微纳米马达在药物递送中的应用

苏沛锋; 吴鸿鑫; 陈永明; 彭飞

doi:10.7536/PC180407

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (1) :63-69 DOI: 10.7536/PC180407

综述

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微纳米马达在药物递送中的应用

苏沛锋 ^† ,
吴鸿鑫 ^† ,
陈永明 ,
彭飞 ^*

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Micro/Nanomotors as Drug Delivery Agent

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摘要

受到自然界中高效生物马达的启发,研究人员提出了人工微纳米马达的概念,即人工微纳米动力装置。目前,通过结合化学与其他交叉学科的先进技术,研究人员已制备出具有不同结构、驱动方式以及控制方式的人工微纳米马达。这些微纳米马达在传感、环境治理、生物医用等方面展现出广阔的应用前景。其中,药物递送是生物医用领域的重要方向。在这一方面,利用微纳米马达可以实现药物的有效递送,给癌症等疾病的治疗带来新的可能。本文将针对用于药物递送的微纳米马达的驱动机理、基本结构、运动控制这几个方面进行综述,首先介绍了马达的运动机理,其驱动机理可分为自场驱动和外场驱动;其次,分别介绍了可用于药物递送的微纳米马达的结构,主要包括聚合物囊泡、空心管、纳米线等;为了实现精准有效的药物递送,微纳米马达的可控运动非常重要,本文将具体阐述微纳米马达的开-关控制、方向控制和速度控制。最后,分析了药物递送微纳米马达的研究现状,并对本领域的未来方向进行了展望。

Abstract

Inspired by the highly efficient biological motors in nature, researchers proposed the concept of micro/nanomotors, or micro/nanoscale autonomously moving devices. Combining the technology of chemistry, physics and multidisciplines, various micro/nanomotors of different structures, motion mechanisms and control methods are fabricated. These micro/nanomotors demonstrate great promises in multiple fields including sensing, environment remediation, biomedicine, etc. One of the most important applications in biomedicine is drug delivery. The micro/nanomotors can achieve efficient drug delivery, shedding new light for conventional cancer therapy. In this review, we focus on micro/nanomotors for drug delivery and introduce their structures, mechanisms and control methods. The motion mechanisms(self field mechanism and external field mechanism) of micro/nanomotors will be covered. Motor structures(polymer vesicle, tube and nanowire) suitable for drug delivery will be introduced. For efficient targeted drug delivery, motion control is very important. The on-off control, direction control and velocity control will be discussed. Current bottlenecks are also summarized and possible future direction of the field is discussed.

Graphical abstract

关键词

微纳米马达 / 药物递送 / 驱动机理 / 马达结构 / 运动控制

Key words

micro/nanomotors / drug delivery / motion mechanism / motor structure / motion control

引用本文

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苏沛锋, 吴鸿鑫, 陈永明, 彭飞. 微纳米马达在药物递送中的应用[J]. 化学进展, 2019, 31(1): 63-69 DOI:10.7536/PC180407

Peifeng Su, Hongxin Wu, Yongming Chen, Fei Peng. Micro/Nanomotors as Drug Delivery Agent[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(1): 63-69 DOI:10.7536/PC180407

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1 Introduction

2 Motion mechanisms of micro/nanomotors

2.1 Self field mechanism

2.2 External field mechanism

3 Structure of micro/nanomotors for drug delivery

3.1 Polymer vesicle

3.2 Tube

3.3 Nanowire

4 Motion controls of micro/nanomotor

4.1 The control of on-off

4.2 The control of direction

4.3 The control of velocity

5 Conclusion and outlook

1 引言

近年来,科学家们对人工微纳米马达的研究愈加火热,这种能够在微纳米以及宏观尺寸上高速运动的马达已应用于多个领域,包括水质监测^[1]、环境治理^[2,3]、生物传感^[4]以及药物递送^[5]等。随着研究的深入,科学家们研制出了多种形貌与特性的微纳米马达,例如具有大容量运载能力的聚合物囊泡微纳米马达^[6],为药物递送提供了强有力的工具;针对微纳米马达的运动控制手段也在日益发展,如利用电场^[7]、磁场^[8]以及近红外(NIR)光照射^[9]等方式可以实现马达对药物的靶向运输。这一领域的发展与化学、物理、生物医学等多个交叉学科的合作是分不开的。为了吸引更多相关领域研究者的兴趣并促进本领域的未来发展,本文总结了微纳米马达在药物递送领域的研究进展,具体将从驱动机理、基本结构、运动控制这三个方面进行阐述,并展望领域的未来发展方向。

2 微纳米马达的驱动机理

2.1 自场驱动机理

微纳米马达的驱动本质在于构建一个非对称场,通过马达自身的不对称结构或者提供不对称外场来打破马达的静力平衡,进而使微纳米马达产生运动。在不对称结构方面,较为典型的是双金属棒结构以及Janus(双面神)结构。此类微纳米马达由于其本身结构的特殊性,多使用自场驱动。自场驱动即化学驱动,主要利用介质环境中过氧化氢、酸、水等化学燃料的氧化还原反应产生气泡、热能等,将化学能转化为机械能,为纳米马达提供动力。自场驱动马达的制备过程较为简单,驱动力也相对较强。

气泡驱动是目前发展较为成熟的驱动方法,也最为常见。应用于气泡驱动的纳米马达构型有锥形^[8]、管状^[10]、微球形^[11]以及双面神结构^[12]等。贺强和Wang等^[12]整合了天然红细胞膜(RBC)、金纳米粒子(Au-NPs)和海藻酸钠(ALG),然后将其分层嵌入镁微粒中,制备出具有生物相容性的红细胞-镁(RBC-Mg)双面神微纳米马达。一方面,马达中的镁能够与水产生氧化还原反应,释放氢气推动马达自驱动;另一方面,由于其天然红细胞膜的表面官能团生物相容性良好,马达在富含蛋白质的生物体内环境里表现出了良好的生物安全性。

此外,微纳米马达可通过催化反应,在马达周围产生催化产物的不对称堆积,为整个马达系统提供动力。Sen等^[13]的研究表明,这一驱动过程的本质,是微纳米马达上不对称分布的催化剂分解了马达一侧的底物。较低的底物浓度或者较高的产物浓度在马达两侧产生了一定的渗透力,这种渗透力促使底物或者产物沿浓度梯度流向另一侧,从而推动纳米马达向流体流动相反的方向运动。相比于气泡驱动,浓度梯度驱动的纳米马达的运动速率较低。

自电泳驱动的马达则通过马达氧化还原反应过程中产生的电场来作为动力源。Wang等^[14]制备了Au/Pt双金属微纳米马达,研究人员发现马达的阳极与阴极会分别发生氧化与还原反应,在两端产生质子浓度梯度,因而在马达的内部产生一个由Pt端指向Au端的电场。在电场的作用下,微纳米马达可以朝Pt端方向进行自电泳驱动。

在微纳米马达分解底物时,产物的不对称释放还会在纳米马达表面产生张力梯度,从而驱动马达快速前进(马朗格尼效应)^[15,16,17]。这一驱动方式不仅能作用于微纳米马达,对于某些宏观尺寸的微粒也同样有效。由Sugawara等^[18]研发的粒径范围约为10~140 μm的特殊油滴,能够通过催化分解表面活性剂产生表面张力梯度来推动自身运动,速度可达3~40 μm·s^-1。

2.2 外界场驱动机理

微纳米马达的驱动机理是多种多样的,除了通过马达自身化学反应等产生的自场来驱动外,还可以通过施加外场来驱动微纳米马达,比如可以利用外界的光场、电场、磁场和超声场等来进行驱动。

光场驱动是一种常用的微纳米马达驱动方式,通过光照可以使马达开始运动,当光照停止后,马达的运动也会停止。Si等^[19]制备了一种多层聚合物微米管马达,微管内外表面分别沉积有Pt和Au,可以通过近红外光的照射使Au层产生光热效应,促进溶液中的H₂O₂分解产生气泡,推动马达进行运动,近红外光的照射停止后,马达的运动就会停止。Ren等^[20]制备了一种TiO₂/Au Janus马达,由于二氧化钛具有光解水产氢的能力,在紫外光照射下,该Janus马达产生运动,紫外光照射停止时马达的运动也会停止。

外电场也可以驱动微纳米马达。例如,施加电压时,马达可以通过电场产生的电渗效应来驱动。Honegger等^[21]制备了一种PS/Pt/Au Janus球形马达,在电极上施加交流电压时,球形马达在电渗作用下可移动至最近的电极。通过这种方法可以实现多个微米马达的控制。该马达体系经过化学修饰后有望用于体外细胞操作和药物递送等方面。

外界磁场也是一种驱动微纳米马达的方法。将铁磁性或顺磁性材料,如铁、钴、镍等引入到微纳米马达中,可实现微纳米马达的磁场驱动。Lin等^[22]通过真空溅射在微囊泡马达表面覆盖铁磁性的Ni层,从而实现马达的外界磁场驱动。Pumera等^[23]报道了一种Au/Ni/Pt管状纳米马达,Ni磁化后,该纳米马达就类似于一个磁体,在外磁场下能够被驱动。

使用超声产生超声场驱动微纳米马达,也是一种常用的驱动方法。由于外源超声场产生的超声气泡聚集效应或者因马达的不对称结构在超声场下产生的压力差,可使马达获得驱动力而开始运动。例如Wang等^[24]利用超声场产生气泡聚集来驱动PEDOT/Ni/Pt管状纳米马达。该管状马达含有Ni和Pt,可催化H₂O₂分解产生气泡。在超声场作用下,气泡聚集为马达提供驱动力。打开超声时,纳米马达被驱动开始有序运动,当关闭超声时,驱动也停止。Mallouk等^[25]制备的Au/Ru棒状纳米马达也有类似的性质,可通过超声的开关来实现驱动的控制。超声驱动微纳米马达操作简单,可控性强,在纳米马达的药物递送、货物运输等实际应用上前景广阔。

3 可用于药物递送的微纳米马达的基本结构

能够应用于药物递送的微纳米马达,都具有装载药物、可控输送/释放药物等功能。聚合物囊泡由于具有大的负载能力、选择性释放能力、良好的稳定性以及生物相容性等特性,在药物输送领域颇受关注。具有多层空心管状结构的马达因其管内独特的空间和管壁较大的表面积,在生物分子的识别、分离和检测及药物的运输方面同样具有广阔的开发前景。

3.1 具有聚合物囊泡结构的马达

聚合物囊泡可以由嵌段共聚物自组装而成,也能通过模板法制得。此类传统方法经过近几年的发展,已经从过去的繁琐复杂的操作过程简化至能够若干步甚至一步直接组装。囊泡的组成单元一般为亲水-疏水二嵌段分子,通过调整亲水-疏水的相对链长,可以实现囊泡的不同结构如球状、棒状、胶束及囊泡等之间的转换。若将多种嵌段共聚物混合,则可能产生具有多层膜的囊泡结构,拥有特殊的性质。Xiong等^[26]制备了聚合物囊泡,膜壁中有亲水孔道,包裹在囊泡中的布洛芬能够通过这种亲水性孔道可控释放到囊泡外。在囊泡马达的构建方面,Wilson等^[6]开发了一种聚合物囊泡形纳米马达。马达具有碗状内陷结构,其腔内密封有催化金属铂的纳米粒子。该囊泡聚合物由聚乙二醇-聚苯乙烯嵌段共聚物(PEG-b-PS)制备,具有药物递送的功能^[27],并表现出对分泌H₂O₂的中性粒细胞的趋化性^[28]。

Kim等^[9]在此基础上研制了一种包载有光热转换试剂萘酞菁的共聚物纳米马达系统(图2a),利用光照产热以及PEG₄₄-b-PS₁₄₁链段中的PEG在55 ℃以上脱水的特性^[29],赋予了该系统里的纳米马达集体运动的能力。他们通过实验发现,当用近红外光(NIR)照射该马达系统,产生光热效应升高温度使PEG在55 ℃脱水后,由于聚合物链的疏水性增强,纳米马达会自发地聚集在一起,然后停止机械运动。这种纳米马达系统能够催化H₂O₂分解以产生推动力,在肿瘤细胞产生的过氧化氢浓度梯度的引导下,定向靠近癌细胞,并在近红外光照射下聚集后停止,通过光热效应消融癌细胞。

Wilson等^[30]还报道了一种通过聚合物囊泡可逆形变而制成的包裹有生物酶(过氧化氢酶)的碗形囊泡马达(图2b)。酶包裹在碗形囊泡的外腔,半封闭的结构使生物酶几乎不受环境因素的影响,能够保持将近100%的活性。这一研究对于未来纳米马达在生理环境条件下的应用尤为重要。

3.2 具有管状结构的马达

管状结构的微纳米马达通过自下而上(组装)及自上而下两种方式制备。

自下而上(组装)制备管状微纳米马达,大多经过模板沉积层层组装而成。管内壁通常为活性反应层,最外层为惰性层。利用管内外不对称的化学反应形成非对称场,底物可以在管内催化降解,产生的产物(如气泡)通过管口释放出来,推动多层管前进。由于多层管自身的空腔结构具有一定的容量,多层壁又具有良好的渗透性,因此可以用于药物的可控装载、运输与释放。此类微纳米马达大多为锥形管状。He等^[8]报道了自驱动的PEM纳米马达,将CHI和ALG交替沉积在PC模板孔道内,再将Pt纳米粒子沉积在多层膜的内表面,最后经过打磨处理以及有机溶剂溶解模板制得。该纳米马达由于模板孔道的不对称性,具有锥形结构,氧气泡倾向于从较大的开口端释放,进而推动纳米马达高速运动,速度可达74 μm/s(相当于每秒运动十倍体长)。

在此之前,人们对于自上而下制备管状微纳米马达也有诸多报道。Sanchez与Schmidt等^[31]制备了自驱动铟镓/砷/铂纳米单层管。当这种由纳米膜卷曲而成的管状马达是柱状对称结构时,马达能够沿直线路径前进;而当纳米膜卷曲成不对称结构时,马达则沿螺旋路径推进(图2c)。这种有趣的特性引起了科学家的关注,也让人不禁提出诸多猜想:例如,是否能利用这种特性使纳米马达克服布朗效应的影响,并使自身按特定轨道前进呢?

3.3 具有纳米线结构的马达

纳米线马达一般利用马达两端的氧化还原反应产生电场,进而产生自电泳运动。由于不具备管状马达的空腔结构,人们将药物直接吸附在马达表面,再进行外加电场或者磁场控制的药物运输。为了提高药物的运载量,Garcia-Gradilla等^[32]制备了具有超高比表面积的多孔纳米金马达(图2d),从而大大提高了载药量。此外,在纳米线马达上沉积、插入磁性片段后,也可以实现对纳米马达的精确引导,例如在弱磁场条件下,引导沉积有磁性Ni片段的Au/Ru棒状马达,使其朝向细胞运动^[33];以及在Pt/Ni/Au/Ni/Au棒状纳米马达中插入带负电的聚吡咯(PPy)材料后,正电性的聚苯乙烯磁性微球可以通过静电作用吸附到纳米线马达上^[34],之后施加外加磁场便可实现对微球的定向运输。

4 药物递送微纳米马达的运动控制

4.1 运动开-关控制

在应用微纳米马达进行药物递送等实际应用时,可控运动非常重要,能够保证马达根据实际应用的需要,在合适的时间范围、环境条件进行运动,最终实现药物的精准靶向递送。

为了实现可控运动,首先需要对马达进行开-关控制,微纳米马达运动的开-关控制,可以通过提供或不提供能量来源来实现。自场驱动的微纳米马达,可以通过提供或不提供催化底物等方式来进行开-关控制;外场驱动的微纳米马达,可以通过施加或不施加外场等方式来进行开-关控制。

对于自场驱动的马达,例如前文提及的Sugawara等^[18]研发的特殊油滴,可以催化分解表面活性剂产生表面张力梯度来驱动,由于该马达体系的驱动力是通过分解催化底物即表面活性剂产生的,因此,当催化底物耗尽,驱动就停止。由此,通过提供或不提供催化底物可以实现马达的开-关控制。

对于外场驱动的微纳米马达,例如Ren等^[20]制备的TiO₂/Au Janus马达,该马达体系在紫外光照射下,二氧化钛光解水产氢驱动,如果停止光照,驱动也会停止。由此,可以通过施加或不施加外场实现马达的开-关控制。

4.2 运动方向控制

微纳米马达应用于药物递送时至关重要的一点,是保证药物可以运输到指定部位即药物靶向运输。因此需要控制马达的运动方向。不同的马达,可以根据其驱动机理或结构组成等来选择运动方向的控制方法。

4.2.1 光控制

对于光驱动的微纳米马达,可以通过改变光照方向来实现对马达运动的方向控制。官建国及张清杰等^[35]制备了一种TiO₂微米马达,在紫外光的照射下,马达发生TiO₂的光催化反应,分解马达周围的H₂O₂。在该微米马达中,由于紫外光的穿透深度有限,马达两侧的光化学反应不对称,可形成光催化产物的浓度差,推动马达朝着光照方向前进。通过改变光照方向可以控制马达的运动方向。

4.2.2 磁控制

对于含有铁磁性材料的微纳米马达,可以通过改变磁场参数如方向等来实现对马达运动方向的控制。He等^[8]制备了一种管状的聚合物纳米马达,可以将磁性Fe₃O₄纳米粒子组装在该马达内,并通过外加磁场来对该马达进行远程的控制,实现朝向HeLa癌细胞的靶向运动。并且研究人员发现该马达可以贴附于细胞表面甚至刺入细胞内,因而可以用于药物递送。通过改变外加磁场的磁场强度方向,便可以实现此纳米马达的方向控制。Zhang等^[36]制备了一种磁性Ag/Ni纳米线马达,此马达可以在生物介质中运动,在磁场控制下装载Fe₂O₃/DOX-PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)纳米粒子,并实现朝向癌细胞的靶向药物运输(图3a)。在磁场驱动下,改变磁场方向实现对其的运动方向控制。马达到达癌细胞区域后,可与癌细胞非特异性结合并释放PLGA中的药物。

4.2.3 电控制

由电驱动或可以进行电化学反应的微纳米马达,可以通过改变电压方向、电场方向等实现运动方向的控制。Liu等^[7]制备了一种Ni/Al/EGaIn球状纳米马达,该纳米马达的一侧由Ni构成,另一侧由Al和EGaIn(Eutectic Gallium-Indium,共晶镓铟)构成,中间以Al作为分界,这样的构成可以组成一个原电池,发生电化学反应,通过控制电场的方向,可以控制该纳米马达的运动方向(图3b)。由于该马达可以准确地朝外加电场的正极移动,因此可以实现马达的定向运动,在药物靶向运输方面有广阔的应用前景。

4.3 运动速度控制

微纳米马达用于药物递送时,运动速度对于马达的工作效率有很大的影响,因此,对马达运动速度的控制也是至关重要的。微纳米马达运动速度可以通过改变环境条件(如温度、催化底物浓度等)来控制。

例如,Pt/Au纳米马达在分解H₂O₂时,气泡的产生速率一定程度上会受到温度的影响,因此可以通过温度来调控微纳米马达的运动速度。Balasubramanian等^[37]研究了在不同温度时Pt/Au纳米马达运动速率的变化。当温度升高至65 ℃以上时,马达速率明显加快并达到45 μm/s,当温度回到室温时,马达速率也随之降回14 μm/s。在低H₂O₂浓度的溶液环境里,升高温度能够补偿燃料的缺少对运动速率的影响,可以实现对马达运动的速度控制,更能减少有毒化学燃料H₂O₂的使用,这对于微纳米马达在生物医学领域中的应用有着重要的意义。

5 结论和展望

微纳米马达领域是化学与材料学、物理学、医学等其他学科的交叉领域。微纳米马达的驱动机理多种多样,总的来说分为自场驱动和外场驱动这两种。微纳米马达的结构多样、用途广泛,比如用于药物递送的微纳米马达,常用的结构有囊泡、空心管、纳米线等。除了驱动机理和结构的多样化以外,微纳米马达的运动控制也有多种,如本文提及的光、电、磁控制。不同的微纳米马达各有优缺点,可以根据具体的应用进行选择。当微纳米马达用于药物递送时,需要选择便于药物装载与定向运输的结构,而且微纳米马达在工作时要有较强的生物相容性。采用微纳米马达进行药物递送,可以为一些当前的疑难疾病比如癌症等的治疗提供一种全新的而且更为有效的方式,因而,具有重大的研究意义。

尽管在微纳米马达药物递送的研究上有很大的进展,但是仍然存在一些需要改进的方面:(1)难以实现多个微纳米马达的协调工作,在对微纳米马达进行远程控制时,难以做到单个/多个马达的控制切换。(2)在生物相容性方面还有待提高,比如多数微纳米马达需依赖过氧化氢等有生物毒性的燃料、不能在体内长时间工作、较难生物降解等。(3)目前的微纳米马达大多数需要通过人工外界控制,不能自主进行工作,并且在复杂环境中工作时,容易受到环境因素影响。(4)装载和释放药物时,微纳米马达难以工作自如或者需要用到较为复杂的控制手段。

以上都是在今后的研究中需要加以改进、考虑的问题。开发生物可相容、能协调自主工作的微纳米马达是未来领域的重要发展方向,通过研究者们的不断探索和努力,可用于药物递送的微纳米马达将取得新的突破,并在生物医学、化学等多个相关领域产生深远的影响。

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