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智能响应型水凝胶药物控释体系及其应用

蔡紫煊 ,  张斌 ,  姜丽阳 ,  李允译 ,  许国贺 ,  马晶军

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (12) :1653-1668

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化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (12) :1653-1668 DOI: 10.7536/PC190327
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智能响应型水凝胶药物控释体系及其应用

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Intelligent-Responsive Hydrogels-Based Controlled Drug Release Systems and Its Applications

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摘要

药物控释体系可改善药物分子在机体内的释放、吸收、代谢和排泄过程,显著提高药物利用率并减弱药物的毒副作用。智能响应型水凝胶凭借其刺激响应性、亲水性和无毒性在药物控释方面得到了广泛的关注。本文介绍了智能响应型水凝胶药物控释体系的概念、机理和应用,详细归纳了智能响应型水凝胶药物控释体系的研究进展。按照刺激源不同将智能响应型水凝胶药物控释体系分为pH响应型、温度响应型、光响应型、生物分子(如葡萄糖、酶)响应型、外场(如电场、磁场)响应型、压力响应型、氧化还原响应型及多重响应型水凝胶药物控释体系。进一步介绍了智能响应型水凝胶药物控释体系在治疗癌症、急性肾损伤、眼病、糖尿病等疾病及抗菌、防止伤口感染等方面的应用。最后,基于目前智能响应型水凝胶药物控释体系存在的一些问题(如生物相容性差、存在突释或滞释现象、不可降解等)对其发展做出了展望。

Abstract

Controlled drug release systems can ameliorate the release, absorption, metabolism and excretion of drug molecules in the body, significantly improve drug utilization and reduce the side effects of drugs. Intelligent-responsive hydrogels have been extensively studied for controlled drug release carriers due to their responsiveness, hydrophilicity, good biocompatibility and non-toxicity. In this paper, the research progress of the intelligent-responsive hydrogels-based controlled drug release systems is summarized in detail, including the conception, mechanism and applications. According to the kinds of external stimuli, the intelligent-responsive hydrogels-based controlled drug release systems can be classified into pH-responsive, temperature-responsive, light-responsive, glucose-responsive, enzyme-responsive, electric field-responsive, magnetic field-responsive, pressure-responsive, redox-responsive and multiple-responsive hydrogels-based controlled drug release systems. The applications of the intelligent-responsive hydrogels-based controlled drug release systems in treating diseases, such as cancer, acute kidney injury, eye diseases, diabetes and its complications, and antibiotic treatments for preventing wound infection are further briefly described. Then, the problems of the intelligent-responsive hydrogels-based controlled drug release systems researches, such as poor biocompatibility, burst release or stagnant release, and non-degradability, are analyzed. Finally, the future development of the intelligent-responsive hydrogel-based controlled drug release systems is prospected.

Graphical abstract

关键词

水凝胶 / 药物控释体系 / 智能响应型

Key words

hydrogels / controlled drug release systems / intelligent-responsive

引用本文

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蔡紫煊, 张斌, 姜丽阳, 李允译, 许国贺, 马晶军. 智能响应型水凝胶药物控释体系及其应用[J]. 化学进展, 2019, 31(12): 1653-1668 DOI:10.7536/PC190327
Zixuan Cai, Bin Zhang, Liyang Jiang, Yunyi Li, Guohe Xu, Jingjun Ma. Intelligent-Responsive Hydrogels-Based Controlled Drug Release Systems and Its Applications[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(12): 1653-1668 DOI:10.7536/PC190327

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Contents

1 Introduction

2 Mechanism of intelligent-responsive hydrogels-based controlled drug release systems

3 Intelligent-responsive hydrogels-based controlled drug release systems based on different stimuli

3.1 pH-responsive hydrogels-based controlled drug release systems

3.2 Temperature-responsive hydrogels-based controlled drug release systems

3.3 Light-responsive hydrogels-based controlled drug release systems

3.4 Biomolecular-response hydrogels-based controlled drug release systems

3.5 Field-responsive hydrogels-based controlled drug release systems

3.6 Pressure-responsive hydrogels-based controlled drug release systems

3.7 Redox-responsive hydrogels-based controlled drug release systems

3.8 Multiple-responsive hydrogels-based controlled drug release systems

4 Applications of intelligent-responsive hydrogels-based controlled drug release systems

4.1 Cancer treatments

4.2 Acute kidney injury treatments

4.3 Antibiotic treatments

4.4 Eye disease treatments

4.5 Diabetes and its complications treatments

5 Conclusion and outlook

1 引言

药物控释体系是指将各类高分子材料药物载体与药物活性分子相结合(或包囊、复合)形成的载药体系,将其注入到病灶部位可以实现定向释放并控制药物释放速率,从而达到充分发挥药物疗效的目的[1,2,3]。研究表明,药物控释体系在疾病治疗中可改善药物分子在人体内的释放、吸收、代谢和排泄过程,显著提高药物利用率,减弱高浓度药物的毒副作用[4]。近年来,随着对药物控释体系研究的不断深入[5,6,7,8,9,10,11],水凝胶药物控释体系与细胞外基质相似,具有良好的稳定性、目标靶向性等优点可以集中在病灶部位,体内循环时间较长,在药物控释方面得到了广泛的研究开发,具有很大的发展前景[12.13]。

从智能响应角度来说,水凝胶药物控释体系已经从传统的水凝胶药物控释体系发展到能够对外界刺激进行响应的智能水凝胶药物控释体系,并向着多重响应型智能水凝胶药物控释体系发展[14]。与传统的水凝胶药物控释体系相比,智能水凝胶药物控释体系能够感应外界环境刺激(如pH值、温度、酶、电场、磁场、压力、氧化还原等),并做出相应的应答,控制药物释放,进而有效地解决在临床治疗过程中的问题[15,16]。

从凝胶的尺度来说,水凝胶药物控释体系可以分为宏观尺度水凝胶药物控释体系和微纳尺度水凝胶(一般在10~1000 nm)药物控释体系。最初,大多数研究都聚焦在宏观尺度水凝胶药物控释体系,该类水凝胶药物控释体系体积较大、形态单一,临床多以模、块、球型用于体表伤口敷料[17,18]、眼科治疗[19]等方面。不但技术难度高、对象特殊、费用高、周期长,而且缺乏高度的可控性和灵敏的调节性,还存在生物相容性差、突释或滞释现象和不可降解等缺点[20]。目前已经有宏观尺度水凝胶药物控释体系实现了商业化,例如能水解的、稳定交联的聚羟乙基甲基丙烯酸酯温度响应型水凝胶药物控释体系,该温度响应型水凝胶已经应用在眼科治疗以及许多医疗给药系统[21]。微纳尺度水凝胶药物控释体系则克服了宏观尺度水凝胶在药物控释方面的许多障碍和局限性。其原材料生产成本较低,可以通过沉淀聚合法(蒸馏沉淀和回流沉淀法)、聚合物自组装和反相微乳液聚合等方法制备[22],制备简单;对外界非响应因素的稳定性好、易功能化;生物相容性好,在体内易吸收、易游走,更易通过消化系统和血液循环系统,穿越一些生物屏障进而将药物递送到指定的病灶部位;同时具有较大的比表面积可以负载更多的药物,更好地控制释药量和释药速率[23]。因此,微纳尺度水凝胶药物控释体系的应用范围更加广泛,从体表释药发展到体内释药,可以更有效地治疗癌症、糖尿病等内源疾病[24]。

本文详细介绍了智能响应型水凝胶药物控释体系的释药机理、分类及其在治疗癌症、急性肾损伤、眼病、糖尿病等疾病及抗菌、防止伤口感染等方面的应用和研究进展。最后,基于目前智能响应型水凝胶药物控释体系存在的一些问题(如生物相容性差、存在突释或滞释现象以及不可降解等)对其发展做出了展望。

2 智能响应型水凝胶药物控释体系工作机理

智能响应型水凝胶药物控释体系通过原位交联聚合包埋技术[25]或者物理吸附技术[26]包裹药物,注入生物体内,通过感应病变部位的环境因素变化或人为施加的外界刺激,如pH值、温度、光、电、磁等变化,自反馈后作出响应,改变水凝胶的结构或性质(如质子化、去质子化、异构化、电离状态、基团构象、偶极矩、临界相转变温度等),进而改变水凝胶的亲疏水性,导致水凝胶发生溶胀(或收缩)或相转变,实现药物定点、定时、定量释放[27, 28]。

一般来说,水凝胶药物控释体系内存在两大类非共价键作用力,为分子内作用力(分子内静电缔合作用、分子内氢键作用、疏水作用等)和分子间作用力(亲水性基团与外界水分子之间的氢键作用等)。在不同的情况下,系统内所占主导地位的力不同,因此,水凝胶释药机理大体可以分为两种:溶胀释药和收缩释药。

第一种为溶胀释药[29],此类释药方式的水凝胶含有大量的亲水基团(如酰胺键、醚键、羟甲基、羧基等),改变外界环境(如pH值、温度、电场强度、磁场强度等)后,水凝胶感应刺激,分子内部静电作用和水凝胶亲水性基团与外界水分子之间的氢键作用占主导地位,大量水分子进入水凝胶内部或在水凝胶外部形成一层有序的水分子壳层,导致水凝胶溶胀,使水凝胶内部饱和药物和环境介质之间的渗透压差增大,促使药物释放。如图1所示,当病灶部位恢复正常或去除外界刺激时,系统会再次感应外界环境变化,改变自身结构性质,恢复原来的状态,抑制药物释放或失去释药作用。

第二种为收缩释药[30],此类释药方式的水凝胶含有较多的疏水性基团(如长链烷基、酯基、硝基等)或可离子化基团,外界环境变化后,水凝胶分子内氢键缔合作用以及疏水作用占主导地位,阻挡水凝胶的亲水性基团与外界水分子之间形成氢键作用,或者形成疏水层,使得水凝胶收缩,产生弹性回复力或对水分子的阻挡力,形成挤压作用,导致水凝胶快速释放药物[31],如图2所示。

除此之外,随着智能水凝胶药物控释体系研究的不断深入,一些具有新的药物控释机理的智能水凝胶药物控释体系被开发出来。2017年,Cheng等[32]利用氨基糖苷类抗生素与葡聚糖醛通过亚胺基动态共价键结合交联制备了一种具有降解释药机理的智能水凝胶药物控释体系。当细菌增殖时,病灶部位环境发生变化(pH降低),刺激亚胺基动态共价键发生断裂,水凝胶降解并释放药物;当细菌消灭时,病灶部位环境再次发生变化(pH恢复),亚胺基动态共价键停止断裂,水凝胶不再降解,可以实现药物按需释放,避免突释,如图3所示。

3 基于不同刺激源的智能响应型水凝胶药物控释体系

智能响应型水凝胶按刺激源可分为pH响应型、温度响应型、光响应型、生物分子响应型、场响应型(电场/磁场)、压力响应型、氧化还原响应型以及多重响应型水凝胶药物控释体系[33, 34]。

3.1 pH响应型水凝胶药物控释体系

pH是一种应用非常广泛的外部刺激。因此,pH响应型水凝胶药物控释体系是目前研究最为广泛的一类智能响应型水凝胶药物控释体系。这类智能响应型水凝胶药物控释体系的分子网络中一般含有pH敏感的酸性或碱性基团(如羧基、磺酸基或氨基)或基于pH响应的动态共价键。随着病灶部位pH值发生变化,可解离的酸性或碱性基团会发生电离,导致网络内大分子链段间氢键的解离[35]同时产生静电相互作用,使水凝胶产生不连续的体积变化(溶胀或收缩),进而控释药物;或者体系中的动态共价键发生解离,导致水凝胶降解,进而控释药物。这类药物控释水凝胶通常情况下用于胃、肠消化道等pH值差异较大部位[36]和发生病变后病灶部位pH值发生改变的疾病(如癌症、细菌感染等)的治疗[37]。

根据响应型基团的不同可将pH响应型水凝胶药物控释体系分为阴离子型、阳离子型和两性离子型pH响应型水凝胶药物控释体系。

3.1.1 阴离子型pH响应型水凝胶药物控释体系

常见的阴离子型pH响应型水凝胶往往带有酸性基团——羧基[38],如聚丙烯酸类。在较低pH介质中,羧基都以—COOH形式存在,可离子化基团的离解度降低,氢键的形成主要集中在大分子极性基团之间,而极性基团——羧基与水分子之间的氢键作用此时不起主导,水分子难以进入水凝胶网络当中,导致水凝胶体积的收缩。但随着pH值升高,大部分—COOH转变成了—COO-,离解度增大,大分子极性基团之间的氢键作用因此减弱甚至消失,离子化的—COO-之间静电斥力取代了极性基团之间的氢键作用而占据主导地位,使水凝胶中聚合物链段更加伸展,溶胀率显著增大,导致水凝胶体积发生膨胀。通过控制水凝胶体积的变化就可以控制药物释放。

Liu等[39]基于魔芋葡甘聚糖(KGM)、聚天冬氨酸(P-Asp)和三偏磷酸钠(STMP)制备了一种具有半互穿聚合物网络的阴离子型pH响应型水凝胶药物控释体系。当pH=2.2(模拟胃液)时,体系负载的药物(5-氟尿嘧啶)在180 min内释药量约为23%,而当pH=7.4(模拟肠液)时,体系溶胀率增大,释药量高达95%。这表明该微凝胶体系可以用于肠道内疾病的治疗。

Zhang等[40]利用可见光诱导引发制备了基于聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和丙烯酸(AA)接枝交联聚合在聚己内酯(PCL)膜表面的阴离子型pH响应型水凝胶药物控释体系。当pH从7.4变为2.0时,溶胀的水凝胶收缩,内部受到挤压,突释负载的蛋白质药物模型(牛血清白蛋白和溶菌酶)。实验表明,包封和释放不影响蛋白质药物的构象,这表明该微凝胶体系可作为治疗性蛋白质的潜在载体,治疗胃部疾病。如图4所示。

除此之外,本课题组基于海藻酸钠(ALG)/氧化石墨烯(GO)制备了pH响应型结肠靶向水凝胶药物控释体系,并负载5-氟尿嘧啶(5-FU)作为抗癌药物[41]。由于海藻酸盐不溶于酸性介质中,水凝胶表现出较低的溶胀能力,药物释放水平低;而在pH=7.4的缓冲介质中其表现出快速溶胀能力,药物释放量高,并且会溶解在结肠的碱性环境中并粘附在结肠壁上。引入的氧化石墨烯能够通过疏水相互作用和π-π堆积增强芳香族疏水性抗癌药物的负载能力,并有利于抗癌药物的靶向释放。经体内外实验研究表明,GO-ALG药物控释体系在pH较低的胃部释药量极低,但在pH=7.4的结肠环境可很好地控释5-FU,并且具有较高的药物负荷量和良好的生物相容性和靶向性,能有效地抑制结肠癌,并减少肝转移现象。

另外,本课题组还制备了基于羧甲基纤维素(CMC)接枝氧化石墨烯(GO)的pH响应型微纳尺寸的水凝胶药物控释体系[42]。CMC-GO通过π-π堆积和疏水作用负载药物甲氨蝶呤(MTX),具有高载药效率(39.33%)和包封率(29.50%)。利用pH=1.0、pH=6.8和pH=7.4缓冲溶液分别对应模拟胃、肠和结肠环境。实验结果表明:在pH=1.0的模拟缓冲溶液中,6 h后MTX的累积释放仅为4.76%;在pH=6.8模拟缓冲溶液中,3 h后MTX的累积释放为10.90%;在pH=7.4的缓冲溶液中,MTX的释放速率分别在6 h和48 h内急剧增加至67.4%和82.2%。释放结果证明了CMC-GO可以作为pH响应型药物控释体系,将MTX以受控的药物释放行为递送到结肠中。除此之外,通过CMC-GO毒性实验和体内抗肿瘤活性实验表明CMC-GO降低了MTX对于正常细胞的毒性,但对HT-29癌细胞具有高细胞毒性。并且该药物控释体系显示出优越的肝转移抑制活性,与单独使用MTX相比,肝转移抑制率提高了15.37%。因此,CMC-GO药物控释体系为结肠癌治疗提供了理论依据。

3.1.2 阳离子型pH响应型水凝胶药物控释体系

常见的阳离子型pH响应型水凝胶的可离子化基团一般为—NH2、—NHR、—NR2,如N,N-二甲基/乙基氨乙基甲基丙烯酸甲酯、乙烯基吡啶和丙烯肽胺类等[43]。氨基在不同的pH条件下可以发生质子化或去质子化,当pH较高时,氨基以—NH2形式存在,可离子化基团的解离度降低,氨基之间的氢键作用占主导地位,而氨基与水分子之间的氢键作用不起主导,水分子难以进入水凝胶网络中,导致水凝胶发生去溶胀行为;而当pH较低时,大部分—NH2发生质子化,以— NH 3 + 形式存在,离子间的静电斥力显著增加,氨基之间的氢键作用因此减弱甚至消失,使得水凝胶中的聚合物链伸展,距离变大,导致水凝胶发生溶胀行为,且氨基越多,水凝胶水化作用越强,平衡溶胀比越大。

El-Mahrouk等[44]利用柠檬酸盐或三聚磷酸盐(TPP)交联高分子壳聚糖制备了含有甲硝唑的阳离子型pH响应型水凝胶药物控释体系。在狗的胃液pH条件下,前4 h该体系显著膨胀(膨胀率约700%),并在24 h内释放负载药物,而且该壳聚糖水凝胶载体可以稳定存在约48 h,其含水量不受药物控释的影响,相比口服甲硝唑片(Flagyl)消灭胃部幽门螺旋杆菌更高效。

3.1.3 两性离子型pH响应型水凝胶药物控释体系

两性离子型pH响应型水凝胶药物控释体系同时含有酸碱基团(如羧基和氨基),其pH响应性来源于高分子网络上的两基团离子化的综合作用。羧基在pH高的介质中离子化(去质子化),氨基在低pH的介质中离子化(质子化),故两性水凝胶在高低pH值处均因基团的离子静电作用产生较大的溶胀行为,而在中性pH范围内溶胀率较小。与前面两类凝胶不同,它在所有pH值范围均存在溶胀现象,同时对离子强度的变化更敏感[45],因此,两性离子型pH响应型水凝胶药物控释体系应用范围更加广泛。

Chauhan等[46]利用异丁基氯甲酸酯、苯基丝氨酸以及六氟异丙醇制备了一种两性离子型pH响应型水凝胶药物控释体系,实验表明,在酸性(pH=2)和碱性(pH=10)条件下,该体系负载的药物(核黄素)的扩散系数是中性pH条件下的三倍。

3.2 温度响应型水凝胶药物控释体系

温度是一种容易控制的刺激源,其在生物体内外的应用都比较容易操作。温度响应型水凝胶药物控释体系通过响应环境温度刺激进而控释药物。这类智能响应型水凝胶药物控释体系中聚合物链的某一嵌段在一定温度范围内存在“溶解-不溶”的相转变过程,这种相转变过程一般存在两种情况。第一种是存在最低临界溶液相转变温度(LCST)[47,48,49,50],这类水凝胶药物控释体系中聚合物(如聚N-丙烯酞基-甘氨酸乙酯、聚N-异丙基丙烯酰胺及聚(N, N-二乙基丙烯酰胺)等)主链或侧链上一般存在一些疏水性基团(如甲基、乙基、丙基等)和一些亲水性基团(如酰胺键、羟甲基、醚键等),当温度升高到某一温度时,温敏嵌段由溶解状态变为不溶(相分离)状态。第二种是存在最高临界溶液相转变温度(UCST),这类水凝胶药物控释体系中聚合物链上一般含有可以发生缔合的极性基团,大部分是两性聚电解质(如聚磺酸化聚乙烯(PSPE))[51, 52],当温度升高到某一温度时,聚合物链温敏嵌段由不溶(相分离)状态变为溶解状态。

目前,科学家们设计开发了很多能够响应人体温度范围的温度响应型水凝胶药物控释体系[53, 54],可以将它们大体分为负热敏型、正热敏型和热可逆型三种。

3.2.1 负热敏型水凝胶药物控释体系

负热敏型水凝胶药物控释体系具有低临界相转变温度(LCST)[55],在低于LCST值时,水凝胶药物控释体系中的亲水性基团与水分子之间存在的氢键作用占主导地位,大量水分子进入水凝胶药物控释体系内部或使水凝胶药物控释体系的聚合物大分子链周围的水分子形成一种由氢键连接的、高度有序化的溶剂壳层,导致水凝胶药物控释体系溶胀。部分药物利用体系内部饱和药物和环境介质之间的渗透压差能够释放出来;随温度升高,水凝胶药物控释体系的温敏基团由溶解状态变为不溶状态,其与水分子之间的氢键作用被削弱,体系分子内的氢键作用占主导,且体系内部聚合物分子链的疏水作用加强,溶剂壳层被破坏,水凝胶药物控释体系失水去溶胀或形成了疏水层,部分药物与水分子一起溶出,进入病灶部位[56]。如图5所示。此类型的水凝胶药物控释体系最常见的基材是聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAm),其LCST温度在33 ℃左右。

Zhang等[57]利用PNIPAm制备了具有高密度互穿聚合物网络(IPN)的负热敏型水凝胶药物控释体系。实验显示,与处于50 ℃环境相比,该负热敏型水凝胶药物控释体系在20 ℃时溶胀率高,且负载的药物(5-氟尿嘧啶)释放量大大提升。

Loh等[58]利用聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)和聚己内酯(PCL)的三元共聚物通过静电纺丝制备出微纳尺寸纤维层载药负热敏型水凝胶药物控释体系。实验表明,在25 ℃时,亲水的PEG嵌段与水分子之间形成的氢键起主导作用,水凝胶膨胀;当温度升高至37 ℃时,氢键作用逐渐被破坏,PPG和PCL嵌段的疏水作用占主导,水凝胶收缩,大量负载药物牛血清白蛋白(BSA)与水分子一起溶出。如图6所示。同时该负热敏型水凝胶药物控释体系具有更优良的生物降解速率,可广泛应用于临床研究。

3.2.2 正热敏型水凝胶药物控释体系

正热敏性水凝胶药物控释体系具有高临界相转变温度(UCST),与负热敏性水凝胶药物控释体系释放机理相反,在低温时,水凝胶药物控释体系分子内静电或氢键缔合作用起主导作用,水凝胶药物控释体系中的亲水性基团与水分子之间存在的氢键作用可忽略,导致水凝胶疏水收缩[59];当温度高于UCST时,水凝胶药物控释体系分子内的静电或氢键缔合作用削弱甚至解除,水凝胶药物控释体系中的温敏基团由不溶状态变为溶解状态,其与水分子之间存在的氢键作用加强,水凝胶溶胀,进而促使药物释放。

Indulekha等[60]利用聚(N-乙烯基己内酰胺)制备了经皮给药的正热敏型水凝胶药物控释体系。在大鼠腹部皮肤进行的乙酰氨基酚(亲水性药物模型)和艾托考昔(疏水性药物模型)体外皮肤渗透实验显示,当皮肤处于更高温度(39 ℃)时,此正热敏型水凝胶药物控释体系的溶胀率及药物释放能力最高。

3.2.3 热可逆型水凝胶药物控释体系

热可逆型水凝胶药物控释体系通过物理交联作用(如范德华力或氢键作用)合成制备。其体积不会发生转变,而是在一定条件下实现相转变(溶胶-凝胶)[61]。此类水凝胶在一般环境温度下以高分子溶液形式存在,在人体温度下转变为凝胶态,此过程可逆。因此,热可逆型水凝胶可用于制备注射式的药物释放体系[62]。常见的热可逆型水凝胶药物控释体系是基于聚乙二醇(PEG)与聚乳酸(PLA)的嵌段和接枝共聚物制备的。

Chenite等[63]利用壳聚糖与多羟基磷酸盐混合制成可注射型热可逆型水凝胶药物控释体系。该体系在低于室温的环境下呈液态,升温至人体温度后由液态转化为凝胶态,其负载的药物(紫杉醇)的控释周期长达个一个月。实验表明,一次肿瘤内注射该药物控释体系局部递送紫杉醇的效果与四次直接静脉注射药物的治疗效果相当。

3.3 光响应型水凝胶药物控释体系

光是一种清洁且可被精确掌控的刺激源,光响应型水凝胶药物控释体系通过光来控制药物释放。这类智能响应型水凝胶药物控释体系的聚合物主链或侧链含有光敏基团,研究较多的有:重氮或叠氮光敏基团(如邻偶氮磺酰基、偶氮苯)、光二聚型光敏基团(如香豆素、肉桂酸酯基)、丙烯酸酯基团以及特种功能的光敏基团(如光催化性、光导电性、光热性等)等。光响应型水凝胶药物控释体系的作用机理有两种[64, 65]。第一种为光化学机理,即通过光作用使体系的光敏基团发生化学反应(聚合、异构化、光解等)引起大分子链构型、偶极矩、溶解度、导电性或水凝胶内离子浓度的变化,进而导致水凝胶的溶胀体积变化,最终达到药物控释的目的[66, 67]。第二种为光热机理,即当存在光照射时,特殊的光敏基团感应光能并将其转化成热能,使得水凝胶药物控释基材局部温度升高,与上述温度响应型水凝胶药物控释体系作用机理一致,当水凝胶药物控释体系内部温度达到温度响应型基材的相转变温度时,发生体积相转变现象,进而控释药物[68]。

根据光波长的不同,光响应型水凝胶药物控释体系可分为可见光响应型、紫外光响应型和红外光响应型三种类型[69, 70]。

3.3.1 可见光响应型水凝胶药物控释体系

常见的可见光响应基团有螺吡喃、二芳基乙烯、俘精酸酐等,其大多响应形式是开闭环转换,将这些可见光响应基团引入智能响应型水凝胶药物控释体系中,可以得到可见光响应型水凝胶药物控释体系。

Hardy等[71]利用甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)和乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)制备了机械性能良好的可见光响应型水凝胶药物控释体系。如图7所示,可见光触发后,结合药物布洛芬和3,5-二甲氧基安息香的共价酯基被破坏,药物游离释放。实验结果表明,该可见光响应型水凝胶药物控释体系在长达160 h内递送多达50 mg的布洛芬。

3.3.2 紫外光响应型水凝胶药物控释体系

常见的紫外光响应基团有偶氮苯、螺吡喃、二苯代乙烯及其衍生物、二芳基乙烯及其衍生物(开闭环转换)等,其相应形式有顺反异构(偶氮苯、二苯代乙烯及其衍生物)、开闭环转换(二芳基乙烯及其衍生物)等,将这些紫外光响应基团引入智能响应型水凝胶药物控释体系中,可以得到紫外光响应型水凝胶药物控释体系。

Nehls等[72]基于聚(乙二醇)制备了存在主客体复合物(β-环糊精-偶氮苯)修饰的紫外光响应型水凝胶药物控释体系。将末端含有荧光基团和偶氮苯官能团的短肽辐射形成的药物模型负载到该水凝胶药物控释体系中,在紫外光照射条件下,偶氮苯发生异构化,由反式构型变为顺式构型,β-环糊精从偶氮苯分子中脱落,导致主客体复合物减少,负载的药物模型释放速率增加,如图8所示。

3.3.3 红外光响应型水凝胶药物控释体系

常见的红外光响应基团有香豆素衍生物、聚多巴胺、o-硝基苯基团等,其大多响应形式是分子内重排,将这些红外光响应基团引入智能响应型水凝胶药物控释体系中,可以得到红外光响应型水凝胶药物控释体系。

Wang等[73]基于具有光热转换性能的聚多巴胺纳米颗粒(PDANPs)与巯基封端的四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SH)反应制备了近红外光(NIR)响应型水凝胶药物控释体系。将抗癌药物(SN38)通过π-π堆积(或氢键)负载到PDANPs上,当NIR照射时,PDANP将NIR转化为热,温度升高导致SN38与PDANPs间的作用力削弱消失,进而释放SN38,如图9所示。同时实验发现,当撤去近红外光时,可快速关闭药物释放通道,从而实现按需释药,有效地抑制了肿瘤的生长。

3.4 生物分子响应型水凝胶药物控释体系

3.4.1 葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系

葡萄糖响应型的水凝胶药物控释体系主要是通过在pH响应型水凝胶上负载葡萄糖氧化酶(GOD)制备的[14]。葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系中所含有的GOD将葡萄糖转化为葡萄糖酸(如图10所示),改变了该水凝胶药物控释体系所处的pH环境,进而将葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系转变成pH值响应型水凝胶药物控释体系,实现葡萄糖浓度控释的药物释放。若在水凝胶中引入长链烷基类物质可以改善葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系的释药行为。此类水凝胶药物控释体系在控制血糖、治疗糖尿病及并发症等方面有着广阔的应用前景。

Zou等[74]利用缩水甘油基三甲基氯化铵(GTMAC)和(2, 3-环氧丙氧基)十二烷基二甲基氯化铵(EDC)醚化合成了基于长链烷基和阳离子壳聚糖衍生物(HDCC)的新型葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系。实验表明引入长烷基链可以改善水凝胶药物控释体系的突释现象,随着葡萄糖浓度的增加,环境pH降低,促进阳离子基团水解,该水凝胶药物控释体系体积溶胀,进而释放负载药物(牛血清白蛋白)。

Matsumoto等[75]利用苯基硼酸酯衍生物制备了葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系。在接近生理条件下进行的实验表明,不同的葡萄糖浓度刺激诱导该水凝胶药物控释体系发生不连续的体积变化,且正常人体血糖浓度是刺激诱导该水凝胶药物控释体系反应的临界葡萄糖浓度。因此,该葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系可以作为可自我调节的胰岛素递送系统用于糖尿病的临床治疗。

3.4.2 酶响应型水凝胶药物控释体系

酶响应型水凝胶药物控释体系的组成材料主要是肽及其衍生物。将一些特异性酶切位点引入到水凝胶基元的肽序列中,在该酶催化下可促使肽段断裂,从而导致水凝胶坍塌。目前被用于诱导材料形成或破坏水凝胶的酶种类较少,如谷氨酰胺转氨酶、磷酸酶、赖氨酸氧化酶、蛋白酶、酯酶、β内酰胺酶、基质金属蛋白酶等[76]。

Kalafatovic等[77]将两亲肽GFFLGL-DD加入乳腺癌细胞株,细胞释放基质金属蛋白酶MMP-9,催化两亲肽断裂释放自组装基元GFFLGL,自组装形貌从球形胶束转换为纤维,释放抗肿瘤药物阿霉素。通过小鼠体内实验研究发现,注射包埋多柔比星的短肽GFFLGL-DD,与单独注射多柔比星相比,肿瘤体积减小更加明显,抑制细胞生长效果更好。两亲肽在肿瘤部位的特异性裂解,引起化疗药物的局部释放,从而有效地减少了副作用,如图11所示。

Wang等[78]通过在外周(Mac-1)上共价缀合RGDC、RAADyC和PEG链来修饰G4 PAMAM树枝状聚合物分子,利用NaIO4氧化反应构建酶响应型纳米水凝胶药物控释体系(NG-1)。实验表明在弹性蛋白酶存在下嵌入药物盐酸多柔比星(DOX),可由酶触发纳米水凝胶的分解,NG-1体积显著减小,导致药物持续释放。同时,NG-1具有非细胞毒性和生物相容性,可作为癌症治疗中的药物控释体系。

3.5 场响应型水凝胶药物控释体系

3.5.1 电场响应型水凝胶药物控释体系

电场响应型水凝胶药物控释体系通过电化学方法来控制药物释放。这类智能响应型水凝胶药物控释体系的分子网络中一般含有可离子化基团,多为聚电解质(如磺酸基、磺胺基、酰胺基等),这些聚电解质具有很好的电场响应性和可逆性[79,80,81]。通过外加电场刺激,体系中自由离子在电场作用下定向移动,分子链中有正电荷的部分,在电场作用下从阳极生成水;分子链中带负电荷的部分,在电场作用下从阴极生成水[82],造成水凝胶药物控释体系内外离子浓度不均或体系内部pH不均,从而引起水凝胶药物控释体系内外渗透压或聚电解质电离状态的变化,导致体系发生体积(多为电致收缩型)或形态(弯曲现象)变化,进而达到控释药物的目的[83]。

Juntanon等[84]制备了以聚乙烯醇(PVA)作为载药基质、戊二醛作为交联剂的电场响应型水凝胶药物控释体系。以负载药物磺基水杨酸为例,该电场响应型水凝胶药物控释体系的释药速率可以通过电场刺激精确控制,随着外加电压增大,药物释放速率逐渐增加,药物累积释放量也随之增加。

Niamlang等[85]利用聚对亚苯基乙烯(PPV)和阴离子聚丙烯酰胺(PAAM)合成了负载药物(水杨酸)的电响应型水凝胶药物控释体系。实验表明,该体系对电极极性具有一定的选择性,阴极促进水杨酸还原反应,使药物释放速率增加,且外加电压增大,药物释放速率随之增加;阳极抑制水杨酸还原反应,导致药物释放速率低于不施加电场下的药物释放速率。

3.5.2 磁场响应型水凝胶药物控释体系

大量的证据表明,几乎所有生物体内都含有可作为磁受体的磁性粒子(如人体血液内含铁蛋白),因此,磁场响应型水凝胶药物控释体系也受到了科研工作者极大地关注[86]。磁场响应性水凝胶药物控释体系主要是通过在温度响应型水凝胶上包埋磁性材料(多为含铁的金属氧化物,如Fe2O3、Fe3O4以及CoFe2O4等铁酸盐类物质)。当外加磁场时,磁场会引导药物在体内定向移动,在指定病灶位置定位集中并固定,从而实现定点控释药物[87]。与温度响应型水凝胶药物控释体系比较,它们根源不同,但控释机理类似。施加外磁场,磁性材料通过“磁-热转换”作用可使该水凝胶药物控释体系局部温度上升,导致该水凝胶药物控释体系发生溶胀体积变化或“溶胶-凝胶”相转变,如图12所示。

Hawkins等[88]将药物模型(溶菌酶)与磁性材料包埋于温度响应型聚醚三嵌段共聚物水凝胶药物控释体系中,制备了磁场响应型水凝胶药物控释体系。当在体外施加一个交变磁场时,利用磁性材料的热效应,温度响应型水凝胶药物控释体系呈现溶胶态,释放药物模型;当外加交变磁场消失时,磁性材料热效应随之消失,该水凝胶药物控释体系发生“溶胶-凝胶”相转变,阻止药物释放,从而达到药物控释的目的。

3.6 压力响应型水凝胶药物控释体系

压力响应型水凝胶药物控释体系会通过压力变化而发生体积相转变[89, 90]。水凝胶的压力响应性最早是由Marchetti等通过理论计算提出来的,即低压下水凝胶塌陷,而在高压作用下出现膨胀现象。随着研究的不断深入,科学家发现压力响应型水凝胶药物控释体系一般都具有温度响应性,其相转变温度随压力的变化而变化,其控释药物的工作机理进而转变为温度响应型水凝胶药物控释体系的工作机理。这类水凝胶药物控释体系研究较少,但是由于生物体的骨、肌肉和血管等组织存在于动态的力学环境中,它们的细胞外基质可视为各种生长因子的贮存器,受到力学刺激时将生长因子释放至周围组织中的细胞周围,调控很多生理过程。因此,压力响应性水凝胶药物控释体系有着巨大的研究前景。

Hosseinifar等[91]通过海藻酸盐(Al)与改性的β-环糊精(CD)制备了压力响应型纳米水凝胶(Al-CD)药物控释体系,并以5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为疏水性药物模型进行实验。结果显示,Al-CD水凝胶药物控释体系与细胞相容,在血管内压力条件下释放药物模型(5-Fu),并且由于该微凝胶药物控释体系具有纳米尺寸,使其容易进入HT-29细胞(结肠癌细胞),发挥更好的治疗效果,如图13所示。

3.7 氧化还原响应型水凝胶药物控释体系

近几年,基于对癌变病灶组织和正常组织间氧化还原电势的深入研究,设计构建氧化还原响应型水凝胶药物控释体系逐渐受到科学家们的重视。体内的氧化还原反应相当于形成了原电场,刺激水凝胶发生氧化还原反应,使高分子链构象发生变化,从而导致水凝胶宏观结构出现变化(收缩或膨胀),进而达到控制药物释放的目的。最常见的应用于氧化还原响应型水凝胶药物控释体系的基团是二硫键,当处于氧化环境时,二硫键稳定存在,处于还原环境时,二硫键断裂,被还原成巯基(—SH)。在动物细胞中,还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)是一种分布广泛的氧化还原电对[92]。正常细胞组织中,由于还原型辅酶Ⅱ(NADPH)和谷胱甘肽还原酶的还原作用,细胞溶质和细胞核中的GSH浓度可达到10 mmol/L,细胞外的GSH浓度为2~20 μmol/L;而在肿瘤病灶部位,其胞内的GSH浓度是正常细胞的四倍左右,呈现还原态,胞外环境由于过量的活性氧(ROS)而呈现出氧化态。这一差异为设计制备氧化还原响应型水凝胶药物控释体系提供了理论基础。

Moriyama等[93]在不存在外源过氧化氢的情况下,利用少量酚类化合物、巯基封端的四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SH)及其辣根过氧化物酶(HRP)进行硫醇氧化制备了二硫键交联的氧化还原响应型水凝胶药物控释体系。实验结果表明,该体系在还原剂二硫苏糖醇(DTT)作用下,二硫键还原断裂得到游离的巯基,进而释放药物,如图14所示。通过进一步的临床研究显示该体系可以包封药物并将其释放进入活性哺乳动物细胞中。

Chen等[94]利用抗氧化剂硫辛酸(LA)合成硫缩酮寡聚物,然后通过寡聚物两端的巯基(—SH)的交联反应形成二硫键,制备了能够同时响应活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH)的氧化还原型水凝胶(TKNs)药物控释体系。将抗癌药物紫杉醇(PTX)负载到TKNs水凝胶药物控释体系上,如图15所示,在肿瘤细胞内GSH高表达,该体系中二硫键还原断裂,释放PTX;在肿瘤细胞外ROS高表达,LA氧化断裂,释放PTX。因此,该水凝胶药物控释体系(PTX-TKNs)选择性地杀伤ROS和GSH高表达的肿瘤细胞,并且在ROS和GSH条件下其降解产物是LA和丙酮,有良好的生物可降解性和相容性。

3.8 多重响应型水凝胶药物控释体系

由于人体内部结构复杂各异,病灶环境也多种多样,单一响应型的水凝胶药物控释体系往往不能达到预期的治疗效果。因此,近几年研究人员致力于创造多重响应型水凝胶药物控释体系。多重响应型水凝胶药物控释体系作为新型有效的药物控释体系,可以根据使用环境差异,选择合适的刺激方式,从而满足实际需要,具有巨大的研究前景[95]。

3.8.1 温度/pH双重响应型水凝胶药物控释体系

温度和pH是生理、生物化学系统中的最为常见的重要因素,炎症、感染区、某些肿瘤组织及局部缺血区域等异常酸化和局部高温的现象经常同时出现,因此,兼具温度和pH双重响应型水凝胶药物控释体系日益受到关注。温度/pH双重响应型水凝胶药物控释体系一般同时含有温度响应型基团和pH响应型基团(如羧基、磺酸基、氨基或基于pH响应的动态共价键等),能够感应病灶环境pH或温度的微小变化做出响应。因此,可根据使用环境差异选择合适的刺激方式,从而满足实际需要[96]。

Chen等[97]通过紫外光引发聚(N-异丙基丙烯酰胺)、羧甲基壳聚糖(CMCTs)和京尼平枝接交联制备了pH/温度双重响应型水凝胶药物控释体系。实验表明该水凝胶药物控释体系有良好的温度和pH响应性,集中固定于癌细胞的细胞质中,释放负载药物(顺铂)。同时,这种智能释放还会降低顺铂的副作用。

3.8.2 磁场/pH双重响应型水凝胶药物控释体系

由于生物体内可作为磁受体的磁性粒子的发现和对“磁-热转换”作用不断深入的研究,磁场/pH双重响应型水凝胶药物控释体系受到很多科学家的关注。磁场/pH双重响应型水凝胶药物控释体系内通常会同时包含磁场响应型磁性材料(多为含铁的金属氧化物)和pH响应型基团(如羧基、磺酸基、氨基或基于pH响应的动态共价键等)。磁场/pH双重响应型水凝胶药物控释体系由于外加磁场的作用或病灶部位pH的变化,发生结构改变进而释放药物。

Mahdavini等[98]将磁性材料(磁铁矿纳米粒子)引入利用κ-角叉菜聚糖和海藻酸钠合成的水凝胶中,制备出磁性/pH双重响应型水凝胶药物控释体系。在模拟生理pH值和施加外磁场实验中,此水凝胶药物控释体系均表现出良好的药物控释行为,累计释药量高达98%。

3.8.3 磁场/红外光双重响应型水凝胶药物控释体系

除上述两种双重响应型水凝胶药物控释体系之外,磁场/红外光双重响应型水凝胶药物控释体系也得到部分科研工作者的关注。磁场/红外光双重响应型水凝胶药物控释体系内同时含有具有磁场响应性的磁性材料和红外光响应型基团,可以较为灵活地响应外加磁场或红外光的变化,有效地增加了水凝胶药物控释体系的应用场合。

Wang等[99]利用嵌入多孔碳壳层的荧光碳点、聚集在核中心的超顺磁化铁以及具有热响应性的聚(N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺)制备了核-壳复合杂化的磁场/近红外光双重响应型水凝胶药物控释体系。实验利用该水凝胶药物控释体系优异的磁场/近红外光响应性和磁-热/光-热转化能力,操纵近红外光强度或施加交变磁场来改变外界环境温度,进而改变该水凝胶药物控释体系的溶胀体积,释放负载的抗癌药物(姜黄素)。实验表明,该水凝胶药物控释体系具有优良的响应性和高载药量,是生物医学领域的理想药物控释体系。

3.8.4 pH/温度/离子强度三重响应型水凝胶药物控释体系

随着双重响应型水凝胶药物控释体系研究的不断深入,三重响应型水凝胶药物控释体系也得到部分科研工作者的重视。Eskandari等[100]利用富含丙氨酸甘氨酸的肽激发合成β-折叠聚合物,进而合成pH/温度/离子强度三重响应型水凝胶药物控释体系。负载疏水性药物(芘、尼罗红)在生理条件下进行的控药实验,结果显示,pH、温度、离子强度均对药物体内循环次数和药物最大耐受剂量有影响,进而得到最高的肿瘤细胞凋亡率。同时该体系具有良好的生物相容性和抗酶降解稳定性,在药物控释领域有良好的发展前景。

4 智能响应型水凝胶药物控释体系应用

4.1 癌症治疗

肿瘤最致命的不是处于“静态”的肿瘤细胞,而是“可扩散”的循环肿瘤细胞(CTC)。有报道显示,超过90%的癌症死亡病例都是由肿瘤细胞从初始位置向全身组织器官扩散导致的[101,102,103]。用于治疗癌症的药物有阿霉素、紫杉醇、顺铂、曲妥单抗等,这些药物往往通过口服或者静脉注射的方法进行治疗。然而这类药物往往具有很强的细胞毒性,在使用的过程中会对正常的细胞造成伤害,并且在使用过程中,一部分与体内蛋白结合,一部分代谢、排泄至体外,只有微量的药物到达病灶部位,无法发挥最强的功效[89, 104]。由此可见,设计制备能够靶向杀伤CTC的药物控释体系在临床治疗癌症方面具有深远的意义[105, 106]。

Pan等[107]利用PLGA-PEG-PLGA聚合物,掺入曲妥单抗和胶原酶制备了温度响应型水凝胶药物控释体系,用于肿瘤周围给药。该水凝胶药物控释体系毒性微小,可在肿瘤周围稳定存在20多天,有良好的杀灭肿瘤细胞的能力,显示出优异的治疗效果。实验结果显示,利用该水凝胶药物控释体系释药一次比临床静脉注射四次曲妥单抗制剂有更好的抗肿瘤效果。

4.2 急性肾损伤治疗

临床治疗中,线粒体靶向抗氧化剂——线粒体-2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧自由基(MT)已经显示对急性肾损伤(AKI)的良好的治疗效果,但效率受限于其半衰期和副作用。

Zhao等[108]利用天冬氨酸制备了肽自组装智能水凝胶(SAP)药物控释体系,作为载体来减缓MT的释放速率,从而增强对AKI的长期治疗效果。实验表明,与游离MT相比SAP-MT水凝胶药物控释体系减少了肾线粒体产生的活性氧代谢物并改善了线粒体的生物结构,延长了MT对线粒体的保护作用。

4.3 抗菌

治疗未愈合的感染伤口在临床实践中是一项艰巨的任务,早期的抗菌策略是促进肉芽组织生长进而治愈伤口[19]。Thanusha等[18]利用透明质酸和硫酸软骨素掺入亚磷酸(三萜类化合物)和纳米颗粒(氧化锌和氧化铜)制备了智能响应型水凝胶药物控释体系水凝胶。实验结果显示,该水凝胶药物控释体系在DNA、蛋白质等方面均显著地促进了创伤愈合,在上皮再生、胶原纤维排列和血管生成等方面也有显著进展,此外该水凝胶药物控释体系没有细胞毒性,表明其适合用作伤口敷料。

Huang等[109]通过万古霉素可逆席夫碱反应与可注射的水凝胶连接,并将血管内皮生长因子(VEGF)包封其中,制备了pH响应型水凝胶药物控释体系。实验结果表明,该水凝胶药物控释体系有效地抑制细菌生长,加速静脉内皮细胞增殖,进而减少炎症发生,有效地治疗未愈合的感染伤口。

4.4 眼病治疗

临床有许多有效的治疗眼病的药物,但是由于传统给药系统的限制,导致了药物的生物利用度低、患者依从性差、眼内分布不均等后果。常规滴眼液中药物的生物利用度<1%,主要是由于各种角膜前损失,包括泪液的快速更新,鼻泪管系统的药物吸收以及药物溶液在植入管中的瞬时停留时间等[110, 111]。智能水凝胶药物控释系统通过局部滴眼、眼内或结膜下注射、手术植入等手段可实现在病灶靶向药物控释,进而提高药物的生物利用度。

Gupta等[110]利用咪酰胺酸和壳聚糖制备了pH响应型水凝胶药物控释体系。实验表明,该水凝胶药物控释体系滴入眼睛之前呈低黏度流体,滴入眼睛到达结膜囊内后(pH=6.4~7.7),由于环境pH的变化,其数秒钟内发生相转变,体系的黏度迅速上升形成水凝胶。所形成的高黏度水凝胶药物控释体系不易被泪液冲刷消除,延长了药物与角膜的接触时间,提高了药物的生物利用度。

4.5 糖尿病及其并发症治疗

糖尿病是影响血糖水平稳态的慢性代谢性疾病,目前常见的治疗胰岛素依赖型糖尿病的方法为皮下注射胰岛素,但该方法患者依从性差,并且会出现一些不良并发症[112]。基于苯基硼酸(PBA)的聚合物水凝胶药物控释体系被广泛认为是最有希望替代频繁注射胰岛素的药物递送系统之一,然而其响应速度慢,组织黏附性和生物降解性差,并且在血糖浓度正常状态下会出现渗漏现象[113, 114]。葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系在治疗糖尿病及其并发症方面展现出很好的应用前景。

Zhao等[115]制备了PBA聚合物的植入型葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系,递送胰岛素进行葡萄糖调节。实验结果显示,约两周内,单次皮下注射负载胰岛素的PBA水凝胶药物控释体系的小鼠血糖水平处于正常范围内的稳态。此外,该体系的制备只涉及简单混合和自组装,具有良好的可扩展性和重复性供实际临床使用。

Bajpai等[116]利用纤维素、丙烯酸钠(SA)和N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MB)通过自由基聚合形成负载抗糖尿病药物(盐酸二甲双胍)的水凝胶药物控释体系。体内实验结果表明,该水凝胶药物控释体系在降低葡萄糖水平方面有一定的功效。Peng等[117]采用电子束辐照技术成功制备了基于纤维素和4-乙烯基苯基硼酸(VPBA)的复合水凝胶药物控释体系。实验发现在较高葡萄糖水平下,该体系可快速释放负载的胰岛素进行血糖浓度调节。

糖尿病往往会伴随大量并发症产生,如糖尿病伤口、牙周炎及眼病白内障等。这些并发症比糖尿病本身对患者造成的伤害更加严重。并发症的治疗要考虑患者血糖水平这一基本因素,因此部分科研工作者对应用于糖尿病并发症的智能水凝胶药物控释体系进行了研究。

Zhao等[118]利用苯基硼酸改性壳聚糖、聚乙烯醇、苯甲醛封端的聚乙二醇交联席夫碱和苯基硼酸酯,制备了葡萄糖响应型可注射水凝胶药物控释体系。实验表明,将胰岛素和成纤维细胞(L929)引入该水凝胶药物控释体系可以促进新血管形成和胶原沉积,加快糖尿病伤口的愈合。因此,该体系在作为促进糖尿病伤口愈合的药物控释体系方面有着很大的发展前景。

Xiao等[119]利用葡萄糖氧化酶(GOD)和壳聚糖聚乙烯氧化物通过化学交联制备了负载药物(甲硝唑)的新型葡萄糖响应型水凝胶药物控释体系。实验表明,在高葡萄糖浓度下该水凝胶药物控释体系能释放更多药物,更好地抑制牙龈卟啉单胞菌的生物活性。这项研究表明该葡萄糖响应型抗菌水凝胶药物控释体系可以作为预防、治疗糖尿病患者牙周炎的新型药物控释体系。

Alvara-Rivera等[120]基于有机硅酮和氨丙基甲基丙烯酰胺(APMA)制备的智能响应型水凝胶药物控释体系可以用作局部预防、治疗糖尿病并发眼病。实验结果显示,释放该水凝胶药物控释体系释放的负载药物(依帕司他)可以有效地积聚到角膜中,表现出抗白内障活性。

5 结论及展望

近年来,随着智能响应型水凝胶药物控释体系不断地研究开发,以及高分子科学、药剂学、生物医学工程的迅速发展,智能响应型水凝胶已经从单一响应型向着可以适应不同病灶环境的多重响应型方向发展,并且已经在临床、医药等方面有着广泛的应用。智能响应型智能水凝胶在药物控释领域占有越来越重要的地位。

虽然如此,智能响应型水凝胶药物控释体系仍然存在着一些问题,比如:(1)部分水凝胶的生物相容性差;(2)部分水凝胶作为药物载体抵达病灶或特定释放部位时释放速率不恰当,存在突释现象或者响应速度慢;(3)大部分水凝胶不可降解,滞留体内。这些问题都不利于提高药物的生物利用度以及水凝胶在药物控释领域的发展。

因此,在以后的研究中,可以通过以下途径逐一改进:(1)应用生物医用材料表面改性技术(如表面涂层技术[121, 122]、表面接枝改性技术[123]、(低温)等离子表面改性技术[124]、光化学固定技术[125]及表面仿生修饰技术[126]等)对水凝胶进行改良,增加水凝胶的生物相容性。(2)通过制备纳米复合水凝胶(如微胶囊水凝胶[127]、微球水凝胶、胶束水凝胶[128]、纤维素水凝胶、脂质体水凝胶、纳米粒子水凝胶等)来解决突释或滞释的问题;由于在受到外力作用时,交联点的纳米粒子可以耗散一部分外力,从而达到增强增韧的效果,同时纳米级别的尺寸所产生的被动靶向作用,有助于提高它们的药物的滞留效应和渗透效应。除此之外,还可以将药物本身作为构成水凝胶骨架的组分之一,其药物释放与水凝胶的降解完全同步[32],因此不会产生传统水凝胶中药物的“突释”现象。(3)利用生物可吸收医用材料为原料(如甲壳质、聚乳酸、聚己内酯、聚对二氧杂环环己烷等)或通过生物改性使水凝胶交联剂具有可降解性(如偶氮类化合物改性成为两端为醛基的热降解交联剂[129])制备水凝胶药物控释体系,在其将药物释放之后即可降解。此外,上述的将药物本身作为构成水凝胶骨架的组分之一,一边降解一边释药也是解决降解问题的一个研究方向。

最终,期望得到生物相容性好、释放速率高度可控、体内可降解的新型智能响应型水凝胶药物控释体系,以达到临床治疗的目的和要求。这是未来水凝胶药物控释体系的发展目标。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Sohail M F, Rehman M, Sarwar H S, Naveed S, Salman O, Bukhari N I, Hussain I, Webster T J, Shahnaz G . Int. J. Nanomed., 2018,(13):3145.
[2]

Kalantzi L E, Karavas E, Koutris E X, Bikiaris D N . Recent Pat. Drug Deliv. Formul., 2009,3(1):49.

[3]

Kang J, Hwang J, Seo J, Kim H, Shin U S . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,91:247.
[4]

Davis M E, Chen Z G, Shin D M . Nat. Rev. Drug Discov., 2008,7(9):771.

[5]

Cho K, Wang X, Nie S, Chen Z, Shin D M . Clin. Cancer Res., 2008,14(5):1310.

[6]

Deng K, Hou Z, Li X, Li C, Zhang Y, Deng X, Cheng Z, Lin J . Sci. Rep., 2015,5:7851.

[7]

Reimer N, Reinsch H, Inge A K, Stock N . Inorg. Chem., 2015,54(2):492.

[8]

Alexis F, Pridgen E, Molnar L K, Farokhzad O C . Mol. Pharm., 2008,5(4):505.

[9]

Yang Y Q, Zheng L S, Guo X D, Qian Y, Zhang L J . Biomacromolecules, 2011,12(1):116.

[10]

Aluigi A, Ballestri M, Guerrini A, Sotgiu G, Ferroni C, Corticelli F, Gariboldi M B, Monti E, Varchi G . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,90:476.
[11]

Sivakumaran D, Maitland D, Hoare T . Biomacromolecules, 2011,12(11):4112.

[12]

Cheng L Y, Sun X M, Hu C M, Jin R, Sun B S, Shi Y M, Zhang L, Cui W G, Zhang Y G . Acta. Biomater., 2013,9(12):9461.

[13]

Javanbakht S, Nazari N, Rakhshaei R, Namazi H . Carbohyd. Polym., 2018,195:453.

[14]

Qiu Y, Park K . Adv. Drug Deliver. Rev., 2012,64S:49.
[15]

Pareek A, Maheshwari S, Cherlo S, Thavva R, Runkana V . Int. J. Pharm., 2017,532(1):502.

[16]

Berger J, Reist M, Mayer J M, Felt O, Gurny R . Eur. J. Pharm. Biopharm., 2004,57(1):35.

[17]

Liu R, Dai L, Si C, Zeng Z . Carbohyd. Polym., 2018,195:63.

[18]

Thanusha A V, Dinda A K, Koul V, . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,89:378.
[19]

Cheng Y H, Ko Y C, Chang Y F, Huang S H, Liu C J L . Exp. Eye Res., 2019,179:179.

[20]

Soppimath K S, Aminabhavi T M, Kulkarni A R, Rudzinski W E . J. Control. Release, 2001,70(1/2):1.

[21]

May M H, Lahooti S, Babensee J E T I . J. Control. Release, 2000,65(1/2):173.

[22]

Jin S, Li D, Yang P, Guo J, Lu J Q, Wang C C . Colloids. Surface A, 2015,484:47.
[23]

Huang G, Gao J, Hu Z B, John J V S, Ponder B C, Moro D. J . Control. Release, 2004,94(2/3):303.

[24]

Baniani D D, Bagheri R, Solouk A . Carbohyd. Polym., 2017,174:633.

[25]

Zhang Y, Zhu W, Wang B B, Ding J D . J. Control. Release, 2005,105(3):260.

[26]

Ankareddi I, Brazel C S . Int. J. Pharm., 2007,336(2):241.

[27]

Lehto J, Vaaramaa K, Vesterinen E, Tenhu H . J. Appl. Polym. Sci., 1998,68(3):355.
[28]

Schmedlen K H, Masters K S, West J L . Biomater., 2002,23(22):4325.

[29]

Babaladimath G, Badalamoole V . Polym. Int., 2018,67(8):983.
[30]

Chan A W, Neufeld R J . Biomaterials, 2010,31(34):9040.

[31]

Peppas N A, Bures P, Leobandung W, Ichikawa H . Eur. J. Pharm. Biopharm., 2000,50(1):27.

[32]

Hu J J, Quan Y C, Lai Y P, Zheng Z, Hu Z Q, Wang X Y, Dai T J, Zhang Q, Cheng Y Y . J. Control. Release, 2017,247:145.

[33]

Garg T, Singh S, Goyal A K . Crit. Rev. Ther. Drug, 2013,30(5):369.

[34]

Li Z, He G D, Hua J C, Wu M Q, Guo W, Gong J X, Zhang J F, Qiao C S . RSC Adv., 2017,7(18):11085.
[35]

Mahkam M, Poorgholy N, Vakhshouri L . Macromol. Res., 2009,17(9):709.
[36]

Javanbakht S, Nazari N, Rakhshaei R, Namazi H . Carbohyd. Polym., 2018,195:453.

[37]

Glajch J L, Kirkland J J, Kohler J . J. Chromatogr., 1987,384:81.

[38]

高春梅(Gao C M), 柳明珠(Liu M Z), 吕少瑜(Lu S Y), 陈晨(Chen C), 黄银娟(Huang Y J), 陈远谋(Chen Y M) . 化学进展 (Prog. Chem.), 2013,25(6):1012.
[39]

Liu C H, Chen Y Q, Chen J G . Carbohyd. Polym., 2010,79(3):500.

[40]

Zhang L H, Ma Y H, Zhao C W, Zhu X, Chenab R C, Yang W T . J. Mater. Chem. B, 2015,3(39):7673.

[41]

Zhang B, Yan Y Y, Shen Q J, Ma D, Huang L H, Cai X, Tan S Z . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2017,79:185.
[42]

Jiao Z P, Zhang B, Li C Y, Kuang W C, Zhang J X, Xiong Y Q, Tan S Z, Cai X, Huang LH . Nanotechnol. Rev., 2018,7(4):291.
[43]

Shohraty F, Moghadam P N, Fareghi A R, Movagharnezhad N, Khalafy J . Adv. Polym. Tech., 2018,37(1):1.
[44]

El-Mahrouk G M, Aboul-Einien M H, Makhlouf A I . Aaps Pharmscitech, 2016,17(6):1285.

[45]

Lu C C, Li B Q, Liu N, Wu G L, Gao H, Ma J B . RSC Adv., 2014,4(92):50301.
[46]

Panda J J, Mishra A, Basu A, Chauhan V S . Biomacromolecules, 2008,9(8):2244.

[47]

Strong L E, West J L . Wires. Nanomed. Nanobi., 2011,3(3):307.
[48]

Nelson A, Cosgrove T . Langmuir, 2004,20(24):10382.

[49]

Nelson A, Cosgrove T . Langmuir, 2004,20(6):2298.

[50]

Leeuwenburgh S C G, Jansen J A, Mikos A G . J. Biomat. Sci.-Polym. E., 2007,18(12):1547.

[51]

Zhang Y, Ding J, Sun D, Sun H, Zhuang X, Chang F, Wang J, Chen X, . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2015,49:262.
[52]

Bastiancich C, Danhier P, Preat V, Danhier F . J. Control. Release, 2016,243:29.

[53]

Yu L, Ding J . Chem. Soc. Rev., 2008,37(8):1473.

[54]

Dicker K T, Gurski L A, Pradhan-Bhatt S, Witt R L, Farach-Carson M C, Jia X . Acta Biomater., 2014,10(4):1558.

[55]

Tanjim M, Rahman M A, Rahman M M, Minami H, Hoque S M, Sharafat M K, Gafur M A, Ahmad H . Soft Matter, 2018,14(26):5469.

[56]

Sun H, Chen J, Han X, Liu H L . C Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,82:284.

[57]

Zhang J T, Huang S W, Cheng S X, Zhuo R X . J. Polym. Sci. Pol. Chem., 2004,42(5):1249.
[58]

Loh X J, Peh P, Liao S, Sng C, Li J . J. Control. Release, 2010,143(2):175.

[59]

Figueroa-Pizano M D, Velaz I, Penas F J, Zavala-Rivera P, Rosas-Durazo A J, Maldonado-Arce A D, Martinez-Barbosa M E . Carbohyd. Polym., 2018,195:476.

[60]

Indulekha S, Arunkumar P, Bahadur D, Srivastava R . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2016,62:113.
[61]

van Valenberg F, Strauss-Ayali D, Agmon-Gerstein Y, Friedman A, Arentsen H C, Schaafsma H E, Witjes J A, Oosterwijk E . Ther. Adv. Urol., 2018,10(7):213.

[62]

Liang H F, Hong M H, Ho R M, Chung C K, Lin Y H, Chen C H, Sung H W . Biomacromolecules, 2004,5(5):1917.

[63]

Ruel-Gariepy E, Shive M, Bichara A, Berrada M, Le Garrec D, Chenite A, Leroux J C . Eur. J. Pharm. Biopharm., 2004,57(1):53.

[64]

Burakowska E, Zimmerman S C, Haag R . Small, 2009,5(19):2199.

[65]

Rai P, Mallidi S, Zheng X, Rahmanzadeh R, Mir Y, Elrington S, Khurshid A, Hasan T . Adv. Drug Deliver. Rev., 2010,62(11):1094.

[66]

Katz J S, Burdick J A . Macromol. Biosci., 2010,10(4):339.

[67]

Ji W, Qin M G, Feng C L . Macromol. Chem. Phys., 2018,219(2):1.
[68]

Yang A F, Dong X, Liang J, Zhang Y, Yang W Z, Liu T J, Yang J, Kong D L, Lv F . Soft Matter, 2018,14(22):4495.

[69]

Alvarez-Lorenzo C, Bromberg L, Concheiro A . Photochem. Photobiol., 2009,85(4):848.

[70]

Chiang C Y, Chu C C . Carbohyd. Polym., 2015,119:18.

[71]

Hardy J G, Larraneta E, Donnelly R F, McGoldrick N, Migalska K, McCrudden M T C, Irwin N J, Donnelly L, McCoy C P . Mol. Pharm., 2016,13(3):907.

[72]

Nehls E M, Rosales A M, Anseth K S . J. Mater. Chem. B, 2016,4(6):1035.

[73]

Wang X, Wang C P, Wang X Y, Wang Y T, Zhang Q, Cheng Y Y . Chem. Mater., 2017,29(3):1370.
[74]

Zou X, Zhao X W, Ye L . RSC Adv., 2015,5(116):96230.

[75]

Matsumoto A, Yoshida R, Kataoka K . Biomacromolecules, 2004,5(3):1038.

[76]

Bai J K, Sheng C L, Zhang Y, Wang J X . PROG. Prog. Biochem. Biophys., 2016,43(11):1048.
[77]

Kalafatovic D, Nobis M, Son J Y, Anderson K I, Ulijn R V . Biomaterials, 2016,98:192.

[78]

Wang Y, Luo Y Y, Zhao Q, Wang Z J, Xu Z J, Jia X R . ACS Appl. Mater. Inter., 2016,8(31):19899.

[79]

Im J S, Yun J, Lim Y M, Kim H I, Lee Y S . Acta Biomater., 2010,6(1):102.

[80]

Garland M J, Singh T R R, Woolfson A D, Donnelly R F . Int. J. Pharm., 2011,406(1/2):91.

[81]

Liu Y, Servant A, Guy O J, Al-Jamal K T, Williams P R, Hawkins K M, Kostarelos K . Sensor. Actuat. B-Chem., 2012,175(SI):100.
[82]

Shi X N, Zheng Y D, Wang C, Yue L N, Qiao K, Wang G J, Wang L N, Quan H Y . RSC Adv., 2015,5(52):41820.
[83]

Paradee N, Sirivat A . Mol. Pharm., 2016,13(1):155.

[84]

Juntanon K, Niamlang S, Rujiravanit R, Sirivat A . Int. J. Pharm., 2008,356(1/2):1.

[85]

Niamlang S, Sirivat A . Int. J. Pharm., 2009,371(1/2):126.

[86]

Bajpai A K, Shukla S K, Bhanu S, Kankane S . Prog. Polym. Sci., 2008,33(11):1088.
[87]

Wang M S, Yin Y D . J. Am. Chem. Soc., 2016,138(20):6315.

[88]

Hawkins A M, Bottom C E, Liang Z, Puleo D A, Hilt J Z . Adv. Healthc. Mater., 2012,1(1):96.

[89]

Ji W, Liu G F, Xu M X, Feng C L . Macromol. Chem. Phys., 2015,216(19):1945.
[90]

Wilde L, Bock M, Glockl G, Garbacz G, Weitschies W . Int. J. Pharm., 2014,461(1/2):296.

[91]

Hosseinifar T, Sheybani S, Abdouss M, Najafabadi S, Ardestani M S . J. Biomed. Mater. Res. A, 2018,106(2):349.

[92]

Yang F, Wang J, Cao L Y, Chen R, Tang L J, Liu C S . J. Mater. Chem. B, 2014,2(3):295.

[93]

Moriyama K, Minamihata K, Wakabayashi R, Goto M, Kamiya N . Chem. Commum., 2014,50(44):5895.

[94]

Chen D Q, Zhang G Q, Li R M, Guan M R, Wang X Y, Zou T J, Zhang Y, Wang C R, Shu C Y, Hong H, Wan L J . J. Am. Chem. Soc., 2018,140(24):7373.

[95]

Hooshyar Z, Bardajee G R . J. Iran. Chem. Soc., 2017,14(3):541.
[96]

Peng J R, Qi T T, Liao J F, Chu B Y, Yang Q, Li W T, Qu Y, Luo F, Qian Z Y . Biomaterials, 2013,34(34):8726.

[97]

Chen Y, Song G C, Yu J R, Wang Y, Zhu J, Hu Z M . J. Mech. Behav. Biomed., 2018,82:61.

[98]

Mahdavinia G R, Rahmani Z, Karami S, Pourjavadi A . J. Biomat. Sci.-Polym. E., 2014,25(17):1891.
[99]

Wang H, Yi J, Mukherjee S, Banerjee P, Zhou S . Nanoscale, 2014,6(21):13001.

[100]

Eskandari S, Guerin T, Toth I, Stephenson R J . Adv. Drug Deliver. Rev., 2017,110:169.
[101]

Weng W, Ho I, Pang C, Pang S, Pan T, Leung W . Biosens. Bioelectron., 2018,116:51.

[102]

Yang L, Lv Z, Xia W, Zhang W, Xin Y, Yuan H, Chen Y, Hu X, Lv Y, Xu Q, Weng X, Ni C . Clin. Transl. Oncol., 2018,20(7):912.

[103]

Zhou M D, Hao S J, Williams A J, Harouaka R A, Schrand B, Rawal S, Ao Z, Brenneman R, Gilboa E, Lu B, Wang S W, Zhu J Y, Datar R, Cote R, Tai Y C, Zheng S Y . Sci. Rep., 2015,5:1.
[104]

Ghosh J, Das J, Manna P, Sil P C . Biomaterials, 2011,32(21):4857.

[105]

Lee A, Voo Z X, Chin W, Ono R J, Yang C, Gao S J, Hedrick J L, Yang Y Y . ACS Appl. Mater. Inter., 2018,10(16):13274.

[106]

Capanema N S V, Mansur A A P, Carvalho S M, Carvalho I C, Chagas P, de Oliveira L C A Mansur H S . Carbohyd. Polym., 2018,195:401.

[107]

Pan A N, Wang Z Y, Chen B L, Dai W B, Zhang H, He B, Wang X Q, Wang Y G, Zhang Q . Drug Deliv., 2018,25(1):1495.

[108]

Zhao M, Zhou Y, Liu S, Li L, Chen Y, Cheng J, Lu Y, Liu J . Drug. Deliv., 2018,25(1):546.

[109]

Huang J, Ren J, Chen G, Li Z, Liu Y, Wang G, Wu X . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,89:213.
[110]

Gupta H, Velpandian T, Jain S . J. Drug Target., 2010,18(7):499.

[111]

Prasanna A, Tsai H C, Hsiue G H . React. Funct. Polym., 2018,124:40.
[112]

Wong C Y, Al-Salami H, Dass C R . Int. J. Pharm., 2018,537(1/2):223.

[113]

Schneider E L, Hearn B R, Pfaff S J, Reid R, Parkes D G, Vrang N, Ashley G W, Santi D V . ACS Chem. Biol., 2017,12(8):2107.

[114]

Wang P X, Zhuo X Z, Chu W, Tang X . Int. J. Pharm., 2017,528(1/2):62.

[115]

Zhao F L, Wu D, Yao D, Guo R W, Wang W W, Dong A J, Kong D L, Zhang J H . Acta Biomater., 2017,64:334.

[116]

Bajpai S K, Swarnkar M P . J. Macromol. Sci. A, 2017,54(3):186.
[117]

Peng H, Ning X, Wei G, Wang S, Dai G, Ju A . Carbohyd. Polym., 2018,195:349.

[118]

Zhao L L, Niu L J, Liang H Z, Tan H, Liu C Z, Zhu F Y . ACS Appl. Mater. Inter., 2017,9(43):37563.

[119]

Xiao Y, Gong T, Jiang Y, Wang Y, Wen Z T, Zhou S, Bao C, Xu X . Polymer, 2016,82:1.

[120]

Alvarez-Rivera F, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C . Eur. J. Pharm. Biopharm., 2018,122:126.

[121]

Chau D, Tint N L, Collighan R J, Griffin M, Dua H S, Shakesheff K M, Rose F . Brit. J. Ophthamol., 2010,94(5):648.

[122]

De Giglio E, Cafagna D, Giangregorio M M, Domingos M, Mattioli-Belmonte M, Cometa S . J. Bioact. Compat. Pol., 2011,26(4):420.
[123]

Menzies D J, Nelson A, Shen H, McLean K M, Forsythe J S, Gengenbach T, Fong C, Muir B W . J. R. Soc. Interface, 2012,9(70):1008.

[124]

Lu T, Qiao Y, Liu X . Interface Focus, 2012,2(3):325.

[125]

Wang X, Liu L H, Ramstrom O, Yan M D . Exp. Biol. Med., 2009,234(10):1128.

[126]

Afferrante L, Carbone G . J. R. Soc. Interface, 2012,9(77):3359.

[127]

Niu Y, Qi L, Zhang F, Zhao Y . Biosens. Bioelectr., 2018,112:162.
[128]

Patel M, Kaneko T, Matsumura K . J. Mater. Chem. B, 2017,5(19):3488.

[129]

Hu J J, Chen Y H, Li Y Q, Zhou Z J, Cheng Y Y . Biomaterials, 2017,112:133.

[1]
Sohail M F, Rehman M, Sarwar H S, Naveed S, Salman O, Bukhari N I, Hussain I, Webster T J, Shahnaz G . Int. J. Nanomed., 2018,(13):3145.
[2]
Kalantzi L E, Karavas E, Koutris E X, Bikiaris D N . Recent Pat. Drug Deliv. Formul., 2009,3(1):49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19149729
[3]
Kang J, Hwang J, Seo J, Kim H, Shin U S . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,91:247.
[4]
Davis M E, Chen Z G, Shin D M . Nat. Rev. Drug Discov., 2008,7(9):771. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18758474
[5]
Cho K, Wang X, Nie S, Chen Z, Shin D M . Clin. Cancer Res., 2008,14(5):1310. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18316549
[6]
Deng K, Hou Z, Li X, Li C, Zhang Y, Deng X, Cheng Z, Lin J . Sci. Rep., 2015,5:7851. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25597762
[7]
Reimer N, Reinsch H, Inge A K, Stock N . Inorg. Chem., 2015,54(2):492. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25539449
[8]
Alexis F, Pridgen E, Molnar L K, Farokhzad O C . Mol. Pharm., 2008,5(4):505. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18672949
[9]
Yang Y Q, Zheng L S, Guo X D, Qian Y, Zhang L J . Biomacromolecules, 2011,12(1):116. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21121600
[10]
Aluigi A, Ballestri M, Guerrini A, Sotgiu G, Ferroni C, Corticelli F, Gariboldi M B, Monti E, Varchi G . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,90:476.
[11]
Sivakumaran D, Maitland D, Hoare T . Biomacromolecules, 2011,12(11):4112. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22007750
[12]
Cheng L Y, Sun X M, Hu C M, Jin R, Sun B S, Shi Y M, Zhang L, Cui W G, Zhang Y G . Acta. Biomater., 2013,9(12):9461. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23938200
[13]
Javanbakht S, Nazari N, Rakhshaei R, Namazi H . Carbohyd. Polym., 2018,195:453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29804999
[14]
Qiu Y, Park K . Adv. Drug Deliver. Rev., 2012,64S:49.
[15]
Pareek A, Maheshwari S, Cherlo S, Thavva R, Runkana V . Int. J. Pharm., 2017,532(1):502. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28882487
[16]
Berger J, Reist M, Mayer J M, Felt O, Gurny R . Eur. J. Pharm. Biopharm., 2004,57(1):35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14729079
[17]
Liu R, Dai L, Si C, Zeng Z . Carbohyd. Polym., 2018,195:63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29805020
[18]
Thanusha A V, Dinda A K, Koul V, . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,89:378.
[19]
Cheng Y H, Ko Y C, Chang Y F, Huang S H, Liu C J L . Exp. Eye Res., 2019,179:179. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30471279
[20]
Soppimath K S, Aminabhavi T M, Kulkarni A R, Rudzinski W E . J. Control. Release, 2001,70(1/2):1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11166403
[21]
May M H, Lahooti S, Babensee J E T I . J. Control. Release, 2000,65(1/2):173. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10699279
[22]
Jin S, Li D, Yang P, Guo J, Lu J Q, Wang C C . Colloids. Surface A, 2015,484:47.
[23]
Huang G, Gao J, Hu Z B, John J V S, Ponder B C, Moro D. J . Control. Release, 2004,94(2/3):303. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14744482
[24]
Baniani D D, Bagheri R, Solouk A . Carbohyd. Polym., 2017,174:633. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28821114
[25]
Zhang Y, Zhu W, Wang B B, Ding J D . J. Control. Release, 2005,105(3):260. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15913826
[26]
Ankareddi I, Brazel C S . Int. J. Pharm., 2007,336(2):241. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17234371
[27]
Lehto J, Vaaramaa K, Vesterinen E, Tenhu H . J. Appl. Polym. Sci., 1998,68(3):355.
[28]
Schmedlen K H, Masters K S, West J L . Biomater., 2002,23(22):4325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12219822
[29]
Babaladimath G, Badalamoole V . Polym. Int., 2018,67(8):983.
[30]
Chan A W, Neufeld R J . Biomaterials, 2010,31(34):9040. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20739057
[31]
Peppas N A, Bures P, Leobandung W, Ichikawa H . Eur. J. Pharm. Biopharm., 2000,50(1):27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10840191
[32]
Hu J J, Quan Y C, Lai Y P, Zheng Z, Hu Z Q, Wang X Y, Dai T J, Zhang Q, Cheng Y Y . J. Control. Release, 2017,247:145. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28077265
[33]
Garg T, Singh S, Goyal A K . Crit. Rev. Ther. Drug, 2013,30(5):369. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24099326
[34]
Li Z, He G D, Hua J C, Wu M Q, Guo W, Gong J X, Zhang J F, Qiao C S . RSC Adv., 2017,7(18):11085.
[35]
Mahkam M, Poorgholy N, Vakhshouri L . Macromol. Res., 2009,17(9):709.
[36]
Javanbakht S, Nazari N, Rakhshaei R, Namazi H . Carbohyd. Polym., 2018,195:453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29804999
[37]
Glajch J L, Kirkland J J, Kohler J . J. Chromatogr., 1987,384:81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3818859
[38]
高春梅(Gao C M), 柳明珠(Liu M Z), 吕少瑜(Lu S Y), 陈晨(Chen C), 黄银娟(Huang Y J), 陈远谋(Chen Y M) . 化学进展 (Prog. Chem.), 2013,25(6):1012.
[39]
Liu C H, Chen Y Q, Chen J G . Carbohyd. Polym., 2010,79(3):500. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0144861709004603
[40]
Zhang L H, Ma Y H, Zhao C W, Zhu X, Chenab R C, Yang W T . J. Mater. Chem. B, 2015,3(39):7673. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32264577
[41]
Zhang B, Yan Y Y, Shen Q J, Ma D, Huang L H, Cai X, Tan S Z . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2017,79:185.
[42]
Jiao Z P, Zhang B, Li C Y, Kuang W C, Zhang J X, Xiong Y Q, Tan S Z, Cai X, Huang LH . Nanotechnol. Rev., 2018,7(4):291.
[43]
Shohraty F, Moghadam P N, Fareghi A R, Movagharnezhad N, Khalafy J . Adv. Polym. Tech., 2018,37(1):1.
[44]
El-Mahrouk G M, Aboul-Einien M H, Makhlouf A I . Aaps Pharmscitech, 2016,17(6):1285. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26689404
[45]
Lu C C, Li B Q, Liu N, Wu G L, Gao H, Ma J B . RSC Adv., 2014,4(92):50301.
[46]
Panda J J, Mishra A, Basu A, Chauhan V S . Biomacromolecules, 2008,9(8):2244. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18624454
[47]
Strong L E, West J L . Wires. Nanomed. Nanobi., 2011,3(3):307.
[48]
Nelson A, Cosgrove T . Langmuir, 2004,20(24):10382. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15544363
[49]
Nelson A, Cosgrove T . Langmuir, 2004,20(6):2298. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15835687
[50]
Leeuwenburgh S C G, Jansen J A, Mikos A G . J. Biomat. Sci.-Polym. E., 2007,18(12):1547. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17988519
[51]
Zhang Y, Ding J, Sun D, Sun H, Zhuang X, Chang F, Wang J, Chen X, . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2015,49:262.
[52]
Bastiancich C, Danhier P, Preat V, Danhier F . J. Control. Release, 2016,243:29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27693428
[53]
Yu L, Ding J . Chem. Soc. Rev., 2008,37(8):1473. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18648673
[54]
Dicker K T, Gurski L A, Pradhan-Bhatt S, Witt R L, Farach-Carson M C, Jia X . Acta Biomater., 2014,10(4):1558. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24361428
[55]
Tanjim M, Rahman M A, Rahman M M, Minami H, Hoque S M, Sharafat M K, Gafur M A, Ahmad H . Soft Matter, 2018,14(26):5469. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29923579
[56]
Sun H, Chen J, Han X, Liu H L . C Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,82:284. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29025659
[57]
Zhang J T, Huang S W, Cheng S X, Zhuo R X . J. Polym. Sci. Pol. Chem., 2004,42(5):1249.
[58]
Loh X J, Peh P, Liao S, Sng C, Li J . J. Control. Release, 2010,143(2):175. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20064568
[59]
Figueroa-Pizano M D, Velaz I, Penas F J, Zavala-Rivera P, Rosas-Durazo A J, Maldonado-Arce A D, Martinez-Barbosa M E . Carbohyd. Polym., 2018,195:476. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29805002
[60]
Indulekha S, Arunkumar P, Bahadur D, Srivastava R . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2016,62:113.
[61]
van Valenberg F, Strauss-Ayali D, Agmon-Gerstein Y, Friedman A, Arentsen H C, Schaafsma H E, Witjes J A, Oosterwijk E . Ther. Adv. Urol., 2018,10(7):213. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30034540
[62]
Liang H F, Hong M H, Ho R M, Chung C K, Lin Y H, Chen C H, Sung H W . Biomacromolecules, 2004,5(5):1917. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15360306
[63]
Ruel-Gariepy E, Shive M, Bichara A, Berrada M, Le Garrec D, Chenite A, Leroux J C . Eur. J. Pharm. Biopharm., 2004,57(1):53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14729080
[64]
Burakowska E, Zimmerman S C, Haag R . Small, 2009,5(19):2199. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19572327
[65]
Rai P, Mallidi S, Zheng X, Rahmanzadeh R, Mir Y, Elrington S, Khurshid A, Hasan T . Adv. Drug Deliver. Rev., 2010,62(11):1094. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20858520
[66]
Katz J S, Burdick J A . Macromol. Biosci., 2010,10(4):339. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20014197
[67]
Ji W, Qin M G, Feng C L . Macromol. Chem. Phys., 2018,219(2):1.
[68]
Yang A F, Dong X, Liang J, Zhang Y, Yang W Z, Liu T J, Yang J, Kong D L, Lv F . Soft Matter, 2018,14(22):4495. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29808187
[69]
Alvarez-Lorenzo C, Bromberg L, Concheiro A . Photochem. Photobiol., 2009,85(4):848. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19222790
[70]
Chiang C Y, Chu C C . Carbohyd. Polym., 2015,119:18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25563940
[71]
Hardy J G, Larraneta E, Donnelly R F, McGoldrick N, Migalska K, McCrudden M T C, Irwin N J, Donnelly L, McCoy C P . Mol. Pharm., 2016,13(3):907. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26795883
[72]
Nehls E M, Rosales A M, Anseth K S . J. Mater. Chem. B, 2016,4(6):1035. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27127630
[73]
Wang X, Wang C P, Wang X Y, Wang Y T, Zhang Q, Cheng Y Y . Chem. Mater., 2017,29(3):1370.
[74]
Zou X, Zhao X W, Ye L . RSC Adv., 2015,5(116):96230. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27019702
[75]
Matsumoto A, Yoshida R, Kataoka K . Biomacromolecules, 2004,5(3):1038. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15132698
[76]
Bai J K, Sheng C L, Zhang Y, Wang J X . PROG. Prog. Biochem. Biophys., 2016,43(11):1048.
[77]
Kalafatovic D, Nobis M, Son J Y, Anderson K I, Ulijn R V . Biomaterials, 2016,98:192. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27192421
[78]
Wang Y, Luo Y Y, Zhao Q, Wang Z J, Xu Z J, Jia X R . ACS Appl. Mater. Inter., 2016,8(31):19899. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27420576
[79]
Im J S, Yun J, Lim Y M, Kim H I, Lee Y S . Acta Biomater., 2010,6(1):102. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19531386
[80]
Garland M J, Singh T R R, Woolfson A D, Donnelly R F . Int. J. Pharm., 2011,406(1/2):91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21236323
[81]
Liu Y, Servant A, Guy O J, Al-Jamal K T, Williams P R, Hawkins K M, Kostarelos K . Sensor. Actuat. B-Chem., 2012,175(SI):100.
[82]
Shi X N, Zheng Y D, Wang C, Yue L N, Qiao K, Wang G J, Wang L N, Quan H Y . RSC Adv., 2015,5(52):41820.
[83]
Paradee N, Sirivat A . Mol. Pharm., 2016,13(1):155. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26561875
[84]
Juntanon K, Niamlang S, Rujiravanit R, Sirivat A . Int. J. Pharm., 2008,356(1/2):1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18242901
[85]
Niamlang S, Sirivat A . Int. J. Pharm., 2009,371(1/2):126. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19162150
[86]
Bajpai A K, Shukla S K, Bhanu S, Kankane S . Prog. Polym. Sci., 2008,33(11):1088.
[87]
Wang M S, Yin Y D . J. Am. Chem. Soc., 2016,138(20):6315. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27115174
[88]
Hawkins A M, Bottom C E, Liang Z, Puleo D A, Hilt J Z . Adv. Healthc. Mater., 2012,1(1):96. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23184692
[89]
Ji W, Liu G F, Xu M X, Feng C L . Macromol. Chem. Phys., 2015,216(19):1945.
[90]
Wilde L, Bock M, Glockl G, Garbacz G, Weitschies W . Int. J. Pharm., 2014,461(1/2):296. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24333906
[91]
Hosseinifar T, Sheybani S, Abdouss M, Najafabadi S, Ardestani M S . J. Biomed. Mater. Res. A, 2018,106(2):349. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28940736
[92]
Yang F, Wang J, Cao L Y, Chen R, Tang L J, Liu C S . J. Mater. Chem. B, 2014,2(3):295. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32261508
[93]
Moriyama K, Minamihata K, Wakabayashi R, Goto M, Kamiya N . Chem. Commum., 2014,50(44):5895. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24761434
[94]
Chen D Q, Zhang G Q, Li R M, Guan M R, Wang X Y, Zou T J, Zhang Y, Wang C R, Shu C Y, Hong H, Wan L J . J. Am. Chem. Soc., 2018,140(24):7373. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29799737
[95]
Hooshyar Z, Bardajee G R . J. Iran. Chem. Soc., 2017,14(3):541.
[96]
Peng J R, Qi T T, Liao J F, Chu B Y, Yang Q, Li W T, Qu Y, Luo F, Qian Z Y . Biomaterials, 2013,34(34):8726. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948167
[97]
Chen Y, Song G C, Yu J R, Wang Y, Zhu J, Hu Z M . J. Mech. Behav. Biomed., 2018,82:61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29571114
[98]
Mahdavinia G R, Rahmani Z, Karami S, Pourjavadi A . J. Biomat. Sci.-Polym. E., 2014,25(17):1891.
[99]
Wang H, Yi J, Mukherjee S, Banerjee P, Zhou S . Nanoscale, 2014,6(21):13001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25243783
[100]
Eskandari S, Guerin T, Toth I, Stephenson R J . Adv. Drug Deliver. Rev., 2017,110:169.
[101]
Weng W, Ho I, Pang C, Pang S, Pan T, Leung W . Biosens. Bioelectron., 2018,116:51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29859397
[102]
Yang L, Lv Z, Xia W, Zhang W, Xin Y, Yuan H, Chen Y, Hu X, Lv Y, Xu Q, Weng X, Ni C . Clin. Transl. Oncol., 2018,20(7):912. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29243075
[103]
Zhou M D, Hao S J, Williams A J, Harouaka R A, Schrand B, Rawal S, Ao Z, Brenneman R, Gilboa E, Lu B, Wang S W, Zhu J Y, Datar R, Cote R, Tai Y C, Zheng S Y . Sci. Rep., 2015,5:1.
[104]
Ghosh J, Das J, Manna P, Sil P C . Biomaterials, 2011,32(21):4857. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21486680
[105]
Lee A, Voo Z X, Chin W, Ono R J, Yang C, Gao S J, Hedrick J L, Yang Y Y . ACS Appl. Mater. Inter., 2018,10(16):13274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29595244
[106]
Capanema N S V, Mansur A A P, Carvalho S M, Carvalho I C, Chagas P, de Oliveira L C A Mansur H S . Carbohyd. Polym., 2018,195:401. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29804993
[107]
Pan A N, Wang Z Y, Chen B L, Dai W B, Zhang H, He B, Wang X Q, Wang Y G, Zhang Q . Drug Deliv., 2018,25(1):1495. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29943651
[108]
Zhao M, Zhou Y, Liu S, Li L, Chen Y, Cheng J, Lu Y, Liu J . Drug. Deliv., 2018,25(1):546. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29451033
[109]
Huang J, Ren J, Chen G, Li Z, Liu Y, Wang G, Wu X . Mat. Sci. Eng. C-Mater., 2018,89:213.
[110]
Gupta H, Velpandian T, Jain S . J. Drug Target., 2010,18(7):499. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20055752
[111]
Prasanna A, Tsai H C, Hsiue G H . React. Funct. Polym., 2018,124:40.
[112]
Wong C Y, Al-Salami H, Dass C R . Int. J. Pharm., 2018,537(1/2):223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29288095
[113]
Schneider E L, Hearn B R, Pfaff S J, Reid R, Parkes D G, Vrang N, Ashley G W, Santi D V . ACS Chem. Biol., 2017,12(8):2107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28605180
[114]
Wang P X, Zhuo X Z, Chu W, Tang X . Int. J. Pharm., 2017,528(1/2):62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28579543
[115]
Zhao F L, Wu D, Yao D, Guo R W, Wang W W, Dong A J, Kong D L, Zhang J H . Acta Biomater., 2017,64:334. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28974477
[116]
Bajpai S K, Swarnkar M P . J. Macromol. Sci. A, 2017,54(3):186.
[117]
Peng H, Ning X, Wei G, Wang S, Dai G, Ju A . Carbohyd. Polym., 2018,195:349. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29804986
[118]
Zhao L L, Niu L J, Liang H Z, Tan H, Liu C Z, Zhu F Y . ACS Appl. Mater. Inter., 2017,9(43):37563. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28994281
[119]
Xiao Y, Gong T, Jiang Y, Wang Y, Wen Z T, Zhou S, Bao C, Xu X . Polymer, 2016,82:1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26744546
[120]
Alvarez-Rivera F, Concheiro A, Alvarez-Lorenzo C . Eur. J. Pharm. Biopharm., 2018,122:126. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29079419
[121]
Chau D, Tint N L, Collighan R J, Griffin M, Dua H S, Shakesheff K M, Rose F . Brit. J. Ophthamol., 2010,94(5):648. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20447968
[122]
De Giglio E, Cafagna D, Giangregorio M M, Domingos M, Mattioli-Belmonte M, Cometa S . J. Bioact. Compat. Pol., 2011,26(4):420.
[123]
Menzies D J, Nelson A, Shen H, McLean K M, Forsythe J S, Gengenbach T, Fong C, Muir B W . J. R. Soc. Interface, 2012,9(70):1008. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21957120
[124]
Lu T, Qiao Y, Liu X . Interface Focus, 2012,2(3):325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23741609
[125]
Wang X, Liu L H, Ramstrom O, Yan M D . Exp. Biol. Med., 2009,234(10):1128. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19596820
[126]
Afferrante L, Carbone G . J. R. Soc. Interface, 2012,9(77):3359. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22977100
[127]
Niu Y, Qi L, Zhang F, Zhao Y . Biosens. Bioelectr., 2018,112:162.
[128]
Patel M, Kaneko T, Matsumura K . J. Mater. Chem. B, 2017,5(19):3488. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32264285
[129]
Hu J J, Chen Y H, Li Y Q, Zhou Z J, Cheng Y Y . Biomaterials, 2017,112:133. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27760397

基金资助

河北省高等学校青年拔尖人才计划项目(BJ201702)

河北农业大学引进博士专项(ZD2016027)

河北省大学生创新创业训练计划项目(201810086063)

河北农业大学渤海校区师生协同创新项目(2018bssxt11)

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