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抗癌药物多烯紫杉醇载体

冯盛 ,  杨芳 ,  刘梦瑶 ,  范红显 ,  徐念

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (2/3) :368-380

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化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (2/3) :368-380 DOI: 10.7536/PC180630
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抗癌药物多烯紫杉醇载体

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Carriers of Docetaxel: An Anticancer Drug

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摘要

多烯紫杉醇(docetaxel)是一种具有良好疗效的抗癌药物,由于其低的水溶性和溶媒所带来的严重副作用,使其临床应用受到限制。基于此问题,通过化学合成的方法,构建抗癌药物多烯紫杉醇载体,一直吸引着科学工作者的广泛关注。本文通过检索近十年来国内外相关文献报道,对多烯紫杉醇载体进行分类,综述其研究进展,并对当前面临的问题进行总结探讨,以期对DTX载体的研发和应用提供参考。

Abstract

Docetaxel is an effective anticancer drug. Due to its low water solubility and serious side effects brought about by solvent used, clinical application of docetaxel is restricted. Based on this problem, Establishing the carriers of docetaxel, an anticancer drug, by means of chemical synthesis has been attracting the attention of scientists. This article reviews the research progress of carriers of docetaxel in the past decade and discusses some problems in the current study, providing reference for the development and utilization of carriers of docetaxel.

Graphical abstract

关键词

多烯紫杉醇 / 聚合物载体 / 无机材料 / 脂质体 / 低分子表面活性剂

Key words

docetaxel / polymer carrier / inorganic material / liposome / low molecular surfactant

引用本文

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冯盛, 杨芳, 刘梦瑶, 范红显, 徐念. 抗癌药物多烯紫杉醇载体[J]. 化学进展, 2019, 31(2/3): 368-380 DOI:10.7536/PC180630
Sheng Feng, Fang Yang, Mengyao Liu, Hongxian Fan, Nian Xu. Carriers of Docetaxel: An Anticancer Drug[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(2/3): 368-380 DOI:10.7536/PC180630

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Contents

1 Introduction

2 Polymer carrier

2.1 Chemical encapsulated polymer particles

2.2 Physically entrapped polymer particles

3 Inorganic material carrier

3.1 Magnetic nanoparticles

3.2 Carbon nano materials

3.3 Mesoporous silica nanoparticles

3.4 Calcium phosphate nanoparticles

4 liposomal carrier

4.1 Common liposome

4.2 Thermosensitive liposome

4.3 Long-circulating liposomes

4.4 Ligand modified liposomes

5 Low molecular surface active agent

5.1 Emulsion

5.2 Nano-suspension

5.3 Solid dispersion

6 Water soluble prodrug

7 Conclusion and outlook

1 引言

多烯紫杉醇(docetaxel,DTX)是从欧洲红豆杉提取的非细胞毒性前体化合物再经半合成得到的具有细胞毒性的紫杉类化合物[1,2]。具有良好的抗癌活性,被广泛应用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、鼻咽癌等全身多系统化肿瘤的化疗。作用机制是通过刺激导管束的聚合,促进微管双聚体装配成微管,使癌细胞增殖停止在有丝分裂静止期,对细胞DNA、RNA或蛋白质合成都有抑制作用[3]。

但是,多烯紫杉醇难溶于水,目前临床使用的制剂是以吐温80为增溶剂,同时配以13%乙醇溶液溶解。由于吐温80具有溶血性且黏性大,导致大多数患者产生明显的过敏反应,并且以此方式给药,药物的选择性低,靶向性差,若提高体内药物的浓度,必然伴随着不良反应的增加,特别是在肿瘤治疗过程中尤为凸显[4]。所以,改善DTX水溶性,提高生物利用率,降低毒副作用是当前DTX临床应用所面临的主要问题。

近年来,科学工作者们一直致力于研发各种新型DTX制剂,就目前已报道的DTX载体,按粒子尺寸分类,主要可归为两大类。第一类是微米级(1 μm~100 μm)载体,主要包括:亚微乳、微球、微囊和固体分散体等。此类载体由于粒径大,易被各种机体屏障拦截因而生物利用率普遍较低,加之稳定性问题,近年来研究较少。第二类载体是纳米级(1 nm~1000 nm)载体,主要包括:纳米粒子、胶束、微乳和脂质体等,此类载体由于粒径小易于透过各种机体屏障,且表面可修饰性强,是DTX载体研究的主要方向。若按载体的材料分类,主要可归为四大类,包括聚合物、无机材料、脂质体和低分子表面活性剂。本文从不同载体材料的角度,并结合相关文献,对多烯紫杉醇载体进行分类综述。

2 聚合物载体

聚合物作为DTX载体是当前研究的热点,药物通过化学键合、包裹或吸附在聚合物的骨架上,而形成各种纳米粒或胶束。由于聚合物载体的分子量大,能使药物在病灶部位停留较长时间,且尺寸通常为纳米级,具有良好的组织透过性,可加强药物穿透生理屏障的能力,因此聚合物微粒被用作DTX载体受到生物材料和生物医用研究者的关注[5,6]。下面以聚合物载药粒子的不同包裹方式进行分类介绍。

2.1 化学包埋DTX的聚合物粒子

以此方式运输DTX通常是将药物分子与聚合物在一定条件下发生化学反应,将药物以共价键结合在聚合物上,其优势在于:较物理包裹的方式,对药物的负载量明显提高、泄露量减小,提高药物的服用安全性和生物利用度,并且药物的稳定释放周期长,同时也使药物的释放更容易得到控制[7]。

2.1.1 DTX包裹于聚合物载体内部

此法是目前制备多烯紫杉醇纳米粒常见方法之一,将DTX通过特定的化学反应连接在具有一定亲水性的聚合物上,此类结合物一般有类似于两亲嵌段聚合物性质的结构,能在水溶液中自组装成胶束。如Liu等[8]制备了羧甲基壳聚糖(CMCS)-多烯紫杉醇的结合物(如图1),其中CMCS片段具有一定的亲水性,而DTX基团是疏水的。因此CMCS-DTX结合物具有类似于两亲嵌段聚合物的特点,能在水缓冲液中自发组装成纳米粒,较吐温80/乙醇制剂溶解度明显增加。在小鼠体内肿瘤实验中,CMCS-DTX能明显抑制肿瘤生长,在延长荷瘤小鼠的生存时间上优于多帕菲©。此外,CMCS-DTX结合物的最大耐受剂量(MTD)>250 mg/kg,表现出了良好的安全性。

此外,Ernsting等[9]也用类似方法制备了羧甲基纤维素-多烯紫杉醇(CMC-DTX)化合物,其生化特性均与CMCS-DTX纳米粒相近。

2.1.2 DTX连接于聚合物载体外部

上述例子以化学键合的方法负载DTX均是将药物包封于疏水内核之中,Etrych等[10]制备了一种将DTX负载于纳米粒外部的载体(如图2),将半遥爪N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)共聚物连接在聚酰氨基胺树枝状大分子(PAMAM)上,再以pH敏感的腙键连接DTX。同时以pH控制药物的释放,从而保证在轻度酸性肿瘤微环境中能更快地释放DTX。体内研究表明:在相同给药剂量(20 mg/kg)下,星型DTX结合物比纯DTX制剂对小鼠T细胞淋巴瘤有较高的抗肿瘤活性,且全身毒性更低。

虽然有化学键相连的DTX的聚合物粒子性能优异,但药物分子与聚合物共价连接,就成为一类新药,其问题的复杂性和审批的要求比起单纯的药物缓释载体材料要高得多[11,12]。

2.1.3 配合物或包合物

一些含有给电子基团的高分子可与金属离子或小分子药物生成络合物。这些药物与高分子之间存在化学平衡,既可保持原化合物的生理活性,又可降低其毒性和刺激性,还能因平衡而保持一定的浓度,从而达到低毒、高效和缓释的作用[13]。Liu等[14]以β-环糊精(CD)为核心,将聚赖氨酸(PLLD)连接在CD上,最终制得了一种星型聚合物CD-PLLD(如图3),然后将其应用于DTX和siRNA的共运输治疗鼻癌。实验结果表明相比于单独DTX药物,以CD-PLLD为载体的药物对细胞凋亡的影响更为显著,因此CD-PLLD是一种很有潜力的DTX载体。

此外,Cheng等[15]采用冷冻干燥法制备了磺丁基醚-β-环糊精包合物,并由实验得出在药物与包合材料摩尔比为1∶70、反应温度为25 ℃、反应时间为2 h的条件下,形成的包合物在增溶量、载药量、包封率效果最佳。且能很好地与药物分子包合形成非共价复合物,因此可以提高药物的稳定性、水溶性,降低药物的挥发性,控制药物释放速率,掩盖不良气味等。另外这两种包合材料具有肾毒性低、溶血作用小、局部刺激性轻微等特点,使难溶性药物制成注射剂成为可能。

2.2 物理包埋DTX的聚合物粒子

物理包埋的DTX聚合物粒子,按包埋方式或化学结构的不同主要可分为五大类:嵌段聚合物直接包裹、核壳交联的聚合物胶束、基质骨架型聚合物粒子、树状大分子、混合胶束。与有化学键相连的DTX的聚合物粒子不同,物理包埋法制备的纳米粒常常通过扩散作用释药。一般来说,物理包埋法制备的纳米粒比化学结合法制备的纳米粒释药更快,更易制备[16]。

2.2.1 两亲嵌段聚合物直接包裹

两亲嵌段聚合物是指同时具有亲水链段和疏水链段的嵌段或通过共价键连接构成的大分子聚合物,能够在溶剂中自组装成胶束。这种胶束以嵌段聚合物的疏水链段作芯,亲水链段作壳,其中疏水内芯能够包载DTX,对药物有明显的增溶效果,且其临界聚集浓度(CMC)比小分子表面活性剂的CMC低,故其形成的胶束比小分子表面活性剂胶束稳定;另外由于聚合物链段运动几率小,胶束在低浓度时不易解离,因而聚合物胶束作为药物载体在体内稳定性好,能够实现药物的缓释[17]。目前,组成两亲嵌段聚合物的亲水链段主要有[18]:聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)、透明质酸、多肽等;疏水链段主要有:聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚丙交酯乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)等。亲水和疏水链段可以通过无规、嵌段和接枝等不同方式排列,在CMC之上形成聚合物胶束。下面就以线型、星型、接枝型三种不同的聚合物链段的连接方式分类综述。

(1)线型嵌段聚合物胶束

线型嵌段聚合物胶束是聚合物胶束载药系统中最基本的一类,按嵌段数量分,主要分为两嵌段聚合物胶束和三嵌段聚合物胶束。目前,制备载药线性嵌段聚合物主要集中在两嵌段方面,如Wang等[19],制备了一种口服DTX-二嵌段聚合物胶束的水凝胶体系(如图4),这种给药体系能在较低的pH条件下,通过分子内氢键相互连接成凝胶,从而保证口服后在胃部的稳定性;在较高pH环境下氢键断裂,在小肠中实现DTX的吸收。

但这类嵌段共聚物物理稳定性差,容易造成药物泄露,在体内停留时间较短,不能很好地实现药物的缓释。而采用三嵌段聚合物载药是克服上述缺点的途径之一,是目前嵌段聚合物药物载体发展的新趋势[20]。

Zheng等[21]制备了一种多肽阳离子负载DTX和siRNA(小干扰RNA)的三嵌段聚合物胶束PEG(聚乙二醇)-PLL(聚赖氨酸)-PLLeu(聚亮氨酸)(如图5)。其过程是通过PLL末端的正电荷与siRNA的负电荷离子静电作用复合形成聚离子胶束,作为siRNA和DTX的载体。载有siRNA的胶束具有高度的胶体稳定性,较低的毒性,在血液中具有较长的循环时间并且具有温敏性,因此在临床应用中具有重要的意义。

然而三嵌段聚合物难于合成,工艺过程复杂难控制,目前以两嵌段聚合物为基础设计功能化胶束仍是聚合物胶束载体研究发展的需要[22]。

(2)星型嵌段聚合物胶束

星形聚合物通常是由三条或以上相同的链以化学键连接于同一内核所形成的聚合物。与同一相对分子质量的线形聚合物相比,星形聚合物具有较小的流体动力学半径,以及分子表面较高的官能度和分子内部大量独立的空腔,其胶束在药物传递系统中日渐显示出重要地位[23]。此外,星形聚合物由于其独特的结构,有望解决胶束稳定性和粒径不可兼得的问题。Jun等[24]制备了一种由低聚肽和MPEG组成的二嵌段共聚物,之后再用三角环磷腈将它们捆绑在一起,形成一种星型嵌段聚合物,其能在溶液中自组装成胶束(如图6)。实验结果表明:与未捆绑的线型聚合物胶束(如图7)相比,其CMC值明显降低,在低浓度时也能表现得十分稳定。

在聚合物胶束的应用研究中,胶束的稳定性有着举足轻重的作用,聚合物的相对分子质量越大,形成的胶束稳定性越高,但胶束粒径随之增大,过大的粒径使胶束不易穿透体内生理屏障,且易被网状内皮系统捕获,限制了胶束作为药物载体的应用[25]。因此,在增加胶束稳定性的同时保持较小的粒径成为研究重点,而星型聚合物胶束的出现恰好解决了粒径与稳定性不可兼得的问题。

(3)接枝型嵌段聚合物胶束

接枝共聚物是以某一类大分子为主链,通过化学结合的方法在主链上引入支链形成树枝状聚合物,通过接枝的方法可以将具有不同结构和性能的聚合物通过共价键结合到大分子上,使接枝物具备主链和支链的综合性质。同时又不损害主链和支链各自的活性[26]。如Song等[27]以PLG(聚乙交酯)为主链,将Ve(维生素E)和PEG(聚乙二醇)接枝到PLG上,制得了一种c(RGDfK)肽修饰的多烯紫杉醇胶束(如图8)。在小鼠黑色素瘤细胞(B16)体内试验表明,其体内循环时间显著增长,抗肿瘤和抗转移效果增强,且副作用有所降低。研究还表明:接枝聚合物包载药物的量与主链和支链的长度结构以及支链的数目有关,可通过调整这些参数来控制药物包载量。

2.2.2 核壳交联的聚合物胶束

此法是在两亲嵌段聚合物形成胶束后,利用嵌段聚合物上的活性基团相互反应,让聚合物与聚合物之间相互交联,以此来提高胶束的稳定性。以形成胶束的聚合物交联部位不同,可分为核交联的聚合物胶束和壳交联的聚合物胶束。交联的胶束与未交联的胶束在释药上存在差别:非交联胶束的药物释放一般取决于两亲聚合物的溶解扩散速率;交联胶束主要通过聚合物链段的降解达到药物的释放。通过交联可使胶束结构稳定,有利于进一步的物理及化学改性壳交联的聚合物胶束[28]。

(1)核交联的聚合物胶束

核交联胶束是将核带有的活性反应性基团进行交联而形成的组装体或自聚集粒子。大多数药物以物理包埋或化学共价的方式存在于胶束内。交联后的胶束内核可更好地包裹药物,胶束外壳可以进行化学修饰发挥其特有作用。因此,理想的核交联胶束给药系统,其胶束外壳表面功能物质的作用不会因核交联受到影响,在到达特定的器官、组织和细胞后能将药物有效地释放出来,从而实现药物的高效传递[29]。Hu等[30]对DTX进行结构改性制得DTXL(多烯紫杉醇衍生物),之后利用快速加热法制备了一种核交联的乳酸N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺(MPEG-HPMAmLac2)胶束(如图9)。在小鼠乳腺癌肿瘤异种移植的实验中,与市售制剂泰索帝©相比表现出更强的抗肿瘤活性,且能够长时间维持较高的血药浓度。

(2)壳交联的聚合物胶束

壳交联胶束是将壳端带有的活性反应性基团进行交联而形成的组装体或自聚集粒子。通过对胶束的壳进行交联,胶束的稳定性得到了提高,而胶束的核仍旧保持一定的流动性,但胶束外壳具有表面功能的物质会因壳交联而受到影响。其中,亲油性核可以装载大量脂溶性药物,而交联的壳可以保护药物不被外界环境所破坏,药物可以缓慢从胶束内部释放出来,避免了高浓度药物对人体的直接刺激,因此很适合作为DTX载体[31]。Koo等[32]制备了PEG(聚乙二醇)-PLys(聚L-赖氨酸)-PPhe(聚L-苯丙氨酸)三嵌段聚合物胶束(如图10)。其中PEG片段用于延长体内循环时间;PLys片段之间能通过二硫键交联,以提高胶束稳定性;PPhe片段为核以包裹DTX。之后,将壳交联的PEG-PLys-PPhe胶束与未进行壳交联的PEG-PLys-PPhe胶束进行对比。实验表明,前者在血液中的稳定性更高,更能满足高效低度的要求。

2.2.3 基质骨架型聚合物粒子

此类物理包裹方式是先将DTX物理包埋或分散于聚合物材料之中,形成实心纳米球体后,再引入亲水物质或表面活性剂令载药体系得以稳定[33]。如Pradhana等[34]制备了透明质酸修饰的DTX/PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)纳米粒,其中间过程(如图11):先用溶剂蒸发法制得PLGA/DTX纳米粒后,再用超声波法将17-AAG(HSP90抑制剂)引入纳米粒,最后利用静电作用法将带部分负电荷的透明质酸(HA)包裹于纳米粒的表面。

Jain等[35]制备了一种离子交联的DTX壳聚糖纳米粒(如图12)。利用壳聚糖分子链上的氨基在稀酸中能够质子化而使壳聚糖溶解,形成阳离子型聚电解质并利用反离子(三聚磷酸)诱导聚电解质的凝聚,通过多条分子链与反离子之间静电作用形成交联的纳米颗粒。对于带正电荷的壳聚糖来说,带负电荷的三聚磷酸是常见的离子交联剂,通过壳聚糖分子上的氨基与三聚磷酸分子上的磷酸根之间的静电作用力交联[36]。

2.2.4 树枝状大分子

树枝状大分子一般由重复的增长反应所合成,高度支化且结构精确,而药物分子则以分散介质的形式填充在树状大分子的空隙中。因此,树枝状大分子可看作是一种微凝胶。一个树枝状聚合物分子分散在水中形成1~10 nm大小的粒子。其最大特点是结构非常规整,内核有一疏水空腔,表面存在许多亲水的功能基团。树枝状聚合物的毒性通常很低,因此是非常有发展前景的给药载体。药物包裹于树枝状聚合物的内腔,致密的外表层控制着药物释放[37]。

Zeng等[38]制备了一种H40-PLA-TPGS(H40-聚丙交酯-聚乙二醇1000维生素琥珀酸酯)聚合物纳米粒(如图13),H40为核心,将PLA枝接与H40上,DTX被包裹在PLA的树枝状结构中。分子结构本身为三维网状,可通过扩散或生物降解释放药物,降低药物的毒副作用,具有很好的稳定性,是DTX优良的载体之一。

然而,随着支化程度的提高以及负载不溶性药量的提高,可能会导致药物载体本身疏水性能增强,在体内沉降聚集,且树枝状聚合物的制备比较复杂,短期内广泛应用受到限制。

2.2.5 混合胶束

混合胶束是两种或两种以上表面活性剂按一定比例混合而得到的胶束体系,其稳定性高于单组分胶束,是近来有关DTX载体的研究热点之一[39]。Wu等[40]采用薄膜水化法制备了载DTX的Solutol HS15(聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂)/Pluronic F127(普兰尼克F127)混合胶束系统(SF-DTX),其粒径为(22.74±0.43) nm,外观呈球形或类球形,包封率大于90%,制剂24 h体外累积释药百分率为(62.3±2.54)%,SF-DTX对A549(人非小细胞肺癌细胞)的细胞毒性明显高于DTX原料药和空白混合胶束。总之,HS15/Pluronic F127混合胶束系统的粒径小,稳定性高,可显著增加所载药物的溶解性,具有一定缓释作用,且多倍稀释后的稳定性高于单一的胶束体系,是一种极具应用前景的给药系统。

总之,以聚合物作为DTX载体具有巨大应用潜力,是目前DTX增溶研究的主流方向。但仍有一些不容忽视的问题,如基础研究与实际应用之间存在脱节,在基础研究中,已经有许多聚合物可以作为治疗制剂,但真正应用于临床研究的却很少。这些问题如果不能很好地解决,将会在很大程度上制约聚合物治疗的发展。

3 无机材料载体

与高分子纳米粒子相比,无机纳米粒子尺寸、形貌可控性好,比表面积大,而且独特的光、电、磁性质赋予其潜在的成像显影、靶向输送和协同药物治疗等功能,使其更适于在细胞内进行药物输送,具有巨大的应用前景[41]。近年来,有关DTX的无机载体的研究主要集中在:成像显影、靶向给药和协同治疗等方面。

3.1 磁性纳米粒子

磁靶向药物输送系统(MTDDS)是近些年发展起来的一种新型靶向药物输送系统,特别是具有超顺磁性的Fe3O4纳米粒子在药物输送系统中具有显著的优点:负载DTX的磁性纳米粒子可以通过外加磁场准确地靶向病灶部位,在提高靶区药物浓度的同时减轻了对正常组织的损伤,从而降低其生理毒性,提高药效。还可以通过磁共振成像(MRI)跟踪药物输送过程及其在生物体内的分布;在交变磁场的作用下,超顺磁性纳米粒子吸收能量产生热能,在发挥热疗效能的同时还可以控释药物[42]。

Ling等[43]使用单乳液蒸发法将DTX和超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米晶体负载于一种羧基封端的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)多官能团囊泡上(如图14)。并用MRI(磁共振成像)技术进行实时药效检测细胞毒性,实验表明:对前列腺癌细胞(PC3)的抗肿瘤能力与细胞摄取能力较DTX显著增加。此外,这些超顺磁性氧化铁纳米载体有限的载药量和静脉给药后药物清除速率过快是限制其发展的主要原因之一。

3.2 碳纳米材料

碳纳米管(CNTs)是一种极为重要的无机纳米碳材料,不仅具有独特的中空结构和内外管径,而且具有良好的细胞穿透能力,可用作药物载体[44]。DTX的细胞穿透性较差,可将其吸附或偶联到可穿透细胞的碳纳米管(CNTs)载体上,载送其进入细胞。Wang等[45]通过π-π堆积,将DTX结合在单壁碳纳米管(SWNT)上,并通过表面活性剂对SWNT进行非共价功能化。之后将NGR肽(一种针对肿瘤血管的配体)连接到SWNT-DTX上(如图15)。结果表明:SWNT-NGR-DTX在体外抑制PC3细胞及对小鼠S180肿瘤生长的抑制作用较多西他赛疗效高。

但该研究仍然暴露一些不足之处:如表面修饰及其生物毒性等。碳纳米管在药物载体领域的应用目前仍处于实验室研究阶段,低毒高效地修饰碳纳米管仍是今后研究的重点。

富勒烯(CF)及其衍生物作为一种新型含碳纳米材料,具有抗氧化活性和细胞保护、抗菌活性、抗病毒、药物输送和肿瘤治疗等作用[46]。目前,基于C60富勒烯的DTX载体也取得了一些进展。在以往的研究中,通常以聚乙酰亚胺为连接体,将DTX负载于CF上,再辅以叶酸进而靶向癌细胞。然而这个方法的合成步骤过于复杂。后来,Raza等[47]为简化合成CF-DTX过程,先对CF进行羧酸化,再进行酰化,最后再与多烯紫杉醇结合(如图16)。载药量达81%,CF-DTX与市售索泰帝相比,DTX的生物利用度提高了4.2倍且药物清除率减少50%,注射用药过程中没有溶血作用。

但富勒烯本身具有强烈的疏水性,且制备过程中残存的有机溶剂容易引起生物毒性,这些问题已成为其在生物医学领域应用的主要障碍。

3.3 介孔二氧化硅纳米粒子

介孔二氧化硅因具有介孔结构有序、比表面积大、生物相容性好及表面易于修饰等特点,在生物医药等领域显示出了极大的应用前景[48]。目前,基于介孔二氧化硅的纳米药物输送体系已成为众多科研工作者研究的热点。有关介孔二氧化硅DTX载体就是热点之一。

如Li等[49]合成了一种聚乙二醇(PEG)修饰的DTX 夹心二氧化硅化合物(SN-PEG-DTX)。体外实验中,在与肝癌细胞(HepG2)孵育72 h后,以纳米二氧化硅包裹的DTX 显示了较低的IC50(半抑制浓度),仅是游离DTX 的7%。体内毒性实验证实SN-PEG-DTX 对健康小鼠无明显的系统毒性。此外,在小鼠肝癌模型中SN-PEG-DTX的抗癌活性显著高于泰索帝©。但介孔二氧化硅在肝脏、脾脏等存在严重的生物富集,小鼠实验结果发现:介孔二氧化硅会引起肝细胞坏死或炎症等反应。目前可生物降解的介孔二氧化硅药物输送体系研究尚少。

3.4 磷酸钙纳米颗粒

纳米磷酸钙是一种超细固体材料,其粒径在1~100 nm之间。由于其超细微化,其晶体结构及表面电子结构发生了明显改变,产生了普通磷酸钙所不具有的量子尺寸效应、小尺寸效应、表面效应、宏观量子效应等。用磷酸钙纳米粒子负载DTX具有pH敏感、生物相容性好的优点[50]。

Yang等[51]将DTX吸附于磷酸钙纳米颗粒(CaP-NPs)上(如图17)。该纳米粒呈球型,平均粒径约200 nm左右,Zeta电位(18.8±0.5) mV。在体外实验中,与普通DTX相比,CaP-DTX对人类非小细胞肺癌细胞株(A549)表现出更高的细胞毒性,此外CaP-DTX有极强的pH敏感性,在酸性环境下极易降解,从而将所携带的药物或基因释放到靶向部位,表现出一定的靶效应和较低的副作用。

但是,磷酸钙纳米颗粒具有分散性差、易团聚等缺陷。有关这些缺陷的改进将是未来研究的方向之一。

4 脂质体载体

脂质体是将药物包封于脂质双分子层的囊泡状载体制剂,粒径25~1000 nm,其脂质材料主要包括磷脂和胆固醇等[52]。利用脂质体可以和细胞膜融合的特点,将药物(如DTX)送入细胞内部,是靶向给药系统的一种新剂型,具有高效、靶向、低毒、无免疫原性等优点[53]。目前,按脂质体的结构类型可将其分为单层脂质体、多层脂质体和多囊脂质体;按结构性能又可分为普通脂质体和特殊性能脂质体,后者包括长循环脂质体、糖基修饰脂质体、热敏脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体。下面按包裹DTX脂质体的结构性能进行分类并逐一介绍。

4.1 普通脂质体

普通脂质体即用脂质分子直接对DTX进行包裹,其结构如图18。用普通脂质体负载DTX具有天然的被动靶向性,进入体内易被网状内皮系统(RES)吞嚼,使DTX主要集中在肝、脾、肺等网状内皮细胞较丰富的部位[54]。

Zhang等[55]制备了多烯紫杉醇脂质体的冻干制剂,解决了DTX脂质体在贮存过程中易聚集、融合、渗漏等问题。但由于脂质体在冻干过程中容易造成磷脂融合,因此脂质体冻干复溶后粒径增大,往往不能满足静脉注射的要求;此研究中DTX脂质体的体内稳定性也尚未解决。有研究表明,吐温可以降低脂质体形成的能量,有利于粒径的减小,提高体内的稳定性。Wang等[56]分别制备了包含吐温80和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)的脂质体,发现这两脂质体体内稳定性相比,包含吐温80和PEG-DSPE的脂质体有所提高,其中PEG-DSPE脂质体更为显著。

负载DTX的普通脂质体的主要局限性在于:稳定性较差,易于氧化水解、聚集、渗漏,易被RES细胞快速清除,因此在药物到达目标部位前难以保证脂质体的完整性。致使脂质体无法完整到达目标部位,治疗效果欠佳,甚至增加不良反应。为了改善上述缺陷,特殊的负载DTX脂质体逐渐被开发出来[57]。

4.2 热敏脂质体

热敏脂质体即选用热敏性材料为膜材,通常是相变温度略高于37 ℃的磷脂来包封药物。给药后,利用体外局部加热的方法,在高于脂质体相变温度下,被包裹药物在特定部位释放[58]。Zhang等[59]制备了一种DTX热敏脂质体(如图19),其体外实验表明:热敏脂质体在42 ℃的药物释放量明显高于37 ℃时的释放量。体内实验表明:对裸鼠的乳腺肿瘤进行暴露热疗,对肿瘤的抑制效果高于正常组。

但研究仍暴露了一些不足之处:局部高温虽可直接杀伤肿瘤细胞,但加热时间过长也可造成正常组织损伤;且由于其表面未经任何修饰,主动靶向性差以及易被RES细胞快速清除等缺陷并未得到明显改善。

4.3 长循环脂质体

长循环脂质体是一种表面经过修饰的新型脂质体,修饰化合物通常采用PEG(聚乙二醇)-DSPE(二硬脂酰磷脂酰乙醇胺),PEG-DSPE是两亲线型聚合物,它们在脂质体表面交错覆盖成致密的构象云,形成较厚的立体位阻层,阻碍了MPS(单核吞噬细胞系统)的作用;且PEG-DSPE有很长的极性基团,增强脂质体的溶剂化作用,有效阻止其表面的调理作用,降低MPS 对脂质体的亲合力,使脂质体在循环系统中稳定存在并使半衰期延长,增加肿瘤组织对它的摄取。Qu等[60]制备了一种负载siRNA和DTX的长循环脂质体(如图20),将PEG-DSPE和胆固醇连接于脂质体的表面,其中胆固醇的作用是在脂质体中像“缓冲剂”一样调节膜结构的流动性。胆固醇本身并不形成膜双层结构,但其能以高浓度方式掺入磷脂膜。此外,对癌组织生长起干扰作用的siRNA通过静电作用吸附在脂质体表面。在裸鼠A549细胞移植瘤模型中, DTX/siRNA具有很好的被动靶向性,小鼠存活率达100%。

Sun等[61]制备了一种包裹DTX和GEM(吉西他滨)的长循环脂质体(如图21),其中DTX先与γ-壳聚糖形成配合物后再包封于脂质体的疏水层中,其目的在于增加DTX从脂质体中释放后的溶解度。研究表明,PEG-DSPE修饰的DTX/GEM脂质体具有良好的安全性和抗肿瘤活性,体内循环时间较普通脂质体明显增加。

虽然长循环脂质体很好地解决了脂质体的体内稳定性,但其主动靶向性较弱,疗效有待提高。

4.4 配体修饰的脂质体

近年来,为更好地改善脂质体的靶向性与稳定性。出现了一些新型脂质体,由配体与载药脂质体的膜磷脂共价结合而成,借助抗体与靶细胞表面抗原或受体的特异性结合进入靶细胞内,释放出包载的药物,杀伤靶细胞,从而达到主动靶向给药的治疗目的。Yang等[62]制备了一种双肽修饰的负载siRNA和DTX的脂质体(如图22),其中作为修饰配体脂蛋白受体(Angiopep-2)和神经受体(tLyP-1)对胶质瘤具有很强的结合能力,研究表明这种脂质体对小鼠肿瘤U87 MG细胞具有很好的主动靶向作用,疗效显著。

此外,Zhai等[63]通过后插入法在脂质体表面引入转铁蛋白(Tf)。由于转铁蛋白受体(TfR)经常在上皮癌细胞中表达,因此以Tf修饰DTX脂质体有很强的主动靶向性。细胞毒性实验显示:在KB细胞中,转铁蛋白受体靶向的多烯紫杉醇脂质体的细胞毒性是非靶向脂质体3.6倍。

虽然近年来各种脂质体的研究取得很大的进展,但同样存在一些问题和不足,如稳定性较差,易聚集、渗漏,进入血液后易被RES快速清除(即使能通过PEG修饰得以改善)等缺陷。再者,脂质体药物递送系统的产业化仍是制约其发展的瓶颈,主要表现在质量控制体系较为繁琐和注射用高纯度的磷脂等膜材料价格昂贵。因此,以脂质体作为DTX载体有很多问题需要解决,但仍有巨大发展潜力。

5 低分子表面活性剂载体

虽然目前有关DTX载体的研究主要集中在聚合物粒子和脂质体方面,但近年来以低分子表面活性剂载体作为DTX载体也取得了一定进展,通过不同的方法将表面活性剂与DTX作用可制得乳剂、纳米混悬剂、固体分散剂等制剂。

5.1 乳剂

乳剂是指互不相溶的两相液体经乳化而形成的非均相液体分散体系[64],是DTX通过表面活性剂以微小液滴分散在另一相的制剂,按粒径大小可分为纳米乳(微乳)(10~100 nm)和亚微乳(0.1~0.5 μm),它们有着不同的性质和特点[65]。

5.1.1 纳米乳(微乳)

纳米乳是热力学温度的保护系统,其粒径在10~100 nm间。纳米乳能够将亲水和疏水分子转变为两亲性分子,因而可以将其转递至非极性介质中的极性部分,从而减少其毒性[66]。

Seo等[67]报道了一种纳米乳化药物传递系统(SNEDDs)用来负载DTX,采用伪三元相图确定纳米乳的形成区域,将丙二醇单辛酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和二乙二醇单乙基醚混合,制成液态纳米乳,再用喷雾干燥法使纳米乳分布在胶体二氧化硅中,制成固态纳米乳。动物实验研究发现,以多烯紫杉醇普通溶液为对照,包载多烯紫杉醇的SNEDDs的口服生物利用度为17%,而对照组仅为2.6%。泰索帝©注射剂为对照组,包载DTX的D-SNEDDs明显增强了抗荷KB瘤作用效果及降低对机体的不良反应。

5.1.2 亚微乳

粒径在0.1~0.5 μm范围的乳剂称为亚微乳[68],静脉注射亚微乳不含或只含少量有机溶剂,对血管刺激性较小,DTX具有亲脂性,将其溶解于油相,可有效提高溶解度。载体本身具有淋巴系统和MPS的靶向性。被包裹的DTX可被动靶向至淋巴液和富含MPS的器官[69]。

黎玲等[70]制备了DTX的亚微乳,用超速离心法测定了药物在水相中的含量,其包封率为90.4%,表明DTX主要分布在油相和O/W界面层。DTX易水解,稳定性较差,药物分布在油相中大大提高了其稳定性。用紫外分光光度法测定溶血度试验表明,DTX注射用亚微乳与体积分数为2%的兔红细胞混悬液于37 ℃孵育4 h不发生溶血现象。

尽管以乳剂作为DTX载体有很多优势,但乳剂属于热力学不稳定体系,经常发生如下变化:分层、絮凝、转相、破乳、酸败等。因此提高乳剂的稳定性,是未来其作为DTX载体所必须克服的问题[71]。

5.2 纳米混悬剂

纳米混悬剂是利用表面活性剂的稳定作用,将药物颗粒分散在水中,通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶状分散体[72]。与传统意义上的基质骨架型纳米体系不同,纳米混悬剂无需载体材料和共溶剂,注射给药的毒副作用很低[73]。

Wang等[74]采用高压均质法制备了多烯紫杉醇脂质纳米混悬剂(DTX-LNS),然后采用冻干法制得冻干制剂并在(4±2) ℃和(25±2) ℃条件下避光贮藏3个月,其物理稳定性,粒径均无明显变化,99%以上的DTX留在纳米混悬剂内。生物分布研究结果表明:在小鼠恶性黑色素瘤的治疗上与多帕菲©相比,DTX-LNS更易在肿瘤部位和含有丰富的巨噬细胞器官(肝、肺和脾)的部位聚集,而在心脏和肾脏药物浓度较低。

近年来,药剂工作者日益重视纳米混悬剂的表面修饰,得以改变药物体内药动学性质,Wang等[75]用叶酸修饰了多烯紫杉醇脂质纳米混悬剂(TLNS),平均粒径在(220.6±9.54) nm左右。采用透析袋扩散技术对体外释药进行了评价:36 h内 TLNS的释放量达到100%,此现象是因为纳米混悬剂充分暴露在水分散介质中具有较高的比表面积。体内抗肿瘤疗效评价结果显示,与多帕菲©相比,TLNS具有较高的抗肿瘤功效,此功效归因于药物在肿瘤部位蓄积增加。但TLNS大规模制造困难,因此提高主动靶向纳米混悬剂的产量将是今后研究的方向之一。

5.3 固体分散体

固体分散体指药物以分子胶态微晶等状态高度分散在某一固体载体物质中所形成的分散体系[76]。粒径在0.001~0.1 mm之间,能够增加疏水性药物的溶解度和溶出速率,掩盖其刺激性,提高药物稳定性与生物利用度[77]。目前,有关DTX的固体分散体的报道主要集中在非注射给药方面。

如Moes等[78]制备了多烯紫杉醇的固体分散体,由多烯紫杉醇、聚乙烯吡咯烷酮K30、十二烷基硫酸钠以1∶9∶1 的比例混合制成,再装入硬胶囊中。并选择6位晚期癌症患者做志愿者,口服泰索帝©预混合溶液和多烯紫杉醇固体分散体胶囊,并比较药代动力学参数,发现无显著差异。由于多烯紫杉醇固体分散体不含乙醇和吐温80。在药物副作用方面口服固体分散体胶囊比注射剂泰索帝©更有优势。但研究也暴露出了一些致命的问题:载药量过低、稳定性性差、久储易老化、口服生物利用率过低、工业化生产困难等。迄今为止,国内外也罕见有关改善这些问题的研究报道。

6 水溶性前药

前药是指在注射口服后经体内化学或酶代谢,能释放出有药效活性代谢物或原药的化合物,可以看做是一种特殊的药物载体[79,80]。有研究表明,DTX通过分子结构修饰,形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可改善其水溶性。DTX水溶性前药,在体内循环代谢,最终释放出DTX[81]。

张伯华等[82]公布了一系列以氨基酸为连接物的多聚谷氨酸-药物偶合物及其盐,其中的药物也包括DTX,其联结方式是氨基酸的α-羧基通过DTX的羟基酯化连结。Du等[83]制备了DTX的苹果酸酯,其钠盐的水溶性增大了近100倍,达620~630 μg/mL。此后Cullis等[84]公布了2-(γ-(4-甲基-哌-1))-丁酰多烯紫杉醇的制备方法,与Du等公布的DTX衍生物一样:稳定性差,难于得到药用要求的纯品,药效还有待进一步研究。近年来,对DTX水溶性前药的研究后续报道较少。

7 结论及展望

目前有关DTX载体的研究主要集中在聚合物载体、无机材料载体、脂质体、低分子表面活性剂、水溶性前药等方面,虽然药物的水溶性得以增加,副作用和生物利用度有一定程度的改善。但由于载体的引入过程会影响DTX的一些性能,比如:生理活性、毒性、刺激性、稳定性等,而有关这些影响的研究往往需要消耗大量时间精力,所以目前相关研究仍然暴露了许多不足之处。

如DTX的聚合物纳米粒和聚合物胶束在制备过程的聚合反应中所使用的引发剂和表面活性剂等不易去除,容易混杂在所得的纳米粒或胶束中。这些物质的存在必然会影响到载药纳米粒的使用安全性,会给生物体带来一定危害。以脂质体作为DTX载体同样存在一些不足,如稳定性较差,易聚集、渗漏,进入血液后易被RES快速清除等缺点。再者,以固体分散体和纳米混悬剂作为DTX载体都面临着载药量低,不稳定,工业化生产困难等问题。无机纳米载体的生物毒性问题和水凝胶载体的针管凝固问题和体内代谢问题等都尚未解决。此外,很多研究在制备多烯紫杉醇载体的过程中忽视了产率问题和成本问题,这些都将给进一步临床应用或工业化生产带来困难。

总之,DTX抗肿瘤效果显著,有巨大的应用前景。所以,研发一种高效、安全、成本可控的DTX制剂,仍是未来研究的重点。

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