阳离子抗菌聚合物

梁敬时; 曾佳铭; 李俊杰; 佘珏芹; 谭瑞轩; 刘博

doi:10.7536/PC190222

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (9) :1263-1282 DOI: 10.7536/PC190222

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阳离子抗菌聚合物

梁敬时 ¹ ,
曾佳铭 ¹ ,
李俊杰 ¹ ,
佘珏芹 ¹ ,
谭瑞轩 ²^,^** ,
刘博 ¹^,^**

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Cationic Antimicrobial Polymers

Jingshi Liang ¹ ,
Jiaming Zeng ¹ ,
Junjie Li ¹ ,
Jueqin She ¹ ,
Ruixuan Tan ²^,^** ,
Bo Liu ¹^,^**

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摘要

阳离子抗菌聚合物, 作为一种新型抗菌材料, 具有独特的抗菌机理和高效的抗菌活性, 并且能有效解决细菌耐药性问题, 引起了人们的广泛关注。阳离子抗菌聚合物具有有效的抗菌活性, 其抗菌活性受到亲疏水平衡、分子质量、烷基链长度和阴离子等因素的影响。抗菌活性是评价抗菌剂优劣的重要因素之一, 了解和掌握影响抗菌活性的因素, 对于优化或开发更安全、更高效的阳离子抗菌聚合物具有重大意义。本文总结了通过不同作用方式作用于细菌的多种抗菌策略, 依据影响阳离子抗菌聚合物抗菌活性的因素, 总结包括天然阳离子抗菌聚合物、季铵盐类聚合物、N-卤代胺类聚合物、膦盐和锍盐类聚合物、胍盐类聚合物和抗菌水凝胶的研究进展。最后, 对阳离子抗菌聚合物面临的挑战和未来发展方向进行了讨论。

Abstract

Cationic antimicrobial polymers, as a kind of novel antimicrobial material with unique antimicrobial mechanism and high antimicrobial activity, can effectively solve the problem of bacterial resistance, which have caused widespread concern. Although cationic antimicrobial polymers have potent antimicrobial activities, the factors that affect their antimicrobial activities, including the balance of hydrophilicity and hydrophobicity, molecular weight, alkyl chain length, counter ions, and so on, are reviewed. Antimicrobial activity is one of the important factors to evaluate the pros and cons of antimicrobial agents. Thus, it is of great significance for optimizing or developing the safer and more efficient cationic antimicrobial polymers by controlling the factors affecting antimicrobial activity. In this review, multiple antimicrobial strategies of different modes acting on bacteria are firstly summarized. Then, the research progress of natural cationic antibacterial polymers, quaternary ammonium salt polymers, N-halamine polymers, phosphonium and sulfonium salt polymers, guanidine salt polymers and antibacterial hydrogels are listed based on the parameters affecting the properties of cationic antimicrobial polymers. In addition, the antibacterial coatings, membranes or gels fabricated with some cationic antimicrobial are also described. Finally, the current challenges about realizing the clinical application of antibacterial agents and the future perspectives in this field are discussed.

Graphical abstract

关键词

阳离子抗菌聚合物 / 抗菌机理 / 抗菌活性 / 生物相容性

Key words

cationic antimicrobial polymers / antimicrobial mechanism / antimicrobial activity / biocompatibility

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梁敬时, 曾佳铭, 李俊杰, 佘珏芹, 谭瑞轩, 刘博. 阳离子抗菌聚合物[J]. 化学进展, 2019, 31(9): 1263-1282 DOI:10.7536/PC190222

Jingshi Liang, Jiaming Zeng, Junjie Li, Jueqin She, Ruixuan Tan, Bo Liu. Cationic Antimicrobial Polymers[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(9): 1263-1282 DOI:10.7536/PC190222

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1 Introduction

2 Natural cationic antibacterial polymers

2.1 Chitin and chitosan

2.2 Poly(ε-lysine)

3 Quaternary ammonium salt polymers

4 N-halamine polymers

5 Phosphonium and sulfonium salt polymers

6 Guanidine salt polymers

7 Antibacterial hydrogels

8 Conclusion and outlook

1 引言

细菌是一种普遍存在的微生物, 对各种不同的环境有很强的适应性^[1]。致病性细菌的黏附及其生物膜的形成容易导致伤口感染, 进而引起多种感染性疾病, 不仅造成大量的经济损失, 更使人类的健康受到威胁。此外, 致病性细菌还入侵到医院治疗与医疗设备维护、食品包装与储存、水纯化以及家庭卫生等与人类健康息息相关的多个领域, 并且随着抗生素耐药性问题的日益突出, 有效处理致病性细菌成为亟需解决的问题^{[2, 3]}。当前, 已提出多种抗菌策略(表1), 比如光动力抗菌法、金属类纳米材料、抗菌肽等, 但是由于它们自身的局限性, 如(1)光动力抗菌法是光照下产生活性氧进行抗菌, 受限于黑暗条件;(2)金属类纳米材料的金属离子的释放可引发副作用;(3)亲水性抗菌材料能有效抑制黏附, 却不能杀死细菌等^[4]。这些不足限制了它们的广泛使用。因此, 具有高效广谱抗菌性能的抗菌方法的开发和应用是必要的。

阳离子抗菌聚合物是重要的功能高分子材料, 广泛应用于污水处理、医疗器械和纤维纺织品等方面^{[5, 6, 7]}。阳离子抗菌聚合物可以在表面或者周围环境中杀死/抑制微生物的生长, 抗菌机理分为以下几步:吸附于细胞壁;扩散穿透细胞壁;与细胞膜结合;破坏细胞膜的组成;细胞内物质, 如DNA、RNA、K⁺的泄漏, 最终导致菌体死亡。目前, 阳离子抗菌聚合物的作用机理仍无定论, 主要有两种观点。其一为电荷间作用模式, 由于存在磷壁酸和磷脂, 革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的细胞在细胞膜表面显负电性^[8], 阳离子抗菌聚合物通过电荷间作用与负电性的细胞结合。阳离子抗菌聚合物所带长链的脂肪烃基具有优异的亲脂性, 可以插入到细菌质膜中, 与磷脂分子的疏水基团紧密结合, 进而导致细胞膜骨架结构解体。非极性的烷基链段进入细胞内, 可与蛋白质发生反应, 使细胞内各种酶钝化, 破坏细胞的正常生命活动。另一类观点认为阳离子抗菌剂的抗菌作用是由于离子交换作用所致, 钙、镁等金属元素离子是微生物细胞膜的重要组成部分, 用来维持细胞膜表面的电荷平衡, 阳离子抗菌聚合物的阳离子可以和这些金属阳离子发生交换, 破坏细胞膜表面的电势平衡, 最终导致微生物细胞膜的损坏。

不同的阳离子抗菌聚合物的杀菌/抑菌效果是存在差异的, 除了细菌种类不同这一因素的影响, 还受到了分子量、烷烃链长度、亲疏水平衡、带电量、阴离子和pH值等因素的影响。本文就影响阳离子抗菌聚合物抗菌效果的因素作了综述, 并介绍不同种类的阳离子抗菌聚合物的研究成果。

2 天然阳离子抗菌聚合物

2.1 甲壳素和壳聚糖

甲壳素是最丰富的天然氨基聚多糖, 由Braconnot于1811年在食用真菌中发现。甲壳素除了具有生物可降解性、无毒性和机械强度高的优点外, 其含氮量高, 可用作螯合剂。以薄膜和纤维的形式处理后, 能作为伤口敷料应用, 并控制药物释放^{[38, 39, 40]}。

化学修饰的甲壳素可以调控分子结构和性能。甲壳素上完整的乙酰氨基具有强的疏水性能, 进一步的阳离子修饰可以赋予其抗菌性能, 从而对细菌感染区域提供更好的抗菌处理。季铵化的β-甲壳素(图式1), 具有所需的阳离子电荷, 并且容易形成胶团, 增加电荷密度, 进而提高抗菌性, 同时对哺乳动物细胞表现出生物相容性且无溶血性, 此外, 对大鼠全层皮肤缺损模型的体内伤口愈合过程有显著的加速作用^[41]。

通过碱性条件下的部分脱乙酰作用, 获得的壳聚糖, 已经成为商业应用最广泛的一种聚合物(图式2)。相比于甲壳素, 壳聚糖有更好的溶解度、反应活性和抗菌活性, 壳聚糖及其衍生物对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和真菌具有更广泛的抗菌活性。此外, 壳聚糖还具有良好的生物相容性。因此, 壳聚糖被广泛应用于农业生产、食品保护、生物医学等领域。目前, 关于壳聚糖的抗菌活性的报道表明, 壳聚糖的抗菌活性受到壳聚糖的相对分子质量、脱乙酰化程度、正电荷密度、pH值和离子强度等因素的影响。

(1)分子质量。壳聚糖可以分为高分子质量壳聚糖、低分子质量壳聚糖和齐聚壳聚糖。壳聚糖的抗菌活性和分子质量有着密切的联系。高分子质量的壳聚糖虽然不能穿透细菌细胞膜, 却能通过与细胞膜结合, 破坏细胞膜的完整性, 导致细菌的死亡;然而, 分子质量过高(M_w=1000 kDa), 壳聚糖的抗菌活性有所下降, 这可能是分子质量过高, 导致其高黏度, 不易与细胞膜结合^[43]。另外, 赵丽青等^[44]的研究表明, 超高分子质量的壳聚糖(M_w > 10⁶ Da)很大程度提高了抗菌活性, 这是由于超长分子链有利于同大肠杆菌和金黄色葡萄球菌相结合, 有效提高抗菌活性。低分子量壳聚糖的抗菌机理, 有两种不同的解释, 一是低分子质量的壳聚糖可以渗透进入细胞, 通过阻断营养物质穿过细菌细胞壁, 影响细菌的新陈代谢, 实现抗菌的目的^[42];另一种是可以渗透到微生物的细胞核, 与DNA结合, 抑制RNA的合成^{[45, 46]}。有研究表明, 齐聚壳聚糖对多种细菌都具有杀菌效果(包括金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、蜡样芽胞杆菌、大肠杆菌、伤寒沙门氏菌、铜绿假单胞菌、霍乱弧菌和脆弱拟杆菌)^[47]。另外, O-羧甲基化的壳聚糖, 随着分子质量的增加, 抗菌活性会达到最大值, 越过这个分界点之后(M_w=91.6 Da), 抗菌活性随着分子质量的增加而减少, 这是因为过量的氨基会通过强的氢键作用形成交联结构, 导致吸附到细菌表面的氨基数量减少^[48]。Younes等^[49]指出随着分子质量的降低, 对于革兰氏阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单细胞菌、肺炎克雷伯菌和伤寒沙门氏菌)的抗菌活性能进一步提高, 然而, 对于革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、蜡样芽胞杆菌、粪肠杆菌和黄体微球菌)的抗菌性能有所降低。

(2)脱乙酰化程度。壳聚糖是通过壳质素的脱乙酰化得来的, 即壳质素中的乙酰基被移除形成氨基。脱乙酰化程度决定自由氨基的含量, 便于区分壳质素和壳聚糖, 并且脱乙酰化程度在许多应用中都影响着壳聚糖的性能^{[50, 51]}。脱乙酰化程度越高, 自由氨基含量也就越高, 壳聚糖在酸性条件下的溶解度越高。事实上, 脱乙酰化程度高的壳聚糖具有更多的正电荷量, 从而具有更高的抗菌活性^{[52, 53, 54]}, 这是由于低乙酰化程度存在较多游离的氨基, 导致质子化氨基数量增加。赵丽青等^[43]证明了pH=6.0时, 壳聚糖溶液的抑菌和抗菌能力随着脱乙酰化程度的增加而提高, 脱乙酰化程度大于81.35%时, 壳聚糖溶液对大肠杆菌和葡萄球菌的最小抑菌浓度分别为0.0625 wt%和0.0313 wt%, 脱乙酰化程度为100%时, 对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最小杀菌浓度均为0.0156 wt%。Younes等^[49]指出, 壳聚糖对革兰氏阴性菌的抗菌活性随乙酰化程度的减少而提高, 乙酰化程度对革兰氏阳性菌的影响较低。

(3)pH值。高分子质量壳聚糖通常难溶于水和大多数有机溶剂, 只溶于稀释的有机酸, 比如乙酸、蚁酸和琥珀酸等。pH值决定壳聚糖的正电荷密度, 与乙酰化程度相关, 从而决定了其抗菌活性。在酸性条件下, 低于其pK_a(~ 6.5)时, 壳聚糖发生质子化并呈现正电性, 随着pH值降低, 质子化加强, 使得带电氨基的比例增加, 即正电荷密度增加, 抗菌活性也随之增强。如Ardila等^[55]和Tsai等^[56]的研究结果都证明pH值对抗菌活性的影响。在中性或者碱性条件下, 壳聚糖的氨基基团的去质子化和溶解度很低, 未修饰的壳聚糖几乎不具有抗菌活性^[57]。

(4)离子强度。离子强度会影响壳聚糖的抗菌活性, 离子强度的增加, 可以增加壳聚糖的溶解度, 进而增强其抗菌性能^[58], 但是也有研究表明, 金属盐添加物(氯化镁、氯化钙、氯化钡或者氯化钠)会降低壳聚糖衍生物的抗菌活性, 并提高金色葡萄球菌的存活率, 可能是由于壳聚糖功能基团与金属离子的螯合作用, 导致抗菌活性的下降^{[58, 59]}。也有研究证明, 在0.05 mg/mL的壳聚糖溶液中, 氯化钠的浓度从0.5 wt%增加到2 wt%时, 壳聚糖的抗菌活性没有明显的变化^[60]。

为了提高壳聚糖的抗菌活性, 使其应用更广泛, 赋予壳聚糖一些功能化基团以提高正电荷强度是有必要的。因此, 之前很多工作通过制备功能化壳聚糖衍生物以增强壳聚糖的水溶性并拓宽其应用。如季铵化壳聚糖衍生物, 壳聚糖上引入季铵化基团, 在聚合物中引入永久性正电荷, 提高壳聚糖的水溶性和抗菌性能^[61]。杨仁党等^[62]制备的O-季铵-N-酰基硫脲壳聚糖(OQCATUCS), 比天然的壳聚糖具有较好的水溶性和较强的抗菌活性, 这是由于酰基硫脲基团和季铵盐基团的引入, 不仅降低了壳聚糖分子间和分子内的氢键, 提高了水溶性, 还增加了壳聚糖衍生物的正电荷(图式3a)。Upadhyaya等^[63]报道的羧甲基壳聚糖衍生物广泛应用于生物医学领域(图式3b)。与壳聚糖相比, N-烷烃羧基壳聚糖衍生物(N-羧丙基和N-羧丁基壳聚糖)的结晶度降低, 提高了其在不同溶剂中的溶解度, 由于结构的两亲性, 能与细菌细胞膜发生强的相互作用, 故此, 对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌表现出更高的抗菌活性(图式3c)^[64]。在壳聚糖中引入碳水化合物, 水溶性和抗菌活性都有所改善(图式3d)^{[65, 66]}。Muangsin等制备的4-苯甲酸磺酰胺壳聚糖(4-CBS-chitosan, 图式3e), Patzke等制备的巯基壳聚糖酸(chitosan-TGA, 图式3f)和Elsabee等制备的壳聚糖的苯甲酰硫脲衍生物(TUCS, 图式3g)均具有不错的抗菌活性^{[67, 68, 69]}。Chan-Park等^[70]合成甲基丙烯酸聚乙二醇(PEGMA)改性的季胺化壳聚糖(qC-g-EM)(图式3h和i), 用其制备的水凝胶及涂层能够有效杀死绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和腐皮镰刀菌, 作为抗菌涂层使用时可使细菌黏附数量级降低99.99%, 且体内和体外实验证明其具有优异的生物相容性;对其抗菌机理进行研究发现, 阳离子水凝胶可将细菌细胞膜中的阴离子磷脂吸附到凝胶孔中, 导致细菌的破裂死亡。

本课题组以甲醛、乙二醛、丙烯酸和壳聚糖为原料, 通过德布斯反应在聚二甲基硅氧烷基底表面制备了兼具抗菌和抗污性能的阳离子聚咪唑盐抗菌微凝胶涂层(图1), 这是由于阳离子聚咪唑盐的作用导致细菌发生畸变而死亡, 同时该涂层能有效清除生物膜, 避免细菌的大量堆积^[71]。壳聚糖中引入功能化基团, 可以有效提高壳聚糖的溶解度和抗菌活性, 从而拓宽其生物应用领域。

壳聚糖及其衍生物, 作为天然抗菌剂, 由于其无毒、生物降解性和生物相容性的优势, 被广泛应用于农业、食品、生物医疗和药学等方面。然而, 它们的抗菌性能受到分子质量、正电荷密度、pH值、离子强度等因素的影响。因此, 为了实现壳聚糖及其衍生物的高效抗菌, 要考虑诸多影响因素, 不断进行研究测试, 以适应复杂的生理条件。

2.2 ε-聚(L-赖氨酸)

ε-聚(L-赖氨酸)(图式4)是一种天然的阳离子同源聚酰胺, 在ε-氨基基团和α-羧基基团之间存在酰胺键。在主链的每个重复单元中, 均含有正电荷和—(CH₂)₄—的疏水链段, 因此, 其可以有效地与病原体膜相互作用。ε-聚(L-赖氨酸)具有较高的抗菌活性, 特别是当聚合度为10个或以上时。ε-聚(L-赖氨酸)对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和真菌均有抗菌活性, 比如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌。ε-聚(L-赖氨酸)的抗菌机理类似于其他的抗菌肽, 通过静电吸附在微生物细胞的表面, 然后将外膜剥落, 引起细胞的生理损伤, 导致微生物的死亡, 这样的作用方式使得微生物不易产生耐药性。此外, ε-聚(L-赖氨酸)具有水溶性、生物可降解性、可食用性和无毒性, 可用于食品、医药和环境等领域^[72]。袁其朋等^[73]通过高压均质技术制备的含ε-聚(L-赖氨酸)的D-柠檬烯纳米乳剂, 由于D-柠檬烯纳米乳剂和ε-聚(L-赖氨酸)结合的协同作用, 相比于单纯的D-柠檬烯纳米乳剂和未加工的ε-聚(L-赖氨酸), 抗菌活性有广泛的提高。Gallagher等^[74]制备的两性霉素B与ε-聚(L-赖氨酸)相结合的凝胶对白色念珠菌具有抗真菌活性, 并且其治疗性杀菌活性持续时间至少48 h。

3 季铵盐类聚合物

季铵盐聚合物(QASs)是由含氮的化合物组成, 其结构特点是, 中心为正一价的季铵氮离子(N⁺)、四周是4个通过共价键与氮连接的基团, 基本的结构组成可以由N⁺R₁R₂R₃R₄X^-表示, R可以是氢原子、烷基、芳基、杂环基团或含官能团的烷基链, 四个取代基可以相同也可以不同, X表示阴离子, 如Cl^-、Br^-、I^-等。目前制备季铵盐聚合物的方式有“先聚合后季铵化”和“先季铵化后聚合”两种, 前者应用比较广泛, 后者获得的化合物季铵化程度较高。相比于小分子季铵盐抗菌材料, 季铵盐类抗菌聚合物有效克服了易挥发、难储存、毒性大的缺点, 不仅具有优异的抗菌性能, 还降低对哺乳动物细胞的毒性, 安全性提高。因此, 它们被广泛应用于医疗设备、食品包装和抗菌涂层等方面^{[75, 76, 77, 78, 79]}。

季铵盐根据结构的差异可以分为含有芳香族或杂环结构的聚合物^{[80, 81, 82, 83, 84]}、丙烯酸和甲基丙烯酸脂类聚合物^[85]、阳离子共轭聚合电解质^{[86, 87, 88]}、聚硅氧烷聚合物^{[89, 90]}、超支和树枝状聚合物^{[91, 92, 93, 94, 95, 96]}、含季铵盐末端基团的聚合物^{[97, 98, 99, 100, 101]}和聚碳酸酯类聚合物^{[102, 103, 104, 105]}等7种。季铵盐的抗菌性能受其烷烃链长度、阴离子的种类、亲疏水基团的比例、分子质量和阳离子影响。

(1)链长度

季铵盐类聚合物的R基团可以为相同或者不同的化学基团, 阳离子聚合物可以吸引细菌的负电性细胞膜, 然后利用疏水烷基链与细菌外细胞壁的双分子层结合, 渗透到细菌细胞以破坏细胞膜, 达到抗菌的目的。有研究表明, 烷基链的长度对于聚合物的抗菌活性存在一定的影响。付时雨等^[106]研究的季铵化纤维素纳米晶体-g-聚2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯(CNCS-g-PDMAEMA-Cn)含有不同的碳链长度(n=10、14、18), 这三种聚合物的抗菌效率的顺序是:CNCS-g-PDMAEMA-C10 > CNCS-g-PDMAEMA-C14 > CNCS-g-PDMAEMA-C18, 这是由于随着碳链长度的增加, 疏水性也不断提高, 较高疏水性限制了抗菌基团与细菌细胞质膜之间的相互作用。Hammond等^[107]合成的侧基含不同烷基链长度的聚(L-谷氨酸), 其中, QC8对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均有较好的抑菌效果, 而QC12对大肠杆菌的抑菌效果降低, 这是因为烷烃链长度的增加, 改变了阳离子疏水侧链与细胞膜之间的相容性, 降低了抑菌效果(图式5a)。Li等^[108]利用溴代烷烃季铵化甲基丙烯酸二甲氨基乙酯, 获得不同烷基链长度的季铵化甲基丙烯酸酯, 研究C3到C18的烷基链长度的抗菌活性, 结果表明, 烷基链长度为C3到C16时, 抗菌活性增强, 而长度为C18时, 抗菌活性下降, 这可能是由于烷基链过长, 烷基链弯曲或卷曲, 从而覆盖了正电荷季铵基团, 阻断了与细菌的静电相互作用, 导致了抗菌性能的降低。

Yang等^[102]合成的含不同侧链长度和含氮杂环(N-甲基咪唑、N-乙基咪唑、N-丁基咪唑、吡啶和4-二甲基吡啶)生物降解性阳离子聚碳酸酯, 相比于三甲胺季铵化聚合物, 具有更好的抗菌活性和生物相容性(图式5b)。研究发现地喹氯铵(图式5c)可以抑制所有的微生物种类的生长, 并且应用于啮齿动物的局部和皮下注射时, 没有毒性产生^[109], 完全抑制革兰氏阳性菌的生长浓度低至2 μM, 对多种寄生物的半数抑菌浓度值(IC₅₀)在0.1 μM的范围内, 更广泛的研究证实烷基链长度为C10到C12时, 异喹啉鎓盐的效果最优^[110]。Thiyagarajan等^[111]制备的两亲性抗菌药物(图式5d), 该化合物含有能引起静电相互作用的阳离子吡啶基团、能插入细菌细胞膜的十二烷基疏水链和能嵌入DNA并实现光谱探测的平面荧光芘基团, 虽然化合物对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现出抗菌活性, 但是其烷基链长度为C4的对照组无抗菌活性, 这证明烷烃链长度对于抗菌行为的重要性。Rotello等^[112]制备了一系列季胺化的、拥有不同程度疏水性的聚氧化降冰片烯酰亚胺聚合物, 其中, 十一烷基链的纳米粒子表现出最高的抗菌性和最小的溶血性, 除了受到烷基链长度的影响, 也归因于阳离子结构的特异性。另外, 聚合物纳米粒子的抗菌效果显示:阳离子端基处疏水性的增加, 并没有影响到它的最小抑菌浓度(MICs), 这表明, 聚合物结构中, 局部疏水区域的位置, 对决定聚合物的抗菌性能起着重要的作用(图式5e)。严锋等^{[113, 114]}研究吡咯烷鎓盐类和咪唑盐类的离子液体(IL)、聚离子液体(PIL)的结果显示, 随着烷基链的长度增加, 抗菌活性增强, 而聚离子液体膜(图式5f、g)的抗菌活性随着烷基链长度增加而减少, 这是由于细菌悬浮液落在聚离子液体膜上时, 阳离子容易扩散到聚合物/水界面, 而长烷基链的疏水性对阳离子的扩散造成了阻碍, 导致抗菌活性的下降。

(2)阴离子

阴离子对抗菌活性的影响有多种报道。一种是抗菌活性受阴离子影响^{[115, 116, 117]}。Lienkamp等^[118]将聚(氧化降冰片烯)中的亲水的三氟乙酸离子转换为疏水阴离子, 包括己酸离子、十二烷酸离子、苯甲酸离子和苯甲磺酸离子, 检测到聚合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀菌活性明显下降, 这可能是由于疏水阴离子与聚合物形成紧密的离子对;吡啶类型的阳离子聚合物的抗菌测试表明, 阴离子为苯磺酸根离子和硝酸根离子的聚合物的抗菌性能大于溴离子(图式6a)^[119]。此外, Jiang等^[120]报道的两性离子抗菌表面, 能够在阳离子和两性离子状态之间进行可逆转换, 阳离子状态下, 杀死黏附在表面的细菌, 接触到水之后, 水解为两性离子, 将死菌清除, 达到抗污的效果。陈仕国等^[121]利用含活性异氰酸酯基团的季铵盐(IQAS)和两性离子磺丙基甜菜碱(ISB)开发的一种棉织品整理技术, 通过阳离子IQAS的杀菌和负电性的ISB对负电性细菌入侵的排斥, 赋予棉织品抗菌和抗污性能, 且不影响棉织品的透气性。在两性离子聚合物中, 等摩尔的阴离子和阳离子基团均匀分布在其聚合物链上, 提高了亲水性, 不但具有高的抗菌性能, 而且对哺乳动物细胞的毒性低。另一种是阴离子对于抗菌性能没有影响, Panarin等制备的N-乙烯基吡咯烷酮和季铵化的氨烷基甲基丙烯酸酯的共聚物(图式6b), 当阴离子为氯离子、溴离子和碘离子时, 其抗菌活性没有差异^[122];同样地, 含有侧链咪唑盐的聚硅氧烷阳离子杀菌剂(图式6c), 不论阴离子是氯离子还是溴离子, 其对于肠球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、普通变形杆菌和铜绿假单胞菌没有显示出不同的抗菌活性^[123]。

(3)亲疏水基团的比例

亲疏水性平衡又称两亲性的平衡, 是抗菌聚合物设计中最重要的参数之一, 因为跟聚合物与细胞膜相互作用的方式有关, 所以, 亲疏水性不仅关系到抗菌性能的好坏, 而且影响到对哺乳动物细胞的选择性。研究发现, 当聚合物亲水部分较大时, 聚合物能较好地与细胞膜结合, 然而, 当疏水部分过大时, 聚合物对所有类型的细胞都是有毒的, 且丧失了选择性^{[124, 125]}。聚合物的亲水性主要取决于阳离子基团数, 可以是如季胺的固有电荷, 也可以是如伯胺、叔胺的可逆电荷;而疏水性来源于聚合物中疏水基团的贡献, 包括疏水聚合物的部分和烷基链结构^{[126, 127]}。亲水性和疏水性是相互关系的, 它们之间的平衡影响着聚合物的抗菌活性和生物相容性^{[128, 129, 130, 131]}。

一般来说, 亲水性的部分是带正电的, 疏水性部分是烷基链。为了获得具有优异抗菌活性和生物相容性的聚合物, 科学家们提出了三种方法实现亲疏水性平衡^[132]:(1)通过亲水性单体和疏水性单体的共聚;(2)利用两亲性的单体构建聚合物;(3)使用的单体有一个烷基链连着一个正电荷, 即“相同中心”, 利用这样的单体构建聚合物。

Gellman等^{[133, 134, 135]}合成一系列模拟抗菌肽的尼龙-3共聚物(图式7a), 除了改变疏水亚基内侧链碳原子的排布, 还通过调控共聚物中阳离子和疏水亚基的比例, 获得具有优异杀菌性能且生物相容性优异的材料。阳丽华等^[136]分别合成了阳离子和疏水、亲水性取代基的甲基丙烯酸类共聚物(图式7b)——聚(甲基丙烯酸丁酯-co-氨乙基甲基丙烯酸酯)三氟乙酸盐(pAB)和聚(甲基丙烯酸-2-羟基乙酯-co-氨乙基甲基丙烯酸酯)三氟乙酸盐(pAH), 研究表明疏水共聚物(pAB)随分子质量的增加, 其抗菌性受到抑制, 而亲水共聚物(pAH)抗菌性能不受分子量影响, 具有更好的生物相容性。Yang等^[137]利用活性开环聚合合成带有阳离子官能团的聚碳酸酯共聚物(图式7c), 该聚合物具有可降解、阳离子、两亲性等特点, 在水中能组装形成阳离子纳米粒子, 具有高效的抗菌性能, 且无毒性和溶血性。Tang等^[138]制备的两亲性的、含抗菌聚胆汁酸的季铵盐, 主链中含有胆酸的疏水性核, 该聚合物在水中可以形成胶团, 对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均表现出优异的抗菌活性。Stratton等^{[139, 140]}制备的聚(4-乙烯基吡啶)与聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物的季铵盐和聚(2-乙烯基吡啶)与聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物的季铵盐(图式7d), 均表现出不错的抗菌活性、抗蛋白吸附能力和生物相容性。本课题组利用烯丙基碘季铵化聚(1-乙烯基咪唑)得到聚(1-乙烯基-3-烯丙基咪唑碘)(PAVI, 图式7e), 再通过热引发聚合的方式将PAVI和聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGDA)接枝于鼻夹的表面, 由于PEGDA的高亲水性, 使得该涂层不仅具有抗菌和抗污性能, 还具有良好的生物相容性^[141]。

亲疏水性平衡, 涉及到阳离子聚合物的阳离子基团与疏水性基团的比例关系, 进而影响到聚合物的抗菌抗污性能及生物相容性。充分考虑并优化它们之间的平衡关系, 无论是促进聚合物抗菌活性和生物相容性的提高, 还是开发新型抗菌聚合物, 都是具有重要意义的。

(4)分子质量

分子质量对于抗菌活性的影响是取决于聚合物的类型和细胞, 阳离子聚合物与细菌间的相互作用很大程度上取决于阳离子电荷, 因此, 分子量的大小影响到静电吸引, 进而影响抗菌活性。但是分子量的改变, 不仅会导致溶解度、扩散聚集等参数的改变, 也会导致溶血性能的改变^{[142, 143, 144, 145]}。李俊英等制备的不同分子质量的带环氧基团的聚硅氧烷季铵盐(P(SiO)_m(SiOQAEp)_n)(图式8), 对于枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出极好的抗菌活性, 此外, 随着分子量的增加, 抗菌活性更高, 具有广谱抗菌性。这是由于分子量越高, 阳离子基团越多, 使得抗菌活性更强, 同时高分子量的长季铵盐链可以很好地溶解细菌的脂肪细胞^[146]。

Zhang等^[147]制备的主链咪唑盐齐聚物(图式9), 不仅对多种致病性菌株具有抗菌活性, 包括枯草芽孢杆菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和白色念珠菌等, 而且该聚合物的半数溶血值与最小抑菌浓度的比值大于3000, 即溶血性低, 在金黄色葡萄球菌感染中, 半数小鼠的致死剂量和有效剂量的比值, 即治疗指数高达37。该结构不使用强疏水性的长烷烃链, 并且形成了类似于抗菌肽的两亲性拓扑结构, 通过调节其分子质量, 还能优化其对哺乳动物细胞的选择性, 因此, 主链咪唑盐齐聚物呈现巨大的应用价值和良好的发展前景。

(5)阳离子

阳离子的位置不同, 对于聚合物的性能具有一定的影响, 如Stratton等制备的聚(4-乙烯基吡啶)与聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物的季铵盐和聚(2-乙烯基吡啶)与聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物的季铵盐(图式7d), 虽然都表现出不错的抗菌性能, 但是2-乙烯基吡啶共聚物的选择性低于一些4-乙烯基吡啶的共聚物^{[139, 140]}。严锋等^[148]制备的侧链阳离子聚合物和主链阳离子聚合物(图式10), 侧链阳离子聚合物的分子质量越大, 抗菌活性越高, 但是与侧链阳离子聚合物分子量相似甚至更高的主链阳离子聚合物的抗菌性能更好。主链阳离子聚合物的阳离子亲水基团和疏水碳链沿着聚合物主干交替分布, 这样高度自由的动力学结构, 为带负电的细菌表面提供了良好的接触阳离子亲水基团和疏水区域的通道, 这利于实现抗菌;而侧链阳离子聚合物, 正电荷和疏水链段远离主链, 需要更高的电荷密度和额外的疏水基团才能起到杀菌作用。

两种或多种不同单体的共聚, 由于受到各单体的亲疏水性、所带电荷量和反应时各单体的比例等的影响, 会导致最后获得的聚合物结构存在无规性。另外, 为了提高均聚物或共聚物的抗菌活性和生物相容性, 将具有抗菌活性的基团和亲疏水性基团引入聚合物中, 这也会导致无规聚合物的产生。无规聚合物的结构无规性, 导致聚合物的电荷量密度和亲疏水基团的分布具有无规性, 这也就对聚合物的性能造成一定的影响。Sampson等^[149]合成了四种聚合物, 包括间规共聚物、无规共聚物、环丁烯均聚物和环辛烯均聚物(图式11), 探究了聚合物的构效关系(图2)。通过测试它们对铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠杆菌、蜡状芽孢杆菌和肠球菌的抗菌活性, 以及宿主细胞毒性, 发现效果最好的聚合物是间规的, 且两带正电荷基团的侧链之间的主链上有6~8个碳, 该条件下, 聚合物与阴离子细菌质膜的相互作用是最强的, 使得细菌细胞膜表面严重受损。

4 N-卤代胺类聚合物

N-卤代胺含有一个或多个通过酰亚胺、酰胺和胺基基团的卤化作用形成的N-X(X=Cl, Br, I)共价键, 一般来说, 该共价键可以有效地稳定和储存卤素原子。由于N-卤代胺中的卤原子的强氧化态, N-卤代胺对病原体具有强大的抗菌性能^[150]。其抗菌机理是通过正电性的卤素原子与细菌细胞受体之间的相互作用或者转移, 接着是发生氧化反应, 正电性的卤素原子抑制细菌细胞酶的活性并导致细菌死亡。N-卤代胺, 不仅具有广谱的抗菌性能, 而且还有长期稳定性、耐久性、腐蚀性低和成本低等优点。此外, 一旦氧化卤素被消耗, N-卤代胺很容易通过暴露于稀释的家用漂白剂或卤素释放剂中充电, 具有可再生的抗菌性能^[151]。由于N-卤代胺独特的抗菌特性, 广泛应用于水处理、纺织材料、空气净化、二氧化硅材料和染料等方面^[152]。

依据结构特点, N-卤代胺可以分为环型N-卤代胺、非环型N-卤代胺和环型和非环型相结合的N-卤代胺三类。环型N-卤代胺包括含乙内酰脲的N-卤代胺、含咪唑烷酮的N-卤代胺、含口恶唑烷酮的N-卤代胺、含琥珀酰亚胺的N-卤代胺、含4-羟基哌啶的N-卤代胺、含1, 3, 8-三氮杂螺[4, 5]癸烷-2, 4-二酮的N-卤代胺、含1, 3, 5-三嗪-2, 4-二酮的N-卤代胺、含巴比妥酸的N-卤代胺和含氰尿酸的N-卤代胺。非环状结构包括胺基N-卤代胺, 酰胺N-卤代胺、含氨基酸与肽的N-卤代胺、含芳香族化合物的N-卤代胺、含三聚氰胺的N-卤代胺和含多糖的N-卤代胺。这两种结构的N-卤代胺对多种微生物均表现出良好的抗菌活性。然而, 在存在水、光和热的条件下, 非环型结构的N-卤代胺比环型结构的N-卤代胺更容易分解。

N-卤代胺具有良好的抗菌活性, 但是其存在多种结构, 结构的不同, 导致其抗菌活性存在差异^[153]。此外, 基于N-卤代胺制备的纳米颗粒的粒径大小^[154]、亲疏水基团的比例^[155]、取代基团^[156]及取代基团的位置^{[157, 158]}和溶液的pH值^[159], 都会对N-卤代胺的抗菌性能产生影响。Dong等制备的基于N-卤代胺的抗菌聚苯乙烯纳米颗粒, 该纳米颗粒的粒径越小, 抗菌活性越强, 这是由于N-卤代胺粒径越小, 单位质量的表面积就越大, 表面活性越高^[160]。N-卤代胺的N—X共价键表现为疏水性, 虽然N—X共价键的增加, 提高了杀菌能力, 但是疏水性也提高了, 这会减少N-卤代胺与细菌的接触, 降低杀菌效果, 因此, 亲疏水基团的比例影响N-卤代胺的抗菌性能^[155]。任学宏等^[161]用N-卤代胺和季铵盐基团合成的聚合物刷接枝介孔硅酸盐, 相比于对照的样品, 具有季铵盐基团的聚合物样品抗菌性能有显著的提高, 再漂白之后的样品10 min之内对金黄色葡萄球菌(对数减少值为7.63)和大肠杆菌(对数减少值为7.52)表现出极好的抗菌性。蔡开勇等^[162]制备的壳聚糖-1-羟甲基-5, 5-二甲基乙内酰脲(Chi-HDH-Cl)(图式12), 利用明胶(Gel)通过层层自组装技术将Chi-HDH-Cl涂覆于钛金属表面, 可以有效抑制细菌的黏附和生长, 同时体外细胞测试表明Gel/Chi-HDH-Cl对成骨细胞没有毒性, 这归因于固定在钛金属表面的壳聚糖具有良好的生物相容性。

5 膦盐和锍盐类聚合物

与季铵盐类抗菌聚合物的结构类似, 季膦盐类聚合物的一般构成是[PR₃R']⁺X^-, 其中R和R'是烷基基团, X可以是卤化物、三氟甲基磺酸盐、二(三氟甲基磺酰)酰亚胺、硝酸盐、二烷基膦酸盐、二酰氨基酰胺、癸酸盐、四氟硼酸盐、六氟磷酸酯、二异丁基二硫磷酸酯等^[163]。季膦盐类聚合物, 相比于季铵盐类聚合物, 对细菌都有不错的抗菌活性。有研究表明其抗菌活性比同结构的季铵盐聚合物高^[164], 并且抗菌活性随着取代基的疏水性增加而增大, 这是由于疏水性链段增强了与细胞质膜的相互作用。与季铵盐类聚合物不同的是, 含有芳香环的聚季膦盐的抗菌活性并不会受取代基位置的影响^[165]。Seddon等^[163]证明了改变阴离子会对季膦盐类聚合物抗菌活性有影响。阴离子与季膦盐形成的离子对的紧密程度影响着抗菌活性, 紧密程度越高, 越难以完全解离, 导致离子的含量减少, 即正电荷密度减少, 使得抗菌活性降低;同时, 随着相对分子质量的增加, 磷离子的含量增加, 抗菌活性不断增强^[166]。改变烷烃链长度会对季膦盐抗菌活性产生影响, 郭占勇等^[167]研究的季膦盐菊粉衍生物(图式13a), 包括2-三甲基膦乙酰氯菊粉(TMPAIL)、2-三丙基膦乙酰氯菊粉(TPPAIL)、2-三丁基膦乙酰氯菊粉(TBPAIL)、2-三环己基膦乙酰氯菊粉(TCHPAIL)、2-三苯基膦乙酰氯菊粉(TPhPAIL), 较长烷烃链段的或者更强电子吸附能力的季膦盐基团表现出更好的抗菌活性。刘选明等^[168]制备的多种烷烃链长度(C1、C2、C6、C8和C12)的季膦盐修饰的聚丙烯腈纤维, 其抗菌测试表明烷烃链长度越长, 抗菌活性越好;但是也有其他研究结果表明随着链长度的增加, 抗菌活性反而降低^{[169, 170]}。Kanazaw等^[171]研究了季膦盐聚合物(图式13b)——聚[4-(2-三丁基-乙基磷)苯乙烯氯-co-4-(2-乙基氯)苯乙烯]和聚[4-(2-三丁基-丙基磷)苯乙烯氯-co-4-(2-丙基氯)苯乙烯], 发现它们的主链与活性基团之间的侧链长度越长, 抗菌活性减小。此外, 他们对季膦盐与季铵盐的均聚物和共聚物的研究表明^[172], 共混时存在最优抗菌活性, 并表现协同效应;但共聚物的抗菌活性单调地随着聚合物中季膦盐单体含量的增加而增强, 且无协同效应。

Kanazaw等^[173]合成的4-乙烯苄基四亚甲基锍四氟硼酸盐聚合物(图式13c), 对于革兰氏阳性菌具有高的抗菌活性, 而对于革兰氏阴性菌抗菌活性低, 在所合成的三种聚合物中(M_w=10 800、20 000、46 800 Da), 随着相对分子质量增加, 抗菌活性增强, 但是锍盐热稳定性差。Hirayama的研究表明, 三(正烷基)锍盐(TASs)和三(正烷基苯基)锍盐(TAPSs)(图式13d)相比, 疏水性类似的情况下, 大多数TAPSs的抗菌活性高于TASs, 这可能由于是TAPSs和TASs的化学结构差异性, 进而影响它们的疏水性;但是TAPSs的急性毒性和皮肤刺激/腐蚀高于TASs。与季铵盐相比, 一些锍盐的抗菌活性更高, 毒性更低, 三(4-环己基苯基)锍盐(bTAPSs-cyclo6, 图式13d), 疏水性类似的情况下, bTAPSs的抗菌活性高于TASs, 和TAPSs相差不大, bTAPSs-cyclo6的急性毒性和皮肤刺激/腐蚀和TASs基本相同^{[174, 175]}。

6 胍盐类聚合物

胍及其衍生物, 由于其高的水溶性, 生理学条件下为正电性, 具有优异的抗菌性能、无毒性等特点, 被作为抗菌剂广泛应用。聚环己烷双胍和聚环己烷胍对于细菌和真菌均有不错的抗菌活性^{[176, 177]}, 在浓度为5 mg/L时, 它们对于柑橘酸腐病菌关节孢子的生长抑制率分别为97.8%和95.8%^[178]。丙烯酰胺制备的含双胍基团的共聚物和均聚物对革兰氏阳性菌具有高活性, 然而对于革兰氏阴性菌活性较低^[179]。含永久双胍基团的聚甲基丙烯酸酯聚合物^[180], 其不同分子质量聚合物的抗金黄色葡萄球菌的测试, 表明抗菌活性很大程度取决于阳离子聚合物的分子质量, 并且其抗菌性能存在一个最优的相对分子质量范围。三种聚环己烷双胍盐酸盐(PHMB, 图式14a), 分别为胺终端的二聚物、PHMB(n=5.5)和高分子质量片段的PHMB(n≥ 10), 被加入到大肠杆菌的培养基中, PHMB(n=5.5)和高分子质量片段的PHMB(n ≥ 10)能完全抑制液体培养下的大肠杆菌的生长和移动, 而胺终端的二聚物, 不论是多少浓度, 都不能完全抑制;PHMB(n=5.5)和高分子质量片段的PHMB(n ≥ 10)的生长抑制能力和杀菌活性随着杀菌剂聚合程度的增加而增强, 归因于聚合物链长度的增加, 活性基团的浓度也相应提高^[181]。

Albert等^[182]以胍盐和4种不同的二元胺为原料, 通过缩聚反应合成了一系列低聚胍, 其结构上都是线性的, 可以通过末端的基团来识别;其抗菌测试表明, 要获得有效的抗菌活性, 平均相对分子质量需大于800 Da。郑安呐等^[183]以己二胺和盐酸胍为原料, 利用缩聚反应合成了聚六亚甲基单胍低聚物(PHMG), 图式14b是7种PHMG的分子结构, 包括3种线性类型、4种循环或支化类型, 它们的相对含量随着反应条件变化而变化。其平均分子质量大于640 Da, 浓度为1.0 μg/mL时, 抗菌率大于90%, 随着平均分子量的增加, PHMG总的正电荷也相应增加, 抗菌活性也增加。此外, 抗菌活性的增加也部分归功于环型成分相对含量的增加, 即正电荷聚集程度更高, 导致抗菌活性显著提高。Lee等^[184]研究了聚六亚甲基胍盐酸盐对游离真菌的作用, 结果表明其作用于真菌细胞膜, 诱导膜上形成2.3 ~ 3.3 nm的孔, 导致钾离子泄漏, 进而杀死细菌。Locock等^[185]合成了一系列基于聚甲基丙烯酸甲酯含正电荷(胺、胍)和疏水侧链的共聚物(图式14c), 当胺基基团转变为胍基时, 结构发生了变化, 对表皮葡萄球菌和白色念球菌有更高的抗菌活性, 并且具有更低的溶血性。Hung等^[186]利用缩合反应和交联聚合获得链状结构的聚六亚甲基胍盐酸盐齐聚物(OHMG·HCl, 图式14d), 具有较高的相对分子质量、高的电荷浓度、良好的水溶性, 当其吸附于细胞壁上时, 在保证胍基团含量不变的前提下, 可以改变烷烃单体的量, 实现抗菌能力的调节。Escamilla-García等^[187]评估了聚胍(CatDex, 图式14e)对两种口腔细菌(变形链球菌和牙龈卟啉单胞菌)的抗菌性能, 该聚合物不仅表现出与冼必泰葡萄糖酸盐类似的抗菌活性, 而且毒性更低, 其毒性的强弱取决于时间而不是浓度。

Rotello等开发的纳米复合材料X-BNCs, 使用带有胍、马来酰胺和四乙二醇单甲基醚基团的聚氧化降冰片烯酰亚胺作为支架(PONI-GMT), 二巯基二硫化物交联剂(DTDS)赋予X-BNCs生物可降解性, 该复合纳米材料具有广谱抗菌性, 3 h均能有效抗菌, 其浓度为16%(v/v)时的杀菌率达到99.5%, 且无耐药性产生, 对于哺乳动物纤维原细胞没有毒性^[188]。他们制备的动态交联聚合纳米复合材料(DCPNs), 以金刚烷基核的四肽醛(ATA)作为交联剂, 用带有胍基、铵基和四乙二醇单甲基醚基团的聚氧化降冰片烯酰亚胺作为支架(PONI-GAT), 该复合材料具有不错的稳定性, 4%(v/v)的DCPNs与铜绿假单胞菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌培养3 h, 其可以有效破坏细菌生物膜, 并且对NIH 3T3纤维原细胞没有毒性^[189]。

聚亚乙基双胍(PHMB)除了以破坏细菌细胞膜的方式实现抗菌, 还提出了其抗菌机理是PHMB进入细菌内部, 阻止细菌分裂, 使细菌的染色体缩合, 达到抗菌效果, 该抗菌方式不产生耐药性。同时, PHMB 的抗菌效果受到 DNA 的结合配体(Hoechst 33258)的影响, DNA 的结合配体会与 PHMB 竞争, 抑制其抗菌效果。同时 PHMB可以进入哺乳动物细胞, 但是却被截留在细胞核内体, 限制进入细胞核, 因此不会影响正常细胞^[190]。Yang等^[191]制备的生物降解功能化胍盐聚碳酸酯(P(MTC-OX-Gua), 图式14f), 体内和体外测试都表明具有高的抗菌性能, 并且不引发耐药性。聚合度, 即x=20时, 烷基系列的间隔基团结构比芳香族系列具有更好的抗菌效能和更高的溶血性, 随着烷基长度由乙基增加到戊基或环己基, 疏水性增强, 提高了聚合物与细胞膜的相互作用, 促使膜裂解;同时其研究也表明生物降解功能化胍盐聚碳酸酯的抗菌并不是以有效抗菌剂量溶解细胞膜实现抗菌的, 而可能是进入细菌细胞, 与DNA结合, 缩合染色体, 导致细菌死亡, 其显示抗菌效力更好, 选择性更高。

7 抗菌水凝胶

水凝胶通常被定义为一种天然的或者合成的聚合物材料, 具有由交联亲水聚合物链组成的物理性质可变的三维网络以及可以在结构中吸收大量的水两种特性。这使得水凝胶能实现多种生物应用, 包括水凝胶药物传输、表面涂层、治疗慢性和创伤性伤口、三维细胞培养的细胞封装和组织工程。抗菌水凝胶的制备方法主要有两种, 一种是通过物理交联或者共价交联的方法使得水凝胶获得抗菌分子, 另一种是直接利用抗菌单体制备抗菌水凝胶, 这种水凝胶表现出固有的抗菌性。阳离子单体或者阳离子聚合物构建的抗菌水凝胶, 是通过水凝胶与细胞膜的相互作用破坏细胞膜的结构, 达到杀死细菌的目的。阳离子抗菌水凝胶可降低耐药性的产生, 还具有广谱抗菌性能, 对于当前多种耐药性菌株都具有抗菌活性。

壳聚糖水凝胶是通过天然聚合物制备的抗菌水凝胶, 不仅具有抗菌性能, 而且还有伤口愈合性能, 因此可应用于伤口处理和外科手术。壳聚糖抗菌水凝胶的合成方法有5种^[192]:(1)将壳聚糖固定于凝胶表面;(2)通过对主链上的胺基端基进行修饰, 如Chan-Park等^[70]制备的由甲基丙烯酸聚乙二醇(PEGMA)改性的季胺化壳聚糖(qC-g-EM)水凝胶;(3)将壳聚糖包裹或者固定在凝胶结构中, Kiatkamjornwong等^[193]制备的壳聚糖-g-聚[丙烯酸-co-(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)]/云母的纳米复合材料水凝胶, 对金黄色葡萄球菌表现出高的抗菌活性, 并且云母的含量不会影响纳米复合材料水凝胶的抗菌性能;(4)壳聚糖用作聚合电解质复合水凝胶的组成成分;(5)壳聚糖作为原料, 通过交联反应合成水凝胶。Mohamed等^[194]制备的对苯二甲酰硫脲羧甲基壳聚糖水凝胶(TTUCM-chitosan), 是通过将对苯二甲酰异硫氰酸酯交联于羧甲基壳聚糖合成的, 该水凝胶比羧甲基壳聚糖具有更高的抗菌活性, 主要是由于其质子化的—N

H 3 +

基团与电负性的微生物表面强的静电作用, 同时羧基的存在, 可能会与—NH₂基团反应, 增加—N

H 3 +

基团的量, 提高抗菌性能。

此外, 还有通过非天然聚合物合成的阳离子抗菌水凝胶, Yang等^[195]利用含巯基聚乙二醇制备阳离子聚碳酸酯(图式15a), 并利用四丙烯酸酯聚乙二醇、巯基功能化的阳离子嵌段共聚物和四巯基聚乙二醇, 通过迈克尔加成反应制备水凝胶, 该水凝胶含有大量随机分布的季铵盐基团和疏水性乙基, 对多重耐药革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及真菌具有较高的杀菌活性, 其杀菌率达到99.9%, 而且具有长效的抗菌活性、无溶血性和细胞毒性的特点。他们还报道了一种由带电的聚碳酸酯三嵌段共聚物和生物可降解的聚(L-丙交酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-丙交酯)(图式15b), 通过非共价交联的方式制备的抗菌水凝胶, 该抗菌水凝胶没有明显的溶血性和细胞毒性, 且具有广谱抗菌性^[196]。朱蔚璞等^[197]利用丙烯酰胺和甲基丙烯酸酐改性的聚六亚甲基胍盐酸盐(PHMG)制备了抗菌水凝胶, 由于PHMG是通过化学结合的方式存在于水凝胶的结构中, 所以该水凝胶表现出强的抗菌性能, 即使在水中浸湿一个月或用水频繁清洗多次, 其抗菌活性也没有明显变化。Chan-Park等^[198]报道了一种星型聚乙烯亚胺衍生的甲基丙烯酸酯共聚物的水凝胶, 其能有效杀死并清除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐碳青霉素铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的生物膜, 这是由于该水凝胶具有溶胀性和微孔性, 这使得其具有清除细菌生物膜的能力, 该水凝胶可以将细菌从伤口环境中吸附出来, 再通过聚乙烯亚胺杀死细菌。此外, 细菌感染细胞后, 该水凝胶也可以通过自身的降解, 在感染部位释放聚乙烯亚胺进行抗菌。本课题组通过补充活化剂和还原剂表面引发原子转移自由基聚合的方法, 在医用导尿管的表面制备了三种抗生物膜的水凝胶聚合物薄膜, 由二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC), 或ε-聚(L-赖氨酸)甲基丙烯酸盐酸盐和交联剂聚乙二醇二甲基丙烯酸酯组成, 由于这些单体各自都表现出不错的生物相容性、抗菌活性和低毒性, 制备成凝胶膜后, 它们相互补充, 提高了抗菌效率。其中, 在体外抗菌研究中, 含有DADMAC的凝胶膜对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌的杀菌效率分别达到99%和94.4%^[199]。

阳离子抗菌水凝胶可以提供潮湿的环境, 能在生理条件下使用, 还能表现出固有的抗菌活性。抗菌机理与阳离子抗菌聚合物的抗菌机理类似, 都涉及细菌细胞膜的破坏, 这有利于降低耐药性的产生, 并且对多种耐药性菌株均表现出抗菌活性。此外, 阳离子抗菌水凝胶对未来具有新型耐药机制的细菌也将起到有效的抗菌活性。

8 总结与展望

危险病原体的快速增长及其严重的健康影响是现代科学面临的挑战, 病原体微生物引起的感染是许多领域必须面对的问题, 包括医疗设备、牙齿修复、手术器械、纺织面料、食品包装和储存等与人类健康息息相关的领域。阳离子抗菌聚合物, 不仅能有效杀灭/抑制微生物, 还表现出抗菌高效性、低毒性、降低耐药性的产生、减少环境问题的优点, 引起科学工作者浓厚的研究兴趣。近年来, 阳离子抗菌聚合物的使用在不断增加, 广泛应用于医学、食品、洗涤剂和纺织面料等方面。本文综述了阳离子抗菌聚合物的研究进展, 包括天然阳离子抗菌聚合物和合成阳离子抗菌聚合物, 通过对影响阳离子抗菌聚合物性能因素的概括, 包括分子质量、烷基链长度、亲疏水基团的比例等, 总结了阳离子抗菌聚合物的研究进展, 了解阳离子抗菌聚合物的发展方向。

壳聚糖存在多种抗菌机理, 包括破坏细胞膜的完整性、影响细菌的新陈代谢、预计与细菌DNA结合进而抑制RNA的合成, 这些机理甚至可能同时发生, 增加了认识的复杂性。细菌对季铵盐类的抗菌剂具有一定的耐受性, 虽然这种耐受性只能为细菌提供有限的保护, 但是蔓延下去, 必将会产生可怕的后果。如何将N-卤代胺聚合物与纳米技术紧密结合, 扩展其在纳米尺寸下的应用;通过同其他类型的抗菌剂有效复合, 以实现协同抗菌;探索简便、高效、安全的技术, 制备N-卤代胺聚合物, 是当前需要考虑的问题。要解决这些问题, 首先要对阳离子抗菌聚合物进行更加深入的研究, 探索其抗菌机理。然后, 研究开发高效、绿色、简便的合成技术, 制备环境友好型抗菌材料。接下来, 需要重视细菌耐受性问题的研究, 并尝试不同类型的抗菌剂间有效复合的研究, 实现协同抗菌。最后, 开发新型抗菌材料, 以适应未来不同耐药机制的微生物。此外, 多种阳离子抗菌聚合物, 对游离的致病性细菌和表面黏附的细菌进行了许多抗菌测试, 均表现出优异的抗菌性能和生物相容性, 但是它们对病毒粒子和细菌内孢子是否有效, 并没有报道。病毒粒子和细菌内孢子具有独特的表面结构, 具有十分重要的生物医学意义。因此, 重视抗菌材料在这一方面的研究也是必不可少的。

大量的新型阳离子抗菌剂被报道和研究, 这些阳离子抗菌聚合物在实验室条件下, 表现出优秀的抗菌性能和生物相容性。然而, 在复杂的现实环境中, 这些阳离子抗菌剂的制备或抗菌性能是存在差异的。因此, 实验室条件下的实验成果实现实际用途仍是一个巨大的挑战。此外, 阳离子抗菌剂要实现更广泛的应用, 还要满足两个重要的要求, 一是抗菌剂开始作用的时间尽可能短, 二是抗菌组分的加入引起了聚合物结构变化, 不会对使用方式产生不利影响。对于人类健康问题的解决, 未来的发展可能需要多学科之间的共同合作, 制造出更好的抗菌剂, 实现其临床应用, 以满足更好卫生条件的需要, 提高生活质量。

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