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天然产物凝胶及其凝胶质

智康康 ,  杨鑫

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (9) :1314-1328

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化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (9) :1314-1328 DOI: 10.7536/PC190215
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天然产物凝胶及其凝胶质

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Natural Product Gels and Their Gelators

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摘要

天然产物是指由生物体次级代谢而产生的天然化合物。由于具有良好的生物相容性以及多种多样的药理活性, 其已被广泛应用于医药、食品、化妆品等领域。近年来, 人们发现了一类具有自组装能力的天然产物, 这些纯天然的化合物在无需修饰的情况下就能通过自组装形成一种软物质——天然产物凝胶(Natural Product Gels, NPG)。不完全等同于目前已知的凝胶(包括合成低分子质量凝胶、合成大分子凝胶和天然大分子凝胶), NPG是由天然小分子化合物(通常来源于中药)形成的超分子凝胶, 这使得NPG自身具有了良好的生物活性及对外界刺激的响应性以及具有构筑生物医药材料和刺激响应材料的内在优势。此外, 对于不同自组装NPG的生物活性改变的研究可以揭示天然产物的自组装对生物活性的影响。鉴于NPG所具有的这些特殊优势, 因此, 对其研究以及开发是具有重要的理论以及实际意义的。本文对NPG及其凝胶质的获得方法、种类、形成以及应用等方面进行了介绍, 试图让人们了解这一新兴的、跨学科的研究领域。

Abstract

Natural products refer to the natural compounds produced by the secondary metabolism of the organism. Due to their good biocompatibility and various pharmacological activities, natural products are widely used in the fields of medicine, food, cosmetics, etc. Recently, some natural products with self-assembly capabilities have been discovered to form soft materials, natural product gels(NPG). Not exactly the same as the currently well-known gels(including synthetic low molecular mass gels, synthetic macromolecular gels, and natural macromolecular gels), NPG are natural(generally derived from traditional Chinese medicine) supramolecular gels. This makes NPG have good biological activity and responsiveness to external stimuli. Therefore, NPG have some inherent advantages in constructing biomedical materials and stimuli-responsive materials. In addition, studies of changes in the biological activity of different self-assembled NPGs can reveal the effects of self-assembly of natural products on biological activity. As such, the research and development of NPG is of great value. Here, we introduce the preparation, types, formation and application of NPG and their gelators, in an attempt to make people understand this emerging interdisciplinary research field.

Graphical abstract

关键词

天然产物凝胶 / 自组装 / 软物质 / 凝胶形成 / 应用

Key words

natural product gels / self-assembly / soft matter / gel formation / application

引用本文

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智康康, 杨鑫. 天然产物凝胶及其凝胶质[J]. 化学进展, 2019, 31(9): 1314-1328 DOI:10.7536/PC190215
Kangkang Zhi, Xin Yang. Natural Product Gels and Their Gelators[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(9): 1314-1328 DOI:10.7536/PC190215

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Contents

1 Introduction

2 Preparation of NPGs

3 Types of NPGs

3.1 Terpenoids

3.2 Steroids

3.3 Glycosides

3.4 Other

4 Formation of NPG

4.1 Insights on gels

4.2 Solvent-induced gels formation hypothesis

5 Applications

5.1 Drug delivery system

5.2 Micro-nano material preparation template

5.3 Bioactivity of self-assembled NPGs

5.4 Encapsulation of active substances

6 Conclusion and outlook

1 引言

天然产物是指由生物体次级代谢而产生的天然化合物。作为自然给与人类的礼物, 天然产物由于其优异的药理活性一直在帮助人们治愈各种疾病、保护人类的健康[1, 2, 3, 4, 5]。今天, 诸多具有新颖结构和强生物活性的天然产物, 如青蒿素、紫杉醇、奎宁, 已经在疾病治疗上取得了巨大的成功[6, 7, 8]。据估计, 目前大约有40%的药物来源于天然产物或其衍生物[9]。天然产物在医药中的重要性使得人们对天然产物的分离纯化、合成、以及生物活性等进行了大量的研究。然而, 人们对于天然产物通过自组装形成材料的这种能力却知之甚少。自组装是指组装元素(通常是分子)通过分子间弱相互作用力自发形成有序结构的过程, 被认为是当今产生新物质和新材料的重要手段[10, 11, 12, 13]。目前, 几乎所有的自组装新材料都是由合成化合物组成的[14, 15, 16, 17]。而且这些合成化合物中又有相当一部分是由化学修饰后的天然产物构成的。常见的有基于萜类、甾体类、糖苷类、生物碱类、肽及蛋白类等类型天然产物构建而成的材料。在国内利用修饰后的三萜类天然产物来构建自组装材料的研究中, 尤以清华大学巨勇等[18, 19, 20]和中国农业大学杜凤沛等[21, 22, 23]为代表;利用甾体类天然产物构建自组装材料的研究中, 尤以陕西师范大学房喻等[24, 25, 26]为代表;利用肽及蛋白类天然产物构建自组装材料的研究中, 尤以华南理工大学杨晓泉等[27, 28, 29]为代表。上述课题组在开发与天然产物相关的自组装材料研究中作出了重要的贡献。

然而, 目前对于应用未经修饰的天然产物直接去构建自组装材料, 则相对罕见。最近, 一类具有自组装能力的天然产物被相继发现[30, 31, 32, 33], 即天然产物凝胶质。这些自组装的天然产物在无需化学修饰的条件下就能够与溶剂自发地形成一种软物质——天然产物凝胶(Natural product gels, NPG)。

天然产物凝胶是指由具有明确结构和分子量的天然产物(即天然产物凝胶质, Natural product gelators, NPGs, 其分子量通常<3000且浓度≤ 2% w/v时)与溶剂通过自组装形成的具有黏弹性、半固体、半液体以及可自支撑的软物质。其宏观形貌如图1a所示, 可为透明状凝胶(图1a-左), 也可为非透明状凝胶(图1a-右);微观形貌通常是由较为规则的微纳米形状组成, 如纤维状(Fibrous)、棒状(Rod-like)、片状(Lamellar)和相连颗粒状(Linked granular)以及褶皱状(pleated)等, 如图1c所示。

天然产物凝胶与目前人们所熟知的凝胶相比, 主要有以下3点不同:(1)与自组装的合成化合物凝胶相比, NPG均是由有机体(目前主要为中药)中获得的天然化合物形成的, 即来源于自然。换言之, 无需经过复杂的化学修饰, 此类天然的化合物自身就具备了自组装的能力。(2)与大分子凝胶相比, NPG均是由具有已知结构的小分子天然化合物构成的, 其分子量通常< 3000), 即凝胶质分子结构已知。(3)与通过共价键形成的凝胶相比, NPG均是由非共价的弱相互作用力(氢键、范德华力、π-π相互作用等)构建的, 即它是一种超分子凝胶。以上的这3点不同使得NPG具备了一些独特的优势:第一, 由于NPGs来源于有机体(中药), 因此NPG自身也就具备了良好的生物相容性以及生物活性, 这使得将NPG应用于生物医药材料时, 其具备了更好的安全性以及优于其他凝胶材料的生物活性。第二, 由于NPGs的分子结构已知, 因此对其自组装形成机制的研究中, 更有可能阐明各官能团所发挥的作用, 这有利于明晰自组装的本质。第三, 由于NPG的超分子作用(非共价相互作用)本质, 因此其能对外界环境的刺激做出相应变化, 即天然产物凝胶具有刺激响应性, 这有利于将NPG开发为具有刺激响应性的软物质材料。

第四, 对于源自生物体次级代谢产物或源自中药中的NPGs自组装的研究很可能会帮助我们真正的了解这些化合物在机体中发挥的作用以及揭示中药发挥疗效的作用本质。第五, 新颖结构NPGs的发现还能为合成小分子凝胶领域提供新的构筑单元。此外, 作为一种可再生资源的NPGs, 对其的开发利用也体现了绿色发展的理念。

鉴于NPG所具有的这些优势, 因此对其进行研究以及开发具有重要的理论以及实际意义。然而, 作为一门新兴的、跨学科的研究领域, 人们对NPG的了解还是相对较少的。为了能更好及更便捷地了解有机体(中药)中存在的这类自组装天然产物, 本文结合目前已发现的NPGs以及本课题组对NPG的研究及认识, 对NPG及其凝胶质的获得方法、种类、形成假说以及应用等进行了介绍。

2 天然产物凝胶质(NPGs)的获得方法

NPG的发现其实是在计划之外的。起初我们在研究中药茯苓(Poria cocos)中的化学成分时, 观察到了一系列特殊的实验现象:如将茯苓粗提物经过加热溶解冷却后, 其粗提物的溶液会变黏稠, 甚至固化形成“果冻状”物质;又如茯苓粗提物柱层析分离后合并的样品随着溶剂的挥发同样会形成这种“果冻状”物质, 并且这些“果冻状”物质干燥后会形成诸多有趣的形状, 比如, “蘑菇”、“鹅卵石”、“向日葵”等, 见图2。

为了阐明茯苓粗提物中产生这一现象的原因, 我们随后诱导了上述现象的产生并对该粗提物进行了跟踪分离, 最终获得了引起这一现象的“责任”化合物——四环三萜酸NPGs 7以及三环三萜酸NPGs 8[30], 见图1b。据我们调研发现, 在合成化合物以及生物大分子领域对于出现的这种“果冻状”物质(即凝胶)已经有了大量的研究报道[17, 34~38], 然而在天然产物领域却罕有报道。鉴于上述发现的偶然性及随机性, 为了验证这一现象是否普遍, 随后我们又对63种有机体(中药)粗提物进行了研究。结果显示16种粗提物同样具有形成这种“果冻状”物质的能力。紧接着, 在筛选出的16种粗提物中, 我们又对其中5种具有凝胶能力的粗提物进行了跟踪分离, 最终又获得了4个新的NPGs[30]。

由于目前对于NPGs的发现并没有一种行之有效的方法被报道, 因此我们基于上述研究工作, 提出了一种具有普适性且行之有效的从有机体(中药)中分离获得NPGs方法。具体方法如下:首先, 制备出有机体(中药)粗提物, 首选中等极性溶剂(比如氯仿、乙酸乙酯等)作为研究对象。其次, 选取包括正己烷、氯仿、邻二甲苯、DMSO、乙腈、甲醇以及甲醇与水混合溶剂在内的溶剂作为测试溶剂;测试浓度设置为10% w/v;测试温度设置为接近所测试溶剂沸点的温度;静置测试时间最长设置为24 h。第三, 在具盖玻璃瓶中, 将粗提物与测试溶剂混合, 旋紧瓶盖后充分振摇并超声1 min, 之后将混合物加热使粗提物尽可能溶解。将所得溶液自然冷却至室温, 静置一段时间后(至多24 h), 将具盖玻璃瓶翻转, 观察现象:如玻璃瓶翻转后混合物未发生流动, 则可将该混合物鉴定为凝胶。最后, 当获得具有凝胶能力的有机体(中药)粗提物后, 再利用多种柱色谱技术对该粗提物进行凝胶活性的跟踪分离, 最终即可得到有机体(中药)中的新NPGs。

对于筛选多种有机体粗提物并得到若干种具凝胶能力的粗提物时, 建议通过考察粗提物凝胶溶剂种类、粗提物凝胶形貌以及其化学成分的异同, 来确定最终分离粗提物。对于已有单体化合物的凝胶测试, 除将测试浓度设置为至多2%(w/v)外, 其他步骤同上。需要注意的是, 上述凝胶测试应避免在塑料容器中进行, 这可能会导致假阳性结果(原因未知)。

在上述对粗提物或者单体化合物能否形成凝胶的测试中, 判断的标准是以物质的过饱和溶液冷却至室温后, 混合物倒置是否发生流动来作为依据的。这也是凝胶领域中判断某物质是否为凝胶的最简单方法[34, 39, 40]。除此之外, 对于是否为凝胶的判断更为准确的方法则是通过测量该倒置不动混合物的流变学参数, 以此来判断该物质是否是凝胶。简言之, 在频率扫描模式下, 该倒置不动混合物是否满足:(1)在线性范围内, 储能模量(G')的数值要超过耗能模量(G″), 并且两者相差约一个数量级; (2)振荡频率扫描时, 扫描频率与G'之间是相对独立的, 即随着扫描频率的变化, G'基本不变[35, 41]。当满足以上两个条件时, 即可明确地判断出该倒置不动混合物为凝胶。图3为NPGs 8形成的NPG(8/NPG)的流变学参数测试结果, 不同NPG的G'数值可能不同, 但是G'与G″会始终相差约一个数量级。

3 天然产物凝胶质(NPGs)的种类

目前, 从天然产物中发现的NPGs种类不多, 主要包括了萜类化合物、甾体类化合物以及糖苷类化合物。其中萜类化合物所占数量最多, 而甾体类和糖苷类NPGs的数量则相对较少。

3.1 萜类NPGs

萜类化合物是由不同个数的异戊二烯通过一定的连接顺序相连而形成的一类天然产物。根据异戊二烯个数的不同, 萜类化合物能被分为单萜(2个异戊二烯构成的化合物)、倍半萜(3个异戊二烯构成的化合物)等。这些不同个数异戊二烯构成的萜类化合物通常具有多种多样的生物活性, 比如作为驱虫药的单萜化合物樟脑、治疗疟疾的倍半萜化合物青蒿素、治疗卵巢癌的二萜化合物紫杉醇以及临床用于抗炎药的三萜化合物甘草次酸等。

然而, 在NPG中, 目前所发现的萜类NPGs均为三萜类天然产物。首个三萜类NPGs——五环三萜天然产物白桦脂酸(NPGs 1)(图4), 是由Bag等于2011年发现并报道的[33]。在随后的7年间又有一系列的三萜类NPGs被相继发现[30, 42~47], 但是这些新发现的NPGs也均为五环母核的三萜天然产物(NPGs 2~6)。直到2018年, 我们报道了从中药茯苓中发现的四环三萜NPGs 7和三环三萜NPGs 8[30], 这才将三萜类NPGs的母核类型从五环三萜扩大至了四环三萜和三环三萜。

目前已发现的三萜类NPGs 1~8的信息见表1和图4。以下我们将从三个角度对三萜类NPGs进行分析。从结构来看, 已发现的五环三萜NPGs包含了羽扇豆烷型、齐墩果烷型以及乌苏烷型的母核骨架, 四环三萜和三环三萜NPGs均为羊毛甾烷型母核骨架, 所有的三萜类NPGs结构中均包含一个多环骨架结构。此外, 除NPGs 2仅含有一个羟基外, 其他三萜类NPGs结构中均至少含有1个羟基和1个羧基。从来源来看, 三萜类NPGs既能从植物中获得(NPGs 1~6), 也能从真菌中获得(NPGs 7和8), 恰恰是来源于真菌中的NPGs 7和8, 它们的母核结构呈现出了有别于植物来源的五环三萜母核结构。

* Gel;a Not described;b Linked pellet;c The cgc of n-Pentanol to n-Nonanol are 2.00, 1.59, 1.59, 1.59, 1.50(w/v), respectively;d Alcohol to water ratio=1∶1 for NPGs 8 and 3∶4 for NPGs 4.

从凝胶性质来看, 对于三萜类NPGs的性能而言, 三萜类NPGs能够凝胶目前诸多常见类别的溶剂(包括芳香烃类溶剂、醇类溶剂、卤代烷烃类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂、醇水混合溶剂等), 即三萜类NPGs具有较为广泛的凝胶性能。针对不同结构特征的三萜类NPGs能够凝胶何种类别的溶剂, 获得如下信息:(1)NPGs 1、3、5、6、7均能对芳香烃类溶剂进行凝胶化。这些NPGs具有的共同特征是结构中均只含有1个羟基和1个羧基。此外, 四环母核结构的NPGs无论在凝胶溶剂的数量还是临界凝胶浓度(Critical gelator concentration, CGC, 其为NPGs形成凝胶时所需的最低浓度)上均优于五环母核结构的NPGs。换言之, 无论是四环还是五环母核的三萜天然产物, 当其结构中仅含有1个羟基和1个羧基时, 其往往可能具有对芳香烃类溶剂优异的凝胶能力。(2)NPGs 6能对醇类溶剂进行凝胶化, 即与其他母核类型的三萜相比, 乌苏烷型三萜可能对醇类溶剂具有较好的凝胶能力。(3)NPGs 6和7能对卤代烷烃类溶剂进行凝胶化, 其中四环结构的NPGs 7对卤代烷烃的凝胶能力更强, 即四环三萜相比五环三萜可能具有更优的凝胶卤代烷烃的能力。(4)仅有NPGs 2能够凝胶烷烃类溶剂和醚类溶剂。NPGs 2与其他三萜NPGs的不同在于其结构中仅含有1个羟基而不含有羧基, 即三萜结构中仅含有1个羟基的三萜NPGs可能具有凝胶烷烃类溶剂和醚类溶剂的能力。(5)仅有NPGs 4和8能对醇水混合溶剂进行凝胶化。NPGs 4和8的特殊之处在于它们在拥有1个羟基和1个羧基之外, 还至少拥有了1个及以上的极性官能团(羟基或羧基), 这使得它们具有了凝胶醇水混合溶剂的能力。

以上获得的信息有助于筛选三萜天然产物中的NPGs时依据三萜天然产物的结构从而更准确、更高效地选择出恰当的凝胶溶剂来对其进行测试, 进而帮助我们更快地筛选出新的三萜类NPGs。

此外, 我们还发现通常极性较小的三萜NPGs所能凝胶的溶剂其极性也较小(比如极性较小的烷烃类溶剂仅被具有一个羟基的NPGs 2所凝胶), 而极性较大的三萜NPGs凝胶的溶剂其极性也偏大(比如极性较大的醇水混合溶剂仅能被具有3个以上极性官能团的NPGs 4和8凝胶化)。这暗示着在NPGs凝胶某种溶剂时可能也具有类似溶质溶解的经验性规律, 即“相似相凝”。

对于三萜类NPGs的凝胶能力而言, NPGs 7具有最好的凝胶能力, 其在0.2% w/v时就能凝胶溶剂苯, 相当于2份的NPGs 7即可以凝胶1000份的溶剂苯。

对于三萜类NPG的形貌而言, 目前所发现的三萜类NPG的形貌多种多样, 但是主要能被划分为四类, 分别是纤维状(Fibrous)、棒状(Rod-like)、片状(Lamellar)和相连颗粒状(Linked pellet), 其中纤维状是最常见的一种NPG形状, 见图1c。

3.2 甾体类NPGs

甾体类化合物是以环戊烷骈多氢菲(四环骨架结构)为母核的一类天然产物。根据其C-17位侧链的不同可以分为植物甾醇类、C-21甾类、胆酸类等等。甾体类化合物由于多具有类似激素的调节功能, 因而作为激素调节类物质被广泛应用于医药领域。

在NPG中, 目前已发现的甾体类NPGs相对较少, 仅有3个(NPGs 9~11)[30, 32], 它们的相关信息见表2和图5。从结构来看, 目前发现的甾体类NPGs主要是在其四环骨架结构的C-17位连接螺甾烷或脂肪链的甾体化合物, 并且它们均只含有一个羟基。从来源来看, 甾体类NPGs同样既能从植物中获得(NPGs 9和11), 也能从真菌中获得(NPGs 10)。

从凝胶性质来看, 对于甾体类NPGs的性能而言, 甾体类NPGs同样能够凝胶多类别的溶剂(包括芳香烃类溶剂、醇类溶剂、烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等), 即甾体类NPGs也具有较为广泛的凝胶性能。但是与三萜类NPGs所凝胶溶剂的种类相比, 甾体类NPGs多了酮类溶剂和酯类溶剂, 少了卤代烷烃类溶剂和醇水混合溶剂。由于甾体类NPGs均只含有一个极性官能团(羟基), 因此其对较小极性的烷烃类溶剂具有较好的凝胶能力, 而对于极性偏大的醇水混合溶剂则完全不具备凝胶能力。这一点也与三萜类NPGs中观察到的“相似相凝”现象具有相一致的结果。此外, 三萜类NPGs中最易被凝胶的芳香烃类溶剂, 在甾体类NPGs中, 仅有硝基苯一个溶剂可以被凝胶。这一方面可能是由甾体类NPGs的环戊烷骈多氢菲母核结构造成的, 另一方面也可能是由甾体类NPGs缺乏1个羧基造成的。对于甾体类NPGs的凝胶能力而言, NPGs 9具有最好的凝胶能力, 其在硝基苯中的临界凝胶浓度为0.67%(w/v)。对于甾体类NPG的形貌而言, 甾体类NPG也涵盖了纤维状、棒状、片状和相连颗粒状的凝胶形貌, 此外还出现了一种新的凝胶形貌——褶皱状(pleated)(见图1c)。与三萜类NPG形貌中最常观察到的纤维状形貌不同, 甾体类NPG中出现最多的凝胶形貌为棒状和片状。除了上述的三个甾体类NPGs外, 甾体类化合物胆固醇也能与异丙醇[48]或环己烷[49]在一定浓度下形成凝胶。但是由于其凝胶所需的浓度为10.2%(w/v), 远大于NPG定义的≤ 2%(w/v), 加之胆固醇所形成的凝胶并未对其流变学参数进行测定, 因此暂未将该天然产物列为甾体类NPGs。

3.3 糖苷类NPGs

糖苷类化合物是糖与非糖化合物(苷元)通过端基碳原子连接而成的一类天然产物。由于与糖相连的苷元种类繁多, 因此糖苷类化合物也就具有了众多的种类。因此, 不同种类的糖苷化合物就表现出了不同的生物活性。然而, 目前发现的糖苷类NPGs却仅仅只有1个, 即天麻素(NPGs 12)[30](见表3和图6)。NPGs 12属于一种酚苷类糖苷天然产物, 是从植物天麻中分离获得的。NPGs 12能够凝胶乙腈、丙酮以及乙酸乙酯三种溶剂, 其凝胶形貌主要为纤维状和褶皱状。从其结构式中可知, NPGs 12的结构与三萜类NPGs和甾体类NPGs是存在巨大差异的。在三萜类和甾体类NPGs结构中存在的多环骨架结构, 在糖苷类NPGs 12中是不存在的。

由于目前发现的糖苷类NPGs较少, 因此未对该类NPGs进行过多的讨论及分析。但是需要说明的一点是, 糖苷类NPGs 12的发现实际上为我们探索其他结构类型的NPGs打开了一扇大门, 即并非NPGs都需要有一个类似于三萜或甾体类天然产物的多环骨架结构, 事实上, 像NPGs 12这样一个“柔软”的天然产物也能形成NPG。

此外, 由于NPG 12结构上出现的巨大差异使得在三萜和甾体类NPGs得出的“相似相凝”结论也变得不再适用。

3.4 其他

除去上述已报道的三类NPGs外, 2016年, Rogers等报道了一个天然肽类化合物——LOB3[50]。该肽类化合物在浓度达到10%(w/v)时能够凝胶溶剂乙腈。同样地, 由于该肽类化合物的临界凝胶浓度明显高于NPG定义的2%(w/v), 并且该工作中也未对该凝胶进行流变学测试, 因此暂未将其列为一类新的NPGs(但这并不排除LOB3为首个发现的肽类NPGs)。

4 天然产物凝胶(NPG)的形成

在凝胶领域, 人们普遍认为凝胶的形成是由凝胶质在分子识别作用下逐渐形成了凝胶质的一级、二级和三级结构。之后凝胶质所形成的三级结构形成三维网络后再通过表面张力去捕获溶剂分子从而形成凝胶[37, 51~54]。在这些凝胶形成的假说中, “主角”均为凝胶质, 而溶剂的作用常常被忽略。在我们看来:在NPG以及合成小分子凝胶中, 溶剂的含量通常占到了凝胶总量的98%以上, 占比如此高的溶剂发挥的作用不应被忽略。此外, 凝胶质形成了三维网络并非能够凝胶所有的溶剂, 通常的事实是, 某一凝胶质仅仅能凝胶某几种溶剂。因此, 仅以凝胶质的观点去阐述凝胶的形成显然是不完美的。

近些年, 已经有一些研究人员意识到了溶剂在凝胶形成中的重要性, 并开展了相应的研究。比如Rogers等探讨了溶剂的变化与凝胶形貌的关系[55, 56, 57, 58];Wang等证明了溶剂直接参与了凝胶的形成[54];以及诸多课题组都在尝试使用溶解度参数去建立凝胶质与溶剂在凝胶形成时的关系[56, 59~64]。本课题组基于热力学基本理论中关于液体的阐述, 提出了对于NPG形成的新见解——将溶剂作为“主角”, 从液体无法流动的角度解释了“为什么凝胶”[31]。此外, 结合已发现的多环骨架结构NPGs, 提出了一种凝胶形成假说——溶剂诱导凝胶形成(solvent-induced gels formation, SIGF)假说。该假说涵盖了溶剂和凝胶质在凝胶形成中各自发挥的作用并为了解凝胶的形成提供了一种更加全面的解释, 从而更容易地理解“凝胶是如何形成的”。

4.1 为什么凝胶?

在热力学基本理论中对于液体有以下描述[65, 66, 67]:(1)液体分子的排列更接近于固体分子, 即液体分子并非是完全无规则排布的。(2)液体分子只能在非常小的区域内有规律地排列。这个区域的边界以及大小在不停地变化并且这个区域自身也在不断地瓦解和重塑。液体是由许多这样临时但自身有序的小的区域组成的。(3)在这些小区域中的液体分子没有一个长期固定的位置, 其在平衡位置一段时间后将会转移到另一个平衡位置。这就是液体为什么能流动的原因。

通过上述的描述, 如果液体不能流动, 那么表明液体分子被长时间束缚在了有序小区域的某一位置上。对于液体而言, 液体分子的热运动会产生让液体分子逃离其原先位置的逃离作用(delocalization effect, FD), 同时, 液体分子之间的相互吸引作用会产生束缚液体分子逃离的束缚作用(restraint effect, FR)。而在常温常压下, 液体中的这种逃离作用是大于束缚作用的, 即FD > FR, 这使得液体分子总能够逃离其原先的位置, 从而液体具有流动性。一种能让液体不流动的方式就是降低温度至该液体的凝固点, 此时由于温度的降低, 分子热运动变慢, 逃离作用变小(FD变小), 从而使FD ≤ FR, 即液体不再流动。

凝胶形成的过程——将凝胶质加入到流动的液体(溶剂)中, 经过一个加热-冷却循环, 原本流动的溶剂也变成了不流动的“固体”, 即凝胶同样能让液体不再流动。因此, 我们认为凝胶状态下的溶剂分子同样是被较长时间束缚在了有序小区域的某一位置上, 并且凝胶状态时, 溶剂分子的逃离作用是小于等于其束缚作用的(FD ≤ FR)。

在凝胶的过程中, 如何让溶剂中原本FD > FR的关系转变为FD ≤ FR?两种可能性:(1)降低逃离作用;(2)增大束缚作用。由于凝胶形成前后, 溶剂所处的温度是恒定的, 因此其逃离作用是不变的。那么就只有溶剂的束缚作用增大一种可能。正是凝胶质的加入让溶剂变得不再流动, 我们有理由相信这部分增大的束缚作用(FR2)是由凝胶质提供的。因此溶剂受到的总束缚作用(FR总)应当包括溶剂自身提供的束缚作用(FR1)以及凝胶质提供的束缚作用(FR2), 即FR总=FR1 + FR2。只有当FD ≤ FR1 + FR2时, 含有凝胶质的溶剂才能形成凝胶。

至此, 就以液体无法流动的角度解释了“为什么凝胶”。以该角度, 我们能够运用上述相关作用对凝胶过程中涉及的相关参数进行合理的解释, 这有助于更好地理解凝胶。比如:临界凝胶浓度(CGC):由于凝胶质提供的束缚作用FR2由其物质的量决定, 因此当凝胶质的物质的量达到提供FR2的最低要求量时, 即FR2 ≥ FD-FR1时, 此时的凝胶质浓度即为临界凝胶浓度。溶胶-凝胶相转变温度(Tgel):当凝胶处于室温时, 其FD ≤ FR1 + FR2;在对该凝胶进行加热的过程中, 随着温度的升高, FD变大, FR1变小, FR2不变。当温度升高至FD, FR1, FR2的关系满足FD =FR1 + FR2时, 此时的温度即为Tgel;如果继续对凝胶进行加热, 即FD > FR1 + FR2时, 则凝胶转变为能够流动的溶胶或溶液。流变学中的屈服应力(Yield stress):当对凝胶施加一个外力时, 如果该外力 < FR -FD, 凝胶保持其原先状态;如果该外力 > FR -FD, 凝胶被破坏并具有流动性;如果该外力=FR -FD, 此时的外力就是该凝胶的屈服应力[31]。

4.2 溶剂诱导凝胶形成假说

当“为什么凝胶”被解决后, 我们不经好奇“在凝胶形成中凝胶质和溶剂它们是如何发挥作用的?”。基于以上对凝胶的认识以及实验获得的结果, 提出一种凝胶形成的假说——溶剂诱导凝胶形成(SIGF)假说。在该假说中, 有如下假设:在有序小区域(指热力学基本理论中所述的有序小区域)中规律排布的所有物质分子(可以为凝胶质, 也可为溶剂)的整体被定义为物质的聚集结构单元(aggregated structural unit, ASU);ASU经过有序排布形成的结构被定义为物质的高级聚集结构(advanced aggregated structure, AAS);物质是由大量的ASU组成的, 并且这些ASU可以相同也可以不同。此外, 我们还假定物质的ASU会随外界条件(比如温度)的改变而改变, 即外界条件的变化会产生新的ASU。

在该假说中, 凝胶的形成过程被阐述如下(以加热-冷却法制备凝胶为例, 见图7):首先, 在温度T1时, 过量的凝胶质与溶剂混合形成饱和溶液, 此时溶液中仍然有部分凝胶质未溶解。接下来, 该含有未溶解凝胶质的饱和溶液被加热至T2温度以使凝胶质完全溶解形成过饱和溶液。此过程中, 凝胶质的ASU被破坏, 同时, 溶剂由于加热会形成新的ASU。然后, 自然冷却该过饱和溶液(温度从T2回到T1的过程), 如果溶剂新形成的ASU无法通过特异的相互作用对凝胶质产生诱导作用(induced effect)(图7中A途径), 那么凝胶质将会直接析出并无法提供溶剂所需的由凝胶质提供的束缚作用(FR2)。如果溶剂新形成的ASU能通过特异的相互作用对凝胶质产生诱导作用(图7中B途径), 那么凝胶质分子将会被吸引到溶剂新形成的ASU附近。之后, 凝胶质分子在与溶剂的ASU相互作用下开始聚集并逐渐析出。在该过程中, 凝胶质分子中的起始结构(initiating moiety, 指凝胶质分子中能产生具有方向性的非共价作用的结构, 比如能形成氢键的羟基)以及约束结构(constraining moiety, 指凝胶质分子中能限制起始结构无限制发挥作用的结构, 比如连接羟基的刚性多环结构)开始发挥作用。聚集起始时, 起始结构引发凝胶质的聚集, 紧接着约束结构会阻止其无限制聚集从而避免凝胶质直接析出沉淀。只有当起始结构和约束结构都存在时才可能形成凝胶。最后, 在与溶剂ASU相互作用下形成的凝胶质的ASU再形成其AAS(该AAS类似于其他假说中所提及的二级(secondary)或者三级(tertiary structure)等高级结构), 并由该AAS提供溶剂所需的束缚作用(FR2)。只有当凝胶质提供的FR2 ≥ FD-FR1时, 凝胶即可形成。

在溶剂诱导凝胶形成假说中, 凝胶质以及溶剂它们各自发挥的作用均被阐述, 并且该假说中的每一个凝胶形成环节也被尽可能地通过实验所支持[31]。然而, 该假说中仍然有一些环节是未被阐明的, 比如目前就很难去证实这种溶剂诱导作用的本质。但是不可否认的是, 这一假说的提出能是从另一个角度对凝胶的形成进行一个全新的思考。

5 应用

随着越来越多新NPGs的发现以及人们对NPG重要性的认可, 对NPG的应用开发也日益增多。目前, 研究人员通过直接应用NPG以及间接利用NPGs的自组装性质主要开展了以下四个方面的应用。

5.1 NPG药物传输体系

作为一种软物质材料的凝胶, 其自身就被广泛应用于生物医学材料领域[68, 69, 70, 71];同样地, 作为具有优异生物活性的天然产物, 其从发现起一直作为药物活性成分被应用于医药领域[2, 4, 5]。天然产物与凝胶结合所形成的NPG, 使我们非常容易就联想到将NPG继续应用于医药领域。与其他凝胶相比, NPG不仅具备了材料的属性, 同时其还具备了天然产物的生物活性。将NPG应用于医药领域也是实现NPG应用价值最大化的一个最合适的途径。

Bag等利用NPGs 4所构建的乙醇-水凝胶(4/NPG)为载体, 装载了抗肿瘤药物(DOX), 并测定了DOX在生理pH值下的体外释放。结果显示DOX能从载药NPG中能缓慢地释放, 表明了4/NPG非常有可能成为一种潜在的药物传输载体[44]。此外, 也有研究NPGs 6构建的DMSO-水混合溶剂凝胶(6/NPG)装载DOX的药物释放(在pH值为7.2和6.6条件下的释放)[45]。结果显示低pH值时, 载DOX的6/NPG具有更多的药物释放量, 而低pH值的释放有利于肿瘤治疗(pH=6.6为缺氧肿瘤和内涵体所处的微环境)。这意味着6/NPG有可能成为一种治疗肿瘤的潜在药物传输载体。

本课题组目前正在开展研究的一个工作正是利用NPG来构建治疗肿瘤的原位凝胶药物传输体系。我们对不同母核结构的三萜类NPGs所构建的凝胶药物传输体系进行了详细的研究:考察了所构建NPG作为原位凝胶药物传输体系所应具备的凝胶自修复性及可注射性;同时基于炎症与肿瘤的密切关系, 选择了具有抗炎活性的NPGs X作为最终构建该凝胶药物传输体系的载体, 并且在体内评价了X/NPG的安全性(结果显示X/NPG具有优异的安全性并且不会对机体产生损伤, 这意味着X/NPG能被应用于后续的体内研究)。随后, 载药X/NPG的体外药物释放以及体外抗肿瘤活性测定均显示出了理想的体外实验结果, 这为在体内应用载药X/NPG提供了重要支持。最后, 载药X/NPG的体内生物分布以及体内抗肿瘤效果在荷瘤小鼠动物模型中被验证。结果显示, 载药X/NPG不仅能最有效地对荷瘤小鼠进行治疗, 同时, 由于NPGs X所发挥的抗炎效果使得载药X/NPG组小鼠在拥有最健康状态的条件下其生存期还被最大限度地延长(延长63%~103%), 即应用X/NPG作为药物传输体系对荷瘤小鼠进行治疗能使得荷瘤小鼠在延长的寿命中活的更健康、更舒适。这一工作首次系统地研究了NPG在药物传输领域中的实际应用, 是天然产物作为功能材料的一次新突破[72]。

5.2 NPG微纳米材料制备模板

微纳米尺寸无机材料可广泛应用于工业领域及新兴领域(如光电子器件、生物标记、生物医学等), 这类材料的合成是目前受到众多研究人员关注的一个领域[73, 74, 75], 而控制这些无机材料以微纳米尺寸的合成则是该领域中的一个研究重点。由于NPG形成时即会自发地构建出相应的微纳米尺度结构, 并且这些形成的微纳米尺寸结构是相对规则且均一的。因此, 利用NPG的这种微纳米尺度结构作为无机材料的制备场所, 从而实现微纳米尺寸无机材料的有效制备, 是一项具有实际意义的工作。此外, 由于NPG的绿色天然属性以及多种多样的自组装微纳米尺寸结构, 为构建微纳米尺寸无机材料提供了一种绿色、高效的制备场所。

Bag等利用NPGs 5的自组装特性构建出了褶皱状的自组装微结构, 将其作为模板成功用于半导体纳米颗粒CdS的模板化生长[43]。此外, NPGs 4的乙醇-水NPG(4/NPG)被用作金纳米制备的反应场所, 在非常温和的条件下制备出了原位生成的金纳米颗粒[44]。在此研究基础上, 他们还发现当金纳米颗粒在4/NPG中被成功制备后, 包含有金纳米颗粒的4/NPG能稳定存在数月, 并且其相转变温度与不含金纳米颗粒时的4/NPG相比, 有所提高。这被归因于稳定的金纳米颗粒在4/NPG中提供的额外稳定性。这种性能的改变也提供了一种开发新型有机-无机复合先进材料的思路。

5.3 自组装NPGs的生物活性

由于NPGs来源于天然产物, 事实上, NPGs本身就是天然产物, 只是此类天然产物具有了特殊的自组装能力, 而天然产物最大的一个特征就是其通常具有多种生物活性。在以往对天然产物生物活性的研究中, 人们没有意识到天然产物可能会发生自组装并形成相应的自组装结构。因而, 对其生物活性的研究中, 往往忽略了天然产物的自组装结构带来的生物活性差异。而探究以NPGs自身自组装结构变化带来的其作为天然产物生物活性的变化, 能帮助我们揭示不同尺度的生物活性物质分子发挥其生物活性作用的本质。

Dash等利用NPGs 1在乙醇∶水(4∶1)中的自组装性质, 构建了直径为几纳米的NPGs 1的自组装纤维[76]。同时, 鉴于NPGs 1的细胞增殖抑制活性, 其测定了NPGs 1的自组装纤维与非自组装NPGs 1对白血病细胞系(KG-1 A and K562)的影响。结果显示, NPGs 1的自组装纤维对白血病细胞具有更好的抑制效果, 并且对正常的血细胞无相关毒性。NPGs 1的自组装纤维发挥更好疗效的原因是其更有利于促进活性氧介导的白血病细胞死亡。此外, Dash等还将NPGs 1的自组装纤维应用于抗癌免疫治疗[77], 结果显示NPGs 1的自组装纤维具有提高癌抗原的免疫功能, 并通过体内产生的IgG应答证明了NPGs 1的自组装纤维所具有的佐剂活性。这将扩大NPGs 1的自组装纤维作为一种有效免疫刺激剂的生物应用。He等利用NPGs 11的自组装性质构建出了具有纳米尺度的NPGs 11, 同时, 鉴于NPGs 11自身所具有的抗肿瘤活性, 比较了纳米尺度的NPGs 11与非纳米尺度的NPGs 11对人结肠癌细胞HT-29和人乳腺癌细胞MCF-7的抗肿瘤活性差异[32]。结果显示, 与非纳米尺度的NPGs 11相比, 纳米尺度的NPGs 11对两种癌细胞均显示出相似甚至更高的细胞毒性。

5.4 活性物质包封的应用

在实际应用中, 诸多活性物质由于种种原因, 比如为了延长疗效、减少对机体的刺激、遮蔽气味以及活性物质自身缺乏靶向等, 无法被单独应用。而选择合适的材料及手段对其进行包封则能很好的解决这些问题。

NPGs 3被发现能在异丙醇以及DMSO-水混合溶剂中形成直径约2.5~5 μm的自组装囊泡结构。利用NPGs 3的囊泡结构, Bag等分别将罗丹明B以及DOX通过简单的方法成功进行了包封, 并证实了这些活性物质被包封于NPGs 3的囊泡结构内部[42]。此外, 在合适的溶剂中, NPGs 4[44]和NPGs 6[45]也发现了这种囊泡结构的存在, 并且通过包封实验证实了NPGs 4以及NPGs 6的囊泡结构同样也能将活性物质包封。这些工作为今后将自组装的NPGs应用于活性物质包封领域提供了一种有效的探索。

6 总结与展望

本文从多个方面对NPG进行了论述, 以期让人们对一门新兴的、跨学科的研究领域——天然产物凝胶领域有所了解。事实上, 天然产物凝胶的发现本质上就是自组装天然产物的发现。由于宏观上自组装天然产物的一种表现形式恰恰是形成凝胶, 因此这才让我们“无意”中观察到了这种特殊的天然产物。正如自20世纪80年代后期在合成实验中偶然发现了合成小分子凝胶质至今, 其发现已经吸引了大量有机合成研究人员从事合成化合物的自组装及超分子研究这一新兴交叉领域。同时, 该发现也为合成研究人员提供了一条可选的研究方向。而我们对NPG以及NPGs的研究及介绍, 其目的也是想让更多的天然产物研究人员以及自组装研究人员去关注这些隐藏在天然产物中的自组装天然化合物, 这也许同样能为天然产物的研究提供一条潜在的新的研究方向。我国作为中医药天然产物研究的大国, 开发和利用此类中医药中的自组装天然产物也许能为加快中药现代化作出贡献。此外, 由于这些NPGs来源于自然界中的生物(包括中药), 因此对它们自组装的研究也极有可能会吸引来自医学、生物科学和中医药领域研究人员的兴趣。当然, 天然来源的NPG本身作为一种用于构建新型自组装材料的软物质, 其在功能材料领域还能作为一种有别于合成化合物所构建材料的一种有效替代或补充。

对于NPG今后的发展, 我们认为有以下几个问题是需要着重被关注。(1)更加合理且有效的研究方案。目前系统地对一个新NPGs进行研究至少需要500 mg 的NPGs。不同于相对容易量产的合成化合物, 500 mg纯天然产物的获得并非易事。因此, 设计开发出一套更加合理的研究(实验)方案以降低对研究NPGs含量的要求, 将能为研究更多低含量自组装天然产物提供切实可行的研究方案。(2)更多新NPGs的发现。目前至多仅从四类天然产物中发现了NPGs。对于种类繁多、数量巨大的天然产物而言, 这一数量是少之又少的。因此, 从不同类别天然产物中发现新的NPGs也是一个需要被关注的问题。新NPGs的发现不仅能扩充NPGs的类别, 同时新结构NPGs的发现可能会带来意想不到的功能及性质。(3)开展更多NPG在生物医药领域的应用。目前NPG已经在多个领域进行了应用的开展及研究, 这也使得NPG被不同领域的研究人员所熟知。然而, 对于天然产物自身而言, 其所具有的生物活性是其最明显的优势之一。因此, 开发利用NPG的这种优势极有可能会最大限度的发挥NPG的价值。

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