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糖苷化的亚氨基糖:分离、合成与生物活性

闫新 ,  李意羡 ,  贾月梅 ,  俞初一

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (11) :1472-1508

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化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (11) :1472-1508 DOI: 10.7536/PC190307
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糖苷化的亚氨基糖:分离、合成与生物活性

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Glycosylated Iminosugars: Isolation, Synthesis and Biological Activities

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摘要

本文系统总结了糖苷化亚氨基糖的分离、合成方法与生物活性。天然存在的糖苷化的亚氨基糖根据其亚氨基糖部分的结构可以分为五类,大部分均具有重要的生物活性,尤其是糖苷酶抑制活性。此类化合物潜在的药理活性促进了相关合成方法的研究,根据糖苷键的构建方式大致可以分为酶催化的转糖基化反应和化学合成法,两者主要区别在于反应条件。酶催化的转糖基化反应条件温和,且能够减少保护基的使用,但在反应效率和选择性上仍需改进。化学合成法普适性高,有大量普通糖苷的合成经验可供借鉴,但存在反复上保护-脱保护的问题。通过以上两种合成方法,大量衍生物和类似物被设计和合成出来,大大丰富了糖苷化亚氨基糖的种类和生物活性。糖苷化亚氨基糖的生物活性往往与糖基结构和亚氨基糖环均有密切关系。作为传统糖化学与亚氨基糖的交叉领域,糖苷化亚氨基糖的结构多样性为发展高活性和选择性的先导化合物提供了优良的修饰骨架。因此,此类化合物有望在相关新药创制领域得到重要应用。

Abstract

In this paper, the separation, synthesis and biological activities of glycosylated iminosugars are systematically summarized. The naturally occurring glycosylated iminosugar products can be classified into five types according to their iminosugar units. Most of them have important biological activities, especially glycosidase inhibitory activities. Potential pharmacological activities of these compounds promote the study of synthetic strategies. According to the construction methods of glycoside bonds, these strategies can be roughly divided into enzyme catalyzed transglycosylation and chemical synthesis, of which the main difference is reaction condition. Enzyme catalyzed transglycosylation features mild reaction conditions and possible avoidance of protection groups, but the reaction efficiency and selectivity still need further improvement. Many synthetic strategies for ordinary glycosides can be used in chemical synthesis of glycosylated iminosugars, and are applicable for almost all synthetic targets. However, burdensome protection-deprotection procedures pull down the efficiency of chemical synthesis. The development of synthetic strategies have promoted the design and synthesis of the natural products and their analogues, which greatly enriches the variety and biological activities of glycosylated iminosugars. Generally, biological activities of glycosylated iminosugars are influenced by both the glycosyl groups and the iminosugar units. As the cross-domain of traditional carbohydrate chemistry and iminosugar chemistry, the structural diversity of glycosylated iminosugars provides excellent parent skeletons for the development of highly active and selective lead compounds, which endows these compounds with potential applications in drug discovery.

Graphical abstract

关键词

亚氨基糖 / 氮杂糖 / 糖苷化 / 合成 / 生物活性 / 构效关系

Key words

iminosugar / azasugar / glycosylated / synthesis / biological activity / structure-activity relationship

引用本文

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闫新, 李意羡, 贾月梅, 俞初一. 糖苷化的亚氨基糖:分离、合成与生物活性[J]. 化学进展, 2019, 31(11): 1472-1508 DOI:10.7536/PC190307
Xin Yan, Yi-Xian Li, Yue-Mei Jia, Chu-Yi Yu. Glycosylated Iminosugars: Isolation, Synthesis and Biological Activities[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(11): 1472-1508 DOI:10.7536/PC190307

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Contents

1 Introduction

2 Naturally occurring glycosides of iminosugars

2.1 Naturally occurring glycosides of polyhydroxylated piperidines

2.2 Naturally occurring glycosides of polyhydroxylated pyrrolidines

2.3 Naturally occurring glycosides of polyhydroxylated pyrrolizidines

2.4 Naturally occurring glycosides of polyhydroxylated indolizidines

2.5 Naturally occurring glycosides of polyhydroxylated nortropanes

3 Synthetic methods and biological activities of glycosylated iminosugars

3.1 Enzyme catalyzed transglycosylation

3.2 Chemical synthetic methods

4 Influencing factors of biological activities of glycosylated iminosugars

5 Conclusion and outlook

1 引言

单糖模拟物亚氨基糖(iminosugars),又称多羟基生物碱、氮杂糖等,是广泛分布在植物和微生物中的一类重要的天然产物,从结构上可以看作糖环上的氧被氮取代的一类糖模拟物(图1),是糖类的重要分支。基于与单糖分子结构上的相似性,亚氨基糖的多羟基环状体系得以模拟天然底物中吡喃糖或呋喃糖的结构片段,且在生理条件下,环上氮原子能够发生质子化,从而与糖苷水解氧鎓中间体过渡态具有高度相似性,这使得它们可以与调控糖代谢的酶很好地结合,从而具有可逆或竞争性的糖苷酶抑制活性。由于其重要的生物与药理活性,亚氨基糖在糖化学和糖生物学中占据重要地位[1]。自Inoue等[2]于1966年从链霉菌的培养液中分离得到第一个亚氨基糖Nojirimycin以来,关于亚氨基糖的研究热情持续高涨,已经成为新药创制中的重要研究方向,并在糖尿病治疗、抗病毒、抗肿瘤以及溶酶体贮积症治疗等方面表现出巨大的发展潜力[3,4,5,6,7],目前仅在售的亚氨基糖类药物就有四个(图2),并有多个处于活跃临床研究中。

迄今为止,已有三百多个亚氨基糖类天然产物得到分离,通过化学方法合成的亚氨基糖类衍生物更是不胜枚举。在此类天然产物中,糖苷化的亚氨基糖是一类具有特殊结构的分支,其亚氨基糖环上以α或β苷键连接有一个或多个糖基,通常是葡萄糖、半乳糖、甘露糖或木糖等单糖(表1)。若将其归类为寡糖,也可以视为某个糖环上氧被氮原子取代的寡糖衍生物。

第一个糖苷化的亚氨基糖类天然产物应为1982年从P. acidophila的培养液中分离得到的bulgecin A(51),该化合物结构为4-位糖苷化的多羟基吡咯烷,是一种β-内酰胺类抗生素增效剂[8](也有文献认为1985年由Fleet等分离得到的4-位葡糖苷化的isofagomine衍生物31为首个糖苷化的亚氨基糖类天然产物,但bulgecin A的分离鉴定明显更早)。到目前为止,已经有数十个糖苷化的亚氨基糖被分离与鉴定,很多都具有重要的生物活性[9]。这直接促进了相关合成方法和活性研究的蓬勃发展,并在20世纪90年代达到顶峰。通过生物或化学方法合成的大量衍生物进一步拓展了相关化合物的种类和数量,极大促进和丰富了相关生物活性研究。

通过将糖苷化的亚氨基糖衍生物与相应的亚氨基糖母体分子进行系统的活性对比,能够帮助明确此类化合物的构效关系,为进一步开展其结构改造提供理论依据,从而促进相关先导化合物的研究工作。本文将从糖苷化亚氨基糖的分离、合成与生物活性三个方面做系统总结。

2 糖苷化的亚氨基糖天然产物

表1系统总结了目前已经分离得到的糖苷化的亚氨基糖类天然产物及其生物活性。依据亚氨基糖环的结构特征,可将这些天然产物分为5类:多羟基哌啶、多羟基吡咯烷、多羟基双稠吡咯烷、多羟基吲哚里西啶和多羟基去甲莨菪烷。下面将根据其亚氨基糖环结构分类介绍这些天然产物的来源与活性。

2.1 糖苷化的多羟基哌啶类天然产物

糖苷化的多羟基哌啶是目前分离到的数量最多的天然产物,尤以DNJ(1)的糖苷化衍生物为最。已经分离得到的天然产物中,亚氨基糖部分的糖苷化位置涵盖了DNJ所有羟基,糖基则为以α或β构型连接的葡萄糖和半乳糖。在生物活性方面,多羟基哌啶类亚氨基糖的许多糖苷化衍生物都是强的糖苷酶抑制剂,举例来说,化合物10是大鼠小肠蔗糖酶的强抑制剂(IC50 =0.8 μM)[10],化合物13则对大鼠小肠蔗糖酶、麦芽糖酶与帕拉金糖酶都表现出强的抑制活性(IC50分别为0.31 μM[11]、1.7 μM[11]和0.23 μM[11])。分离自山梗菜(Lobelia sessilifolia)的7-O-β-D-glucopyranosyl-α-homonojirimycin(23)被发现是稻米产α-葡糖苷酶与猪肾产海藻糖苷酶的强抑制剂(IC50分别为0.25 μM[12]、13 nM[12])。来源于桔梗科(Campanulaceae)植物轮叶沙参(Adenophorae radix)的5-deoxyadenophorine的1位β-葡糖苷29对稻米产α-葡糖苷酶与咖啡豆产α-半乳糖苷酶都具有强抑制活性(IC50分别为0.49 μM[12]、1.7 μM[12])。

2.2 糖苷化的多羟基吡咯烷类天然产物

自1982年分离得到首个糖苷化的多羟基吡咯烷bulgecin A(51)以来,已经有一系列此类天然产物被分离与鉴定[13]。相对于母体多羟基吡咯烷,糖苷化将影响化合物的活性谱与强度。例如,相对于母体分子DAB(2),化合物36a的糖苷酶抑制活性明显下降[10, 11]。再以homoDMDP(2,5-dideoxy-2,5-imino-glycero-D,L-manno-heptitol)与其7位糖苷化衍生物为例,homoDMDP是牛肝产β-半乳糖苷酶和猪肾产海藻糖苷酶的强抑制剂(IC50分别为4.4 μM和5.0 μM)[14]以及杏仁产β-葡糖苷酶的中等强度抑制剂(IC50 =23 μM)[14]。它的7位芹菜糖苷39活性谱明显变窄,分别是牛肝产β-半乳糖苷酶和大鼠肠道乳糖酶的中等和强抑制剂(IC50分别为40 μM和1.6 μM)[14];其7位D-木糖苷40同样失去了对海藻糖苷酶的抑制活性,但对β-葡萄糖苷酶和β-半乳糖苷酶的抑制活性得到增强[14]。可见对homoDMDP及其衍生物而言,糖苷化对化合物的活性谱起到了非常明显的调整作用。

β-葡糖苷化的Broussonetine家族是糖苷化的多羟基吡咯烷类天然产物的重要成员。该家族大多对α-糖苷酶的抑制活性较弱,但对β-糖苷酶往往表现出很强的选择性抑制活性。类似的,糖苷化的Broussonetine类化合物是β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶和β-甘露糖苷酶的强抑制剂。例如,Broussonetine K(45)和Broussonetine L(46)对杏仁产β-葡萄糖苷酶(IC50分别为26 nM和17 nM)和牛肝产β-半乳糖苷酶(IC50分别为5 nM和4 nM)均表现出非常强的抑制活性[15],是目前已经分离得到的糖苷化的亚氨基糖类天然产物中糖苷酶抑制活性最强的化合物之一。

此外,作为最早分离得到的糖苷化的亚氨基糖,多羟基吡咯烷类化合物51~55在与β-内酰胺类抗生素联用时,体现出强的增效剂[8, 16]作用。

2.3 糖苷化的多羟基双稠吡咯烷类天然产物

相对于之前提到的两类,亚氨基糖单元为双环系的糖苷化天然产物要少得多,其中,已经分离得到的糖苷化的多羟基双稠吡咯烷只有两个,即6-O-α-D-glucopyranosyl-casuarine(56)和2-O-β-D-glucopyranosyl-1-epi-australine(57)。两者均为α-葡糖苷酶的强抑制剂[17, 18],化合物56还对猪肾产海藻糖苷酶表现出中等强度的抑制活性[18]。

2.4 糖苷化的多羟基吲哚里西啶类天然产物

Castanospermine的8位β-葡糖苷化衍生物58是目前为止分离得到的唯一一个糖苷化的多羟基吲哚里西啶类亚氨基糖[18],它是大鼠小肠蔗糖酶的强抑制剂(IC50 =0.4 μM)[19]。鉴于castanospermine(4)的C-6位丁酰化衍生物Celgosivir在丙型肝炎的治疗上已经取得比较好的研究进展(临床Ⅱ期完成),深入开展castanospermine的糖苷化衍生物研究有望促进相关先导化合物的临床应用。

2.5 糖苷化的多羟基去甲莨菪烷类天然产物

目前已经分离得到两个多羟基去甲莨菪烷衍生物。其中,半乳糖苷化的化合物59对所测试的糖苷酶仅表现出弱的抑制活性[10],但葡糖苷化的60是稻米产α-葡糖苷酶的强抑制剂(IC50 =1.9 μM)[20]。与多羟基去甲莨菪烷类亚氨基糖比较,糖苷化的天然产物活性有所降低,前者一般对小肠乳糖酶和海藻糖酶具有很好的抑制活性。

对于目前分离得到的糖苷化的亚氨基糖类天然产物,我们在整理过程中还发现了一些有趣的现象。首先,虽然其数量上已经有数十个之多,但相对于亚氨基糖类天然产物达三百多个的总数量来说仍然只占一小部分。由于亚氨基糖单元与单糖单元的多样性,两者结合后,糖苷化的亚氨基糖类天然产物理应达到十分可观的数量,然而实际情况却并非如此。其次,从亚氨基糖单元上来看,糖苷化的亚氨基糖可以归纳为十几个亚氨基糖的衍生物,如DNJ衍生物、DAB衍生物和castanospermine衍生物等。值得注意的是,目前尚未发现有糖苷化衍生物中包含未知的亚氨基糖单元。第三,大部分天然产物仅含有一个单糖单元,仅少部分化合物有多个亚氨基糖羟基被糖苷化(如47、54和55)或包含寡糖单元(如42和50)。

考虑到此类天然产物的分离过程往往涉及长时间热水浸泡以及酸性树脂柱反复分离,作者提出如下设想。天然存在的糖苷化的亚氨基糖有可能是一个十分庞大的数字,远远不止于目前已经分离得到的数十个化合物,且在种类上也有可能不限于本节所述的5种类型。这些天然产物有可能含量较低,且在分离纯化过程中不断发生糖苷键裂解与损耗,最终仅含量较丰富或糖苷键相对稳定的化合物得到分离与鉴定。若这一设想成立,亚氨基糖研究领域将得到巨大拓展。这依赖于天然产物分离技术的进步与研究人员的细致工作。但对特定结构的化合物而言,无论将来是否可以从天然来源中分离得到,合成工作者都能通过各自的研究工作先睹为快。

3 糖苷化亚氨基糖的合成方法与生物活性

糖苷化亚氨基糖类天然产物的生物活性(表1)及其潜在的应用价值吸引了研究人员的关注。在过去30多年间,大量衍生物和类似物被设计和合成出来,大大丰富了糖苷化亚氨基糖的种类和生物活性。从结构上看,亚氨基糖环部分为DNJ的衍生物最为常见,糖基则不限于天然产物中最常见的葡萄糖或半乳糖,可以是寡糖、氨基糖和唾液酸等。从合成方法看,大致可分为两类,即酶催化的转糖基化反应和化学合成法。表2和表4分别总结了通过这两种方法制备的糖苷化亚氨基糖类衍生物及其活性。转糖基化反应中使用的糖基供体有环糊精、纤维二糖、麦芽糖、乳糖等寡糖,也有对硝基苯糖苷、卤代糖等单糖;化学合成中,常规糖苷化反应中常用的卤代糖、硫代糖、三氯乙酰亚胺酯等都可以作为糖基供体。下面分别通过具体示例来说明两种合成方法的适用范围和优缺点。

3.1 酶催化的转糖基化反应

1985年,Ezure课题组[56]首次将酶催化反应应用到了糖苷化的亚氨基糖天然产物4-O-α-D-glucopyranosyl-DNJ(16)的合成中(图式1)。以α-环糊精作为糖基给体,在来源于软化芽胞杆菌的淀粉酶存在下使其与DNJ(1)反应,得到转糖基产物90,随后在来源于雪白根酶的葡糖淀粉酶作用下水解,得到目标糖苷化亚氨基糖16。糖基化反应与水解反应均表现出良好的区域选择性和立体选择性。通过类似方法,Ezure课题组还合成了N-烷基化DNJ的糖基化产物63~66(表2),其糖基化收率和水解收率分别在60%~81%与53%~72%[57]。活性评价发现63~66对环糊精糖基转移酶的活性较对应的未糖苷化亚氨基糖有所提高,对葡糖淀粉酶的抑制活性则明显下降[57]。

转糖基反应中使用的糖基供体来源很广。同样是天然产物16的合成,Arai课题组[55]以纤维寡糖为糖基供体、DNJ为糖基受体,在市售纤维素酶存在下,完成了化合物16及其衍生物71和72的合成,并研究了其对纤维素酶的抑制活性(表2)。其中与纤维素结构相似的化合物71对所测试的酶表现出较强的抑制作用,而相似性较低的化合物16和72则抑制活性较弱。这一结果表明,糖苷化的亚氨基糖与酶作用时,可能采取与普通亚氨基糖完全相同的结合模式,即底物分子通过模拟糖苷水解氧鎓中间体过渡态与相应的酶结合。这也是上述与纤维素结构相似的化合物71具有较强抑制活性的原因。

转糖基化反应中,不同催化剂的反应效率和选择性受催化剂状态的影响不尽相同。以DNJ相关的天然产物11、12以及14、15的合成为例,Asano课题组以稻米产α-葡糖苷酶、酵母产α-葡糖苷酶和β-葡糖苷酶作为催化剂,以麦芽糖或纤维二糖为糖基供体、DNJ衍生物91为糖基受体,考察了催化剂分别为分散型或负载型时对转糖基化反应的影响(图式2)[22]。结果发现,催化剂状态对其催化效率和选择性的影响各不相同。例如,以分散型稻米产α-葡糖苷酶为催化剂,经30 min转糖基反应,分别以40%、13%和2%的收率得到产物92b、92c和92a;而使用负载型的酶,得到的反应结果类似,表明催化剂状态对酶的催化效率和选择性影响不大。对于酵母产α-葡糖苷酶,处于分散型时,经15 h反应,能够分别以34%、13%和6%的收率得到转糖基化产物92a、92c和92b;而使用负载型催化剂,反应收率有明显下降。酵母产β-葡糖苷酶的转糖基化活性较高,在分散状态下,经3 h反应,分别以69%和3%的收率得到产物92d和92e,而使用负载型催化剂,相同条件下能够以73%的收率得到单一产物92d。将糖苷化产物在加氢条件下脱除保护基,得到DNJ糖苷化衍产物11、12、14、15与16。其中,2-O-α-D-glucopyranosyl-DNJ(11)对海藻糖酶表现出远高于DNJ的抑制活性,3-O-α-D-glucopyranosyl-DNJ(14)对大鼠小肠蔗糖酶的抑制活性与DNJ相当,而对稻米产α-葡糖苷酶的抑制活性比化合物11高近50倍。4-O-α-D-glucopyranosyl-DNJ(16)对大鼠小肠蔗糖酶和异麦芽糖酶的抑制活性相比DNJ没有明显变化。与α-葡糖苷化的产物对比,β-葡糖苷化的DNJ衍生物活性谱完全不同,但总体呈现下降趋势(表3)。

采用高活性的糖基供体有助于提高转糖基化反应效率。例如,Lee课题组以绿咖啡豆产α-半乳糖苷酶为催化剂,采用活性更好的半乳糖对硝基苯苷93为糖基供体,高收率和选择性地完成了6-O-α-D-galactopyranosyl-DNJ(18)的合成(图式3)[69]。化合物18对来源于稻米和大鼠小肠的α-葡糖苷酶具有很强的抑制活性(表1)[11]。

值得指出的是,并非所有酶催化的转糖基化反应都能表现出很好的选择性,尤其是区域选择性。例如,在DNJ的半乳糖苷化衍生物合成中,以乳糖为糖基供体,环状芽孢杆菌产β-半乳糖苷酶为催化剂(图式4)[58],反应的区域选择性不佳,除得到3位或4位以β-半乳糖基修饰的主产物外(67、68),还伴有2位或6位β-半乳糖苷化的副产物(69、70)。

一些情况下,酶催化的转糖基化反应还可能没有表现出预期的高效率。例如Wong等对4位β半乳糖苷化的DNJ衍生物68的合成(图式5)中[59,60,61],以UDP-Gal(94)为糖基给体,DNJ(1)为糖基受体,β-1,4-半乳糖基转移酶为催化剂,反应4 d后,虽然并无杂质产生,但始终无法反应完全,只能以20%~40%的收率得到目标糖苷化产物68。

糖苷酶类型对于亚氨基糖的转糖基化反应也有重要影响。例如, Stütz课题组以麦芽糖为糖基供体,通过酵母产α-葡糖苷酶来完成转糖基化反应。使用SIGMA生产的Type Ⅵ酶为催化剂时,反应6 d后,能够以6%的分离收率得到单一糖苷化产物96;若以同公司生产的Type Ⅲ酶为催化剂,则将以各约10%的收率得到糖苷化产物96和97 (图式6)[68]。96加氢还原即可得到3-O-α-D-glucopyranosyl-DMDP(89)。

酶催化法促进了很多具有高活性的衍生物的合成。例如, Stick等[62]在糖苷合成酶存在下,糖基受体100或101与氟代葡萄糖102反应,制备了糖苷化的亚氨基糖73~78 (图式7)。针对cellulomonas fimi产endo-葡聚糖酶Cex的抑制活性评价表明(表2),虽然母体分子Isofagomine(98)仅仅是该酶的弱抑制剂,4位葡萄糖基的引入使得衍生物73的活性改善了1000倍,葡萄糖基数量继续增加的化合物74和75活性较73略有改善。化合物99及其糖苷化衍生物76~78对endo-葡聚糖酶Cex的抑制活性也存在类似规律,但总体来说与酶结合的紧密程度远弱于Isofagomine及其衍生物。另外,73和74还被发现是endo-纤维素酶强抑制剂,尤其是化合物74,它对Bacillus agaradhaerens产Cel5A的抑制常数达到了5 nM[63]。

2011年,Withers课题组[65]通过具有糖苷合成酶活性的exo-β-木聚糖酶变种酶BhxE334G合成了一系列木聚糖酶抑制剂(图式8),其中一些糖苷化的亚氨基糖衍生物是非常强的糖苷酶抑制剂。以氟代吡喃木糖103作为糖基供体,亚氨基糖104或105为糖基受体,在糖苷合成酶BhxE334G作用下,得到二糖、三糖与四糖的混合物,经分离纯化后用于木聚糖酶抑制活性测试(表2)。二糖79与81是木聚糖酶Cex的强抑制剂(79: Ki =5.8 μM, 81: Ki =0.13 μM),但对木聚糖酶Bcx的抑制活性较弱(79: Ki =1500 μM, 81: Ki =1100 μM),这与之前报道相符[66]。三糖80与82则均能与木聚糖酶Cex(80: Ki =0.16 ± 0.03 μM, 82: Ki =0.018 ± 0.002 μM)和Bcx(80: Ki =88 ± 6 μM, 82: Ki =63 ± 4 μM)更紧密地结合,这是目前发现的最强的木聚糖酶竞争性抑制剂。

3-O-β-D-glucopyranosyl-calystegine B1(60)作为目前已经分离到的仅有的两个多羟基去甲莨菪烷糖苷化衍生物之一[10, 51],是α-葡糖苷酶的强抑制剂(IC50=1.9 μM)(表1)[20]。由于多羟基去甲莨菪烷的特殊骨架,设计合成calystegine的糖苷化衍生物有可能发现更多高活性化合物。Asano课题组以稻米产α-葡糖苷酶作为催化剂,calystegine B1与麦芽糖反应,能够以11.3%的收率得到3-O-α-D-glucopyranosyl-calystegine B1(86)[20]。若以R. lactosa的全细胞调控反应,calystegine B1或B2与纤维二糖反应,能够分别以0.9%或11.2%的收率得到3-O-β-D-glucopyranosyl-calystegine B1(60)或4-O-β-D-glucopyranosyl-calystegine B2(87)。若将calystegine B2与乳糖反应,则将制得4-O-β-D-galactopyranosyl-calystegine B2(88)(收率10.1%)。糖苷化的calystegine B1和B2衍生物对β-葡糖苷酶、α-或β-半乳糖苷酶的抑制活性均有明显下降,仅化合物88对海藻糖苷酶的抑制活性与其母体分子相比变化不大(表2)。化合物60表现为α-葡糖苷酶的非竞争性强抑制剂(Ki =0.9 ± 0.1 μM)。

酶催化反应一般具有高效、高选择性、反应条件温和、产物纯度高等优点,但由于糖类化合物结构的复杂性,酶催化的转糖基化反应虽然能够避免反复上保护-脱保护的问题,在反应效率和选择性上(尤其是容易生成多糖混合物的问题)仍有很大的提高余地,这就对研究人员的工作提出了新的挑战。

3.2 化学合成法

化学合成法是最常用的糖苷化亚氨基糖合成方法,其优点是具有普适性,缺点是必须事先对糖基和亚氨基糖分子进行选择性保护,形成糖苷键的反应中还存在生成α或β异构体混合物的问题。与普通糖苷的合成类似,糖苷化亚氨基糖的合成方法也可以大致分为几类:即卤代糖法(包括Koenigs-Knorr法、氟代糖法等)、三氯乙酰亚胺酯法、硫苷法等,以下将分类举例。表4总结了化学法合成的糖苷化亚氨基糖及其生物活性。

3.2.1 卤代糖法

与经典糖苷的合成相似,卤代糖在糖苷化亚氨基糖的合成中占有非常重要的地位,氟代糖、氯代糖、溴代糖和碘代糖都是常用的糖基供体。

Spohr等[54]通过Koenigs-Knorr法以氯代糖为糖基供体设计合成了一系列DMJ的糖苷化衍生物。鉴于文献报道3-O-α-D-Glucopyranosyl-DMJ(61)是endo-α-D-甘露糖苷酶的强抑制剂[52],而DMJ则是exo-α-D-甘露糖苷酶的强抑制剂[135],对endo-α-D-甘露糖苷酶无抑制活性[136],因而认为葡萄糖基是61能够与酶有效结合的必需片段。Spohr等[54]首先合成了一系列在DMJ单元上修饰的衍生物(图式9),以氯代四苄基葡萄糖294为糖基供体,适当保护的DMJ衍生物293为糖基受体,在AgOTf存在下,可得到一对糖苷化产物295和296(295:296 =3.5∶1)。化合物295经常规转化,可制备DMJ衍生物61、106、113a、113 g和113 h。通过类似转化,Spohr课题组还制备了亚氨基糖单元C-2或C-4脱氧、羟基甲基化的衍生物。但活性评价表明,相对于化合物61,亚氨基糖单元被修饰的衍生物活性大大下降[52]。鉴于以上结果,Spohr课题组转而将研究方向转向葡萄糖基部分的修饰[71]。他们合成了葡萄糖基各羟基脱氧或甲基化的DMJ衍生物,或葡萄糖基以D-半乳糖、D-木糖或2-氯-2-脱氧-D-葡萄糖取代的衍生物114a-114 h与115a-115c。相对于化合物61,以上衍生物的活性均呈现下降趋势,葡萄糖基的OH-3'、OH-4'或OH-6'被取代时尤其明显(活性数据参见表4)[52]。上述结果说明,对于化合物61的糖苷酶抑制活性,葡萄糖基和DMJ单元的存在均十分重要,是两者与酶协同作用的结果。

Florent课题组[118]合成路易斯抗原(Sialyl Lewis X)类似物的工作中连续使用了氟代糖与溴代糖作为糖基供体(图式10)。具体策略为:氟代糖297与298在氯化亚锡与高氯酸银存在下以60%收率得到糖苷化产物299,随后在三氟甲磺酸银存在下与溴代糖300反应完成糖苷化产物301的合成,经后续转化得到Sialyl Lewis X的类似物252。

在已经见诸报道的糖苷化亚氨基糖的合成方法中,一般以亚氨基糖片段为糖基受体,但一些C-1位存在卤键或苷键的亚氨基糖也可以作为糖基供体参与反应,为此类化合物的合成方法提供了一种新颖的思路。例如,Angulo等从全乙酰化的亚氨基糖302出发,首先在吡啶氢氟酸盐存在下将其转化为C-1位氟代的亚氨基糖303,然后在路易斯酸催化下与甲苷304反应,脱除保护基,以中等总收率得到C-1位糖苷化产物107(图式11)。通过类似方法,该课题组还完成了化合物108~112的合成(表4)[70]。通过这一方法,可以制备其他途径难以得到的C-1位(即氨基α-位)糖基化的亚氨基糖衍生物。活性评价发现葡萄糖基以C-6位羟基与亚氨基糖相连的化合物107~109的糖苷酶抑制活性明显高于糖基以C-4位羟基与亚氨基糖相连的化合物110~112。并且,以O为桥连原子的化合物107和110活性明显高于以构象较为固定的N为桥连原子的化合物109和112。该研究表明,糖基单元中参与形成糖苷键的位点以及产物构象都对化合物的糖苷酶抑制活性有重要影响。

碘代糖在过去被认为是不稳定的,但在“卤化物催化”法出现后,已经在糖苷化反应中得到应用。例如,Williams课题组从D-核糖衍生的中间体306出发,得到糖基受体308,将其与碘代糖309在四丁基碘化铵存在下反应,得到糖苷化产物310,经后续常规反应,顺利得到3-O-α-D-glucopyranosyl-swainsonine(283),又称Fleetamine (图式12)[133]。针对人体重组endo-α-mannosidase进行的活性评价表明,在1.0 mM 浓度时,Fleetamine很遗憾地未表现出任何抑制活性(表4)。

3.2.2 三氯乙酰亚胺酯法

三氯乙酰亚胺酯由于具有离去能力好、制备方法简单以及无需使用重金属试剂促进的优点,已成为常用的糖苷制备方法,并成功应用于一些复杂的糖苷化亚氨基糖的合成中。

例如,Furneaux课题组制备DNJ糖苷化衍生物的工作中,将来源于全乙酰化糖的三氯乙酰亚胺酯312在Lewis酸存在下与3-位羟基裸露的亚氨基糖313反应,得到糖苷化产物314,脱除保护基即得到目标产物315(图式13)[137]。

在合成Casuarine(3)的糖苷化衍生物56、271与272的工作中,也应用了活性更高的三氯乙酰亚胺酯317作为糖基供体[127, 138],然后在TMSOTf存在下与casuarine衍生物316a~c反应,顺利得到糖苷化产物318a~c,分别经还原、脱保护即得目标产物56、271与272(图式14)。活性评价发现(表4),天然产物56是来源于猪肾、大肠杆菌(E. coli)和摇蚊(C. riparius)的海藻糖苷酶的强抑制剂(Ki值分别为11、12和0.66 nM),这是目前已经发现的摇蚊产海藻糖苷酶的最强抑制剂。C-6位羟基被氢原子取代的衍生物272活性略有下降,但仍然是三者的强抑制剂(Ki值分别为138、86和22 nM),而C-6位被羟甲基取代的271活性则明显下降(Ki值分别为>10 μM、2.8 μM和157 nM)。因此,C-6取代基对化合物的糖苷酶抑制活性具有重要影响。

三氯乙酰亚胺酯法还能够完成一些其他方法无法成功实现或效果不佳的糖苷化反应。例如,King课题组发现,对于Castanospermine(4)的糖苷化衍生物58与288~292,采用经典的Koenigs-Knorr法仅能实现微量合成[139];如要实现克量级合成,则需借助三氯乙酰亚胺酯法。将适当保护的319a~319c与葡萄糖的三氯乙酰亚胺酯320a或320b在BF3·Et2O存在下反应,再脱除保护基,能够顺利实现糖苷化亚氨基糖58与288~292的克量级合成(图式15)[134]。

前文中提到的Stick等[62]通过酶催化法合成的Isofagomine衍生物,显然也可以通过三氯乙酰亚胺酯法合成(图式16)[95]。进一步的活性评价发现,Isofagomine衍生物73和74均为大麦产1,3-β-D-葡聚糖endo-水解酶的强抑制剂(ID50值分别为7.8和3.1 μM)。与之相比,四氢口恶嗪的糖苷化衍生物76和77的活性则明显下降,仅为上述酶的弱抑制剂(表4)。

2004年,日本第一三共公司的研究人员通过三氯乙酰亚胺酯法或三氟乙酸酯法,合成了一系列多羟基吡咯烷的糖苷化衍生物[125, 140],如图3所示。此类衍生物及其盐是潜在的糖尿病治疗药物[141]。

3.2.3 硫代碳酸酯法

唾液酸化的路易斯抗原(Sialyl Lewis X)是一种表达在肿瘤组织细胞表面糖酯和糖蛋白上的含有寡聚糖的碳水化合物抗原,与恶性肿瘤细胞的恶化和转移呈正相关。许多研究工作都致力于合成其简单类似物。Hanessian课题组合成了一系列单糖单元被亚氨基糖取代的Sialyl Lewis X衍生物[119]。以硫代碳酸酯325为糖基供体,在溴化铜存在下与亚氨基糖324反应,得到糖苷化产物326,再与硫代碳酸酯327反应,脱除保护基即得Sialyl Lewis X衍生物286(图式17)。通过类似方法,Hanessian课题组还合成了衍生物253、284、285和287(表4),并发现其在一种新P-selectin结合实验中表现出μM级的活性[119]。

3.2.4 硫苷法

硫苷法作为一种常见的寡糖合成方法,早在1992年就已应用于糖苷化DNJ衍生物的合成[87]。以DNJ衍生物328为糖基受体、硫苷329为糖基供体,在DMTST存在下反应,得到糖苷化产物330,断裂苄叉保护基,产物331随后与另一分子硫苷332在NIS/TfOH中反应,得到进一步糖苷化的产物333,脱除保护基得到最终产物160(图式18)。通过类似方法,Furui等还合成了Sialyl Lewis X的类似物149(表4)。

细菌核糖体是许多抗生素的重要靶标,这些抗生素包括天然存在的一些氨基糖苷类化合物,如paromomycin、neomycin B和neamine,它们通过参与特定氢键与核糖体译码位点之间氢键作用实现与RNA的识别。Hermann课题组根据天然抗生素的三维模拟结构设计合成了一系列氮杂环庚烷的单糖糖苷[112]。例如,从L-丙烯基甘氨酸衍生物335出发,经丙烯基化、RCM反应、环氧化得到环氧化合物338和339,分别与叠氮化钠反应可获得开环产物340~343。其中,化合物342与硫苷344或345在NIS存在下糖苷化,再经还原、脱保护等步骤得到氮杂环庚烷的糖苷226和227(图式19)。通过类似方法,他们还合成了228~239(表4)。活性评价发现,氮杂环庚烷糖苷表现出μM级的靶标结合与转录抑制活性,并能够抑制金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的生长。

前文提到,一些C-1位具有苷键的亚氨基糖也可以作为糖基供体参与糖苷化反应。Fuentes课题组即以亚氨基糖的硫苷为糖基供体,进行了合成策略研究,为拓展这一方法做出了重要贡献[142, 143]。最近,Al Bujuq等[144]报道了以亚氨基糖硫苷346为糖基供体,在DMTST存在下与部分保护的糖347反应,能够高效制备亚氨基糖衍生物348(图式20)。

3.2.5 乙酸酯法

乙酰基作为常用的端基保护基,也是糖苷化反应中的常见离去基团。Tyler课题组将乙酰基保护的Australine衍生物349与全乙酰化葡萄糖(350)在TMSOTf存在下反应,脱除乙酰基高效制备了C-8位羟基被葡萄糖苷化的衍生物282(图式21)[132]。

3.2.6 1,2迁移策略

1,2迁移策略是选择性合成β构型糖苷的有效方法之一[145]。利用这一策略,Danishefsky课题组[121]设计合成了一系列糖苷化的亚氨基糖衍生物。将烯糖351与化合物352反应,得到糖基给体353,将其与亚氨基糖354在强碱性条件下反应得到产物355,脱除保护基即得目标产物258(图式22)。通过类似方法,他们还合成了亚氨基糖衍生物259和260(表4)。

3.2.7 从寡糖出发制备糖苷化的亚氨基糖

区别于将单糖与亚氨基糖直接糖苷化的方法,还有一类重要的糖苷化亚氨基糖的合成方法是从寡糖出发制备此类化合物,反应中将寡糖的还原端单糖逐步转化为亚氨基糖单元。例如,Catelani课题组以乳糖衍生的357或358为起始原料,经选择性氧化将C-5位羟基转化为羰基,然后在酸性条件下脱除保护基,经还原氨化、加氢,得到目标产物4-O-β-D-galactopyranosyl-DNJ(68)(图式23)[146]。

通过类似策略,Catelani课题组还合成了DNJ的另外两个糖苷化衍生物β-D-TalNAc-(1→4)-DNJ(126)和β-D-ManNAc-(1→4)-DNJ(127)(表4)[80]。活性评价表明,DNJ对NKR-P1A(大鼠)和CD69(人)受体具有明显的活化作用,其衍生物126和127则表现出与DNJ十分相似的效果。

以麦芽酮糖360为起始原料, Stütz课题组合成了3-O-α-D-glucopyranosyl-DMJ(61)及其N-烷基化衍生物[73]。将麦芽酮糖360选择性乙酰化,然后在Ph3PBr2存在下开环得到溴代物361,再经两步转化得到中间体362,加氢还原即可得到目标产物61,烷基化得到产物117与118(图式24)。又例如从纤维二糖衍生物363出发,经保护、消除等步骤得到中间体364,随后经环氧化、脱甲苷得到环化产物365,脱除保护基、还原氨化即得4-O-β-D-glucopyranosyl-DNJ(15),并通过类似步骤合成了其α异构体16(图式25)[147]。

Takahashi课题组以壳二糖衍生物366为起始原料,经还原、保护基转换、引入Ts基团得到中间体368,引入叠氮基团,脱除Phth保护基,再以Ac保护氨基,得到化合物369。经氧化、还原使C-5位羟基构型翻转,引入Ms离去基团,得到中间体370,将叠氮基团还原,在碱性条件下关环得到产物371,脱除保护基即得壳二糖的类似物120(图式26)[75]。

2017年,Rovira及其合作者合成了甘露糖苷化的noeuromycin衍生物123。其合成策略为首先以三氯乙酰亚胺酯372与糖基受体373为原料,得到二糖374,脱除Ac保护基,然后将氰基还原为胺基,并以Boc保护,所得化合物375经还原等步骤得到目标产物ManNOE(123)(图式27)[77]。相对于C-2位羟基缺失的ManIFG(177)[97],ManNOE(123)与GH99酶的结合能力有明显提高(表4)[77]。

因此,以寡糖为原料或中间体,将其中一个单糖单元转化为亚氨基糖环是制备糖苷化亚氨基糖的一个重要途径,这一点明显区别于普通糖苷的合成方法。

3.2.8 N-糖基化的亚氨基糖衍生物的制备

除结构上与正常寡糖相似的糖苷化亚氨基糖衍生物外,环上氮原子的存在为亚氨基糖提供了另一种与糖环相连的方式,即N-糖基化的亚氨基糖。基于胺类的反应性,N-糖基化亚氨基糖合成中糖基的引入方法大致可以分为两种:亲核取代法与还原氨化法。

例如,专利US20060247222A1将亚氨基糖衍生物376与糖377a或377b反应,氮原子进攻磺酸酯使之开环,生成磺酸盐378a或378b,脱除保护基即得以氮原子与糖环相连的亚氨基糖衍生物248与249(图式28)[115]。

再以Sierks及其合作者关于N-糖基化的isofagomine衍生物的合成为例[110],以三苄基葡萄糖甲苷379为起始原料,经氧化、Wittig反应等步骤,得到醛380,与isofagomine衍生物381进行还原氨化反应,得到中间体382,直接脱除保护基可得到N-葡萄糖基化的isofagomine衍生物219。若经氧化或N-甲基化后再脱除保护基则得到另外三个衍生物220~222(图式29)。Isofagomine(98)对异麦芽糖酶(Ki=7.2±0.2 μM)、葡萄糖淀粉酶(Ki=3.7±0.9 μM),尤其是β-葡糖苷酶(Ki=0.11±0.02 μM)均表现出强的抑制活性。与之相比,N-糖基化衍生物219对葡萄糖淀粉酶(Ki=0.063±0.003 μM)的抑制活性明显提高,已接近于阿卡波糖的活性(Ki=0.024±0.002 μM)(表4)[110]。这可能与其α-1,6-连接的伪二糖结构有关。相对于化合物219,具有两性离子结构的衍生物220对β-葡糖苷酶和异麦芽糖酶的活性升高,但对葡萄糖淀粉酶的抑制活性降低。可能的原因是,正电性氮原子的存在增强了化合物与β-葡糖苷酶和异麦芽糖酶中负电性残基之间的静电作用。相比之下,氮原子被甲基化后形成的季铵盐221和222对各种酶的抑制活性大大降低,可能的原因是空间位阻的增大阻止了化合物与相应酶活性位点的结合。

N-糖基化的亚氨基糖衍生物中的亚氨基糖糖环也可以在反应过程中逐步构建。例如,Le Merrer课题组从双环氧化合物383出发,与叠氮化钠反应后转化为氨基糖384,再与一分子383加成、关环、脱保护即可得到氮原子与糖环相连的亚氨基糖衍生物210和211(图式30)。化合物210和211对应的亚氨基糖母体分子均为强的糖苷酶抑制剂,但化合物210和211对所测试的α-葡糖苷酶、β-葡糖苷酶和α-甘露糖苷酶等均未表现出抑制活性(表4)[106, 107]。

氮原子的存在为亚氨基糖提供了多位点糖苷化的可能。例如,专利WO9118915 A首先完成N-糖苷化衍生物386的合成,然后再与溴代糖385反应,脱除保护基即得到结构特别的DNJ三糖衍生物167,通过类似方法,还制备了另一衍生物168(图式31)[91]。

总结糖苷化亚氨基糖的化学合成法,可以发现,此类化合物的合成方法与普通寡糖的制备既相似又有所区别。相似之处在于,经典的、适用于普通寡糖的糖苷键构建方法均能用于糖苷化亚氨基糖的合成(2.2.1~2.2.6节)。不同之处则源于亚氨基糖单元环上氮原子的存在。首先,亚氨基糖单元与糖基部分结合之前,必须保护氮原子以避免自偶联副反应,而一般糖类分子的环上氧原子并不涉及此类副反应,因而也无需保护与后续脱保护。其次,如2.2.7节所述,以寡糖为原料,糖苷化亚氨基糖类化合物中的亚氨基糖单元可以在合成过程中逐步构建。普通寡糖的制备中则未见此类合成方法。最后,也是最重要的一点,亚氨基糖的结构特征允许了N-糖苷化亚氨基糖衍生物的存在。化合物中糖基部分通过亲核取代或还原氨化得以与亚氨基糖单元的氮原子相连,是完全区别于普通寡糖的一种结构。

综合本文提到的两种合成方法,酶催化法与化学合成法,化学法合成虽然势必涉及化合物的保护-脱保护以及反应的区域与立体选择性的问题,但相对于酶催化合成仍然具备很多优点,例如,无需寻找合适的酶、无需面对酶催化缓冲溶液中大量盐需要处理的问题等。化学法无疑是适用范围最广的一类合成方法。到目前为止,从数量上来说,通过化学方法合成的糖苷化亚氨基糖已经成为此类化合物中数量最多的一类;在制备方法上,寡糖合成中所涉及的糖苷键构建方法均可用于糖苷化亚氨基糖的合成,这就为糖苷化亚氨基糖的合成提供了很好的理论与实践基础;在反应规模上,化学法更容易实现大量生产;并且在反应速度上,化学法往往较酶催化更具优势。

4 糖苷化亚氨基糖生物活性的影响因素

许多糖苷化亚氨基糖类天然产物及人工合成的类似物都具有重要的生物活性,其活性强弱与选择性受多重因素影响,往往难以预测。但总结来说,糖苷化的亚氨基糖活性一般与糖基结构和亚氨基糖环均有密切关系。

从糖基部分来说,影响因素可能包括:糖苷化位置、糖基类型和糖苷键构型。首先,糖苷化位置对化合物活性有重要影响。以研究最多的DNJ(1)及其糖苷化衍生物为例,2-位、3-位和4-位β-葡糖苷化的化合物12、13和15基本保持了其母体亚氨基糖DNJ的α-葡糖苷酶抑制活性,但5-位β-葡糖苷化的衍生物17的α-葡糖苷酶抑制活性有明显下降[10, 11, 22]。再以小构树碱类天然产物43和47为例,两者区别在于前者仅在4-位被β-葡糖苷化,后者在4-位与链上13'-位分别带有一个β-葡萄糖基。43对所测试的糖苷酶没有任何抑制活性,而47是β-葡糖苷酶和β-半乳糖苷酶的强抑制剂[37, 38]。其次,糖基类型的影响。以2-位糖苷化的化合物10和11为例,两者糖基均以α构型与亚氨基糖单元连接。糖基为半乳糖的化合物10是α-葡糖苷酶强抑制剂,而糖基为葡萄糖的化合物11除对稻米产α-葡糖苷酶具有强抑制活性外,还是海藻糖苷酶的强抑制剂[10, 11, 22]。最后,糖苷键构型的影响,即使是相同的糖基,当糖苷键构型不同时,活性也完全不同。仍然以DNJ的糖苷化衍生物为例,C-3位葡糖苷化的衍生物13和14,葡萄糖基分别以β和α构型与亚氨基糖环连接。两者都是α-葡糖苷酶的强抑制剂,但化合物14对稻米产α-葡糖苷酶的抑制活性比13强1000倍[11, 22],表明具有α构型糖苷键的14能够与所测试的酶更好地结合。

另一方面,当分子中糖苷化位置、糖基类型及糖苷键构型确定时,亚氨基糖环结构,包括环系类型、取代基种类、构型与数量的变化同样对化合物活性有重要影响,但活性谱的具体变化又与其相应母体亚氨基糖分子不同。以前文提到的天然产物23、28和29为例,三者具有相同的7-位β-葡萄糖基。化合物23是α-葡糖苷酶的强抑制剂,并对海藻糖苷酶表现出纳摩尔级的强抑制活性;当23 1-位羟基被甲基取代时即为化合物28,其α-葡糖苷酶和海藻糖苷酶抑制活性下降了103 ~ 104倍;继续剥除化合物28糖环上羟基,所得化合物29的α-葡糖苷酶与α-半乳糖苷酶抑制活性却显著升高。然而有趣的是,比较化合物28与29的亚氨基糖母体adenophorine和5-deoxyadenophorine,可以发现,后者糖环上羟基的缺失导致了其α-葡糖苷酶与海藻糖苷酶抑制活性的完全消失,但α-半乳糖苷酶和β-半乳糖苷酶的抑制活性却大大增强[12]。因此,糖苷化衍生物中的糖苷部分必然参与了化合物与酶活性位点的相互作用,并有可能改变了其作用模式,这也是以上示例中糖苷化前后化合物活性谱表现出不同变化规律的原因。

总之,化合物的生物活性往往是多个因素综合影响的结果,这在表1~4所归纳的大量活性数据中也得到了验证。

5 总结与展望

糖苷化的亚氨基糖是传统糖化学与亚氨基糖研究领域的重要拓展,并在20世纪90年代与21世纪初得到了繁荣发展。此类化合物在糖苷酶抑制剂、抗菌、抗病毒等领域的重要活性及其所揭示的构效关系对探索高活性与选择性的先导化合物具有重要的指导作用,而其多样化的合成方法则为构建具有分子多样性的化合物库提供了策略基础。

亚氨基糖与单糖单元多羟基与构型的特点为发展各种类型的衍生物提供了众多可能,此类化合物很有可能在相关新药创制领域得到重要应用。因此,发展其合成方法,并研究化合物的生物活性具有长远意义。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Butters T D, Dwek R A, Platt F M . Chem. Rev., 2000,100:4683.

[2]

Inoue S, Tsuruoka T, Niida T . J. Antibiot., 1966,19:288.

[3]

Davis B G . Tetrahedron: Asymmetry, 2009,20:652.

[4]

Asano N . Cell. Mol. Life Sci., 2009,66:1479.

[5]

Nash R J, Kato A, Yu C Y, Fleet G W J . Future Med. Chem., 2011,3:1513.

[6]

Horne G, Wilson F X, Tinsley J, Williams D H, Storer R . Drug Discov. Today, 2011,16:107.

[7]

Asano N . Curr. Top. Med. Chem., 2003,3:471.

[8]

Imada A, Kintaka K, Nakao M, Shinagawa S . J. Antibiot., 1982,35:1400.

[9]

Dembitsky V M . Lipids, 2005,40:1081.

[10]

Asano N, Yamashita T, Yasuda K, Ikeda K, Kizu H, Kameda Y, Kato A, Nash R J, Lee H S, Ryu K S . J. Agric. Food Chem., 2001,49:4208.

[11]

Asano N, Oseki K, Tomioka E, Kizu H, Matsui K . Carbohydr. Res, 1994,259:243.

[12]

Ikeda K, Takahashi M, Nishida M, Miyauchi M, Kizu H, Kameda Y, Arisawa M, Watson A A, Nash R J, Fleet G W J, Asano N . Carbohydr. Res., 2000,323:73.

[13]

Suzuki K, Nakahara T, Kanie O . Curr. Top. Med. Chem., 2009,9:34.

[14]

Kato A, Adachi I, Miyauchi M, Ikeda K, Komae T, Kizu H, Kameda Y, Watson A A, Nash R J, Wormald M R, Fleet G W J, Asano N . Carbohydr. Res., 1999,316:95.

[15]

Shibano M, Nakamura S, Motoya N, Kusano G . Chem. Pharm. Bull., 1999,47:472.

[16]

Barrett A G M, Pilipauskas D . J. Org. Chem., 1991,56:2787.

[17]

Bonaccini C, Chioccioli M, Parmeggiani C, Cardona F, Lo Re D, Soldaini G, Vogel P, Bello C, Goti A, Gratteri P . Eur. J. Org. Chem., 2010,5574.
[18]

Kato A, Kano E, Adachi I, Molyneux R J, Watson A A, Nash R J, Fleet G W J, Wormald M R, Kizu H, Ikeda K, Asano N . Tetrahedron: Asymmetry, 2003,14:325.

[19]

Liu P S, Rhinehart B L, Daniel J K . US5017563, 1991.
[20]

Asano N, Kato A, Kizu H, Matsui K, Griffiths R C, Jones M G, Watson A A, Nash R J . Carbohydr. Res., 1997,304:173.

[21]

Asano N, Tomioka E, Kizu H, Matsui K . Carbohydr. Res, 1994,253:235.

[22]

Asano N, Oseki K, Kaneko E, Matsui K . Carbohydr. Res, 1994,258:255.

[23]

Yamashita T, Yasuda K, Kizu H, Kameda Y, Watson A A, Nash R J, Fleet G W J, Asano N . J. Nat. Prod., 2002,65:1875.

[24]

Arai M, Sumida M, Nakatani S, Murao S . Agric. Biol. Chem., 1983,47:183.
[25]

Asano N, Yamauchi T, Kagamifuchi K, Shimizu N, Takahashi S, Takatsuka H, Ikeda K, Kizu H, Chuakul W, A. K, Okamoto T . J. Nat. Prod., 2005,68:1238.

[26]

Yan R Y, Wang H Q, Liu C, Kang J, Chen R Y . Bioorg. Med. Chem., 2013,21:6796.

[27]

Asano N, Nishida M, Kizu H, Matsui K, Watson A A, Nash R J . J. Nat. Prod., 1997,60:98.

[28]

Asano N, Kato A, Miyauchi M, Kizu H, Kameda Y, Watson A A, Nash R J, Fleet G W J . J. Nat. Prod., 1998,61:625.

[29]

Kato A, Asano N, Kizu H, Matsui K, Watson A A, Nash R J . J. Nat. Prod., 1997,60:312.

[30]

Nojima H, Kimura I, Chen F J, Sugihara Y, Haruno M, Kato A, Asano N . J. Nat. Prod., 1998,61:397.

[31]

Evans S V, Hayman A R, Fellows L E, Shing T K M, E.Derome A, Fleet G W J . Tetrahedron Lett., 1985,26:1465.

[32]

Yayli N, Baltaci C . Turkish Journal of Chemistry, 1997,21:139.
[33]

Wang L L, Hao L J, Zhou Z B, Zhu X L, Shi Z H, Miyamoto T, Pan K . Phytochemistry, 2018,154:63.

[34]

Yasuda K, Kizu H, Yamashita T, Kameda Y, Kato A, Nash R J, Fleet G W J, Molyneux R J, Asano N . J. Nat. Prod., 2002,65:198.

[35]

Kato A, Kato N, Miyauchi S, Minoshima Y, Adachi I, Ikeda K, Asano N, Watson A A, Nash R J . Phytochemistry, 2008,69:1261.

[36]

Watson A A, Nash R J, Wormald M R, Harvey D J, Dealler S, Lees E, Asano N, Kizu H, Kato A, Griffiths R C, Cairns A J, Fleet G W J . Phytochemistry, 1997,46:255.

[37]

Shibano M, Kitagawa S, Nakamura S, Akazawa N, Kusano G . Chem. Pharm. Bull., 1997,45:700.

[38]

Shibano M, Tsukamoto D, Fujimoto R, Masui Y, Sugimoto H, Kusano G . Chem. Pharm. Bull., 2000,48:1281.

[39]

Tsukamoto D, Shibano M, Kusano G . Chem. Pharm. Bull., 2001,49:1487.

[40]

Kato A, Hollinshead J, Yamashita Y, Nakagawa S, Koike Y, Adachi I, Yu C Y, Fleet G W J, Nash R J . Phytochem. Lett., 2010,3:230.

[41]

Thammana S, Suzuki H, Lobkovsky E, Clardy J, Shimizu Y . J. Nat. Prod., 2006,69:365.

[42]

Simm Alan M, Loveridge E J, Crosby J, Avison Matthew B, Walsh Timothy R, Bennett Peter M . Biochem. J., 2005,387:585.

[43]

Shinagawa S, Maki M, Kintaka K, Imada A, Asai M . J. Antibiot., 1985,38:17.

[44]

Williams A H, Wheeler R, Thiriau C, Haouz A, Taha M K, Boneca I G . Antibiotics, 2017, 6: doi: 10.3390/antibiotics6010008.
[45]

Cooper R, Unger S . J. Org. Chem., 1986,51:3942.

[46]

Sykes R B, Wells J S, Cooper R . US4752469 A, 1988.
[47]

Cooper R, Wells J S, Sykes R B . J. Antibiot., 1985,38:449.

[48]

Wormald M R, Nash R J, Watson A A, Bhadoria B K, Langford R, Sims M, Fleet G W J . Carbohydr. Lett., 1996,2:169.
[49]

Kiyoteru T, Shinichi T, Junichi K, Shunichi Y, Kazuo I, Kinzo W, Samisoni J I, Vakamoze T, Albersberg B . JP2005/132837, 2005.
[50]

Wilson F X, Nash R J, Horne G, Storer R, Tinsley J M, Roach A G . WO2010/15816, 2010.
[51]

Griffiths R C, Watson A A, Kizu H, Asano N, Sharp H J, Jones M G, Wormald M R, Fleet G W J, Nash R J . Tetrahedron Lett., 1996,37:3207.

[52]

Hiraizumi S, Spohr U, Spiro R G . J. Biol. Chem., 1993,268:9927.

[53]

Spohr U, Bach M, Spiro R G . Can. J. Chem.-Revue Canadienne De Chimie, 1993,71:1919.

[54]

Spohr U, Bach M, Spiro R G . Can. J. Chem.-Revue Canadienne De Chimie, 1993,71:1928.

[55]

Kawaguchi T, Sugimoto K, Hayashi H, Arai M . Biosci. Biotech. Biochem., 1996,60:344.

[56]

Ezure Y . Agric. Biol. Chem., 1985,49:2159.
[57]

Ezure Y, Maruo S, Ojima N, Konno K, Yamashita H, Miyazaki K, Seto T, Yamada N, Sugiyama M . Agric. Biol. Chem., 1989,53:61.
[58]

Kojima M, Seto T, Kyotani Y, Ogawa H, Kitazawa S, Mori K, Maruo S, Ohgi T, Ezure Y . Biosci. Biotech. Biochem., 1996,60:694.

[59]

Wong C H, Krach T, Gautheron-Le Narvor C, Ichikawa Y, Look G C, Gaeta F, Thompson D, Nicolaou K C . Tetrahedron Lett., 1991,32:4867.

[60]

Wong C H, Ichikawa Y, Krach T, Gautheron-Le Narvor C, Dumas D P, Look G C . J. Am. Chem. Soc., 1991,113:8137.

[61]

Gautheron-Le Narvor C, Wong C H . J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991,1130.
[62]

Macdonald J M, Stick R V, Tilbrook D M G, Withers S G . Aust. J. Chem., 2002,55:747.

[63]

Varrot A, Tarling C A, Macdonald J M, Stick R V, Zechel D L, Withers S G, Davies G J . J. Am. Chem. Soc., 2003,125:7496.

[64]

Ariza A, Davies G, Offen W A, Roberts S M, Wilson K S, Ekloef J M, Spadiut O, Brumer H, Spadiut O, Besenmatter W, Brumer H, Friis E P, Skjot M . J. Biol. Chem., 2011,286:33890.

[65]

Goddard-Borger E D, Fiege B, Kwan E M, Withers S G . ChemBioChem, 2011,12:1703.

[66]

Williams S J, Hoos R, Withers S G . J. Am. Chem. Soc., 2000,122:2223.

[67]

Uchida R, Nasu A, Tokutake S, Kasai K, Tobe K, Yamaji N . Chem. Pharm. Bull., 1999,47:187.

[68]

Dax K, Ebner M, Peinsipp R, Stütz A E . Tetrahedron Lett., 1997,38:225.

[69]

Paek N S, Kang D J, Lee H S, Lee J J, Choi Y J, Kim T H, Kim K W . Biosci. Biotech. Biochem., 1998,62:588.

[70]

Sanchez-Fernandez E M, Risquez-Cuadro R, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez J M, Nieto P M, Angulo J . Chem. Eur. J., 2012,18:8527.

[71]

Spohr U, Bach M . Can. J. Chem.-Revue Canadienne De Chimie, 1993,71:1943.

[72]

Ardron H, Butters T D, Platt F M, Wormald M R, Dwek R A, Fleet G W J, Jacob G S . Tetrahedron: Asymmetry, 1993,4:2011.

[73]

Spreitz J, Stutz A E . Carbohydr. Res., 2004,339:1823.

[74]

Fernandes P Z, Petricevic M, Sobala L, Davies G J, Williams S J . Chem. Eur. J., 2018,24:7464.

[75]

Takahashi S, Terayama H, Kuzuhara H . Tetrahedron, 1996,52:13315.

[76]

Meloncelli P J, Gloster T M, Money V A, Tarling C A, Davies G J, Withers S G, Stick R V . Aust. J. Chem., 2007,60:549.

[77]

Petricevic M, Sobala L F, Fernandes P Z, Raich L, Thompson A J, Bernardo-Seisdedos G, Millet O, Zhu S, Sollogoub M, Jimenez-Barbero J, Rovira C, Davies G J, Williams S J . J. Am. Chem. Soc., 2017,139:1089.

[78]

Sugiyama M, Ezure Y, Yoshikuni Y, Ozaki T, Ojima N, Kojima N . GB2181729-A, 1987.
[79]

Boucheron C, Toumieux S, Compain P, Martin O R, Ikeda K, Asano N . Carbohydr. Res, 2007,342:1960.

[80]

Catelani G, D’Andrea F, Griselli A, Guazzelli L, Němcová P, Bezouška K, Křenek K, Křen V . Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010,20:4645.

[81]

Guazzelli L, Catelani G, D’Andrea F, Gragnani T, Griselli A . Eur. J. Org. Chem., 2014,6527.
[82]

Vonhoff S, Piens K, Pipelier M, Braet C, Claeyssens M, Vasella A . Helvetica Chimica Acta, 1999,82:963.

[83]

Vasella A, Vonhoff S . Synthetic Commun, 1999,29:551.

[84]

Mohal N, Bernet B, Vasella A . Helvetica Chimica Acta, 2005,88:3232.

[85]

Kiso M, Ando K, Inagaki H, Ishida H, Hasegawa A . Carbohydr. Res, 1995,272:159.

[86]

Furui H, Ando-Furui K, Inagaki H, Ando T, Ishida H, Kiso M . J. Carbohyd. Chem., 2001,20:789.

[87]

Furui H, Kiso M, Hasegawa A . Carbohydr. Res, 1992,229:C1.

[88]

Moss S F, Vallance S L . J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992,1959.
[89]

Sugiyama M, Ezure Y, Yoshikuni Y, Fujita Y . US4855415, 1989.
[90]

Ogawa H, Harada Y, Kyotani Y, Ueda T, Kitazawa S, Kandori K, Seto T, Ishiyama K, Kojima M, Ohgi T, Ezure Y, Kise M . J. Carbohyd. Chem., 1998,17:729.

[91]

Ducep J B, Danzin C . WO9118915A, 1991.
[92]

Front S, Court N, Bourigault M L, Rose S, Ryffel B, Erard F, Quesniaux V F J, Martin O R . ChemMedChem, 2011,6:2081.

[93]

Front S, Bourigault M L, Rose S, Noria S, Quesniaux V F J, Martin O R . Bioconjugate Chemistry, 2012,24:72.

[94]

Suhara Y, Achiwa K . Chem. Pharm. Bull., 1995,43:414.

[95]

Macdonald J M, Hrmova M, Fincher G B, Stick R V . Aust. J. Chem., 2004,57:187.

[96]

Thompson A J, Williams R J, Hakki Z, Alonzi D S, Wennekes T, Gloster T M, Songsrirote K, Thomas-Oates J E, Wrodnigg T M, Spreitz J, Stütz A E, Butters T D, Williams S J, Davies G J . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2012,109:781.

[97]

Hakki Z, Thompson A J, Bellmaine S, Speciale G, Davies G J, Williams S J . Chem. Eur. J., 2015,21:1966.

[98]

Takahashi S, Kuzuhara H, Nakajima M . Tetrahedron, 2001,57:6915.

[99]

Csíki Z, Fügedi P . Tetrahedron, 2010,66:7821.

[100]

Csíki Z, Fügedi P . Tetrahedron Lett, 2010,51:391.

[101]

Werner L, Kniežo L, Dvořáková H . Tetrahedron Lett, 2007,48:609.

[102]

Wicki J, Williams S J, Withers S G . J. Am. Chem. Soc., 2007,129:4530.

[103]

Maurice P, Pierre A . US2007/270354, 2007.
[104]

Valérie Q F, Olivier M, Sophie F . US2011/224162, 2011.
[105]

Wang X, Krasnova L, Wu K B, Wu W S, Cheng T J, Wong C H . Bioorg. Med. Chem. Lett., 2018,28:2708.

[106]

McCort I, Saniere M, Le Merrer Y . Tetrahedron, 2003,59:2693.

[107]

Le Merrer Y, Saniere M, McCort I, Dupuy C, Depezay J C . Tetrahedron Lett., 2001,42:2661.

[108]

Robinson K M, Begovic M E, Rhinehart B L, Heineke E W, Ducep J B, Kastner P R, Marshall F N, Danzin C . 1991,40:825.
[109]

Zamoner L O B, Aragao-Leoneti V, Mantoani S P, Rugen M D, Nepogodiev S A, Field R A, Carvalho I . Carbohydr. Res., 2016,429:29.

[110]

Dong W, Jespersen T, Bols M, Skrydstrup T, Sierks M R . Biochemistry, 1996,35:2788.

[111]

Jefferies I, Bowen B R . Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,7:1171.

[112]

Barluenga S, Simonsen K B, Littlefield E S, Ayida B K, Vourloumis D, Winters G C, Takahashi M, Shandrick S, Zhao Q, Han Q, Hermann T . Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004,14:713.

[113]

Allen K A, Brown R L, Norris G, Tyler P C, Watt D K, Zubkova O V . Carbohydr. Res., 2010,345:1831.

[114]

D’Adamio G, Forcella M, Fusi P, Parenti P, Matassini C, Ferhati X, Vanni C, Cardona F . Molecules, 2018,23:436.

[115]

Pinto B M, Johnston B D, Ghavami A, Szcepina M G, Liu H, Sadalapure K, Jensen H H, Kumar N S, Nasi R . US2006/247222, 2006.
[116]

Huang H, Wong C H . J. Org. Chem., 1995,60:3100.

[117]

Uchiyama T, Vassilev V P, Kajimoto T, Wong W, Lin C C, Huang H, Wong C H . J. Am. Chem. Soc., 1995,117:5395.

[118]

Dechaux E, Savy P, Bouyain S, Monneret C, Florent J C . J. Carbohyd. Chem., 2000,19:485.

[119]

Hanessian S, Huynh H K, Reddy G V, McNaughton-Smith G, Ernst B, Kolb H C, Magnani J, Sweeley C . Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998,8:2803.

[120]

Mikkelsen G, Christensen T V, Bols M, Lundt I, Sierks M R . Tetrahedron Lett., 1995,36:6541.

[121]

Griffith D A, Danishefsky S J . J. Am. Chem. Soc., 1996,118:9526.

[122]

Veleti S K, Lindenberger J J, Thanna S, Ronning D R, Sucheck S J . J. Org. Chem., 2014,79:9444.

[123]

Veleti S K, Petit C, Ronning D R, Sucheck S J . Org. Biomol. Chem., 2017,15:3884.

[124]

Honda T, Kaneno-Urasaki Y, Ito T, Kimura T, Matsushima N, Okabe H, Yamasaki A, Izumi T . Drug MeTab. Dispos., 2014,42:326.

[125]

Ueda T, Hayashi M, Ikeuchi Y, Nakajima T, Numagami E, Kobayashi S . Org. Process Res. Dev., 2014,18:1728.

[126]

Dondoni A, Giovannini P P, Perrone D . J. Org. Chem., 2002,67:7203.

[127]

Cardona F, Goti A, Parmeggiani C, Parenti P, Forcella M, Fusi P, Cipolla L, Roberts S M, Davies G J, Gloster T M . Chem. Commun., 2010,46:2629.

[128]

Nash R J, Waston A A, Evinson E L, Parry H S P . WO2005/70418, 2005.
[129]

Nash R J, Slingsby J, H., Carroll M W . WO2006/77427, 2006.
[130]

Nash R J, Waston A A, Evinson E L . WO2005/70415, 2005.
[131]

Nash R J, Fleet G W J, Van Ameijde J, Horne G . WO2006/8493, 2006.
[132]

Furneaux R H, Gainsford G J, Mason J M, Tyler P C . Tetrahedron, 1994,50:2131.

[133]

Quach T, Tsegay S, Thompson A J, Kukushkin N V, Alonzi D S, Butters T D, Davies G J, Williams S J . Tetrahedron: Asymmetry, 2012,23:992.

[134]

Liu P S, King C H R . Synthetic Commun., 1992,22:2111.

[135]

Fuhrmann U, Bause E, Ploegh H . Biochim. Biophys. Acta, 1985,825:95.

[136]

Lubas W A, Spiro R G . J. Biol. Chem., 1988,263:3990.

[137]

Blattner R, Furneaux R H, Pakulski Z . Carbohydr. Res, 2006,341:2115.

[138]

Cardona F, Parmeggiani C, Faggi E, Goti A, Bonaccini C, Gratteri P, Sim L, Rose D R, Gloster T M, Roberts S, Davies G J . Chem. Eur. J., 2009,15:1627.

[139]

Rhinehart B L, Robinson K M, King C H R, Liu P S . Biochem. Pharmacol., 1990,39:1537.

[140]

Honda T, Okuno A, Izumi M, Li X . EP 1589023, 2005.

[141]

Izumi M, Okuno A, Matsumura K . EP1792620, 2007.
[142]

Fuentes J, Illangua J M, Sayago F J, Angulo M, Gasch C, Pradera M Á . Tetrahedron: Asymmetry, 2004,15:3783.

[143]

Fuentes J, Al Bujuq N R, Angulo M, Gasch C . Tetrahedron Lett., 2008,49:910.

[144]

Al Bujuq N, Angulo M . Current Organic Synthesis, 2018,15:853.

[145]

Nicolaou K C, Ladduwahetty T, Randall J L, Chucholowski A . J. Am. Chem. Soc., 1986,108:2466.

[146]

D’Andrea F, Catelani G, Mariani M, Vecchi B . Tetrahedron Lett., 2001,42:1139.
[147]

Steiner A J, Stütz A E . Carbohydr. Res., 2004,339:2615.

[1]
Butters T D, Dwek R A, Platt F M . Chem. Rev., 2000,100:4683. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11749362
[2]
Inoue S, Tsuruoka T, Niida T . J. Antibiot., 1966,19:288. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6013242
[3]
Davis B G . Tetrahedron: Asymmetry, 2009,20:652. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0957416609002262
[4]
Asano N . Cell. Mol. Life Sci., 2009,66:1479. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19132292
[5]
Nash R J, Kato A, Yu C Y, Fleet G W J . Future Med. Chem., 2011,3:1513. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21882944
[6]
Horne G, Wilson F X, Tinsley J, Williams D H, Storer R . Drug Discov. Today, 2011,16:107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20817006
[7]
Asano N . Curr. Top. Med. Chem., 2003,3:471. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12570862
[8]
Imada A, Kintaka K, Nakao M, Shinagawa S . J. Antibiot., 1982,35:1400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6757229
[9]
Dembitsky V M . Lipids, 2005,40:1081. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16459921
[10]
Asano N, Yamashita T, Yasuda K, Ikeda K, Kizu H, Kameda Y, Kato A, Nash R J, Lee H S, Ryu K S . J. Agric. Food Chem., 2001,49:4208. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11559112
[11]
Asano N, Oseki K, Tomioka E, Kizu H, Matsui K . Carbohydr. Res, 1994,259:243. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8050098
[12]
Ikeda K, Takahashi M, Nishida M, Miyauchi M, Kizu H, Kameda Y, Arisawa M, Watson A A, Nash R J, Fleet G W J, Asano N . Carbohydr. Res., 2000,323:73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10782288
[13]
Suzuki K, Nakahara T, Kanie O . Curr. Top. Med. Chem., 2009,9:34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19199995
[14]
Kato A, Adachi I, Miyauchi M, Ikeda K, Komae T, Kizu H, Kameda Y, Watson A A, Nash R J, Wormald M R, Fleet G W J, Asano N . Carbohydr. Res., 1999,316:95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10515698
[15]
Shibano M, Nakamura S, Motoya N, Kusano G . Chem. Pharm. Bull., 1999,47:472. http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.Journalarchive/cpb1958/47.472?from=CrossRef
[16]
Barrett A G M, Pilipauskas D . J. Org. Chem., 1991,56:2787. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo00008a040
[17]
Bonaccini C, Chioccioli M, Parmeggiani C, Cardona F, Lo Re D, Soldaini G, Vogel P, Bello C, Goti A, Gratteri P . Eur. J. Org. Chem., 2010,5574.
[18]
Kato A, Kano E, Adachi I, Molyneux R J, Watson A A, Nash R J, Fleet G W J, Wormald M R, Kizu H, Ikeda K, Asano N . Tetrahedron: Asymmetry, 2003,14:325. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0957416602007991
[19]
Liu P S, Rhinehart B L, Daniel J K . US5017563, 1991.
[20]
Asano N, Kato A, Kizu H, Matsui K, Griffiths R C, Jones M G, Watson A A, Nash R J . Carbohydr. Res., 1997,304:173. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9449768
[21]
Asano N, Tomioka E, Kizu H, Matsui K . Carbohydr. Res, 1994,253:235. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8156550
[22]
Asano N, Oseki K, Kaneko E, Matsui K . Carbohydr. Res, 1994,258:255. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8039179
[23]
Yamashita T, Yasuda K, Kizu H, Kameda Y, Watson A A, Nash R J, Fleet G W J, Asano N . J. Nat. Prod., 2002,65:1875. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12502331
[24]
Arai M, Sumida M, Nakatani S, Murao S . Agric. Biol. Chem., 1983,47:183.
[25]
Asano N, Yamauchi T, Kagamifuchi K, Shimizu N, Takahashi S, Takatsuka H, Ikeda K, Kizu H, Chuakul W, A. K, Okamoto T . J. Nat. Prod., 2005,68:1238. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16124768
[26]
Yan R Y, Wang H Q, Liu C, Kang J, Chen R Y . Bioorg. Med. Chem., 2013,21:6796. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23993676
[27]
Asano N, Nishida M, Kizu H, Matsui K, Watson A A, Nash R J . J. Nat. Prod., 1997,60:98. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/np960577n
[28]
Asano N, Kato A, Miyauchi M, Kizu H, Kameda Y, Watson A A, Nash R J, Fleet G W J . J. Nat. Prod., 1998,61:625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9599261
[29]
Kato A, Asano N, Kizu H, Matsui K, Watson A A, Nash R J . J. Nat. Prod., 1997,60:312. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9157194
[30]
Nojima H, Kimura I, Chen F J, Sugihara Y, Haruno M, Kato A, Asano N . J. Nat. Prod., 1998,61:397. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9544568
[31]
Evans S V, Hayman A R, Fellows L E, Shing T K M, E.Derome A, Fleet G W J . Tetrahedron Lett., 1985,26:1465. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040403900990725
[32]
Yayli N, Baltaci C . Turkish Journal of Chemistry, 1997,21:139.
[33]
Wang L L, Hao L J, Zhou Z B, Zhu X L, Shi Z H, Miyamoto T, Pan K . Phytochemistry, 2018,154:63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30006089
[34]
Yasuda K, Kizu H, Yamashita T, Kameda Y, Kato A, Nash R J, Fleet G W J, Molyneux R J, Asano N . J. Nat. Prod., 2002,65:198. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11858756
[35]
Kato A, Kato N, Miyauchi S, Minoshima Y, Adachi I, Ikeda K, Asano N, Watson A A, Nash R J . Phytochemistry, 2008,69:1261. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18191969
[36]
Watson A A, Nash R J, Wormald M R, Harvey D J, Dealler S, Lees E, Asano N, Kizu H, Kato A, Griffiths R C, Cairns A J, Fleet G W J . Phytochemistry, 1997,46:255. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0031942297002823
[37]
Shibano M, Kitagawa S, Nakamura S, Akazawa N, Kusano G . Chem. Pharm. Bull., 1997,45:700. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9145506
[38]
Shibano M, Tsukamoto D, Fujimoto R, Masui Y, Sugimoto H, Kusano G . Chem. Pharm. Bull., 2000,48:1281. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10993225
[39]
Tsukamoto D, Shibano M, Kusano G . Chem. Pharm. Bull., 2001,49:1487. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11724246
[40]
Kato A, Hollinshead J, Yamashita Y, Nakagawa S, Koike Y, Adachi I, Yu C Y, Fleet G W J, Nash R J . Phytochem. Lett., 2010,3:230. 0de9d7b3-8208-4aab-acf8-eaa40692cc73http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1874390010000789
[41]
Thammana S, Suzuki H, Lobkovsky E, Clardy J, Shimizu Y . J. Nat. Prod., 2006,69:365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16562836
[42]
Simm Alan M, Loveridge E J, Crosby J, Avison Matthew B, Walsh Timothy R, Bennett Peter M . Biochem. J., 2005,387:585. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15569001
[43]
Shinagawa S, Maki M, Kintaka K, Imada A, Asai M . J. Antibiot., 1985,38:17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3918981
[44]
Williams A H, Wheeler R, Thiriau C, Haouz A, Taha M K, Boneca I G . Antibiotics, 2017, 6: doi: 10.3390/antibiotics6010008.
[45]
Cooper R, Unger S . J. Org. Chem., 1986,51:3942. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo00371a005
[46]
Sykes R B, Wells J S, Cooper R . US4752469 A, 1988.
[47]
Cooper R, Wells J S, Sykes R B . J. Antibiot., 1985,38:449. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3839229
[48]
Wormald M R, Nash R J, Watson A A, Bhadoria B K, Langford R, Sims M, Fleet G W J . Carbohydr. Lett., 1996,2:169.
[49]
Kiyoteru T, Shinichi T, Junichi K, Shunichi Y, Kazuo I, Kinzo W, Samisoni J I, Vakamoze T, Albersberg B . JP2005/132837, 2005.
[50]
Wilson F X, Nash R J, Horne G, Storer R, Tinsley J M, Roach A G . WO2010/15816, 2010.
[51]
Griffiths R C, Watson A A, Kizu H, Asano N, Sharp H J, Jones M G, Wormald M R, Fleet G W J, Nash R J . Tetrahedron Lett., 1996,37:3207. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0040403996004960
[52]
Hiraizumi S, Spohr U, Spiro R G . J. Biol. Chem., 1993,268:9927. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8486671
[53]
Spohr U, Bach M, Spiro R G . Can. J. Chem.-Revue Canadienne De Chimie, 1993,71:1919. http://www.nrcresearchpress.com/doi/10.1139/v93-239
[54]
Spohr U, Bach M, Spiro R G . Can. J. Chem.-Revue Canadienne De Chimie, 1993,71:1928. http://www.nrcresearchpress.com/doi/10.1139/v93-240
[55]
Kawaguchi T, Sugimoto K, Hayashi H, Arai M . Biosci. Biotech. Biochem., 1996,60:344. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1271/bbb.60.344
[56]
Ezure Y . Agric. Biol. Chem., 1985,49:2159.
[57]
Ezure Y, Maruo S, Ojima N, Konno K, Yamashita H, Miyazaki K, Seto T, Yamada N, Sugiyama M . Agric. Biol. Chem., 1989,53:61.
[58]
Kojima M, Seto T, Kyotani Y, Ogawa H, Kitazawa S, Mori K, Maruo S, Ohgi T, Ezure Y . Biosci. Biotech. Biochem., 1996,60:694. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1271/bbb.60.694
[59]
Wong C H, Krach T, Gautheron-Le Narvor C, Ichikawa Y, Look G C, Gaeta F, Thompson D, Nicolaou K C . Tetrahedron Lett., 1991,32:4867. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040403900934828
[60]
Wong C H, Ichikawa Y, Krach T, Gautheron-Le Narvor C, Dumas D P, Look G C . J. Am. Chem. Soc., 1991,113:8137. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00021a045
[61]
Gautheron-Le Narvor C, Wong C H . J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991,1130.
[62]
Macdonald J M, Stick R V, Tilbrook D M G, Withers S G . Aust. J. Chem., 2002,55:747. http://www.publish.csiro.au/?paper=CH02165
[63]
Varrot A, Tarling C A, Macdonald J M, Stick R V, Zechel D L, Withers S G, Davies G J . J. Am. Chem. Soc., 2003,125:7496. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12812472
[64]
Ariza A, Davies G, Offen W A, Roberts S M, Wilson K S, Ekloef J M, Spadiut O, Brumer H, Spadiut O, Besenmatter W, Brumer H, Friis E P, Skjot M . J. Biol. Chem., 2011,286:33890. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21795708
[65]
Goddard-Borger E D, Fiege B, Kwan E M, Withers S G . ChemBioChem, 2011,12:1703. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21710681
[66]
Williams S J, Hoos R, Withers S G . J. Am. Chem. Soc., 2000,122:2223. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ja993805j
[67]
Uchida R, Nasu A, Tokutake S, Kasai K, Tobe K, Yamaji N . Chem. Pharm. Bull., 1999,47:187. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10071853
[68]
Dax K, Ebner M, Peinsipp R, Stütz A E . Tetrahedron Lett., 1997,38:225. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040403996022812
[69]
Paek N S, Kang D J, Lee H S, Lee J J, Choi Y J, Kim T H, Kim K W . Biosci. Biotech. Biochem., 1998,62:588. http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.JSTAGE/bbb/62.588?from=CrossRef
[70]
Sanchez-Fernandez E M, Risquez-Cuadro R, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez J M, Nieto P M, Angulo J . Chem. Eur. J., 2012,18:8527. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22674827
[71]
Spohr U, Bach M . Can. J. Chem.-Revue Canadienne De Chimie, 1993,71:1943. http://www.nrcresearchpress.com/doi/10.1139/v93-241
[72]
Ardron H, Butters T D, Platt F M, Wormald M R, Dwek R A, Fleet G W J, Jacob G S . Tetrahedron: Asymmetry, 1993,4:2011. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0957416600822508
[73]
Spreitz J, Stutz A E . Carbohydr. Res., 2004,339:1823. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15220094
[74]
Fernandes P Z, Petricevic M, Sobala L, Davies G J, Williams S J . Chem. Eur. J., 2018,24:7464. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29508463
[75]
Takahashi S, Terayama H, Kuzuhara H . Tetrahedron, 1996,52:13315. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0040402096007910
[76]
Meloncelli P J, Gloster T M, Money V A, Tarling C A, Davies G J, Withers S G, Stick R V . Aust. J. Chem., 2007,60:549. http://www.publish.csiro.au/?paper=CH07188
[77]
Petricevic M, Sobala L F, Fernandes P Z, Raich L, Thompson A J, Bernardo-Seisdedos G, Millet O, Zhu S, Sollogoub M, Jimenez-Barbero J, Rovira C, Davies G J, Williams S J . J. Am. Chem. Soc., 2017,139:1089. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27992199
[78]
Sugiyama M, Ezure Y, Yoshikuni Y, Ozaki T, Ojima N, Kojima N . GB2181729-A, 1987.
[79]
Boucheron C, Toumieux S, Compain P, Martin O R, Ikeda K, Asano N . Carbohydr. Res, 2007,342:1960. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17407774
[80]
Catelani G, D’Andrea F, Griselli A, Guazzelli L, Němcová P, Bezou?ka K, K?enek K, K?en V . Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010,20:4645. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20580553
[81]
Guazzelli L, Catelani G, D’Andrea F, Gragnani T, Griselli A . Eur. J. Org. Chem., 2014,6527.
[82]
Vonhoff S, Piens K, Pipelier M, Braet C, Claeyssens M, Vasella A . Helvetica Chimica Acta, 1999,82:963. http://doi.wiley.com/10.1002/%28ISSN%291522-2675
[83]
Vasella A, Vonhoff S . Synthetic Commun, 1999,29:551. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/00397919908085802
[84]
Mohal N, Bernet B, Vasella A . Helvetica Chimica Acta, 2005,88:3232. http://doi.wiley.com/10.1002/%28ISSN%291522-2675
[85]
Kiso M, Ando K, Inagaki H, Ishida H, Hasegawa A . Carbohydr. Res, 1995,272:159. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7497475
[86]
Furui H, Ando-Furui K, Inagaki H, Ando T, Ishida H, Kiso M . J. Carbohyd. Chem., 2001,20:789. https://doi.org/10.1081/CAR-100108657
[87]
Furui H, Kiso M, Hasegawa A . Carbohydr. Res, 1992,229:C1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1381282
[88]
Moss S F, Vallance S L . J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992,1959.
[89]
Sugiyama M, Ezure Y, Yoshikuni Y, Fujita Y . US4855415, 1989.
[90]
Ogawa H, Harada Y, Kyotani Y, Ueda T, Kitazawa S, Kandori K, Seto T, Ishiyama K, Kojima M, Ohgi T, Ezure Y, Kise M . J. Carbohyd. Chem., 1998,17:729. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/07328309808002348
[91]
Ducep J B, Danzin C . WO9118915A, 1991.
[92]
Front S, Court N, Bourigault M L, Rose S, Ryffel B, Erard F, Quesniaux V F J, Martin O R . ChemMedChem, 2011,6:2081. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21901834
[93]
Front S, Bourigault M L, Rose S, Noria S, Quesniaux V F J, Martin O R . Bioconjugate Chemistry, 2012,24:72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23190446
[94]
Suhara Y, Achiwa K . Chem. Pharm. Bull., 1995,43:414. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7774024
[95]
Macdonald J M, Hrmova M, Fincher G B, Stick R V . Aust. J. Chem., 2004,57:187. http://www.publish.csiro.au/?paper=CH03227
[96]
Thompson A J, Williams R J, Hakki Z, Alonzi D S, Wennekes T, Gloster T M, Songsrirote K, Thomas-Oates J E, Wrodnigg T M, Spreitz J, Stütz A E, Butters T D, Williams S J, Davies G J . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2012,109:781. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22219371
[97]
Hakki Z, Thompson A J, Bellmaine S, Speciale G, Davies G J, Williams S J . Chem. Eur. J., 2015,21:1966. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25487964
[98]
Takahashi S, Kuzuhara H, Nakajima M . Tetrahedron, 2001,57:6915. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040402001006421
[99]
Csíki Z, Fügedi P . Tetrahedron, 2010,66:7821. 08ed00b5-84c7-40f5-a21e-522a729b76c1http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402010011154
[100]
Csíki Z, Fügedi P . Tetrahedron Lett, 2010,51:391. 2b4eaf9a-2e80-46a4-b6a4-5ce7acd5c077http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403909021625
[101]
Werner L, Knie?o L, Dvo?áková H . Tetrahedron Lett, 2007,48:609. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040403906023434
[102]
Wicki J, Williams S J, Withers S G . J. Am. Chem. Soc., 2007,129:4530. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17385869
[103]
Maurice P, Pierre A . US2007/270354, 2007.
[104]
Valérie Q F, Olivier M, Sophie F . US2011/224162, 2011.
[105]
Wang X, Krasnova L, Wu K B, Wu W S, Cheng T J, Wong C H . Bioorg. Med. Chem. Lett., 2018,28:2708. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29602680
[106]
McCort I, Saniere M, Le Merrer Y . Tetrahedron, 2003,59:2693. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040402003002576
[107]
Le Merrer Y, Saniere M, McCort I, Dupuy C, Depezay J C . Tetrahedron Lett., 2001,42:2661. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040403901002428
[108]
Robinson K M, Begovic M E, Rhinehart B L, Heineke E W, Ducep J B, Kastner P R, Marshall F N, Danzin C . 1991,40:825.
[109]
Zamoner L O B, Aragao-Leoneti V, Mantoani S P, Rugen M D, Nepogodiev S A, Field R A, Carvalho I . Carbohydr. Res., 2016,429:29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27160849
[110]
Dong W, Jespersen T, Bols M, Skrydstrup T, Sierks M R . Biochemistry, 1996,35:2788. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8611585
[111]
Jefferies I, Bowen B R . Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,7:1171. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29534928
[112]
Barluenga S, Simonsen K B, Littlefield E S, Ayida B K, Vourloumis D, Winters G C, Takahashi M, Shandrick S, Zhao Q, Han Q, Hermann T . Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004,14:713. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14741274
[113]
Allen K A, Brown R L, Norris G, Tyler P C, Watt D K, Zubkova O V . Carbohydr. Res., 2010,345:1831. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20630499
[114]
D’Adamio G, Forcella M, Fusi P, Parenti P, Matassini C, Ferhati X, Vanni C, Cardona F . Molecules, 2018,23:436. http://www.mdpi.com/1420-3049/23/2/436
[115]
Pinto B M, Johnston B D, Ghavami A, Szcepina M G, Liu H, Sadalapure K, Jensen H H, Kumar N S, Nasi R . US2006/247222, 2006.
[116]
Huang H, Wong C H . J. Org. Chem., 1995,60:3100. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo00115a027
[117]
Uchiyama T, Vassilev V P, Kajimoto T, Wong W, Lin C C, Huang H, Wong C H . J. Am. Chem. Soc., 1995,117:5395. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00124a037
[118]
Dechaux E, Savy P, Bouyain S, Monneret C, Florent J C . J. Carbohyd. Chem., 2000,19:485. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/07328300008544095
[119]
Hanessian S, Huynh H K, Reddy G V, McNaughton-Smith G, Ernst B, Kolb H C, Magnani J, Sweeley C . Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998,8:2803. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9873626
[120]
Mikkelsen G, Christensen T V, Bols M, Lundt I, Sierks M R . Tetrahedron Lett., 1995,36:6541. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/004040399501281L
[121]
Griffith D A, Danishefsky S J . J. Am. Chem. Soc., 1996,118:9526. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ja960526c
[122]
Veleti S K, Lindenberger J J, Thanna S, Ronning D R, Sucheck S J . J. Org. Chem., 2014,79:9444. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25137149
[123]
Veleti S K, Petit C, Ronning D R, Sucheck S J . Org. Biomol. Chem., 2017,15:3884. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28422240
[124]
Honda T, Kaneno-Urasaki Y, Ito T, Kimura T, Matsushima N, Okabe H, Yamasaki A, Izumi T . Drug MeTab. Dispos., 2014,42:326. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24319124
[125]
Ueda T, Hayashi M, Ikeuchi Y, Nakajima T, Numagami E, Kobayashi S . Org. Process Res. Dev., 2014,18:1728. 5bc3cf23-94fe-497f-b950-1de354b1753bhttps://pubs.acs.org/doi/10.1021/op500306p
[126]
Dondoni A, Giovannini P P, Perrone D . J. Org. Chem., 2002,67:7203. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12375946
[127]
Cardona F, Goti A, Parmeggiani C, Parenti P, Forcella M, Fusi P, Cipolla L, Roberts S M, Davies G J, Gloster T M . Chem. Commun., 2010,46:2629. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20461849
[128]
Nash R J, Waston A A, Evinson E L, Parry H S P . WO2005/70418, 2005.
[129]
Nash R J, Slingsby J, H., Carroll M W . WO2006/77427, 2006.
[130]
Nash R J, Waston A A, Evinson E L . WO2005/70415, 2005.
[131]
Nash R J, Fleet G W J, Van Ameijde J, Horne G . WO2006/8493, 2006.
[132]
Furneaux R H, Gainsford G J, Mason J M, Tyler P C . Tetrahedron, 1994,50:2131. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0040402001850754
[133]
Quach T, Tsegay S, Thompson A J, Kukushkin N V, Alonzi D S, Butters T D, Davies G J, Williams S J . Tetrahedron: Asymmetry, 2012,23:992. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0957416612003217
[134]
Liu P S, King C H R . Synthetic Commun., 1992,22:2111. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/00397919208021345
[135]
Fuhrmann U, Bause E, Ploegh H . Biochim. Biophys. Acta, 1985,825:95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3159432
[136]
Lubas W A, Spiro R G . J. Biol. Chem., 1988,263:3990. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3346233
[137]
Blattner R, Furneaux R H, Pakulski Z . Carbohydr. Res, 2006,341:2115. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16750183
[138]
Cardona F, Parmeggiani C, Faggi E, Goti A, Bonaccini C, Gratteri P, Sim L, Rose D R, Gloster T M, Roberts S, Davies G J . Chem. Eur. J., 2009,15:1627. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19123216
[139]
Rhinehart B L, Robinson K M, King C H R, Liu P S . Biochem. Pharmacol., 1990,39:1537. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2337410
[140]
Honda T, Okuno A, Izumi M, Li X . EP 1589023, 2005. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26478760
[141]
Izumi M, Okuno A, Matsumura K . EP1792620, 2007.
[142]
Fuentes J, Illangua J M, Sayago F J, Angulo M, Gasch C, Pradera M á . Tetrahedron: Asymmetry, 2004,15:3783. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0957416604007694
[143]
Fuentes J, Al Bujuq N R, Angulo M, Gasch C . Tetrahedron Lett., 2008,49:910. a14d39d9-b47a-4447-a9a0-f4a9bcb2ffa9http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403907023817
[144]
Al Bujuq N, Angulo M . Current Organic Synthesis, 2018,15:853. http://www.eurekaselect.com/162641/article
[145]
Nicolaou K C, Ladduwahetty T, Randall J L, Chucholowski A . J. Am. Chem. Soc., 1986,108:2466. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22175613
[146]
D’Andrea F, Catelani G, Mariani M, Vecchi B . Tetrahedron Lett., 2001,42:1139.
[147]
Steiner A J, Stütz A E . Carbohydr. Res., 2004,339:2615. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15476724

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