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基于功能纳米材料的液相生物芯片检测技术

武卫杰 ,  冷远逵 ,  沈梦飞 ,  李万万

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (2/3) :283-299

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化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (2/3) :283-299 DOI: 10.7536/PC180712
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基于功能纳米材料的液相生物芯片检测技术

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Functional Nanomaterials Based Suspension Array Technology

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摘要

近年来基于编码微球的液相生物芯片技术在对单一样本进行高通量和多指标检测中发挥巨大的作用。由于其快速的动力学结合速率、高通量、高灵敏和多元检测的优势,因此基于编码微球的液相芯片对基因分析、蛋白表达、疾病的早期诊断、预后等也是一种强有力的检测工具。受益于纳米技术和纳米材料的快速发展,特别是功能纳米颗粒/聚合物复合微球的应用,液相生物芯片在提高其多元分析能力、分析灵敏度和自动化检测等多方面取得了巨大进展。本文将分别从液相生物芯片概述、功能纳米颗粒编码微球、功能纳米颗粒编码微球的制备、基于编码微球的液相生物芯片的设计及性能调控等方面来介绍近年来基于功能纳米材料的液相生物芯片技术的研究进展。最后,我们对液相生物芯片技术存在的挑战和可能的解决方案进行总结,并对其技术发展方向及应用前景进行展望。希望通过本文的系统介绍可助力液相生物芯片检测技术及其相关研究领域的发展。

Abstract

Suspension array or liquid biochips technique based on spectrometrically encoded microspheres plays a prominent role in simultaneously high-throughput multiplexed detection of multiple analytes within a small, single sample volume. It is a quite powerful tool for genes analysis, proteins profiling, disease early diagnosis, treatment monitoring and so on, due to its faster binding kinetics, high-throughput multiplexed detection, high detection sensitivity, and good reproducibility. Commercial suspension array platforms based on organic dye-encoded microspheres show various limitations such as limited encoding capacity, sensitivity, photostability, requirement of instruments with multiple excitation, tedious color compensation processes, etc. Substantial development has been achieved in improving the multiplexed detecting capability, detection sensitivity, and automatic platform of suspension arrays due to the rapid growth of nanotechnology and nanomaterials. In this review, we systematically introduce the recent progress on functional nanomaterials based suspension array technology, including functional nanoparticles-encoded microspheres and their fabrication technologies, design and regulation of suspension arrays. At last, we make a summary of the current challenges and their possible solutions in suspension array technology. We hope that our review on the recent progress, current challenges, possible solutions and the future prospects of suspension array based on encoded microspheres, will help drive the development of suspension array technology and its related fields.

Graphical abstract

关键词

液相生物芯片 / 编码微球 / 功能纳米材料

Key words

suspension array / encoded microspheres / functional nanomaterials

引用本文

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武卫杰, 冷远逵, 沈梦飞, 李万万. 基于功能纳米材料的液相生物芯片检测技术[J]. 化学进展, 2019, 31(2/3): 283-299 DOI:10.7536/PC180712
Weijie Wu, Yuankui Leng, Mengfei Shen, Wanwan Li. Functional Nanomaterials Based Suspension Array Technology[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(2/3): 283-299 DOI:10.7536/PC180712

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Contents

1 Introduction

2 A summary of suspension array

2.1 Significance of suspension array technology

2.2 Advantages of functional nanoparticles

3 Functional nanoparticles-encoded microspheres

3.1 Quantum dots-encoded microspheres

3.2 Upconversion nanoparticles-encoded microspheres

3.3 Luminescence life-time-encoded microspheres

3.4 Surface-enhanced Raman scattering(SERS) spectrum encoded microspheres

3.5 Structure color-encoded microspheres

4 Fabrication technologies for nanoparticle-tagged barcodes

4.1 Swelling method

4.2 Layer-by-layer(LBL) self-assembly method

4.3 Polymerization or emulsification method

4.4 Microengineering emulsification techniques

4.5 Sol-gel method

5 Design and regulation of suspension array

5.1 Optical label and signal amplification

5.2 Nonspecific biofouling suppression

5.3 Automated detection system

6 Conclusion

1 引言

由于人类基因组和蛋白质组计划的发展和完成,在诸如个人基因图谱、临床诊断和药物研发等医药领域引起了大规模分析生物分子的巨大需求。在此需求的推动下,各种各样的高通量分析手段,如固态生物芯片和液相生物芯片迅速发展,使得医药研究分析领域的成本大大降低、速度极大提升。相对于固态生物芯片,液相生物芯片具有多方面的优势,包括更快的动力学反应速度、更高的通量、更高的自由度和更高质量的检测结果,因而备受瞩目。

受益于纳米技术和纳米材料的快速发展,特别是无机功能纳米颗粒/聚合物复合微球的应用,液相生物芯片在改善其多元分析能力(检测密度)、分析灵敏度和自动化检测等方面取得巨大的进展。因此,基于纳米材料和纳米科技的液相生物芯片的设计、制备与性能调控已经成为液相芯片技术领域的难点和热点。其中功能纳米颗粒/聚合物复合微球是其核心问题之一,这种同时包含功能纳米颗粒与聚合物微球的新型复合材料能够兼具纳米颗粒的功能特性、聚合物微球的生物相容性及化学反应活性等特性。本文将分别从液相生物芯片概述、功能纳米颗粒编码微球、功能纳米颗粒编码微球的制备、基于编码微球的液相芯片的设计及性能调控等方面介绍近年来基于功能纳米材料的液相芯片技术的研究进展。

2 液相悬浮式生物芯片概述

液相芯片(Liquid chip)又称为悬浮式生物芯片(Suspension array),它是将流式细胞术、荧光微球、分子生物学、免疫学、激光技术、数字信号处理技术以及传统的化学技术有机结合在一起的一种新型生物芯片技术检测平台[1]。液相生物芯片的基本检测原理[2]是将微球与流式细胞术相结合,以悬浮微球作为液相三维检测的反应载体,以高通量、快速检测的流式细胞术作为分析手段,其技术核心是带有编码信号的聚合物微球。在流式细胞仪的流动室内,微球被两束激光照射,一束激光用于激发微球本身的荧光,以鉴别微球的种类;另一束激光激发与被检测物质结合的荧光报告分子,通过检测荧光报告分子的荧光强度对被检测物进行定量分析。

液相芯片技术是20世纪90年代中期发展起来的[3],被誉为后基因组时代的芯片技术,它具有高通量、高灵敏、特异性强、样本量少、快速、准确、灵活性好、重复性好和动力学范围广等特点,被广泛应用于蛋白分析、核酸研究和受体-配体识别等众多领域,该技术也是最早通过美国食品与药品监督管理局(FDA)认证的可用于临床诊断的生物芯片技术。近年来,Luminex 公司先后推出了一系列液相芯片检测系统,其最新的检测平台——Flexmap 3D,可以同时对一个样本中的500种不同的目标分子进行检测,一次检测可完成384个不同的样本[4]。

2.1 液相芯片技术的重要性

与传统的单一变量定量分析方法相比,实现多元(多变量)分析的关键在于如何有效地对各个变量寻址从而分别对它们定量分析(图1)[5]。为了满足大量分子分析的需要,固态生物芯片即固定在平面基板上探针分子(如:核酸、抗体、药物等)的二维网络,通过探针分子的位置编码对目标分子进行寻址从而分别对它们进行定量分析[6]。虽然固态生物芯片具有超高密度分析(同时分析多种目标物)的优势[7],但是在分析结果的准确性、免疫检测的动力学速率,解码分析速率以及灵活性上存在不足[8]。相对而言,以编码微球为载体且通过编码对各目标物进行寻址的液相悬浮式生物芯片技术在以下方面具有明显的优势[7,8,9]:1) 更快的动力学结合速率和方便的分离洗涤步骤[5];2) 在目标分子的选择和探针分子的固定方法方面更加灵活;3) 检测结果质量具有更好的可重复性和更高的灵敏度[5];4) 液相生物芯片能同时满足高通量(一定时间内分析样本的数量)和高密度(单一样本分析中能分析的变量个数)两个要求[10];5) 更易制备,成本更低[10]。

2.2 功能纳米颗粒的优势

液相生物芯片的核心技术是利用编码微球对目标物进行定性识别(图1)[11],足够多的编码数量对液相生物芯片的高密度(多元)分析至关重要。目前为止,已发展出多种编码手段如:光谱信号编码[11,12,13,14,15,16,17]、图形(图像)编码[18,19,20]、化学信号编码[21,22,23]、电信号编码[24,25]、物理信号编码[9,26]、磁信号编码等[27,28],另外多种编码方式结合能大大提高编码数量[11,19]。在上述编码模式中,光谱信号编码由于编码灵活、解码方便且高速而运用最为广泛。如由Luminex公司开发的最早的液相芯片系统[3,4],其技术核心就是内部封装了不同含量的两到三种有机荧光染料的编码聚苯乙烯微球。

固态生物芯片的主要优势是能提供超高密度的分析,因此在基因组学、蛋白质组学和药物筛选等领域具有很强的适用性。液态生物芯片能提供更优质的检测结果,想要与固态芯片竞争问题在于能否提供与其相当的高密度分析能力。商用液相芯片如Luminex系统[3]和BD公司的cytometric珠阵列系统[29]中,微球是通过包裹不同含量不同波长的有机荧光染料来进行编码的。然而有机荧光染料具有很多不足之处[30]:首先,由于有机染料普遍具有很宽的发射光谱[5,31],从而使得目前使用有机荧光染料获得的编码数量有限(500以内);其次,有机染料的吸收光谱较窄,因此通常需要多束激光来激发有机荧光染料编码微球,使得检测仪器的成本居高不下[11,32];再次,编码信号之间及编码信号与定量标记物信号之间的相互交叉干扰不可避免,因此需要进行复杂繁琐的荧光补偿;最后,有机染料的荧光稳定性较差,编码微球信号保持时限较短,不利于应用。

随着纳米技术和纳米材料的快速发展,一些新型纳米光学材料相比于有机荧光染料具有多方面的优势。使用具有较宽的吸收光谱和可调的较窄的发射光谱的量子点[31]进行编码能获得更多编码,且所有编码信号可通过同一激光激发。近红外激发的上转换纳米颗粒[33]具有降低背景噪声的可能。贵金属表面增强的等离子共振(SERS)信号[34]能够用作编码定量信号,从而进行超高灵敏度的检测。利用周期性的纳米结构产生的反射光信号能够获得非常稳定的编码信号[35]。因此,功能性纳米材料能对液相芯片技术起到极大的促进作用,使得液相生物芯片不仅可以提供比固态芯片更优质的检测结果和更高的检测通量,还具有与固态生物芯片媲美的高密度分析能力。

3 功能纳米颗粒编码聚合物微球

液相生物芯片核心技术之一为编码微球,而合适的编码微球应具有如下性质:1)越多编码越好,编码越多所能提供的多元检测(高密度分析)能力越强;2)编码信号应足够稳定,对环境(如温度、pH、缓冲液等)具有较好的抗性[36],且能长时间保持信号稳定;3)易于实现解码,解码方法应该足够简便灵活,以易于设计解码系统或与现有仪器兼容;4)编码信号、标记物信号和生物分子信号之间的相互干扰较低;5)编码微球能实现工业化的、大量的、可重复性生产;6)合适的尺寸和密度,理想的微球应该由密度略大于水的聚合物(如:聚苯乙烯、聚苯乙烯马来酸酐、二氧化硅等),其粒径应在0.3~10 μm[5]。

目前的商业化液相芯片系统,如Luminex系统和BD公司的cytometric珠阵列系统[27]等,均使用有机荧光染料进行染色编码,但有机荧光染料具有前述的缺陷而不是编码材料的最佳选择。一些具有独特光学性能的功能纳米颗粒(表1)可以成为新的选择,并且这些纳米颗粒的应用能提高液相生物芯片的多元分析能力、灵敏度和稳定性等。

3.1 量子点编码荧光微球

量子点(Quantum Dots,简称QDs)也叫半导体纳米颗粒,由于量子尺寸效应而具有独特的光学性能[12,32,37~45]:1)很宽的吸收光谱(即不同发射光谱的量子点可由同一激光激发);2)发射光谱在很宽波长范围内可调,且光谱狭窄对称;3)量子效率高,耐光漂白可反复激发等,这些性能使得量子点成为较理想的光学编码材料。自2001年Nie等[12]提出概念以来,基于量子点的颜色和强度进行的编码成为研究热点(图2),量子点编码能力强大且能方便快速地利用流式细胞仪或光谱仪进行解码。

量子点相比于有机荧光染料最大的优势在于它能提供比后者大得多的编码能力。通过将不同颜色(发射光谱)的量子点以不同浓度包裹进聚合物微球,能获得大量的编码,编码的数量C可用以下公式计算:C=Nm-1(其中N表示浓度水平数,m表示量子点的颜色水平数)。由于量子点发射光谱很窄(半高宽约20~30 nm),因此可同时使用约12种不同颜色的量子点进行多色编码,而理论上至少可以有约10个浓度水平,因而可以获得百万个以上的编码[12]。Chan等[46]通过对五种颜色量子点和三种浓度水平的不完全利用制备出105个荧光编码微球。微球的尺寸信号能很方便地通过流式细胞仪进行解码,因此与基于颜色和浓度的荧光编码兼容性很好。Wang等[11]将520 nm量子点和680 nm量子点与微球复合,通过改变量子点的浓度和微球的尺寸,基于贝克曼FC500流式细胞仪建立了FS-FL1-FL4三维编码库(图2b)。

实际上量子点微球的编码能力一定程度上受限于不同量子点荧光信号之间的重吸收,这也是量子点编码最大的一个挑战[5]。对于这一点,可能的解决方案有两种:一是使用不产生(或产生很低限度的)重吸收现象的量子点;二是控制不同的量子点在微球中的位置使它们在空间上分开[48,49,50]。另外,整个光谱的部分空间必须为荧光标记物预留,这也在一定程度上限制了编码的数量。

3.2 稀土上转换纳米颗粒编码荧光微球

基于有机染料或量子点编码微球的液相芯片中,由于使用短波激发源而不可避免地存在背景噪声。这些背景噪声主要源于短波激发下的生物分子自荧光和瑞利散射[33]。而近红外光源与生物分子之间的相互作用很微弱,基本无生物分子自荧光,且近红外激光对生物分子基本无光损伤。利用近红外光源的模式主要有两种,其一为选择长波长光吸收的近红外有机染料[51],

然而近红外有机染料通常量子效率较低[32];其二为通过反Stokes过程(如双光子激发)[52,53],而反Stokes过程常常需要昂贵的高能量激光来激发。稀土掺杂上转换纳米颗粒是一种能实现低能量激发下的反Stokes发光的新型功能材料[54],它能在二极管近红外激光器激发下发出具有很小半高宽多发射峰的可见光[55]。另外,上转换纳米颗粒具有低毒性和耐光漂白的特点[56,57],其多色发光光谱可通过改变掺杂成分和表面修饰等手段进行调节[55,58,59]。更进一步地,与量子点和有机染料不同,稀土掺杂上转换纳米颗粒之间不存在重吸收和自吸收的现象。因此,多色发光的上转换纳米颗粒很适合用来实现荧光编码[18,59~62](如图3)。

上转换纳米颗粒的编码能力比量子点低得多,这是因为上转换纳米颗粒的发射峰峰值由所含的掺杂离子决定无法使其光谱在整个光谱空间灵活可调,从而对整个光谱不能充分利用。基于上转换纳米颗粒编码微球的液相芯片的另外一个难题是找到合适的定量标记物。量子点和有机纳米颗粒不是理想的选择,因为它们需要额外的短波激发光源,基于这点上转换纳米颗粒是更好的选择。虽然上转换纳米颗粒具有多色发光的特点不适合作为液相芯片的标记物,然而单发射峰上转换纳米颗粒的研究成果为此提供了新的可能[63,64,65]。

3.3 荧光寿命编码微球

目前,荧光光谱编码结合多色流式细胞仪[66]解码是最流行的一种多元检测方法,然而它存在一些缺陷。首先,拥挤的光谱空间使得至多可以设置20个荧光检测通道,一定程度上限制了编码数量;

其次是解码的流式细胞仪一般需要3~5束激光(量子点编码只需一束[11])、几十个滤光片和近20个荧光检测器,结构复杂成本高昂;另外,荧光染料之间不可避免的光谱重叠导致后续分析过程中需要进行繁杂的荧光补偿。因此,研究人员着眼于开发其他编码信号,如空间分布荧光编码[18,19]、表面等离子共振拉曼光谱编码[34,67]、基于金属离子的质谱编码[22,23]和荧光寿命编码[66,68]等。荧光寿命是染料的内禀参数,不受激发光源强度和染料浓度的影响[33]。荧光寿命编码的多元检测需要不同染料荧光寿命差异明显但激发和发射光能被同一窗口检测[69]。

一些基于稀土金属离子的材料具有荧光寿命长的特点(μs~ms),且已经在基于时间分辨免疫分析中广泛应用[70,71]。下转换荧光稀土金属复合物的荧光寿命可以通过能量共振转移的机理[72,73]进行调节。另外,稀土掺杂上转换纳米颗粒的荧光寿命(被称为“τ-dots”)可以通过调控掺杂离子浓度、晶体的相结构和尺寸以及表面钝化等方式来调节[68,74]。考虑到稀土材料的荧光寿命可调范围较宽,理论上可以获得几十个荧光寿命编码[68,75,76](图4)。“τ-dots”编码相比于基于荧光颜色和强度编码具有如下几点优势。首先,与上转换颗粒荧光编码类似,“τ-dots”很稳定且因为是近红外激发而无背景荧光干扰[71];其次,荧光寿命与荧光强度无关,因而对外部环境和仪器波动(如电子噪声、色差、收集效率变化等)等具有很好的抗性。然而,相比于荧光编码而言,它的解码速率相对较慢。

3.4 表面增强拉曼散射光谱编码微球

存在于纳米结构的金属(如金、银、铜)表面[77,78,79,80]的增强拉曼散射光谱信号(SERS)是一种已被广泛用于生物成像和生物传感器的光学信号[34,81~83]。SERS作为编码信号,具有如下独特优势:1)能进行超灵敏检测,灵敏度高于荧光标记方法,甚至达到单个分子检测水平[84,85];2)无光漂白,信号稳定性很好[86];3)激发光可在可见光到近红外的广阔区域根据需要灵活选择[79];4)具有发射峰窄的特点,因而具有很高的编码能力[87],选用不同的拉曼染料就可获得不同的SERS信号。

近年来发展了各种SERS编码及其解码技术[67,88~97]。大多数SERS编码是基于有机-无机纳米颗粒结构(COINS)[87],这些纳米颗粒也被为“SERS dots”。由于具有高灵敏度和很强编码能力等优点,在液相芯片中SERS信号可被用来对载体微球编码,也可用来生产带编码功能的定量标记物(图5和6)。Min等[93]通过调控炔烃的化学结构(苯环数目、C≡C数目、官能团邻间对位置以及不同的同位素),得到了一系列具有典型的拉曼特征峰的聚炔烃,且光谱很窄(约为13 cm-1),并将其命名为Carbow。通过溶胀法,将10种不同拉曼特征峰的聚炔烃和3个强度水平进行编码,理论上可以得到310-1=59 048个光谱编码的超级编码库。Jun等[97]通过在Ag纳米颗粒表面包覆不同拉曼染料分子制备出不同的SERS dots,然后将这些SERS dots包埋在聚苯乙烯微球表面制备出不同的SERS编码微球。然后该编码微球被用作载体微球对不同目标物编码,结合Cy5染料作为定量标记物构建多元检测的液相芯片系统。另外,在聚苯乙烯微球表面按不同比例同时包埋不同SERS dots能制备出更多的SERS编码[90]。值得注意的是,该液相芯片系统中,SERS信号和荧光信号重叠的可能性很大,需仔细选择合适的拉曼分子和荧光分子。

3.5 结构颜色编码微球

基于电解质材料周期性排列结构(光子晶体)[100,101]对特定频率光的反射产生的结构颜色也是一种新型编码元素。光子晶体反射光的波长由材料的折射率和周期性结构的周期决定,且符合布拉格公式mλ=2ndsinθ,其中m为衍射指数,λ为反射光在真空中的波长,n为材料的折射率,d为衍射平面间距(即周期),θ为布拉格掠射角。由此可知,光子晶体的颜色是可调的,且不会光漂白,因此通过制备光子晶体能产生信号非常稳定的编码[102,103]。

Gu等[35,104~106]在基于光子晶体微球的液相芯片领域做了大量工作。如图7所示,由亚微米大小的二氧化硅球或聚苯乙烯球规则排列的蛋白石结构光子晶体及反蛋白石结构光子晶体被用来产生编码。然而这样的光子晶体编码为一维编码,编码能力有限,因此需与诸如量子点荧光编码等方式结合以获得足够编码[107],或者生产具有多反射峰的多核光子晶体球编码[108]。由于具有很大的比表面积,基于光子晶体编码球的液相芯片具有较高的灵敏度[35],然而光子晶体球的尺寸通常大于100 μm,这对于发展高密度的多元检测系统是很不利的。

4 功能纳米颗粒编码聚合物复合微球的制备方法

基于纳米颗粒编码微球的液相芯片技术需要微球具有很好的均一性和生物反应性。因此,发展能高效地制备性能优越的编码微球技术非常重要。目前的相关制备技术(如表2所示)主要分为以下几种[31]:1)通过溶胀法将纳米颗粒包裹在聚合物微球中;2)通过层层自组装法在球形模板表面包裹纳米颗粒;3)通过乳化技术或者聚合法在微球的形成过程中将纳米颗粒包裹进去;4)微通道辅助乳化技术;5)通过溶胶-凝胶法将纳米颗粒包覆进二氧化硅球或二氧化硅壳层中。

对于某种方法,评估其是否适用于制备纳米颗粒编码微球至关重要。首先,优质的制备技术需兼具产率高和重复性好的特点;其次,制备技术对仪器设备的要求不能太高,制备过程简单可行;最后制备所得的编码微球在尺寸、单分散性、纳米颗粒均匀分布、信号稳定性以及功能化的表面等方面达到一定要求。

4.1 溶胀法

溶胀法相对来说操作简单,制备的编码微球具有很好的单分散性因而被广泛使用[12,59,68]。商业化液相芯片系统中,通常是通过将聚合物微球在含有机染料的溶液中进行溶胀,从而使有机染料渗透进微球,随后移走溶剂将有机染料束缚在微球内部而得到编码微球[5,109]。

溶胀法的关键在于体系中存在促使纳米颗粒渗透到聚合物微球内部的驱动力[110]。然而,由于非良溶剂的使用,量子点在溶胀过程中常常出现荧光下降的不良效应[110]。为了解决这个问题,Wang等[110]提出了“溶胀-挥发法”,溶胀过程中溶剂均为量子点的良溶剂,而溶剂的挥发为量子点的渗透提供了动力。同时结果显示,过小的孔径会导致溶胀不充分而过大的孔径会导致量子点无法稳定地固定在微球的内部而发生泄漏。

如上所述,通过溶胀法制备纳米颗粒编码微球时,需要使用多孔聚合物微球来促进其溶胀效率,但是因此所得复合微球的稳定性值得注意[36]。为了获得荧光性能稳定的复合微球,纳米颗粒需要稳固地限制在微球的内部而不发生泄漏等现象[111]。

4.2 层层自组装法

通常来说,层层自组装过程(Layer-by-Layer Self-Assembly)[112]为交替吸附带有相反电荷的物质,通过此过程,可以使各种纳米结构由静电作用或氢键作用紧密结合在一起。Caruso等[113]首先将层层自组装技术用于将量子点包裹在微球的表面。不同种类的量子点可以通过层层自组装方式快速且精确地包裹在不同球形模板的表面[114,115]。一般地,层层自组装法制备量子点编码时使用的是表面带电荷的亲水性量子点,这种量子点又通常是疏水性量子点通过配体交换[113]或双亲性聚合物包覆[115]等方式转变而来。然而,量子点的荧光性能会在相转移的过程中下降。油溶性量子点通过此法也能被直接包裹在微球的表面[114],然而由于非良溶剂水的使用其荧光性能也会下降。

层层自组装过程也适用于其他纳米颗粒,如磁性氧化铁[116]和贵金属纳米颗粒[117]。层层自组装法可以精确调控纳米颗粒的包埋量及复合微球的大小,而均一模板的使用又可保证最终微球的单分散性。然而当编码所需的层数较多时,整个自组装过程变得复杂耗时,对分子电性、pH值、温度等制备参数都具有较高要求,因此难以适用于大规模制备。

4.3 聚合法和乳化法

另一种常用的制备复合微球的模式为在微球的形成过程中将无机功能纳米颗粒复合进去,根据微球的制备又可分为两大类,即聚合法和乳液溶剂挥发法(乳化法)。

聚合法最简单的过程是将疏水性纳米颗粒与预聚物溶液(含单体、交联剂和引发剂等)混合,然后引发聚合,从而将量子点包埋在聚合形成的微球交联基体中[118]。然而由于量子点与有机聚合物的不相容性,用这种方法制备的量子点编码微球其内部量子点的分布通常很不均匀,因此需要对量子点进行表面修饰以改善无机/有机之间的相容性[119]。

乳液溶剂挥发法是先将纳米颗粒和聚合物在分散相溶剂中混合均匀,而后采用搅拌、超声等乳化方式使分散相在含表面活性剂的连续相中形成乳液滴,最后乳液滴中的分散相溶剂挥发而固化成复合微球[120]。与聚合法相比,乳液溶剂挥发法能简便地将纳米颗粒包埋进聚合物微球中,且不需要对纳米颗粒进行表面化学修饰,而温和的乳化过程也更利于保护纳米颗粒性能不受影响。然而,同样地,所制备的复合微球的尺寸均一性过差也是其需要克服的一大难题。

SERS编码微球及上转换颗粒编码微球等也可以通过聚合法[121]或者乳化法[122]制备。

4.4 微通道辅助乳化法

通过聚合法[123]或传统乳化法[122]制备的复合微球在尺寸均一性较差导致其在液相芯片系统中的应用受限。为解决这个问题,引入了能制备均一乳液的微通道辅助乳化技术[124],即微流控技术[46,111,125~129]和膜乳化技术[11]。微流控法和膜乳化法的原理很类似,分为两个步骤:均一乳液的形成和乳液固化成球(通过聚合[126]或溶剂挥发[11,46]过程)。区别在于其不同的乳液形成过程:对于微流控法,含聚合物或预聚物的分散相在微通道中被流动的连续相打散而形成均匀的乳液滴(图8);而膜乳化法中,分散相在适当压力作用下通过均一孔径的刚性膜(如SPG膜)而进入到连续相中形成尺寸均匀的乳液滴(图9)。

微流控技术的优势在于其能很好地控制乳液的结构,因此是一个高效连续制备结构、成分和尺寸可控的均一乳液的技术平台[125]。据此,微流控技术可制备尺寸均一且成分和结构可控的纳米颗粒/聚合物复合微球(图8)。基于微流控原理,Chan等[46]设计了一种浓度控制流体聚集技术(CCFF)的装置(图8),用以生产尺寸4~20 μm可控的单分散量子点编码微球。尺寸的控制是通过改变分散相中聚合物的浓度以及两相流体的流速而实现的。通过使用图8所示装置,可制备出单分散(46.4±1.0 μm)的镧系纳米颗粒编码微球[124]。含纳米颗粒和预聚物的水相在微流控的T形接口处与流动的油相流体相遇而被打散成均匀的乳液滴,随后在下游紫外照射下聚合形成复合微球。虽然微流控技术可制备尺寸均一且成分和结构可控的纳米颗粒/聚合物复合微球,但产率不高,

且多数情况下制备的微球,尤其是具有复杂结构的微球,尺寸太大以致于在高密度分析应用中受限。与微流控技术相比,膜乳化技术具有更高的产率[11],常用的刚性膜有SPG膜和微筛膜[131,132,133]。膜乳化技术被广泛用于制备均一(CV=10%~20%)的微球[124,134],微球尺寸可在亚微米到几百毫米之间。Wang等[11]成功利用SPG膜乳化技术实现高效量子点编码微球的制备,其产率比CCFF约高1000倍,符合量产需求。通过使用不同孔径的SPG膜,微球的尺寸可控,从而实现颜色-尺寸多重编码。

此外,基于雾化形成均一液滴的喷雾技术[135]也被用来高效制备均一的编码微球,文献表明该技术能制备从纳米到微米尺度的均匀微球[119,136,137]。

4.5 溶胶-凝胶法

通过无机聚合的溶胶-凝胶过程所得的二氧化硅类材料因其稳定的理化特性及便于功能化修饰的特点而备受关注[138,139]。溶胶-凝胶过程已被广泛用来将有机荧光染料或无机纳米颗粒包裹进二氧化硅球或壳层中,从而制备出单分散的复合微球[139,140,141]。Insin等[139]将亲水性的量子点和氧化铁纳米粒子包裹进二氧化硅壳层中,制备出磁性荧光编码二氧化硅微球。Ma等[50]通过逐步的反相微乳液溶胶凝胶过程将不同疏水量子点包裹进不同的二氧化硅壳层中,通过在两个量子点/二氧化硅壳层之间形成空白二氧化硅壳层抑制不同量子点之间的能量传递效应。

溶胶-凝胶过程也能通过多种方式应用于制备多功能纳米颗粒[142]、调节纳米颗粒的光学性能[143]、制备SERS dot的保护层[97,144]等,且二氧化硅便于进行后续的功能化修饰和生物偶联。

5 液相芯片设计及其性能调控

功能纳米材料能对液相生物芯片技术起到极大的促进作用,使得液相生物芯片不仅可以提供比固态芯片更优质的检测结果和更高的检测通量,还具有与固态生物芯片媲美的高密度分析能力。更进一步地,除了进一步发展新的编码方式和微球制备技术,从而最大限度地提高液相芯片的多元分析能力,液相芯片的检测灵敏度、鲁棒性、可移植性和高通量等特性也备受关注[145]。

5.1 定量标记物及信号放大

为利用编码微球构建液相芯片系统,需要引入对目标物质进行定量分析的信号,最常见的是发光标记物(如有机荧光染料、量子点等)[11,46]。另外,为提高检测系统灵敏度,科研人员发展出多种信号放大方式[146,147,148,149,150]。

5.1.1 定量标记物

选用的标记物的种类对检测系统的性能,尤其是灵敏度影响很大,为了获得大的信噪比(即高灵敏度),需要遵循以下原则:1)尽可能低的背景信号(如此原则下近红外激发染料优于可见光激发染料,采用荧光寿命较长的染料可通过时间分辨的方式排除背景噪声的干扰等)[71];2)标记物信号和编码信号之间干扰越低越好(即二者的光谱重叠度尽可能小);3)尽可能高的标记物发光效率(如相比于有机荧光染料,量子点由于具有更大的摩尔吸光系数和量子效率,从而使其具有更高的亮度)。

无机纳米颗粒如量子点、SERS dots相比于传统有机染料而言更稳定、灵敏度更高,也被研究人员广泛用于免疫检测[151,152]。相比于有机染料,量子点因具备高的摩尔吸光系数而更明亮,这对提高检测灵敏度有很大好处[32,153]。明亮度更高时可以使其工作浓度降低从而减少材料的非特异性吸附[154]。更进一步地,量子点较大的Stokes位移使得定量信号和背景噪声更容易分开[155]。然而目前以纳米颗粒作为标记物还有待解决的难题[32,153]。首先,纳米颗粒需要进行配体修饰以引入官能团便于生物分子偶联的同时保证纳米颗粒的胶体稳定性和光学性质稳定性[156,157]。其次,纳米颗粒-生物分子的偶联技术有待完善[158]。

5.1.2 信号放大技术

为获得更大的信噪比从而提高检测系统的灵敏度,科研人员发展出各种各样的信号放大方式。根据放大方式不同分为信号扩增(signal amplification)和目标物扩增两类(target amplification)。而信号扩增方式又可以分为两大类,其一为对荧光标记物的扩增,其二为对荧光标记物的信号增强。如Lowe等利用生物素化树枝状聚合物提供大量的结合位点以捕捉亲和素修饰的藻红蛋白标记物,从而实现信号扩增[146,159]。相似的扩增方式有很多,分别有树枝状DNA、链状聚合物、荧光泡囊[160,161,162]等。另一种标记物扩增的方式为逐步扩增[163],如Xiang等[147]利用生物素亲和素桥联作用实现标记物的层层自组装扩增,从而使信号强度提高17倍。Ren等[164]通过基于线性链式杂交反应(hybridization chain reaction,HCR)的标记物层层扩增,使得核酸检测的灵敏度大大提高。类似的逐步扩增方式还有很多,如滚环扩增(RCA) [165,166]、环介导恒温扩增(LAMP) [167]和非线性杂交反应(nonlinear HCR)[168],这些模式都可以进行扩展应用于液相芯片体系。

基于荧光共轭聚合物的荧光共振能量转移(FRET)[169]和纳米等离子荧光增强效应[170,171,172]的信号增强方式也被应用于液相芯片。基于金属纳米结构的纳米等离子体荧光增强效应是应用于液相芯片的另一种信号增强方式[173]。Goldys和Pamme等证明了在基于硅球的免疫分析平台中,硅球表面涂覆一层银纳米粒子壳层能够有效地增强定量标记物的信号从而获得更高的灵敏度[149,174]。Chan等[175]通过种子生长法合成了贵金属纳米壳层包裹的量子点编码微球,该微球与无贵金属壳层包覆的量子点编码微球相比,分析灵敏度提高了两个数量级。

5.2 非特异性吸附抑制

非特异性吸附(交叉反应性)[176]是在多元检测中最常见的一个难题,尤其是抗原抗体的检测应用中。捕获探针、检测抗体和非特异性目标物之间的交叉反应性使得能同时检测的蛋白数量非常有限,且导致背景荧光增强,降低检测灵敏度。理论上,在基于微球的液相芯片中,由于微球比表面积大更容易发生非特异性吸附的现象[177]。

发展特异性更好的配体来识别目标物是一个努力的方向。比如在蛋白检测中,核酸适配体能如抗体那样特异性识别抗原,同时也能区分蛋白的不同亚型和构象[178]。除了发展特异性更好的配体,最常见的一种抑制非特异性吸附的方式为在微球表面修饰非特异性抑制剂。最常见的抑制剂为天然蛋白如牛血清白蛋白(BSA)。通过BSA的位阻作用,微球表面的非特异性吸附大大降低,然而很多情况下其抑制效果依然不够好,且BSA可能有生物污染,如细菌病毒的存在。因此科研人员转而发展各种合成的水溶性聚合物作为非特异性吸附抑制剂(聚合物刷子),如聚乙二醇(PEG)。表面修饰致密的具有合理结构的PEG链不仅能有效抑制非特异性吸附,而且能促使探针定向,从而提高免疫反应[179]。

5.3 自动化检测系统

人工操作对于检测系统的鲁棒性、可重复性和可靠性都是不利因素[180],因而液相芯片系统有自动化趋势[181]。同时,在经济因素和临床需求驱动下,人们对于廉价的、可以由普通人方便操作的床旁检测即时监测(POC)诊断系统有强烈的需求[182]。近年来,微流控技术的引入,导致检测系统朝微型化发展,从而引发诊断技术领域的效率革命[183]。为了开发快速、精确、微型化和廉价的创新型液相芯片系统,需要致力于解决如下问题:(1)在自动化微流控系统中执行基于微球的检测(自动化免疫反应组件);(2)开发微型的编码微球解码器件;(3)将自动化免疫反应组件和微型解码组件有机地结合。

在自动化微流控系统中执行液相芯片的免疫反应,关键在于流体的推动系统和微球的控制系统(微球的捕捉、分选),即如何实现微球的控制和传输[184]。而基于免疫磁珠的实验在自动化时技术要求更简单方便,且已有大量相关报道[185,186,187,188,189]。与目前临床使用的昂贵的解码仪器(如流式细胞仪和高分辨率成像系统)相比,可集成化的微型解码系统具有大大降低成本的前景。虽然目前微型化解码器件的开发仍然方兴未艾,依然有一些令人兴奋的成果报道。比如Laksanaspoin等设计了用于传染病POC诊断的智能手机配件(“电子狗”),该系统能方便地在人手指取血液样本后15 min内获得诊断结果[190]。Chan等开发出基于量子点编码技术、智能手机和RPA扩增技术的无线多元检测平台(图10)[191]。无论是RPA扩增和基于微球的免疫实验均在小型化的微流控设备中进行,最终基于编码微球的液相芯片信号被智能手机读取分析。该系统具有多元检测能力,且快速(全过程小于1 h)、高灵敏度(1000个病毒基因分子/mL)的特点。另外微型流式细胞仪的发展也备受关注[192,193,194]。然而将解码组件和微流控芯片结合时需要考虑成本、灵活性等问题,因而困难重重[195,196,197]。虽然如此,我们相信随着微型化的生物诊断设备和基于微流控的自动化免疫芯片系统的发展,兼具多元检测、高通量、高灵敏度和经济性的POC系统离我们越来越近。

6 结论

本文全面综述了目前基于功能纳米材料编码微球的液相生物芯片技术的研究进展。从科学和经济等各方面的因素考虑,基于功能纳米材料编码微球的液相生物芯片技术未来将朝着更高的性能(如:更高的多元检测能力和更高的灵敏度等)和发展结构简单、廉价的检测仪以实现快速床旁检测即时监测(POC)的方向进行。毫无疑问,各种新型功能纳米材料独特的性能将进一步提高液相芯片技术的多元检测能力、检测的稳定性和灵敏度,而磁性纳米材料则将在研发自动化免疫检测系统上起着重要的作用,因此基于新型功能纳米材料编码微球的液相生物芯片技术前景光明。与此同时,为了获得高信噪比以提高检测灵敏度,仍然需要进一步开发各种简单有效的标记和信号放大的技术以及抑制非特异性吸附的方法(特别是蛋白检测)。此外,微流控技术将从多方面帮助液相生物芯片技术进一步提高技术水平,如:编码微球的制备,生物分析的小型化与小型化、自动化快速检测系统的开发等。可以预见,基于功能纳米颗粒编码微球的液相生物芯片技术将在疾病诊断、药物发现、基因组学和蛋白质组学等生物医学应用中引起广泛的兴趣并发挥越来越重要的作用。

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基金资助

国家自然科学基金项目(81371645)

国家自然科学基金项目(81671782)

国家重点研发计划纳米科技重点专项(2017YFA0205304)

上海申康医院发展中心临床创新三年行动计划项目(16CR3057A)

上海交通大学医学与工程交叉研究基金项目(YG2017ZD02)

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