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具有农药活性的微生物源核苷类化合物

柯少勇 ,  吴兆圆 ,  万中义 ,  方伟 ,  张亚妮 ,  王开梅

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (7) :954-968

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化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (7) :954-968 DOI: 10.7536/PC181219
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具有农药活性的微生物源核苷类化合物

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Agroactive Nucleosides from Microorganisms

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摘要

微生物天然产物在新农药的研究与开发中占据着重要的地位。核苷作为一类重要的生理活性物质, 具有丰富多样的结构及生物活性。本文对微生物来源的具有农药活性的核苷类化合物进行总结,重点综述了具有农药活性的微生物源嘧啶或嘌呤、核苷及其衍生物及核苷酸类似物等三类微生物源核苷类化合物,分别对其来源、结构多样性、农药活性及杀虫、杀菌及抗病毒作用机制进行了概括, 以期对新型农用抗生素的开发及新农药创制提供一些有益的借鉴。

Abstract

Microbial natural products play important roles in research and development of new agrochemicals. As a group of important physiologically active compounds, nucleosides from microorganisms have very diverse structures and bioactivities. This review summarizes the agroactive nucleosides from different microorganisms in three categories: nucleoside bases, nucleosides and derivatives, and the nucleotides. It mainly focuses on the producing microorganisms, the structural diversity, agroactivities, including the mode of actions of insecticidal, fungicidal, and antiviral activities. The authors hope that it will benefit the development of new agricultural antibiotics and new agrochemicals.

Graphical abstract

关键词

微生物核苷 / 结构多样性 / 杀虫活性 / 杀菌活性 / 除草活性 / 抗病毒活性 / 作用机制

Key words

microbial nucleoside / structure diversity / insecticidal activity / fungicidal activity / herbicidal activity / antiviral activity / mode of action

引用本文

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柯少勇, 吴兆圆, 万中义, 方伟, 张亚妮, 王开梅. 具有农药活性的微生物源核苷类化合物[J]. 化学进展, 2019, 31(7): 954-968 DOI:10.7536/PC181219
Shaoyong Ke, Zhaoyuan Wu, Zhongyi Wan, Wei Fang, Yani Zhang, Kaimei Wang. Agroactive Nucleosides from Microorganisms[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(7): 954-968 DOI:10.7536/PC181219

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Contents

1 Introduction

2 Microbially agroactive nucleoside bases and their derivatives

3 Microbially agroactive nucleoside and their derivatives containing purine and pyrimidine

3.1 Microbially agroactive adenosines and their derivatives

3.2 Microbially agroactive guanosine derivatives

3.3 Microbially agroactive cytidines and their derivatives

3.4 Microbially agroactive uridines and their derivatives

3.5 Microbially agroactive thymidine and their derivatives

4 Microbially agroactive nucleotide derivatives

5 Other microbially agroactive nucleosides

6 Conclusion

1 引言

天然产物为新农药的研究开发提供丰富的先导结构[1,2]。一些重要的农药种类,如菊酯、烟碱类、氨基甲酸酯类、沙蚕毒素类和甲氧丙烯酸酯类等都是来源于生物源农药先导化合物。此外,天然农药活性化合物还可以直接开发成为农药,如印梀素、苦参碱、除虫菊酯、井冈霉素及阿维菌素等。根据2014年全球农药销售额显示, 纯天然产物的农药销售额约占总额的21%,但如果将以天然产物为先导所开发的农药包括在内,基于天然产物的农药销售额将占到整个农药市场的53%[2],也有研究者认为,这一比例最大可能达到70%[3]。

微生物来源的核苷及核苷酸在微生物的基础代谢途径中发挥着多种作用,可能会影响到微生物或其他生物的基础代谢。微生物来源的核苷类化合物结构多样,生物活性广泛,包括抗细菌、抗真菌、抗锥体虫、抗肿瘤、抗病毒、免疫调节与抑制、杀虫及除草等[4,5]。本文中,我们对微生物所产生的具有杀虫、杀菌、除草、植物生长调节及抗病毒等农药活性的核苷类化合物进行了总结,重点从结构类型、生物活性及来源、作用机制等方面进行阐述,以期为新型农用抗生素开发及基于微生物天然产物的新农药创制提供一点借鉴。

2 具有农药活性的核苷碱基及其衍生物

这一类化合物具有较为简单的结构,碱基的不同位置被甲基、羟基、羟甲基及氨基等简单的基团取代(图式1)。梨火疫病菌Erwinia amylovora[6]及一株未鉴定的假单胞菌[7]都产生6-硫鸟嘌呤(6-Thioguanine, 1),该化合物中6位上以硫取代了氧。不排除1在梨火疫病病征形成中的协同作用,但该化合物可能并不引起典型的坏死症状。1对大麦白粉病菌的离体抑菌活性不强,但对其附着胞的形成有一定的抑制作用[8];化合物1还可抑制一种蕨类植物Anemia phyllitidis的生长。NK374200(2)由Talaromyces sp.产生,其9位的氮上连有一个小肽,2对蚊子幼虫具有一定的杀虫活性,1 ppm的2对三龄淡色库蚊的致死率达到90%[9]。Discadenine(3)是由粘细菌Dictyostelium discoideum所产生的腺嘌呤衍生物[10, 11],6位的氨基被异戊烯取代,3位的氮连有α-氨基丁酸。化合物3可抑制自身所产生的孢子的萌发。3具有与植物所产生的细胞分裂素类似的结构,Nomura等[12]发现3在烟草愈伤组织上表现出细胞分裂素的活性。Mik等[13]采用多种测定方法明确了全合成的(+)-Discadenine的植物生长调节活性。

3 具有农药活性的含嘌呤或嘧啶的核苷及其衍生物

3.1 具有农药活性的腺苷及腺苷衍生物

Yin等[14]从Curvularia crepinii QTYC-1中分离出腺嘌呤核苷(4),并首次报道了其植物毒性。他们发现100 ppm的化合物4可抑制反枝苋胚根的生长,抑制率达到76%,4对Gibberella sanbinetti及Fusarium oxysporum f. sp. mornordicae的生长也有一定的抑制。虫草素(Cordycepin, 5)是蛹虫草子实体中的一种腺苷类似物[15],其与腺苷唯一的不同在于核糖3位的羟基被脱去。有研究者发现5对小菜蛾具有毒性[16],采用500 ppm的5浸叶后饲喂3龄的小菜蛾,4天后的致死率达到100%,300 ppm处理5天的致死率达到88%。5处理后的小菜蛾虫体由淡绿色变为深褐色,甚至还会出现虫体裂解,5可能是通过胃毒来杀死小菜蛾。N6-(2-羟乙基)-腺苷(6)是从一株对小菜蛾具有杀虫效果的昆虫病原真菌Paecilomyces cicadae的子实体中分离得到的[17,18,19]。6通过作用于腺苷受体来杀死小菜蛾[20]。蘑菇Clitocybe nebularis (又称Lepista nebularis)[21,22,23]及一株小单孢放线菌[24]产生Nebularine(7),7为6-脱氨基腺苷。7对稻瘟菌(Magnaporthe grisea)具有中等的抑菌活性[23]。7还可抑制小麦幼苗的生长,处理过的小麦根尖细胞分裂受到抑制,7可干扰纺锤体的功能,并且使染色质收缩[24]。Brown和Konuk[25]发现,7可抑制多种植物幼苗的生长,并导致根尖有丝分裂的紊乱,其作用为抑制细胞分裂素所诱导的β-花青素的合成。芒霉素(8, Aristeromycin)从Streptomyces citricolor的发酵液滤液中分离得到[26, 27],其与腺嘌呤核苷非常相似,其差异仅在于8的呋喃环上的氧被碳取代。8对根癌农杆菌、水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae)及桃李黄单胞菌(X. pruni)等植物病原细菌有较强的抑制作用[26],处理两天MIC(minimum inhibitory concentration,最小抑菌浓度)分别为10、5及20 ppm;8对稻瘟菌(Pyricularia oryzae)等多种植物病原真菌也具有很强的抑制生长活性[28]。Bush等[29]发现,8也具有一定的杀虫和除草活性。Ara-A(9)由Actinoplanes sp. A9222菌株产生[30],与腺苷结构类似,但其糖基为阿拉伯呋喃糖,25 ppm浓度处理可抑制拟南芥种子萌发。Awaya等[31]从S. herbaceus AM-3279菌株代谢产物中也发现了9,并发现9对稗草、马唐及小藜等具有较好的苗前除草活性, 而水稻对9具有抗性。5'-脱氧核糖-异戊烯腺嘌呤(5'-Deoxyisopentenyladenosine, 10) 由从大麦种子中分离的内生细菌成团泛菌(Pantoea agglomerans)所产生,10为细胞激动素的类似物,具有细胞激动素的活性[32]。

狭霉素11(Angustmycin A)最早由Yunsten等从一株放线菌6A704菌株中分离得到,对结核分枝杆菌具有特异性抑制活性[33, 34],但对其他微生物的抑菌活性较低。Angustmycin A(11)和C(12)对黄瓜细菌性叶斑病的防治效果优于对照铜制剂,250 ppm喷雾防治效果达到80%以上[34];250 ppm的11和12的混合物对黄瓜炭疽病的防治效果与1000 ppm的代森锰锌相当;11和12对水稻稻瘟病也有较好的防治效果[35]。许鸿章等[36]从一株链霉菌中分离到灵发素,具有与11相同的结构,他们发现该化合物具有很好的植物生长调节活性,可用于保鲜、促进植物生长及愈伤组织的分化等,但是鉴于其发酵水平较低,未实现商业化。Neplanocin A(13)是Ampullariella regularis A11079所产生的腺苷类似物[37],其9-N上取代的是具有多羟基取代的环戊烯。采用琼脂扩散法测定,500 μg/mL的13对稻长蠕孢菌(Helminthosporium oryzae)的抑菌圈直径达到了32 mm[37]。Albucidin(14)由S. albus subsp. chlorinus NRRL B-24108产生[38],含有一个羟甲基取代的氧杂环丁烷。14表现出较广谱的除草活性。采用苗前土壤处理,14可使长出的植物严重扭曲,阔叶杂草比禾本科杂草对14更为敏感。采用较低剂量的14处理时,植物会继续生长,但是新长出的部分会白化。采用苗后处理时,尽管除草症状出现得非常慢,但其症状会随着时间的推移逐步发展,新长出的白化部分最终会坏死。而这种除草症状的缓慢发生,表明14可能需要在植物体内被激活。Herbicidin A(15)和B(16)最早由Arai等[43]从S. saganonensis 4075菌株发酵液中分离得到[39, 40],对水稻纹枯病菌的MIC分别为50和6.25 ppm。尽管15和16在100 ppm时对黄单胞菌属的植物病原细菌没有抑菌活性,但10或30 ppm的15和16可完全防治水稻白叶枯病,甚至3 ppm的处理也有一定的防治效果。15和16还可抑制大白菜及水稻种子的萌发,最小抑制浓度分别为0.78~1.56、1.56~3.12和6.25、12.5 ppm[39,40,41]。S. saganonensis 4075菌株还产生Herbicidin C(17)和E(18)[42],这两个化合物可抑制大白菜种子的萌发,MIC分别为12.5和25 ppm;对绿藻Anacystis nidulans的MIC分别为100、100~200 ppm。Takiguchi等[43]从S. saganonensis 4075菌株的一个突变株中分离到Herbicidins F(18)和G(19),对灰霉(B. cinerea)及Al. solani具有较强的抑菌活性,MIC分别为12.5和100 ppm。Zhang等[44]从S. sp. YIM66142菌株的发酵液中分离得到了化合物15、16、19和2'-O-Demethylherbicidin F(20),这些化合物都可以抑制白菜种子的萌发, 最小抑制浓度分别为3.1~12.5、12.5~50、<3.1和12.5~50 ppm,以19的活性最高。金核霉素(Aureonuclemycin, 23)为Herbicidin的类似物,上海农药所将金色链霉菌苏州变种(S. aureus var. shuzhoueusis)产生的23开发用于防治X. sp.引起的细菌性病害,如柑桔溃疡病、水稻白叶枯病及细菌性条斑病的杀菌剂,但是23对水稻有一定的药害,其在水稻上的使用应当注意[45]。Coformycin(24)由一株未鉴定的放线菌A990菌株产生,剂量为6 kg/ha处理对石茅高梁、稗草、圆叶牵牛、印度芥菜、螃蟹草等有杀草活性[30]。Bush等[29]从Saccharothrix sp. NCIMB 40131菌株的发酵液中分离得到了Adecypenol(25)及其他3个24的类似物(26~28),与24的不同在于,26~28中呋喃环上的氧被碳取代,形成了纯碳环(环戊烷或环戊烯)取代,其中26对供试的几种杂草具有较好的苗后除草活性,25、27及28都有一定的除草活性。纯碳环取代的Coformycin对多种杂草的防治效果优于草甘膦[46]。其除草活性症状为生长停止、顶端分生组织失色及坏死。研究表明,该化合物的杀草活性机制为通过碳环上5'-羟基的磷酸化来抑制腺苷单磷酸脱氨酶的活性,导致杂草内单磷酸腺苷积累,使得ATP的合成失衡,从而使杂草死亡[47]。

Ascamycin(29)由一株未鉴定的链霉菌产生,其含有丙氨酰磺胺取代的核糖基,对柑桔溃疡病菌(X. citri)及水稻白叶枯病菌(X. oryzae)表现出选择性的抑菌活性[48]。该菌株还产生Ascamycin的脱丙氨酰衍生物Dealanylascamycin(30),其对柑桔溃疡病菌及水稻白叶枯病菌的活性更高,而且抗菌谱更广[49]。29对黄单胞菌的选择性抑制活性是基于其在菌体表面脱乙酰化,生成30,然后转运到细菌的细胞质内,抑制蛋白质的合成而实现的。S. rishiriensis 265菌株也产生30,对白菜软腐病菌(Er. aroideae)的MIC为1.5 μg/mL[50]。Pachlatko[51]从S. albus R2374菌株的发酵液中也分离到了30,并申请用于除草剂的专利,合成的该化合物对阔叶杂草具有潜在的苗后除草活性。Scacchi等[52]从一株未鉴定的链霉菌分离到30,并发现其具有除草活性,在平皿种子萌发、生长抑制试验及苗前除草活性试验中,该化合物基本上没有抑制种子萌发活性,但可抑制植物的生长,不同供试植物对其敏感性不同,根和茎部分对其敏感性也不同。30对阔叶杂草具有较为广谱的苗后除草活性,对双子叶杂草的活性较对单子叶杂草更强。Ciba-Geigy公司的科学家还从S. albus R2374菌株中分离到具有较弱除草活性的2-氯腺苷(31, 2-chloro-adenosine)及Nucleocidin(32)。他们还从S. sp. R-156菌株的发酵液中分离到3'-(1β-glucosyl)-nucleocidin(33),他们发现31~33具有较弱的除草活性[53]。Takahashi和Oosugi[54]利用含溴的培养基对S. rishiriensis SP-265菌株进行发酵, 从中发现了5'-甲基磺胺基-2-溴腺苷(34),在50 g/10英亩的剂量下,34对多种杂草具有较好的苗后除草活性。

还有一类腺苷衍生物,其糖基上连有氨基酸或肽,表现出较为多样的农药活性。西尼菌素(Sinefungin, A9145, 35)是由S. griseolus NRRL3739所产生[55]。100 ppm的35对Ceratostomella ulmi及H. sativum具有抑制作用。当采用叶面喷雾时, 50~400 ppm的35对多种植物病害具有很好的防治效果,包括白粉病(Erysiphe polygoni)、大豆锈病(Uromyces phaseoli var. typico)、炭疽病(Colletotrichum lagenarium)、冠瘿病(Agrobacterium tumefaciens)及大豆细菌性叶枯病(X. phaseoli var. sojensis)等。Cooper等[56]还从35的产生菌株中鉴定出了另外4个同系物,但是没有测定其农药活性。Vothknecht等[57]发现,35可以抑制镁-原卟啉Ⅸ甲基转移酶的活性,导致镁-原卟啉Ⅸ的积累,使得经35处理的大麦叶片中叶绿素的合成受到抑制。Micromonospora sp. A87-16806所产生的脱氢西尼菌素(dehydrosingefungin, 36)对朱砂叶螨表现出良好的杀螨活性[58],已申请专利保护,用作杀螨剂。化合物36还对灰霉菌、白粉病菌、锈菌表现出良好的杀菌活性。此外,36对多种阔叶杂草具有很强的除草活性。Puromycin(37)由S. alboniger产生的腺苷的甲氧基酪氨酸衍生物,其对不同生长阶段的大麦白粉病菌具有较好的活性[59, 60]。Amipurimycin(38)由S. novoguineensis sp. nov.产生[61, 62]。38含有2-氨基取代的嘌呤,对多种植物病原真菌具有抑菌活性,MIC为5~50 ppm,对稻瘟菌(Py. oryzae)具有离体及活体抑菌活性。10~20 ppm的38对温室及田间水稻叶瘟的治疗效果与灭瘟素S相当或略好,相同浓度的38对水稻穗颈瘟也有较好的防治效果。38对水稻有一定的毒性。Miharamycin A(39)和B(40)由S. miharaensis SF-489菌株产生[63],明治公司发现其对稻瘟病有较好的防治效果。Noguchi等[64]报道2.5 ppm的39可以抑制离体心叶烟叶片上烟草花叶病素所导致的局部病斑的形成,抑制率可达到90%;39也可抑制完整叶片上黄瓜花叶病毒所导致的局部病斑的形成,10 ppm的抑制率可达80%~90%。对接种的烟草采用20 ppm的39喷雾4次,可使烟草花叶病毒的侵染率降低超过70%;同样浓度可使马铃薯X病毒对心叶烟的侵染率降低超过50%。采用10 ppm的39浸根40 h或5 ppm浸根80 h,可使水稻条纹病毒的侵染率下降70%~80%。10 ppm以上浓度的39会对已展开的植物叶片产生药害,但新生叶生长正常。Niida等[65]发现,39和40对稻瘟病菌及Pseudomonas tabaci具有较强的抑制活性,对Ps. tabaci的最小抑制浓度分别为1.6和0.8 ppm。 KSA-9342(41)由Streptoverticillium kashmirense KSA-9342菌株所产生[66],41对灰霉菌具有很强的抑制生长活性,48 h MIC为4.0 μg/mL;此外41对辣椒疫霉(Phytophthora capsici)也具有一定的抑菌活性, 48 h的MIC为100 ppm。温室盆栽试验表明,10 ppm的41处理对灰霉病菌的防治效果达到100%,而3 ppm处理防效仍然达到59.3%,明显优于对照药剂。化合物Thraustomycin是由S. exfoliatus Tu472产生[67],尽管其结构未确定,但分析表明其含有腺苷、L-亮氨酸及含有四个羟基的十一碳羧酸。该化合物对B. cinerea及Py. oryzae具有一定的抑菌活性,MIC分别为30~100、10~30 ppm。

3.2 具有农药活性的鸟苷及鸟苷衍生物

5'-脱氧鸟苷(42)由耐热放线菌A6019产生,100 ppm的该化合物对Lemna minor的抑制活性非常好[47]。Coaristeromycin(43)由S. sp. A6308产生[30],剂量为6 kg/ha的43对油莎草、石茅、高梁、稗草、印度芥菜等具有活性。

3.3 具有农药活性的胞嘧啶核苷及其衍生物

谷氏菌素(Gougerotin, 44)最早由谷氏链霉菌产生,其糖基上的氨基上有一个二肽取代[68]。Murao和Hayashi从S. sp. 179菌株分离到44[69],他们发现44可抑制水稻苗的生长,0.1 mM浓度处理的抑制率达到60%, 0.3 mM浓度处理就可完全抑制水稻苗的生长,0.1 mM处理对水稻苗的抑制也达到60%。宁南霉素(Ningnanmycin, 45)是由诺尔斯链霉菌西昌变种所产生的胞嘧啶核苷肽型抗生素[70],具有与44相同的结构,但差异仅在于其中的丝氨酸的光学构型不同,45中的丝氨酸为L型,而在44中为D型。45对水稻白叶枯病菌、水稻纹枯病菌具有较强的抑菌活性。其早期用于防治白粉病和白叶枯病,后发现其对烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒具有很好的抑制作用,通过黑龙江强尔生化公司实现了产业化和商业化应用。Aspiculamycin(46)由S. toyocaensis var. aspiculamyceticus产生,该化合物为胞嘧啶核苷类化合物[71, 72]。46对植物病原真菌的抑菌活性较弱,但其对朱砂叶螨的室内杀螨活性较好,30 ppm及100 ppm处理3天后的杀螨活性与同浓度的对照药剂三氯杀螨醇相当;而田间试验表明,500 ppm的46处理对柑桔全爪螨(Panonychus citri)的防治效果优于200 ppm的三氯杀螨醇处理[73]。Bagougeramine A(47)和B(48)是由Bacillus circulans所产生的含胞嘧啶的核苷衍生物[74, 75]。47和48对部分植物病原真菌具有较好的抑菌活性;3 ppm的47对二点叶螨的防治效果达到99%,10 ppm的48的防治效果达到69%,明显优于对照药剂三氯杀螨醇的防治效果。米多霉素(Mildomycin, 49)最早从Streptoverticillium rimofaciens B-98891中分离得到,对多种植物病原真菌具有一定的抑菌活性。盆栽试验表明,32.5 ppm的49对大麦白粉病的防效几乎与125 ppm的苯来特相当,而62.5 ppm的49防效明显优于125 ppm的苯来特[76,77,78]。49还对黄瓜、甜瓜、草莓、玫瑰、烟草、西红柿、红三叶及葡萄等多种作物的白粉病具有很好的防治效果,明显优于对照的化学杀菌剂,49对哺乳动物及鱼类的毒性低[76, 79]。49具有很好的内吸性,10 ppm的49浸根,可完全抑制接种后14天黄瓜白粉病的发生。此外,49可以在叶片的层间传导[79]。Rodaplutin(50)由Nocardioides albus产生,对多种昆虫及螨类,如:辣根猿叶甲、小菜蛾、桃蚜、棉红蝽及朱砂叶螨等害虫表现出很强的杀灭活性[80]。 灭瘟素S(Blasticidin S, 51)最早由Takeuchi等从S. griseochromogenes的发酵液中分离得到,对稻瘟病菌的抑制效果极为显著[81]。田间试验表明,1~3 g/10英亩的使用浓度下,51对稻瘟病有效,但是其对水稻及其他作物的毒性制约了其商业化应用。51对多种植物病毒病具有抑制活性[82]。Scacchi等[83]

从一株链霉菌菌株的代谢产物中也分离到了51和5-羟甲基灭瘟素S(52),并发现它们具有较为广谱的除草活性,且对双子叶植物的活性高于单子叶植物。Hikizimycin(53)由S. sp. A-5菌株产生,其对部分植物病原细菌具有抑制活性[84, 85],对Ps. tabaci、X. campestri及X. oryzae的最小抑制浓度为40~200 ppm;53也具有较为广谱的抗植物病原真菌活性,对Al. tenius、A. kikuchiana、Curvularia lunata、Sclerotium bataticola及Stemphylium lotii等的抑菌活性最强, MIC为1~5 ppm,其抑制真菌机制尚不清楚。但Uchida和Wolf利用丁香假单胞菌及大肠杆菌,研究了53抑制细菌生长的机制。研究表明,53通过抑制核糖体肽基转移酶来抑制蛋白质合成来抑制细菌的生长[86]。Ezomycin A1(54)和A2(55)是由一株未鉴定的链霉菌所产生的胞嘧啶核苷类化合物,54对Sclerotinia sclerotiorum、B. cinerea及B. alli等植物病原真菌具有较强的抑菌活性[87, 88],但55基本上没有抑菌活性,这表明54中的肽链对其抗菌活性十分重要。武夷菌素由不吸水链霉菌武夷变种产生,为具有过氧侧链的肽代胞苷,对蔬菜和果树等多种作物的真菌病害具有较好的防治效果,取得了农药临时登记,推广应用面积超过500万亩[89]。核苷N9705为一株未鉴定的链霉菌产生的肽酰胞嘧啶核苷类化合物[90],其对腐生线虫及松材线虫具有一定的杀线虫活性,144 ppm的核苷N9705对两种线虫的杀灭效果达到98.8%~100%。核苷N9705还可抑制烟草花叶病毒引起的烟叶细胞病变,50 ppm可以达到完全抑制。

3.4 具有农药活性的尿嘧啶核苷类化合物

化合物56(F2787)是由S. filipinensis subsp. artispiralis F-2787菌株所产生。该化合物为尿嘧啶核苷的衍生物,其作为植物生长调节剂及除草剂被申请专利保护[91]。衣霉素(Tunicamycins A~D, 57~60)是由S. lysosuperificus所产生的含有尿嘧啶的核苷类化合物[92, 93]。衣霉素对烟草花叶病毒具有很强抑制活性,0.16 ppm处理可完全抑制TMV病斑的形成,0.032 ppm处理对局部病斑形成的抑制率仍达到52%。此外,衣霉素对稻瘟菌表现出特异的抑菌活性,MIC为1 ppm。Sakata等[87, 94, 95]还从未鉴定的链霉菌的发酵液中分离到Ezomycin B1、 B2、C1、C2、D1和D2(61~66)。其中,61和62对几种植物病原真菌,如Sclerotinia sclerotiorum、B. cinerea及B. alli等具有较强的抑菌活性,其中以61的抑菌活性更强,而63~66对这几种植物病原真菌抑菌活性很弱。

化合物67(FR900848)是由Streptoverticillium fervens HP-891产生的一个具有多个环丙烷的不饱和脂肪酸侧链的尿苷衍生物,对尖孢镰刀菌及花生核盘菌具有高度特异性的活性,最小抑制浓度为0.1 mg/L,67可导致真菌菌丝高度分枝,并使菌丝膨胀[96]。

Isono等从可可链霉菌的培养物中分离到一系列的肽基核苷类化合物——多氧霉素,其中大部分含有尿苷(68~74, 76, 78~80)[97,98,99,100]。这些含尿苷的多氧霉素对水稻稻瘟病病菌、水稻纹枯病病菌及梨黑斑病菌等植物病原真菌具有较强的抑菌活性。多氧霉素主要通过抑制真菌细胞壁中几丁质的合成来抑制真菌的生长[101]。也有研究者发现,化合物68对迁徙蚱蜢(Melanoplus sanguinipes)具有一定的毒性,采用腹腔注射,LD50为1.26 μg/虫[102]。其杀虫机理可能是干扰昆虫的几丁质合成。多氧霉素实现了商业化生产,目前其主要生产国包括日本和中国,含69的多氧霉素制剂广泛用于水稻、小麦及经济作物的病害,如纹枯病、白粉病、灰霉素、炭疽病及黑斑病等的防治[103]。84是通过将可可链霉菌的多氧霉素生物合成基因簇在sanN基因沉默的S. ansochromogenes突变株中表达所分离得到的一种含尿苷的多氧霉素类似物[104]。Hori等[105]还对此类化合物进行了初步的作用模式探讨,考察了其针对几丁质合成酶抑制活性的构效关系。

Daehn等[106]最早从S. tendae Tü 901中分离到尼可霉素(Nikkomycin Z, 85),其结构中含有尿嘧啶,对多种植物病原真菌具有抑菌活性。研究者通过诱变合成、定向合成等方法获得了多种含有尿嘧啶的尼可霉素衍生物(86, 88~90, 92~106)[107,108,109,110,111]。

德国Tuebingen大学的研究者通过基因重组,从重组工程菌中分离到了新的尼可霉素衍生物Lz、Lx、Li和Lj,并申请了将其用作杀菌剂、杀虫剂及杀螨剂的专利[112]。Bayer公司曾考虑将含有尼可霉素85和86的混合物开发,用于防治蚕豆修尾蚜、朱砂叶螨及苹果红蜘蛛等害虫及害螨,并申请了专利[113],但未开发成为产品。尼可霉素与多氧霉素类似,通过抑制几丁质的生物合成来杀虫或杀菌[114,115,116]。我国华北制药厂所开发的华光霉素的主要成分为尼可霉素,可抑制稻瘟病菌孢子的萌发,但不能抑制菌丝的生长,对稻瘟病具有较好的防治效果;此外对棉花立枯病防效较好。华光霉素还对柑桔红蜘蛛、锈壁虱等具有较好的防治效果[117,118]。华光霉素取得了农药临时登记,并实现了工业化生产。

Neopolyoxins A~C(107~109)由S. cacaoi subsp asoensis所产生,为真菌细胞壁生物合成抑制剂,其活性与多氧霉素类似。107~109对多种植物病原真菌具有较强的抑制活性,其中107的活性最强,108的活性相对较弱[119, 120]。有研究者通过将尼可霉素与多氧霉素的生物合成基因簇进行重组,构建可产生尼可霉素与多氧霉素杂合的重组菌株,并从中分离到杂合抗生素Polynik A(110), 110对植物病原真菌也具有较好的抗菌活性[104]。有研究者通过克隆S. tendae中的尼可霉素生物合成基因簇,并将其中特定的生物合成基因敲除后在多氧霉素工业生产菌株中表达,从重组菌中分离到杂合肽核苷类抗生素Nikkoxin B~D(111~113), 111~113对供试的几种植物病原真菌表现出较强的抑菌活性[121, 122]。Qi等[123]通过将尼可霉素的羟基吡啶-高苏氨酸生物合成基因导入多氧霉素产生菌S. aureochromogenes,从重组菌株中定向合成了所设计的杂合抗生素Nikkoxin E~G(114~116),3个化合物对稻瘟病菌、烟草褐星病菌具有较强的抑菌活性。

嘧肽霉素是由沈阳农业大学吴元华等从S. hygroscopius var. liaoningensis的发酵液中分离得到的嘧啶核苷肽类化合物,并与大连绿科公司合作,实现了产业化,嘧肽霉素对水稻条纹叶枯病毒病、矮缩病毒病、烟草花叶病毒病及各类果蔬的病毒病具有显著的防治效果[124]。新奥霉素(Xinaomycin)是由诺尔斯链霉菌所产生的尿嘧啶核苷肽类化合物,其对烟草花叶病毒病、西瓜病毒病等具有良好的防治效果[125]。

3.5 具有农药活性的胸腺嘧啶核苷类化合物

在可可链霉菌所产生的多氧霉素中,Polyoxin H(75)和J(77)含有胸腺嘧啶[99, 100]。Li等[126]将可可链霉菌的多氧霉素生物合成基因簇重组入sanN基因沉默的S. ansochromogenes突变株中,分离得到了含有胸腺嘧啶的多氧霉素衍生物-81、Polyoxin O(82)和P(83),其中83对Al. kuchiana、Rhizoctonia solani及B. cinerea具有较好的抑菌活性,而82的抑菌活性相对较弱。此外,87和91中也含有胸腺嘧啶,其抑菌活性较弱[113]。

4 具有农药活性的核苷酸类似物

苏云金芽胞杆菌(Bacillus thuringiensis Berliner)的多个亚种在营养生长期间产生外毒素-苏云金素(Thuringiensin, 117),具有广谱的杀虫活性[127, 128]。苏云金芽胞杆菌所产生的苏云金素可干扰昆虫的RNA聚合酶的活性,通过与ATP竞争结合位点来抑制RNA的合成,从而达到杀虫的效果[129]。尽管我们将苏云金素称为腺苷酸的类似物,但与腺苷酸不同的是其中的磷酸不是直接连在与腺苷相连的糖上。化合物118(Phosmidosine)

是由S. sp. RK-16所产生的核苷酸抗生素,该化合物不抑制灰霉菌菌丝的生长,但0.25 ppm的该化合物可完全抑制灰霉的孢子形成[130],Phosmidosine上的磷酸上的羟基被氨基取代,并与酪氨酸缩合。农杆菌素84(Agrocin 84, 119)是Agrobacterium tumefaciens K84所产生的腺嘌呤脱氧阿位伯糖苷氨基磷酸盐,为脱氧核糖腺苷酸的类似物[131, 132]。Agrocin 84与K84菌株对根癌农杆菌所引起的冠瘿病的抑制密切相关[133]。

5 其他类型的农药活性核苷类化合物

5.1 吡咯并嘧啶类核苷

山田等从链霉菌中分离到了丰加霉素(Toyocamycin, 120),测定了其杀草活性,25 ppm的120对供试的几种杂草及作物表现出较好的生长抑制活性,且对根及地上部分的活性差别不大[134]。陈伊等[135]也发现120可抑制拟南芥的生长,并发现其可抑制稻瘟菌孢子的萌发。5'-脱氧丰加霉素(5'-Deoxytoyocamyin, 130)由S. sp. A14345菌株产生,10 μg/mL浓度处理可使Lemna minor白化[30],该菌株还产生120。120通过抑制植物激素应答基因的表达,以及通过SCFTiR1泛素蛋白酶通路阻遏生长素信号,阻断激素所提升的Aux/IAA抑制子的降解,来抑制激素信号的传导,抑制杂草的生长[136]。日产化学将放线菌产生的Tubercidin(122)申请作为除草剂进行专利保护,他们发现无论是采用土壤处理还是叶面喷雾,122对多种杂草都表现出很好的除草活性[137]。Kim等[138]从对马唐及马齿苋具有除草活性的S. tubercidicus ME-9189的发酵液中分离到122,10 ppm的122对萝卜的根及苗生长的抑制达到50%。5'-磺胺基杀结核菌素(5'-Sulfamoyl-tubercidin, SF-2494, 123)是由Iwata等从S. mirabilis中分离出的[139],123具有磺酰氨基,对马唐的防效同双丙氨磷,但对酸模叶蓼的防效高于双丙氨磷。Sangivamycin(124)由S. sp. A6497产生,具有典型的吡咯并嘧啶结构[140]。124对含纤维素的真菌,如Phytophthora parasitica具有选择性的抗真菌活性,对Phytophthora capsici和Rhizoctonia solani的MIC为50 μg/mL,但对其他的供试植物病原真菌的活性较弱。 在温室试验中,124对多种供试杂草表现出良好的除草活性,在剂量为210 g/ha时,对高粱(Sorghum bicolor)、马唐(Digitaria sanguinalis)、稗草(Echinochloa crusgalli)、龙葵(Solanum nigrum)、田皂角(Aeschynomene indica)及苍耳(Xanthium strumarium)等的防治效果达到了85%以上。M. sp. SF-1917产生Dapiramicin A(125)、B(126)及表-dapiramicin(epi-dapiramicin)A(127)[141,142,143]。在Shomura等所建立的抑菌活性测定方法中,125对立枯丝核菌的抑菌活性要高于有效菌素[141]。125对部分植物病原真菌有一定的抑菌活性,但是不强。温室测定表明,125对水稻纹枯病的防治效果优于有效菌素,126及127对水稻纹枯病也有一定的效果。此外,126在温室试验中对稻瘟病及黄瓜炭疽病也有效果[143]。

5.2 吡唑并嘧啶类核苷

间型霉素A(128)和B(129)是由Actinoplanes sp. SE165产生的具有杀虫活性的吡唑并嘧啶类核苷衍生物,化合物128和129在1 ppm浓度下对伊蚊的杀虫效果均为87%,100 ppm时对小菜蛾、猿叶甲的杀虫效果分别为77%、87%及50%、80%[144]。Bischoff等[144]发现,128在200 ppm时可完全抑制稻瘟病的发生。128对水稻白叶枯病病菌有抑制作用[145],而129对水稻白叶枯病具有一定的治疗效果[146]。陈丽琼等[147]发现,128也可抑制稻瘟菌的生长,最低抑制浓度为3.75 ppm。128和129对多种杂草表现出很好的芽前及芽后除草活性[146]。采用浸根及叶面喷雾,100 ppm的129还可显著降低烟草花叶病毒病的发病率,同时延长烟草花叶病毒及马铃薯X病毒在烟草中的潜伏期;但100 ppm的129对烟草有一定的药害,可抑制根的生长及降低株高。此外,129可抑制烟草花叶病毒在烟草叶碟中的繁殖及花叶症状的形成[148]。

5.3 其他具有农药活性的核苷类化合物

S. hygroscopicus SANK 63584菌株产生的Hydantocidin(130)具有螺环结构,具有很好的内吸性,对多年生的单子叶及双子叶杂草的效果比双丙氨膦的效果略好,与草铵膦的效果相当;130对一些难防的多年生杂草,如:香附子、田旋花、龙葵及油莎草的防治效果与对照药剂相当或略好[149]。130为腺苷琥珀酸合成酶抑制剂,而腺苷琥珀酸合成酶在嘌啉的生物合成中起着重要作用。130在植物体内通过磷酸化形成IMP的类似物,从而抑制腺苷琥珀酸合成酶的活性[150]。 三唑酮核糖苷(Ribofuranosyl triazolone, 131)是从Actinomadura madurae M05053-G8的发酵液中分离得到的,在温室试验中表现出广谱的除草活性,在出苗试验中对所有试验植物都有活性,对拟南芥根生长抑制的IC50值为0.04 ppm(或0.2 μM)[151],131的除草机制与130相同。克利托辛(Clitocine, 132)是从卷边杯伞(Clitocybe inversa)中分离得到的一种嘧啶糖苷类核苷化合物,对棉红铃虫具有较强的杀虫活性[152]。我国自主研发的庆丰霉素主要活性成分为嘧啶核苷类化合物,但未见其结构的完整报道,但可以推断,其可能是谷氏菌素的类似物[153]。

6 结论

现代农药的开发难度越来越大,据估计,2010~2014年间,开发一个新的化学农药需要筛选近16万个化合物,投入约2.86亿美元[154],估计目前的开发成本已经超过3亿美元。生物农药及基于天然产物的农药在新农药开发中的地位越来越重要,部分微生物来源的具有农药活性的核苷类化合物已开发成为农药,并实现产业化与商业化应用,为一些重要病虫害的防治提供了有力的武器。随着微生物农药资源挖掘的程度不断加深,可以相信,将会有越来越多的农药活性微生物次生代谢产物发现,同时从中发现新的核苷类化合物,从而推动新型农用抗生素的开发和新农药的创制。

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