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调控细胞迁移和组织再生的生物材料研究

左新钢 ,  张昊岚 ,  周同 ,  高长有

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (11) :1576-1590

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化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (11) :1576-1590 DOI: 10.7536/PC190432
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调控细胞迁移和组织再生的生物材料研究

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Biomaterials for Regulating Cell Migration and Tissue Regeneration

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摘要

组织再生材料为细胞、组织的生长提供必要的物质基础,维持再生组织的形状和力学性能,并实现与周围组织的有机整合。其中,材料-细胞的相互作用是组织再生材料的核心问题。组织再生材料表界面的物理结构和化学性能可以直接影响细胞的黏附、铺展、增殖、迁移和分化等行为,进而影响组织修复和再生的效果。多数组织和器官具有立体结构,并具有更为精细的微结构。因此,三维组织再生材料体系的构建及其微结构调控是另外一个重要问题。本文结合本课题组近年的工作,综合国内外最新研究成果,重点介绍了生物材料表界面物理结构和理化性质对微粒吞噬、细胞黏附的影响、梯度材料对细胞黏附和定向迁移的作用、3D水凝胶中的细胞迁移行为及特点,以及用于皮肤和软骨组织修复与再生的植入材料,最后对生物材料在组织再生中的研究与应用进行了展望。

Abstract

Regenerative biomaterials provide the necessary substances to support the growth of cells and tissues, maintain the shape and mechanical properties of regenerated tissues, and promote the integration with surrounding tissues. The surfaces and interfaces of biomaterials interact directly with cells and tissues, and thus significantly influencing on many cellular behaviors such as adhesion, spreading, proliferation, migration and differentiation as well as the outcomes of tissue repair and regeneration. Moreover, most tissues and organs possess a 3 dimensional shape with specific microstructures. Therefore, the construction of regenerative biomaterials with a 3 D shape and control over their microstructures are key issues as well. In this review, the recent works on the factors affecting cellular uptake of colloidal particles and cell adhesion are introduced. The adhesion and directional migration of cells mediated by gradient biomaterials are summarized. The latest works on migration of cells into 3 D hydrogels are reviewed. The implantable biomaterials with 3D microstructures for skin and cartilage repair and regeneration are also introduced. Finally, the application and perspectives of biomaterials in tissue regenerative are discussed.

Graphical abstract

关键词

生物材料 / 表界面 / 细胞迁移 / 水凝胶 / 组织工程

Key words

biomaterials / surface and interface / cell migration / hydrogels / tissue engineering

引用本文

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左新钢, 张昊岚, 周同, 高长有. 调控细胞迁移和组织再生的生物材料研究[J]. 化学进展, 2019, 31(11): 1576-1590 DOI:10.7536/PC190432
Xingang Zuo, Haolan Zhang, Tong Zhou, Changyou Gao. Biomaterials for Regulating Cell Migration and Tissue Regeneration[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(11): 1576-1590 DOI:10.7536/PC190432

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Contents

1 Introduction

2 Influence of surface properties of biomaterial on cellular uptake, and cell adhesion and migration

2.1 Influence of micro-nanostructures of microparticles on cellular uptake and cell adhesion

2.2 Surface modification of biomaterials on cell adhesion and migration rate

3 Mediation of directional cell migration by gradient signals in biomaterials

3.1 Influences of two-dimensional gradient materials on cell migration

3.2 Selective cell adhesion and directional migration of cells by complementary gradients

3.3 Directional migration of cells in three-dimensional materials under gradient signals formed in situ

4 Biomaterials used for tissue repair and regeneration

4.1 Collagen-chitosan scaffolds for skin repair

4.2 Three-dimensional scaffolds for cartilage and subchondral bone regeneration

5 Conclusion and perspective

1 引言

组织器官损伤或衰竭是临床常见病例[1,2,3,4],其治疗难度较大、费用较高。组织器官移植是最行之有效的方法,但常常面临组织器官供体不足以及术后免疫排斥等问题,且恢复过程漫长[5, 6]。组织工程和再生医学技术有望再造人体的组织与器官,或获得具有生物活性的替代品,用于修复或替代受损或衰竭的组织器官[7]。这是一个跨学科领域,利用工程、材料、生命科学、医学等多学科的知识和原理来恢复、维持或改善组织器官的功能[8]。传统的组织工程可将患者体内分离的细胞种植在可生物降解的支架上;支架用作细胞附着的基质并模拟所代替组织的3D形状;负载有细胞的支架最终可被移植到需要代替的组织部位,再生新的组织[9]。经过特殊设计和结构优化的材料,在不加外源性细胞的情况下,也可以在一定程度上再生某些组织如骨、皮肤等。材料会影响细胞的很多行为,包括细胞的黏附、铺展、增殖、迁移和分化等,并最终影响组织的修复和再生效果。同时,细胞也会引起或加速材料的降解以及形态结构变化。因此,支架材料与细胞的相互作用是组织再生材料最核心的科学问题 [10,11,12]。

材料对细胞行为的影响是多方面的,也是其细胞相容性的核心内容。例如,细胞的迁移需要合适的空间。对于支架材料而言,孔径大小会影响细胞在材料中的迁移速率,孔取向会影响细胞的迁移方向进而影响修复效果[13]。水凝胶材料的降解性能是影响细胞在水凝胶中迁移的重要因素;采用可降解或细胞响应性的材料制备水凝胶,可为细胞的迁移提供更充足的空间[14]。此外,材料的模量大小可以调节干细胞的黏附铺展进而影响其分化[15]。利用细胞亲和性多肽修饰材料,可促进材料的细胞黏附性,并可以特异性促进目标细胞的黏附[16]。

材料的理化性质会严重影响细胞-材料的相互作用[10,11,12]。细胞在材料上的黏附受到材料的模量[17]、拓扑形貌[18]以及表面化学接枝[19,20]的影响,进而影响细胞的行为与功能。由于细胞与2D平面材料的相互接触主要集中在材料的表面,通过对2D平面材料表界面的研究与调控有助于进一步了解细胞-材料相互作用的机理[21]。其中,细胞迁移作为一个重要的生理学和病理学过程,与胚胎发育、伤口愈合、肿瘤转移以及血管生成等过程密切相关[22,23,24]。正确合适的细胞迁移能保证这些过程顺利地进行,过度或非必要的细胞迁移则会造成组织错误修复或瘢痕化[25]。由于细胞会对周围环境中不同刺激信号做出响应,且在梯度的信号中可进行定向迁移[26,27],因此将梯度信号引入生物材料中能调控细胞在材料上的迁移行为。进一步利用不同细胞对特异性梯度信号的响应不同,可以选择性调控细胞的黏附和迁移行为。这为设计性能更好的生物材料用于组织修复奠定了实验和理论依据。

在体内,多数组织细胞所处的环境是一个3D环境,因此细胞与其周围介质的相互作用也是多方位、立体化的[28,29,30]。单纯地研究细胞在2D材料上的行为往往无法全面模拟细胞在体内的真实行为。例如,在传统的2D材料中细胞与材料的相互作用主要发生在细胞与材料接触的一面,这与利用培养皿培养细胞类似。虽然细胞能够生长,但是这与体内细胞实际所处的环境存在较大程度的差异,细胞的功能表达也会有所不同。因此,为更真实地模拟细胞所处的体内微环境,需构建3D材料体系研究细胞-材料的相互作用[31]。当前,越来越多的研究采用生物相容性较好的高分子材料制备水凝胶来构建三维环境并研究细胞在这类材料中的行为表现。利用水凝胶材料与细胞外基质相似并且理化性能可控的特点[28,29],可设计合适的水凝胶作为生物材料应用于组织工程和再生医学[32,33]。

组织修复与再生材料从生物惰性材料开始,发展到当前的生物活性和可降解性材料。经过对材料的组成、化学和物理结构的不断创新和完善,可以更好地满足组织修复和再生的需要。新的技术也在不断地被借鉴和应用,如利用仿生材料构建更适合的细胞外基质微环境,利用3D打印技术可更精确地控制材料微结构,或者引入数字化技术制备电子皮肤材料。这些材料和技术的应用较好地实现了组织修复的目的,尤其在骨修复和皮肤修复方面取得了重要进展[34,35,36]。但是由于人体的复杂性,完全由植入材料进行组织修复或代替缺损器官需要考虑更多的因素,包括免疫反应、功能调节、材料老化以及大尺寸缺损的修复等问题。因此,有必要进一步研究和设计组织再生材料,使其达到更加“完美”的修复效果。

本文基于本课题组近几年的研究结果以及国内外最新的相关研究成果,重点阐述材料表面性质调控细胞吞噬和黏附行为、梯度材料调控细胞黏附和定向迁移,以及用于皮肤和软骨修复与再生的材料体系等。通过研究不同材料因素对细胞行为的影响以及细胞在3D材料中的迁移特点,为构建结构性能更好的组织再生材料提供参考。

2 材料表界面性质对细胞吞噬、黏附和迁移的影响

生物材料通过表界面来调控蛋白质黏附、细胞行为和组织响应,进而决定材料的生物功能。表面物理拓扑结构和化学性质,会影响微粒的细胞吞噬,以及细胞在材料上的黏附、铺展及迁移等行为。

2.1 微粒结构调控及其对细胞吞噬和黏附行为影响

细胞具有吞噬功能,可以吞噬一定尺寸的微粒。细胞对微粒的吞噬受微纳结构和表面性质的影响,并可通过不同的内吞途径进入细胞。微粒首先通过非特异性吸附作用(疏水作用、静电相互作用等)或特异性识别作用(受体-配体结合)吸附到细胞膜上,细胞膜下陷形成胞吞小凹,小凹颈部的细胞膜融合并把细胞外微粒装入胞吞小泡,胞吞小泡进一步在细胞内定向运输,使被胞吞的微粒进入相关细胞器[37]。因此,利用化学修饰或物理改性的方法使微粒表面具有特定的疏水分子或者电荷,能促进细胞对微粒的胞吞;也可制备具有仿病毒结构的微粒来促进细胞对微粒的胞吞行为[38]。

在调控微粒微纳结构方面,本课题组通过层层组装技术制备了结构和功能各异的中空微胶囊,研究了各类胶体微粒的细胞吞噬行为。Wang等[39]利用1-芘甲醛(Py-CHO)和含有聚烯丙基胺(PAH)的CaCO3微粒反应,制备了PAH-Py微胶囊,并通过戊二醛(GA)交联稳定其结构。在酸性溶液中处理该微胶囊时,会导致Py的分解并在微胶囊表面进行原位组装,形成纳米管(1D-NT)或者纳米棒;通过控制pH值可调节微胶囊表面纳米管的长度与覆盖率(图1)。

但这种结构粒子的分解组装pH值较低,在细胞内部环境下无法达到。在此基础上,Wang等[40]利用含芘甲基丙烯酰腙(疏水性)与N,N-二甲基丙烯酰胺(亲水性)进行无规共聚,得到在较高pH值下即可分解的含芘两亲性共聚物。该共聚物形成的胶束,在pH=6溶液中处理5 d后,会转化成纳米棒;在细胞裂解液中同样会发生分解组装现象。相对于不可分解胶束,该分解组装胶束对A549肺上皮细胞具有更高的毒性。同样,Li等[41]利用重氮树脂制备了光响应的胶体微粒;被细胞吞噬后,紫外光照射导致分解,释放N2气,从而杀伤细胞。

采用相同的分解组装原理,Zhang等[38]制备了1.5 μm的PAH-g-Por(卟啉)粒子。通过低pH值条件下处理,在其表面形成了平均尺寸为115 nm的纳米凸起;该纳米凸起由分解后的卟啉组装而成(图2)。这种微纳结构粒子被A549和肝癌细胞(HepG2)吞噬的量是表面光滑粒子的3.6倍以上。吞噬微粒后,经0.3 W·cm-2的445 nm光照5 min,A549和HepG2细胞的活性分别降低到6%和7%。除了更大的吞噬量,表面生成的卟啉纳米凸起使这种微纳结构粒子具有更强的活性氧(ROS)生成能力;二者共同作用,表现出非常好的光动力杀伤癌细胞的效果。

改变微粒的物理性质也可影响细胞的吞噬。Liu等[42]利用具有不同模量的水凝胶微粒,证明细胞倾向于胞吞更“软”的水凝胶微粒。通过乳液沉淀聚合得到具有不同交联程度的聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)水凝胶微粒,使其模量介于15~156 kPa并保持微粒的直径一致(800~1000 nm)。HepG2细胞更易于吞噬模量较小的微粒。此外,微粒表面的电荷也是影响胞吞的一个重要因素。Lyden等[43]研究发现表面带正电荷的微粒难以与菌丝细胞的细胞壁结合,而表面为负电荷的微粒更容易结合菌丝细胞壁。但是通常情况下,带有正电荷的微粒更容易与带有负电荷的细胞膜结合,有利于微粒的吞噬。

尺寸达几十微米的微粒可以允许细胞在微粒表面黏附,因而可作为3D微载体进行细胞扩增,或者获得一些特殊的结构与功能。Zheng等[44]利用模板诱导结晶法,制备了两面形态结构不同的聚己内酯(PCL)微粒,尺寸达70 μm。微粒的一面光滑、一面粗糙,具有显著的不对称形态结构(图3)。粗糙面可以黏附更多的蛋白质,也更有利于细胞黏附。通过分步接种,即先接种成纤维细胞并占据微粒的粗糙面,随后接种内皮细胞,并黏附到微粒的光滑面,从而获得具有不对称结构的细胞微粒。

此外,Takeda等[45]比较了表面经过不同处理的二氧化硅微粒对细胞黏附的影响。相对于未经修饰的二氧化硅微粒,表面修饰上一层5 nm聚苯乙烯涂层后会使细胞更容易黏附,但用聚苯乙烯填充了所有微粒缝隙后又会导致细胞黏附效果下降。实验结果表明微粒之间存在的空隙使营养物质得以传输,当空隙被“填平”后反而导致细胞无法从表面获得营养物质使其黏附性能降低。因此,适当的表面微结构有利于细胞的黏附。作为常见的植介入材料,钛合金表面调控细胞的黏附行为尤为重要。Solar等[46]利用气体凝集法在钛合金表面形成微球,从而得到粗糙度在1~100 nm不等的材料表面。在这些材料表面培养MG-63细胞7 d后,发现在粗糙度为30 nm的材料表面细胞具有最好的黏附效果。

2.2 材料表面改性对细胞黏附和迁移行为的影响

材料的表面改性及修饰可以显著改善材料的性能;作为生物材料,尤其可以改善其表面的化学物理结构、亲疏水性、形态结构、细胞亲和性和选择性等。通过材料表面的胺解[47]、表面引发原子转移自由基聚合(SI-ATRP)[48]、多巴胺修饰、点击化学[18,49]、层层组装[47]等方法,可以有效对材料的表面进行修饰和改性。例如,层层组装作为一种经典的表面修饰方法,被广泛用于各种材料的改性与修饰。最近,Zhang等[50]通过静电层层组装,将具有光敏特性的聚(丙烯酸-丙烯酸芘甲酯)共聚物胶束粒子复合到材料表面。光照后,由于芘甲酯键断裂和脱落的芘甲醇自发组装,使材料表面的亲疏水性和粗糙度均发生转变,从而对细胞的黏附产生了促进作用。Huang等[51]采用定向冷冻方法构建了以定向胶原-壳聚糖(O-CCH)为填料、静电纺丝聚己内酯(PCL)为鞘的复合组装支架。填料和鞘层的不同降解速率使O-CCH/PCL支架能够保护再生轴突免受压缩应力影响,同时为再生神经提供足够的空间。体外和体内实验结果表明,O-CCH/PCL支架能促进轴突再生和雪旺细胞迁移。具有均匀纵向填料和多孔鞘的O-CCH/PCL支架具有良好的体内应用性能,可促进神经再生和功能恢复。

E7多肽是一种通过噬菌体展示技术筛选出的对骨髓间充质干细胞具有特异性作用的七肽,将其修饰在材料表面可以显著提高材料对干细胞的捕获与募集。Li等[52]将呋喃马来酰亚胺碳酸酯单体引入到聚乳酸主链中,再将巯基修饰的E7多肽点击到该聚酯膜表面,显著提高了干细胞的黏附比例。在此基础上,Zheng等[49]使用了双官能度试剂Sulfo-SMCC,一端与带氨基的玻片反应实现共价接枝,另一端通过点击反应将E7多肽固定到表面。通过静态吸附与微流道动态吸附实验,证明了相比于成纤维细胞和巨噬细胞,该表面对骨髓间充质干细胞具有特异性的捕获作用。Wu等[53]利用多巴胺在微碱性(pH=8~8.5)条件自聚的特点,对电纺丝素蛋白(SF)支架进行表面涂覆改性,再将E7多肽接枝到含有聚多巴胺(PDA)的支架表面上,得到SF-PDA-E7支架。其中,PDA和E7的协同作用改善了支架的亲水性,使改性支架能高效募集骨髓间充质干细胞(BMSCs),并促进细胞的黏附和增殖,增强BMSCs的成骨分化能力。体内实验显示这种经过E7修饰的静电纺丝支架可有效促进大鼠颅骨缺损模型中骨的再生。Man等[54]将E7多肽与Ti6Al4V合金偶联制成支架(BTS),以提高该合金的生物相容性。E7多肽有效促进了骨髓间充质干细胞与Ti6Al4V合金的黏附性。相比于RGD多肽功能化和非功能化的支架,BTS支架更有利于骨再生,并促进了宿主骨与种植体的骨结合。

周围神经系统的大尺寸损伤难以自我修复,且神经自体移植物与人工合成的神经导管都无法达到完全的再生效果。神经髓鞘细胞之一的雪旺细胞,能有序排列形成包裹在神经纤维外部的神经髓鞘,促使神经轴突在一定方向上取向。在神经导管内壁同时引入取向的物理拓扑形貌和促进轴突生长的生物活性分子,可以实现物理引导和化学信号刺激的协同作用,调控雪旺细胞的定向迁移,从而促进神经组织的修复和再生。目前,由于易加工、可降解、力学性能可调、可修饰等优点,人工合成的聚酯材料正越来越多地用于神经组织再生研究。例如,聚(丙交酯-己内酯)(PLCL)共聚物力学性能、降解性能可调,但缺少反应活性位点不易改性。Zhang等[55]使用聚二甲基硅氧烷(PDMS)橡胶模板,通过热压法在PLCL薄膜上形成条带,再通过温和的溶胀-收缩截留技术将明胶截留在条带表面。该方法简单易行且对材料表面形貌破坏小。与纯条带相比,雪旺细胞在明胶截留的条带表面具有更大的长径比,且沿条带方向的迁移比例显著提高。此外,通过共聚将呋喃马来酰亚胺碳酸酯单体引入到聚乳酸主链中,赋予高反应活性的双键,同时保留聚酯材料的其他性能。通过双键与巯基的迈克尔加成反应将带有巯基的神经活性多肽CQAASIKVAV点击到条带表面(图4),

通过物理形貌和多肽协同作用提高神经细胞活性、定向迁移和轴突生长[18]。利用石墨烯提高神经细胞活性的特点,将其引入到同样能促进神经细胞取向排列的电纺聚酯取向纤维表面[56]。除了提高雪旺细胞的取向排列与生长外,该材料同时也促进了PC12细胞的分化与神经轴突的生长。Li等[57]将基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)负载到径向排列的电纺胶原/聚(ε-己内酯)中形成连续梯度。在静电纺丝期间调节收集时间和收集器尺寸,获得了连续梯度。利用SDF-1α与胶原结合域(CBD)肽进行特异性结合可有效提高梯度的稳定性。例如,结合而成的CBD-SDF-1α梯度在7 d内能维持稳定,并保持持续释放SDF-1α性能。此外,研究表明径向排列的CBD-SDF-1α梯度可对内源性神经干细胞(NSCs)进行诱导迁移,所以CBD-SDF-1α梯度支架表现出促进NSC从外周向中心迁移的效果。这种基于径向排列的具有连续SDF-1α梯度的电纺纤维的管状导管显示了引导神经再生的巨大潜力。

钛及钛合金材料作为医用植入体在临床应用广泛,其表面改性可以提高材料与周围组织的整合性或赋予新的功能。通过电解得到的钛纳米管结构由于具有微小的空腔与巨大的比表面积而受到广泛关注。然而未经修饰的钛纳米管用于载药时存在快速被动释放的问题。Wu等[58]将温敏聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)接枝到钛纳米管内表面,构建了一种具有温度开关响应的控释表面(图5)。当温度高于37 ℃,钛纳米管内的PNIPAM聚合物刷转变为坍缩状态,释放出预包埋的磷酸鞘氨醇(S1P),加速内皮细胞的迁移。Chen等[59]利用几丁质卡他霉素(Chi-C)、明胶凝胶和羟基磷灰石(HA)纳米纤维组成多层结构来修饰钛底物,将其作为研究骨愈合过程的平台,进一步了解基质对间充质干细胞(Ad-MSCs)成骨分化的影响以及Ad-MSCs的旁分泌对血管内皮细胞(HUVECs)的作用。多层Ti底物直接调控Ad-MSCs和HUVECs的细胞功能,并通过细胞基质相互作用增强旁分泌作用,由此介导它们之间的通讯。体内实验结果表明,表面修饰的Ti植入材料引起的微环境改变促进了间充质干细胞的黏附、募集和增殖,促进了骨愈合过程中的成骨与血管生成的耦合。所以,多层膜包覆Ti材料在体外对细胞生物学功能可进行正向调节,在体内也可促进骨愈合。Tateshima等[60]研究了紫外线(UV)照射对镍钛合金(NiTi)表面生物相容性的影响。经过UV处理48 h后的NiTi表面可转化为亲水状态并增强了白蛋白的吸附。实验结果表明,经过紫外光活化的NiTi表面可显著改善人主动脉来源的内皮细胞的黏附、迁移、增殖及其代谢活性,从而使材料的生物相容性得到改善。

细胞在材料表面的行为受到表面修饰分子性质的影响,如亲水大分子能降低细胞在表面的黏附。系列研究工作表明,调控细胞迁移速率的内在因素是细胞在材料表面的黏附力。在黏附力适中时,迁移速率最快;黏附力太大或太小,细胞的迁移速率都变慢[61,62,63]。Wu等[48]通过SI-ATRP的方法,在玻片表面构建了一层高密度的聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)与聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)共聚物刷,其中PGMA中的环氧基团通过开环反应共价固定促进细胞黏附的RGD多肽。进一步在共聚物刷表面接枝PHEMA长度呈梯度变化的聚合物刷,从而梯度遮盖下面的RGD肽。这种结构为细胞与材料的相互作用提供了梯度变化的黏附力,并在一定范围内使细胞定向迁移。另外,Ren等[64]基于主客体相互作用制备了一种具有动态双响应的表面,即通过紫外光或另外一种客体分子调控主客体相互作用,进而使内皮细胞亲和性多肽(REDV)接枝或脱离材料表面,以此改变内皮细胞与材料的黏附力,进而改变细胞的迁移能力。这些结果进一步证明了细胞的迁移速度主要受细胞与材料的黏附力调控,控制好材料与细胞的相互作用对调节细胞在材料上的迁移行为至关重要。

3 梯度材料调控细胞定向迁移

如前所述,材料-细胞的相互作用对调控细胞行为至关重要。细胞迁移的方向性,主要受不平衡力或其他诱导源的影响。在构建不平衡力的基础上,引入细胞特异性亲和物质,则可望同时实现细胞的选择性黏附和定向迁移,从而为组织再生材料的设计与制备提供理论和实验依据。

3.1 二维梯度材料对细胞定向迁移的影响

在二维平面材料上构建相关分子的梯度信号,可以实现细胞在材料表面的定向迁移[65, 66]。Ren等[62]通过SI-ATRP将甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)接枝到玻片表面,并结合注射法制备出具有不同斜率(0.8、1.6、3.2 nm/mm)分子量梯度的PHEMA分子刷表面。通过椭圆偏振光谱和X射线光电子能谱(XPS)表征证明了所制备的梯度表面的厚度和化学组成。将血管平滑肌细胞(SMCs)培养在PHEMA梯度表面,结果表明SMCs在该表面向着PHEMA厚度低的一端发生定向迁移。进一步的研究证实,SMCs在PHEMA表面迁移时,用于细胞-材料相互作用的肌动蛋白和黏着斑在厚度(亲水性)越高的PHEMA上表达越少,导致细胞与基底的黏附性下降,铺展面积也随之降低。该研究通过简单的注射法制备了能够诱导SMCs定向迁移的聚合物分子刷,同时也表明通过改变材料表面的亲疏水性可调控细胞的黏附力,进而影响细胞迁移。

同样在调控SMCs的迁移方面,Yu等[19]首先利用蠕动泵使端基叠氮化的聚乙二醇溶液和普通的聚乙二醇溶液共同形成具有浓度梯度的混合溶液,叠氮基团的浓度由上而下逐渐升高。将玻片置于该混合溶液中处理4 h,使其表面具有均匀的PEG阻黏层且带有梯度的叠氮基团。通过点击反应接枝炔基官能化的VAPG多肽(弹性蛋白衍生多肽),从而获得VAPG多肽的梯度表面(图6)。由于VAPG多肽能与SMCs进行特异性结合,所制备的梯度表面可实现对SMCs的选择性黏附并促进SMCs向着VAPG多肽密度升高的方向进行迁移。该实验的结果表明通过这种细胞特异性多肽梯度表面的构建,可实现对细胞的选择性黏附以及对细胞迁移方向的调控。因此在生物材料的设计制备过程中,可考虑引入相关细胞的特异性多肽并形成密度梯度,进而对目标细胞进行选择性黏附并促进迁移,提高组织修复效果。

Xue等[66]利用SI-ATRP法和基于胶体的倾斜反应刻蚀法(RIE)在梯度生物材料中构建了有序的纳米图案阵列,即以石英为基底形成分级蛋白质/ PEG纳米图案阵列。将细胞培养在材料表面24 h后,由于材料表面两种不同组分的比例不断变化,细胞的黏附密度也表现出明显的分级分布。骨细胞在材料上培养7 d后表现出明显的分化现象。利用该材料可实现对小鼠MC3T3-E1细胞的定向诱导迁移。此外,Orsi等[67]利用PEG作基底,在其表面构建RGD多肽梯度,实现了对小鼠成纤维细胞(NIH 3T3)的募集捕获。在此基础上,在材料表面设计并固定具有空间分布的聚乙烯亚胺(PEI)和DNA复合物,可使材料表面特定区域的细胞被转染。研究表明这样的材料体系一方面对细胞进行募集捕获,另一方面,可在空间上引导它们朝着固定的方向进行转染。因此,利用这样的材料设计思路可制备生物遗传反应器用于远距离调节生命活动,还可用于控制体内细胞的运输和活化,具有许多潜在的生物医学应用价值。

除了在材料表面进行化学接枝改性形成分子梯度外,通过调控材料的物理性能也可形成相应的梯度进而影响细胞行为。Wang等[68]基于细胞模量大小与细胞外基质模量大小密切相关这一原理,制备了具有不同高度梯度的弹性微柱基底(2.4~60 kPa),并将成纤维细胞接种在微柱基底上。研究发现成纤维细胞向着模量更高的区域迁移,并且细胞的伸长率高度依赖基底的弹性模量。在硬基底表面,细胞更容易迁移到模量高的区域,并且细胞伸长的方向与迁移方向垂直。相反,在相对软基底表面,大部分细胞沿着梯度方向伸长。这种模量梯度基底还可诱导多能干细胞的聚集,为研究材料模量影响干细胞分化提供便利条件。Xiao等[69]为了制备更接近天然骨软骨结构的生物材料以达到更好的修复效果,利用丝素蛋白(SF)、壳聚糖(CS)和纳米羟基磷灰石(nHA)做为原材料,通过离心、冷冻和化学交联方法制备出了具有孔径梯度的骨修复支架。这种具有孔径梯度的支架能够满足软骨层到骨层的渐进式结构需要,从而更好地实现骨软骨的一体化再生。

3.2 互补梯度调控细胞选择性黏附和定向迁移

除了在表面构建一种分子的梯度信号,实现对特定细胞的行为调控,还可以制备两种信号的互补梯度表面,从而对细胞行为实现更精确的调控。例如,针对血管“再狭窄”和动脉粥样硬化的问题,需要同时调控参与血管形成的内皮细胞(ECs)和SMCs的迁移行为,即促进ECs迁移的同时抑制SMCs的迁移。Ren等[71]通过注射-回填法并结合SI-ATRP和点击化学技术在玻片上获得了PHEMA/YIGSR(层粘连蛋白衍生多肽)的互补密度梯度(图7)。利用石英晶体微天平(QCM-d)和XPS表征证实了所制备的互补梯度表面的化学结构。在该材料表面,ECs向着YIGSR密度升高的方向移动,且迁移速率明显比SMCs快。主要原因是ECs表面的配体与YIGSR能进行特异性相互作用,而PHEMA则降低了细胞与材料表面的非特异性作用。

在此基础上,Ren等[72]根据神经纤维化产生的原因,即神经修复过程中成纤维细胞(FIBs)迁移过快,设计了一种KHIFSDDSSEK(KHI,与血旺细胞特异作用的神经细胞黏附分子NCAM衍生多肽)和聚磺酸甜菜碱(PDMAPS)的互补密度梯度表面(图8)。FIBs在该梯度表面上的迁移速率仅为其在未经处理的玻片表面的60%,而血旺细胞沿着KHIFSDDSSEK密度升高(PDMAPS密度降低)的方向进行定向迁移,且迁移速率约为血旺细胞在未经处理的玻片表面的两倍。这种互补密度梯度表面对血旺细胞的特异性黏附和迁移产生了协同作用。Liang等[73]利用多巴胺沉积法在玻片表面构建了半乳糖修饰的超支化聚酰胺胺(LA-HPMA)与PEG的互补密度梯度。该互补密度梯度表面对肝细胞(HepG2)具有特异性作用,即HepG2会沿着LA-HPMA密度增加的方向进行迁移,且迁移速率较快。而小鼠成纤维细胞(FIBs)在该表面则没有表现出特异性行为。两种细胞的不同行为主要受到细胞与材料表面黏附性的影响。HepG2细胞能够表达与半乳糖特异性相互作用的去唾液酸糖蛋白受体,因而可以和材料表面的半乳糖特异性结合;而NIH 3T3细胞则不表达该受体蛋白。

此外,Kim等[74]利用肿瘤微环境中普遍存在的信号分子(SDF-1α和表皮生长因子(EGF))构建了两者的互补梯度表面,可以调控恶性乳腺肿瘤细胞(MDA-MB-231)的定向迁移。单独使用SDF-1α梯度时,MDA-MB-231细胞沿着梯度增加的方向迁移;单独使用EGF梯度时,肿瘤细胞的整体运动性有所增加,但是并没有表现出定向迁移。将两者结合形成互补梯度就可实现肿瘤细胞的整体定向快速迁移。这种材料模型的构建对研究肿瘤细胞微环境以及调节肿瘤细胞迁移具有重要意义。

互补梯度表面是一个通用的平台,通过材料设计可以实现多种细胞的选择黏附和定向迁移。这种特性对于体内应用材料的表面设计尤为重要,因为体内生理或病理活动几乎都是多种细胞共同参与的。因此,利用这种材料设计的理念可望同时协调多种细胞与材料的相互作用,从而达到更好的组织修复与再生效果。

3.3 原位梯度信号调控细胞在三维材料中的定向迁移

在体内由于细胞处于3D环境中,调控细胞在3D材料中的迁移可更直接地为组织再生材料的设计提供理论指导。例如,在体内炎症反应的过程中,针对不同表型的巨噬细胞如何影响内皮细胞迁移行为的问题,Li等[75]利用不同孔径的胶原-壳聚糖支架,研究ECs在巨噬细胞诱导作用下向支架内部的迁移情况(图9)。利用干扰素(IFN-γ,50 ng/mL)和脂多糖(LPS,300 ng/mL)对原代巨噬细胞(M0)进行极化使其变成M1表型。M1表型的巨噬细胞能分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和血管内皮细胞生长因子(VEGF),从而促进ECs向胶原-壳聚糖支架中迁移。在有巨噬细胞M1诱导的情况下,ECs能够在支架中迁移到更深的位置,且ECs在大孔径支架的迁移距离更大。

细胞在三维材料中的迁移也受到材料的降解性影响。Yu等[76]通过制备细胞响应性的水凝胶,研究了在诱导源的作用下细胞在水凝胶中的迁移行为。利用甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸上的双键和带有巯基的基质金属蛋白酶-2(MMP-2)敏感的多肽进行迈克尔加成反应,得到一种对MMPs响应而降解的水凝胶。细胞在材料中迁移时会分泌MMPs,从而降解周围的基质来获取运动空间。实验中利用单核细胞U937作为诱导源并结合Transwell模型,研究了SMCs在不同水凝胶中的三维迁移行为(图10)。在U937诱导下,SMCs能迁移到更深的距离,且SMCs在MMPs响应的水凝胶中迁移的距离明显比在非响应水凝胶中大。进一步研究表明,SMCs在水凝胶中以间充质方式迁移,SMCs在迁移过程中分泌的MMPs能有效降解MMPs响应的水凝胶,从而具有较快的迁移速率。体内埋置实验结果证明了细胞向该水凝胶材料中的侵入符合同样的规律。

Song等[77]利用3D打印技术制备具有中空结构的水凝胶,并将内皮细胞培养在中空结构中,研究内皮细胞在诱导源作用下向水凝胶中的迁移距离变化。如图11所示,载体水凝胶由硫醇-烯反应制备而成,并通过3D打印技术在其内部形成中空管道。在其中一个孔道内壁修饰上黏附肽使内皮细胞能够稳定地在管道内壁黏附并形成单层细胞层。在另一个孔道中注入血管内皮细胞生长因子,随着扩散在水凝胶中形成浓度梯度,内皮细胞在梯度信号的作用下进行定向迁移。该模型的研究为组织工程中的血管化构建提供了借鉴意义。Qin等[78]制备的极具光敏性的聚乙烯醇水凝胶(PVA)在紫外光的照射下可实现细胞-基质的快速重塑。当细胞包覆在水凝胶中时,利用紫外光照射水凝胶使其进行基质重塑形成细胞迁移的通道,从而实现细胞的定向迁移。这种模型可以更精准地调控细胞在材料中的迁移行为。

4 应用于组织修复与再生的材料研究

4.1 用于真皮修复的胶原-壳聚糖材料

作为人体最大的器官,皮肤长期暴露于外部环境,极易因为机械创伤、慢性疾病及烧伤而造成不成程度的皮肤缺损(包括表皮缺损、浅厚度真皮缺损、深厚度真皮缺损和全层皮肤缺损)[79]。对于较为严重的、难以自我修复的深厚度真皮缺损和全层皮肤缺损,借助再生医学和组织工程手段,有望实现其结构和功能的重建甚至再生。

本课题组研发了基于胶原-壳聚糖多孔支架的人工真皮替代物。通过与硅胶膜的复合,获得了一种双层的人工真皮替代物(BDE)。该材料能够促进成纤维细胞增殖;在猪体内全层皮肤缺损模型中,能够促进成纤维细胞的浸润、增殖及细胞外基质的沉积和新生组织的血管化,从而实现真皮的诱导再生[80,81,82]。为增强BDEs在皮肤缺损修复过程中的血管化能力,将基因载体N-三甲基壳聚糖(TMC)和能够编码血管内皮生长因子的质粒(pDNA-VEGF)结合形成的微粒载入到双层支架中,进一步开发了具有基因活性的双层人工真皮替代物(gene-activated BDE)[83, 84]。该基因活性支架对TMC/pDNA-VEGF微粒具有一定的缓释能力,在28 d的释放实验中,释放的微粒中DNA均有超螺旋结构存在。在体外,该基因复合微粒对人胚胎肾细胞(HEK293)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)均具有较高的转染效率,且复合支架能够保持较高的细胞活性和VEGF的持续分泌[84]。在猪创伤和烧伤全层皮肤缺损再生模型中,该基因活性双层人工真皮替代物能够实现VEGF的持续转染和表达,有利于新生组织的快速血管化;通过移植刃厚皮,再生皮肤具有与正常皮肤类似的结构和相近的力学性能[83, 84]。皮肤再生过程中抑制转化生长因子β1(TGF-β1)的表达,可以抑制瘢痕的形成。为此,以TMC作为载体结合能够特异性抑制TGF-β1从而相应下调相应蛋白表达水平的小干扰RNA(siRNA)形成复合纳米粒子,并将其引入到胶原-壳聚糖多孔支架/硅胶膜双层人工皮肤替代物中,制备了一种抗瘢痕化人工真皮替代物(RNAi-BDE)[85]。该复合体系在动物体内实验中,能够有效下调TGF-β1的表达;在猪创面皮肤全层皮肤缺损修复过程中,能有效抑制瘢痕化因子的表达,再生皮肤组织的结构与正常皮肤也更为相近。

皮肤缺损的修复过程中,新生的皮肤往往不具备原有皮肤的正常附属器官如汗腺,严重影响了修复皮肤的功能。针对这一问题,Kolakshyapati等[86]在胶原-壳聚糖支架中复合了Lipofectamine 2000/pDNA-EGF微粒,获得基因活性支架。在该支架上接种骨髓间充质干细胞,可被上述质粒DNA原位转染,表达表皮生长因子。将材料用于SD大鼠全层皮肤缺损修复,结果表明主要汗腺标志物如癌胚抗原、细胞角蛋白8和胞角蛋白14的表达水平均有了明显上调。

胶原-壳聚糖支架的胶原蛋白来源也会对支架的皮肤修复效果产生影响。Raftery等[87]通过实验比较了鲑鱼皮(海洋)的胶原蛋白与传统的源自牛腱(哺乳动物)的胶原蛋白。将两种胶原蛋白分别与壳聚糖复合形成胶原-壳聚糖支架。研究结果表明牛源胶原蛋白支架具有更大的孔径和更高的孔隙率,更加规则且压缩模量和吸水能力均较高,并允许更多间充质干细胞的扩散和分化。结合了海洋生物材料的壳聚糖多功能支架更适合修复软组织如皮肤。

此外,在近期的工作中,进一步引入电子皮肤的概念,将电子元件与BDE相结合,对创面的温度等参数进行实时监测,对皮肤修复过程中的异常情况进行及时干预或响应性释放药物。相关工作正在开展中。

4.2 用于骨及软骨一体化再生的三维支架材料

在骨骼系统中,关节软骨覆盖于长骨两端,能够缓冲压力以保护软骨下骨不受破坏,同时具有润滑作用从而实现骨端滑动[88]。软骨组织由于缺乏血管、淋巴管和神经,且软骨细胞代谢活性低,自我修复能力仅限于1~2 mm的较小缺损或者轻微的病变[89]。运动损伤、疾病、衰老等原因引起的关节软骨损伤自身无法修复或者修复效果欠佳,将最终发展为骨关节炎,并形成恶性循环。

本课题组在软骨再生领域开展了十余年的研究。一方面利用传统组织工程手段,结合生物材料支架和种子细胞、生长因子、质粒DNA等生物活性物质构建组织工程化复合体系,另一方面通过支架结构设计原位诱导组织修复相关细胞,在兔膝关节骨软骨缺损模型中实现了关节软骨和软骨下骨的再生。研发的聚乳酸-乙醇酸(PLGA,Mw 122 kDa)/纤维蛋白胶/骨髓间充质干细胞/TGF-β1复合体系实现了软骨/软骨下骨的一体化再生[90]。根据软骨再生的Wakitani软骨评分法[91],再生软骨的综合评分为0.5,是报道的最好结果之一。其他关于软骨修复的报道中,Cao等[92]利用聚乙醇酸(PGA)支架负载脂肪干细胞,并用于修复猪软骨全层缺损,植入3个月后的Wakitani值为5.86,6个月后的为3.43。Chen等[93]将修饰杆状病毒的关节软骨细胞表达的BMP-2 负载于PLGA多孔支架中,先在体外培养3周,然后植入到兔关节软骨全层缺损中,修复8周后的Wakitani 值为2.5。

受一种材料体系同时修复软骨和软骨下骨两种组织的启发,发展了生物材料自适应性组织再生的概念,即生物材料无需完全模拟缺损部位的微环境,而只需提供适当的生物信号,并借助干细胞的多向分化能力,通过生物材料与缺损部位组织微环境的相互作用和相互调节实现组织再生[94]。在这一概念的指导下,将PLGA/纤维蛋白胶/骨髓间充质干细胞/(脂质体Lipofectamine 2000/pDNA-TGF-β1)复合体系分别移植至兔耳软骨缺损、睑板缺损和背部皮下。术后8周耳软骨(纤维软骨)和睑板均在一定程度上实现了再生;而皮下埋植组仅有纤维化组织生成[94]。因此,自适应性的修复思路及材料体系在组织再生中的发展潜力巨大,值得进行深入和系统的研究。

尽管上述修复体系在组织再生中取得了很好的效果,但需使用活细胞,使得制备工艺过程复杂,制品的保存有一定难度,监管审批难度较大,因此临床转化较为困难。根据细胞迁移的研究结果,如果能够促进细胞向材料内部的迁移,则有望在不加细胞的情况下实现缺损组织的再生。为此,Dai等采用定向冷冻法制备了具有径向取向孔结构的PLGA支架(图12)、透明质酸/PLGA径向取向孔支架,以及采用致孔剂法制备了纤维蛋白大孔支架。在兔膝关节骨软骨缺损再生模型中,均实现了软骨和软骨下骨的一体化再生,尽管其再生效果不如PLGA/纤维蛋白胶/骨髓间充质干细胞/(脂质体Lipofectamine 2000/pDNA-TGF-β1)复合体系[95]。Tellado等[96]利用肝素对具有各向异性(如肌腱/韧带)和各向同性(如骨/软骨)的双相丝素蛋白支架进行修饰,并将脂肪来源的间充质干细胞接种在支架上。肝素功能化的支架可更多地保留支架中转化生长因子β2(TGF-β2)和生长/分化因子5(GDF5)的含量,从而促使干细胞发挥作用。此外,TGF-β2和各向异性孔隙的协同作用使肌腱/韧带标记物和胶原蛋白Ⅰ的表达量有所增加。TGF-β2和GDF5的联合传递也使各向同性孔隙的软骨标记物和胶原蛋白Ⅱ含量有所提高。这种材料的设计为肌腱/韧带-骨再生提供了一种有效策略。

5 结论与展望

组织再生材料在组织再生中起着越来越广泛的应用。尽管体内的组织修复和再生效果是最终决定材料体系优劣的根本标准,但体外的材料-细胞相互作用研究在指导材料的结构和功能设计方面仍然具有相当重要的指导意义。在进行组织修复过程中必然伴随着多种不同细胞的参与,且不同材料因素对细胞行为的影响也不一样。一方面,组织再生材料需具有良好的组织相容性;另一方面,细胞通过材料表面与其产生相互作用,因而需研究材料表界面调控细胞行为的能力。例如,通过在材料上构建细胞能感知的梯度表面,使细胞产生定向迁移,并实现对不同细胞的筛选,从而使组织再生材料达到更好的修复效果。材料的模量、孔径以及降解性能等理化性能均能影响细胞的行为,需要优化控制,以便更好地调控材料-细胞相互作用。

考虑到细胞所处的体内环境是三维的,利用三维材料模拟体内环境可进一步研究细胞-材料相互作用。细胞在二维平面材料上只有一侧与材料接触,而在三维材料中细胞与材料的相互作用则是全方位、立体化的。细胞在三维材料中的运动需要足够的空间,材料的孔径大小和降解性能均能对细胞的行为产生较大的影响。利用支架材料或水凝胶作为组织修复材料,需重点考虑各种细胞功能如何实现。通过构建合适的模型,可以有效阐明细胞在三维材料中迁移的影响因素;通过改变材料的结构或修饰特异性多肽,可选择性促进细胞的迁移和分化。

细胞-材料相互作用受到众多材料和细胞因素的影响。组织再生材料的研发及应用需尽可能全面考虑如何更好地调控细胞在材料中的各种行为。对材料表界面的研究改性以及探究细胞在三维环境中的行为均能为组织再生材料的设计与制备提供实验和理论指导。

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