纳米金属有机框架材料在药物递送领域的应用

赖欣宜; 王志勇; 郑永太; 陈永明

doi:10.7536/PC181029

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (6) :783-790 DOI: 10.7536/PC181029

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纳米金属有机框架材料在药物递送领域的应用

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Nanoscale Metal Organic Frameworks for Drug Delivery

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摘要

金属有机框架材料(Metal-Organic Frameworks, MOFs)是一类由金属离子及有机配体自组装而成的多孔材料,具有孔隙率高、比表面积大和结构多样化等独特优点,广泛应用于气体储存、物质分离和催化等领域。纳米尺寸金属有机框架材料(Nanoscale Metal-Organic Frameworks, NMOFs)既保持了传统MOFs的规整性,也具有纳米颗粒的特殊性质,在生物医药领域中是绝佳的药物载体。相比于传统纳米药物载体,NMOFs与药物的结合方式丰富,展现了多种药物装载模式,可以满足不同药物的制备需求,也可引入不同功能分子优化性能。最近,有越来越多的研究报道了多功能化NMOFs应用于药物递送领域,并实现刺激响应性的可控释放。本文将着重对NMOFs材料作为药物载体负载抗癌药物、光敏剂和核酸的应用进展进行综述。

Abstract

Metal-organic frameworks(MOFs), a class of self-assembled porous materials with metal ions and organic ligands, have attracted increasing research attention owing to their high porosity, tunable pore size, large surface area and multiple structures. In recent years, MOFs have been extensively investigated in gas storage, separation, catalysis and other fields. When the size of these hybrid materials drops down to nanosized scale, the regular morphology and unique properties make NMOFs become promising candidates for drug delivery. Compared to other nanocarriers, NMOFs provide multiple binding sites for a variety of small-molecule drugs and biomacromolecule via inclusion or surface conjugation. These chemical modifications do not affect NMOFs' intrinsic physicochemical properties. Moreover, the facile synthesis and mild preparation conditions endow NMOFs with advantages in biomedicine. Nowadays, NMOFs have been demonstrated with multifunctionalities and stimuli-responsive controlled release in vivo. Therefore, a detailed review of the application of NMOFs in controlled drug delivery of anticancer drugs, photosensitizer and nucleic acids is provided here.

Graphical abstract

关键词

金属有机框架材料 / 纳米颗粒 / 药物递送 / 抗癌药物 / 光敏剂 / 核酸

Key words

metal-organic frameworks(MOFs) / nanoparticle / drug delivery / anticancer drug / photosensitizer / nucleic acid

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赖欣宜, 王志勇, 郑永太, 陈永明. 纳米金属有机框架材料在药物递送领域的应用[J]. 化学进展, 2019, 31(6): 783-790 DOI:10.7536/PC181029

Xinyi Lai, Zhiyong Wang, Yongtai Zheng, Yongming Chen. Nanoscale Metal Organic Frameworks for Drug Delivery[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(6): 783-790 DOI:10.7536/PC181029

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1 Introduction

2 NMOFs for antitumor drugs delivery

3 NMOFs for photosensitizer delivery

4 NMOFs for nucleic acids delivery

5 Conclusion and outlook

1 引言

金属有机框架材料(Metal-Organic Frameworks, MOFs)也称多孔配位聚合物(Porous coordination polymers, PCPs),由多配基有机配体与金属离子或金属簇通过配位作用结合而成,具有无限网络框架结构^[1]。20世纪90年代中期的第一代MOF材料需要依靠溶剂等客体分子支撑其骨架,该结构受加热和加压等外部条件影响时易崩塌,难以开发实际应用^[2]。1999年Yaghi等突破了这一局限,成功合成一种除去客体分子后仍能维持骨架稳定性的多孔材料MOF-5^[3]。短短十几年间,具有永久性孔隙的第二代MOF材料和具有刺激响应性骨架的第三代MOF材料飞速发展,广泛应用于气体储存、物质分离、催化和非线性光学等领域^[4,5,6,7]。这种无机-有机杂化材料不仅具有多样化结构、较大比表面积、可修饰表面、高孔隙率和可调节的孔径尺寸等特点,而且可将药物等目标分子作为客体包裹在孔隙中并于特定条件下释放,可满足生物医学领域的应用需求^[8]。

纳米药物载体可借助尺寸优势改善药物代谢性质;利用细胞的主动摄取,提高药物的生物利用率;并通过包埋疏水药物,提高药物的溶解性及稳定性;也可有效透过机体屏障,提高药效并实现靶向递送^[9]。纳米尺寸的金属有机框架材料(Nanoscale Metal-Organic Frameworks, NMOFs)不仅保持了传统框架结构的规整性,而且具有纳米颗粒的特殊性质,例如高渗透长滞留(EPR)效应等^[10,11]。相比于传统纳米颗粒体系,NMOFs可将客体分子分隔在框架中,利于小分子扩散的同时也可有效阻止外界生化反应对药物的损耗,可望成为绝佳的药物纳米载体^[12,13]。

2 NMOF负载抗癌药物

2006年,Ferey等首次应用MIL(Materials of Institute Lavoisier)系列MOF负载布洛芬(IBU),载药量高达60%^[8],明显优于传统高分子载体和无机载体的药物负载能力^[14,15];并且在模拟生理环境下,MIL-101(Cr)和MIL-100(Cr)分别在6天和3天后完全释放负载的IBU;同时,其释放行为因药物与MIL的作用位点不同而呈现出不同的阶段。但是由于Cr离子的毒性较大, MIL-101(Cr)和MIL-100(Cr)在药物递送领域的发展受到了限制。

为避免纳米药物载体本身的毒副作用,一般选用毒性较低的金属离子及有机配体合成NMOF^[16]。Horcajada等利用HeLa癌细胞和J774巨噬细胞测试了14种NMOF的细胞毒性,发现当以Fe、Zr、Zn等生物相容性好的元素作为金属中心时,NMOF的毒性主要体现在有机配体的选择;当以强亲水性与极性分子作为有机配体时,NMOF的毒性较低,例如由2,3,5,6-四甲基对苯二甲酸与Fe组成的MIL-4CH₃毒性成倍高于以2-氨基对苯二甲酸作为配体的MIL-NH₂^[17]。此外,应用生物相容性材料对NMOF进行外包裹也可有效降低其毒副作用^[18]。Tendeloo等曾尝试用无生物毒性的PCL-TPGS共聚物(poly(ε-caprolactone)-tocopheryl polyethylene-glycol-succinate copolymer)包裹UiO(University of Oslo)系列材料UiO-66和UiO-67,所得药物载体经U-87 MG和HSC-3细胞检测,其生物毒性低于未经聚合物包裹的UiO NMOF颗粒,该产品负载亲水性顺铂或疏水性紫杉醇后可缓慢释放药物,无突释效应^[19]。由此可见,聚合物包裹的NMOF在药物递送领域具有很大潜力。

通过对NMOF进行表面化学修饰不仅可以提高生物相容性,还可引入靶向基团或环境响应性分子优化药物载体的性能。例如利用PEG化脂质体的两亲性自组装行为,包裹以Mn为金属中心的NMOF(图1),能够有效提高其在生理环境中的稳定性,同时借助Mn元素自身的磁学性质,实现集MRI成像和药物递送为一体的可视化纳米载体;另外,通过载体表面的PEG结合配体AA(Anisamide),可实现针对多数癌细胞σ受体的高效结合,完成生理环境中的靶向递送。结果显示相比于不含AA的NMOF,该颗粒更易通过内吞的方式进入乳腺癌MCF-7细胞^[20]。

癌症治疗往往需要面对复杂的肿瘤微环境。已知肿瘤组织区域(pH=5.5~6.5)相较正常组织(pH ~ 7.4)呈酸性,因此构建pH响应性的载体可实现肿瘤部位的定点药物释放,从而提高药物有效浓度^[21,22]。近期应用Zn²⁺与2-甲基咪唑制备的具有pH敏感性的ZIF-8纳米粒子,已在响应性药物递送领域取得较大进展。在构建ZIF-8负载抗癌药物阿霉素(DOX)体系时,将具有光热响应性的聚多巴胺(Polydopamine, PDA)和熔点为38~40 ℃的相变材料正十四醇(phase-change material, PCM)包裹在ZIF-8表面,形成具有核壳结构的复合型载体^[23],不仅结合了光热治疗与化疗,而且降低了由于ZIF-8在酸性条件下快速崩解带来的细胞毒性^[24]。PDA-PCM@ZIF-8/DOX在到达偏酸性的肿瘤部位后,包裹在聚合物中的ZIF-8骨架缓慢崩解完成药物释放;同时,通过近红外辐射使得PDA产生光热效应,促使原本在生理环境下不溶解的PCM熔化,释放包裹在颗粒内的DOX,最终实现光学控制下的精准药物释放。结果显示,中性环境下PCM层有效减缓DOX的释放,降低了正常生理环境下的细胞毒性行为;而在酸性及光学双重刺激下,药物释放量达到78%;通过HepG2细胞的体外与小鼠体内模型实验证明,这种双响应性颗粒对肿瘤的杀伤力优于传统光动力治疗或化疗。这一成果开创了以NMOF为载体的定点药物释放新领域(图2)。

此外,药物进入细胞后往往受到膜蛋白外排以及胞吐作用降低药效;而应用酸敏性的ZIF-8纳米颗粒作为药物载体,可有效实现胞内溶酶体逃逸,进而提升药物治疗效果。研究表明,ZIF-8纳米颗粒以细胞内吞作用进入胞内,遇到呈酸性的溶酶体后,颗粒可实现迅速崩解,大量释放的Zn²⁺引起反离子涌入溶酶体内,同时激发活性氧(ROS)生物效应,从而破坏溶酶体膜,实现药物高效释放。例如,应用静电作用构建的核酸适配体(aptamer)MOF纳米颗粒DOX@ZIF-8@aptamer^[25],在针对宫颈癌HeLa细胞的实验中,被证实可在胞内产生大量ROS;在DOX浓度为50 μg/mL的条件下,纳米颗粒对HeLa细胞的杀伤效率高达85%,而游离阿霉素的杀伤效率仅为20%。这类具有酸敏性的NMOF纳米颗粒兼具较好的生物相容性及溶酶体逃逸功能,可增强所携带药物的治疗效果,在肿瘤治疗及其他生物医学领域的发展指日可待。

3 NMOF负载光敏药物

光动力治疗是一种临床微创肿瘤治疗手段。将光敏剂注入体内,经特定波长激光照射后产生单线态氧和自由基,从而杀伤肿瘤细胞,破坏肿瘤组织外周血管,激发人体免疫机制^[26]。该手段相较于手术或化疗等治疗方法可有效降低长期发病率,但是多数光敏剂在自然状态下为疏水性,因难溶于水而不能进行注射给药^[27]。

2014年,Lin等^[12]首次将铪-卟啉NMOF作为光敏剂用于光动力治疗。通过HfCl₄和卟啉衍生物H₂DBP(5,15-di(p-benzoato)porphyrin)形成DBP-UiO NMOF,经瘤内注射给药后,应用640 nm波长激光照射激发ROS效应;治疗后肿瘤体积相对于原有体积缩小近98%,而单独注射H₂DBP光敏剂则未见疗效。相比于传统有机纳米颗粒载体,以卟啉为有机配体的NMOF将光敏剂(卟啉)分隔在框架中,可减少由光照引发的自淬灭效应,同时利于活性氧的扩散,因此成倍增强光动力治疗效率^[12,13]。

尽管报道中DBP-UiO光动力治疗效果较好,然而其在红光区的Q带吸收峰处于634 nm,且摩尔消光系数较低,受制于生物体对光的吸收特性,该波段光线往往在穿过体表后能量急剧衰减并形成散射,影响了光动力学治疗效果;并且,难以针对临床病例中深层组织肿瘤完成治疗。为增强光敏剂的光吸收系数,加快组织内¹O₂产生速率,Lin等优化NMOF组成成分,将DBP-UiO中的卟啉还原为卟吩(DBC),得到结构和DBP-UiO相同的DBC-UiO^[28]。经测量,在波长大于600 nm的红光内区DBC-UiO的摩尔消光系数显著提高至11倍,产生¹O₂的速率加快3倍。在低剂量给药条件下,瘤内注射DBC-UiO可有效抑制肿瘤生长,而DBP-UiO则不产生疗效。改善了配体的光物理性能缺陷后,NMOF的光动力疗效明显提升,可以预见将有更多样化的NMOF应用到光动力治疗领域中。

由于纳米颗粒的粒径会影响其在体内循环、组织分布及细胞摄取情况^[29],因此构建尺寸可控的合成方法备受重视。2016年,周宏才等^[30]成功合成了一系列30~190 nm多粒径分布的锆-卟啉NMOF(PCN-224),并提出若将NMOF的形成过程视为金属簇配体的替换反应,如其规律公式(1)和(2)所示,通过调节体系中各组分浓度可控制PCN-224单体浓度,而在成核过程中单体浓度越高所制备的NMOF粒径越小。

(1)

Z r 6 (BA) 12 + 1.5 TCPP ⇌ K Z r 6 (TCPP) 1.5 + 12 BA

(2)

PCN ⁃ 224 monomer = [Z r 6 TCPP) 1.5 = K × [Z r 6 (BA) 12] × [TCPP] 1.5 [BA] 12

研究显示,由Zr₆金属簇与H₂TCPP(5,10,15,20-Tetrakis(4-carboxyphenyl)porphyrin)构建的多尺寸PCN-224体系中,相比于30、60、140与190 nm颗粒,尺寸为90 nm的粒子更易被细胞摄取,并且其配体卟啉衍生物TCPP能够高效滞留在细胞质中;在体外检测中,经420或630 nm激光照射30 min后,HeLa细胞的杀伤率高达80%。另外,通过进一步在PCN-224表面修饰叶酸靶向基团,其光动力治疗效率可超过90%(图3),与临床使用的卟啉系列光敏剂效果相近^[30,31]。

与单一体外环境相比,体内因素更为复杂。肿瘤部位往往呈现出缺氧状态,而较低的氧含量使得光敏剂无法高效产生活性氧,造成疗效急剧下降。NMOF的多孔结构,使其具有较强的气体吸附性能,可作为气体储存载体,并且配合光动力、化疗治疗策略实现更好的肿瘤杀伤效果。UiO-66生物相容性好且比表面积大,其表面Zr₆金属簇可与商用NIR有机染料ICG(Indocyanine Green)的磺酸基配位,而孔径6.7 nm有利于O₂吸附;将该复合纳米颗粒包裹在红细胞膜中,便可得到一种储有O₂的仿生NMOF^[32]。借助颗粒表面红细胞膜上的免疫调节蛋白可有效避免其被免疫系统清除,实现体内长循环,有利于EPR效应完成肿瘤部位的被动靶向递送。该粒子经808 nm激光照射后,所携带的ICG产生¹O₂破坏红细胞膜,同时产生的热效应促使UiO-66释放O₂,为不断产生¹O₂提供原料(图4)。这种储有O₂的NMOF同时递送氧气及染料,保证了缺氧肿瘤微环境中光动力治疗效果。

除了通过颗粒递送O₂以外,张先正等^[33]报道了一种可自供O₂的仿生NMOF。该仿生纳米颗粒在类似于细胞骨架的ZIF-8中负载过氧化氢酶(CAT)和作为光敏剂的AlPcS₄(Aluminum Phthalocyanine Tetrasulfonate),并在外层包裹癌细胞膜(Mem);该纳米颗粒经尾静脉注射后,利用Mem的免疫逃逸及同源靶向效应在体内肿瘤组织中迅速富集;而纳米粒子中的CAT能够将肿瘤细胞内的H₂O₂催化分解产生大量O₂,使得AlPcS₄在NIR辐射下源源不断地产生¹O₂,完成对肿瘤细胞的持续杀伤。这种仿生NMOF既可保证缺氧肿瘤部位的光动力治疗效果,又具有高效选择性,可大幅降低对正常组织的毒副作用,具有较好的应用前景。

4 NMOF负载核酸

基因治疗可通过将外源性遗传物质导入细胞,调节某些特异性蛋白的表达,从而实现治疗癌症或遗传病等目的^[34]。常见的核酸药物包括质粒DNA、小分子量干扰RNA和反义寡核苷酸等。但由于在生理条件下这些带磷酸根的核酸药物呈负电性,与细胞膜表面电性相同,因此在没有其他条件协助下,难以与细胞膜结合并进一步转染入细胞^[35];而运用载体递送核酸可有效克服这一障碍^[36]。

2009年,Rosi等开创性地将核苷酸与NMOF联系在一起,他们以腺嘌呤和BPDC(Biphenyldicarboxylate)为有机配体与Zn²⁺配位形成bio-MOF,并利用离子间相互作用力负载阳离子药物^[37]。虽然核苷酸中的氨基和亚氨基可与金属离子配位,使其成为NMOF的配体,但是可与金属形成强配位键的核苷酸碱基有限且单一,并且临床试验中所使用的核酸药物多为双链互补结构,暴露的功能基团仅为磷酸根结构,限制了bio-MOF在基因治疗领域的应用。

相比于直接以小分子核苷酸为配体,大分子核酸体系更易于借助NMOF表面金属离子完成配位复合。2014年Lin等首次报道UiO NOMF共负载顺铂及siRNA,该颗粒可增强耐药性卵巢癌细胞杀伤效果^[38]。他们将顺铂前药(Cis)包裹在UiO孔隙中,并且利用UiO表面的Zr⁴⁺与siRNA磷酸根配位,构成siRNA/UiO-Cis复合体系,其中siRNA负载率高达81.6%。这类NMOF不仅能够有效防止siRNA的降解和增加细胞摄入量,而且可以促使siRNA从溶酶体逃逸,从而实现基因沉默。体外细胞实验证明,与顺铂相比,siRNA/UiO-Cis可成倍增强化疗效果。近来有报道显示,Se/Ru纳米颗粒修饰的MIL-101(Fe)也可作为核酸载体用于治疗^[39]。该体系NMOF表面Fe³⁺不仅与siRNA磷酸根配位,实现基因负载;而且与半胱氨酸配位,引入Se和Ru结合位点。由于Se和Ru纳米颗粒都具有显著的抗肿瘤效应及较低的系统毒性^[40,41],所得NMOF除通过基因沉默增强治疗效果外,还可靶向肿瘤部位,降低系统毒性(图5)。

Mirkin等^[42]发现,在大分子核酸末端修饰磷酸基团后,DNA可与NMOF表面金属离子高效配位组装,得到稳定的DNA-NMOF纳米复合物。该方法可以实现DNA与9种NMOF的复合,这9种NMOF分别代表了4种金属元素(Zr、Cr、Fe、Al)、4种有机配体(H₂BDC、H₂BPY、H₂TPDC、H₂TCPP)及5种拓扑结构。复合后DNA-NMOF结构仍维持NMOF特有的物理化学性质;其中DNA的装载量与NMOF表面SBU密度、配位数和配位共价键强度相关。这种修饰技术可应用于大多数NMOF体系,将成为NMOF装载核酸分子的普适性的复合方法。

此外,核酸也可通过与配体连接的方式与NMOF结合,Mirkin等^[43]报道的MOF-DNA-Conjugate首先实现这一方案。他们将修饰了DBCO(Dibenzylcyclooctyne)的DNA与UiO-66-N₃进行点击反应后,在UiO-66表面形成球形外壳(图6),有效提高了DNA负载率。并且,NMOF上所结合的DNA不仅增强了颗粒在电解质溶液中的稳定性,而且通过空间位阻及静电作用有效防止了NMOF的聚集;同时,这类NMOF无需借助转染试剂,便可通过细胞内吞的方式进入胞内。随着有机配体修饰技术的发展,将有更多种连接方式实现核酸与NMOF的结合,丰富其在基因递送领域的应用。

面对复杂的生物体系,外层装载的核酸易受到生物酶降解,并且透明质酸等生物大分子的竞争配位效应易造成核酸脱离NMOF载体,降低载药量;而NMOF体系的多孔体系,为药物负载提供了多种装载模式。周翔等^[44]构筑了一系列IRMOF(IsoReticular MOFs)材料,Ni-IRMOF-74-Ⅱ至Ni-IRMOF-74-Ⅴ孔径从2.2 nm逐步增大至4.2 nm,可利用孔隙空间实现单链DNA(ssDNA, 11-53 nt)的可控精准负载(图7)。同步辐射X射线衍射结果证实了ssDNA分布在MOF晶格中;这种包封在孔隙中的ssDNA,在生物体内循环过程中受到绝佳保护。并且,由于MOF与DNA分子之间的主客体作用力弱于氢键,复合物进入细胞后可与互补链段配对,从而实现高效释放。Ni-IRMOF-74-Ⅱ和Ni-IRMOF-74-Ⅲ体系能在小鼠和人体多种免疫细胞中实现良好的转染效果,其效率均高于商用试剂Lipo和Neofect,而且毒性更低。这种单链DNA在MOF孔隙中的大量负载和快速释放设计方案,为NMOF在基因递送领域的发展提供了新思路。

5 结论及展望

纳米金属有机框架材料在药物递送领域有着重要科研价值,本文简要叙述了其作为药物载体负载化疗药物、光敏剂和核酸三方面的研究进展。NMOFs作为新兴的多孔无机-有机杂化晶体材料,相比于传统纳米药物载体,其框架结构有利于增加药物负载量、加快小分子扩散和减少光敏剂自淬灭效应。另外,NMOFs与药物结合方式多样,可将药物作为客体分子直接包裹在孔隙中;可借助有机配体修饰引入药物反应位点;也可通过表面金属离子与含给电子基团的药物配位结合。丰富的颗粒结构及药物负载方式提供了多种治疗方式联合的可能,尽管NMOFs在生物医药领域的发展仍处于初级阶段,但可以预见一种集细胞靶向、药物递送、分子影像和肿瘤治疗为一体的纳米金属有机框架材料出现。另外,NMOF的生物相容性仍是制约其发展的重要因素之一,其在水溶液或生理条件下的稳定性较差,迅速聚集或快速崩解的现象都会引起细胞凋亡、组织异常等副作用。因此,如何在引入多种治疗方式的同时提高其生物相容性,已成为NMOF领域发展的聚焦问题。

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