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脱氢氨基酸的合成及其在药物研发中的应用

王童 ,  文姣 ,  李良春 ,  郑仁林 ,  孙德群

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (1) :55-71

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化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (1) :55-71 DOI: 10.7536/PC190505
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脱氢氨基酸的合成及其在药物研发中的应用

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Synthesis of Dehydroamino Acids and Their Applications in the Drug Research and Development

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摘要

传统多肽所具有的容易被酶解、细胞膜通透性差以及构象容易发生变化等缺点,限制了它作为药物在疾病治疗领域的应用。将脱氢氨基酸引入多肽,对其进行构象限制,能够有效改善它的代谢稳定性和生物利用度。本文主要综述了α,β-脱氢-α-氨基酸、β,γ-脱氢-α-氨基酸、α-脱氢-β-氨基酸、α,β-脱氢-β-氨基酸四种脱氢氨基酸的合成方法以及近几年来在药物设计中的应用,希望为相关的研究提供参考。

Abstract

Traditional polypeptides usually have the disadvantages of easy hydrolyzation, poor cell membrane permeability, and unstable conformation, which limits their application as a drug in the field of disease treatment. The conformational restriction caused by incorporation of dehydroamino acids into polypeptide can effectively improve the metabolic stability and bioavailability of peptides. In this paper, the synthesis methods and the recent applications in drug design of four kinds of dehydroamino acids including α,β-dehydro-α-amino acids, β,γ-dehydro-α-amino acids, α-dehydro-β-amino acids and α,β-dehydro-β-amino acids are reviewed, which could provide reference for the related research.

Graphical abstract

关键词

脱氢氨基酸 / 模拟肽 / 构象限制 / 合成 / 药物设计

Key words

dehydroamino acids / peptidomimetics / conformational restriction / synthesis / drug design

引用本文

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王童, 文姣, 李良春, 郑仁林, 孙德群. 脱氢氨基酸的合成及其在药物研发中的应用[J]. 化学进展, 2020, 32(1): 55-71 DOI:10.7536/PC190505
Tong Wang, Wenjiao Zhao, Liangchun Li, Renlin Zheng, Dequn Sun. Synthesis of Dehydroamino Acids and Their Applications in the Drug Research and Development[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(1): 55-71 DOI:10.7536/PC190505

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Contents

1 Introduction

2 α-dehydroamino acid

2.1 Synthesis and applications of α, β-dehydro-α-amino acid

2.2 Synthesis and applications of β,γ-dehydro-α-amino acid

3 β-dehydroamino acid

3.1 Synthesis of α-dehydro-β-amino acid

3.2 Synthesis of α,β-dehydro-β-amino acid

4 Conclusion and outlook

1 引言

肽和蛋白质作为激素、酶、信号传导的信使以及受体等物质存在于生物体内,在各个生理过程中都起着特定且至关重要的作用[1],因此肽类药物具有很高的治疗潜力和开发价值[2, 3]。自20世纪20年代胰岛素问世以来,肽类药物在医疗中发挥了显著的作用[4],美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了60多种肽类药物进入市场[5, 6],其中包括癌症肽疫苗、艾滋病毒肽抑制剂、阿尔茨海默病和相关疾病的肽类药物[7]。传统肽类在体内具有较低的生物利用度和较差的生物稳定性,使它们在临床使用上存在明显的局限性,如遇酶快速降解、口服可用性差和跨膜运输困难等[8,9,10]。肽类柔性的链状结构使其药效构象容易发生改变,引发多种不良反应,所以非选择性受体结合是肽作为活性药物成分的主要限制因素[11]。

模拟肽学,也称作肽的构象限制,是指通过各种方法对肽的结构进行改造或替换,进而改善肽类药物的代谢稳定性和生物利用度[12]。脱氢氨基酸(dehydroamino acids, DDAA),又称不饱和氨基酸(unsaturated amino acids),它们广泛存在于天然生物活性肽中,例如环肽天冬毒素[13]、硫肽类抗生素[14, 15]、雅库酰胺(Yaku’amide)[16]和各类蛋白酶抑制剂[17,18,19]等。脱氢氨基酸的主要结构特征是碳碳双键。根据氨基与羧基连接位置可分为α-脱氢氨基酸和β-脱氢氨基酸。也可以根据双键位置划分,在大多数情况下,碳碳双键位于Cα-Cβ之间,称之为α,β-脱氢氨基酸[20];另外,碳碳双键也可以位于Cβ-Cγ之间,称之为β,γ-脱氢氨基酸[21]。双键对脱氢肽的构象限制有特殊的影响:一是由于碳碳双键的键长更短,键角更大,对侧链的结构和取代基的位置起到限制作用,降低肽链的构象灵活性。二是因为双键碳由sp3杂化变为sp2杂化,局部环境的立体电效应有较大改变[11],导致脱氢肽具有独特且重要的结构性质和反应活性。例如α,β-双键可能和相邻酰胺基团共平面,使π-电子共轭增加构象稳定性[22,23,24]。

脱氢氨基酸作为肽构象限制的重要策略,对改善肽的生物稳定性和生物活性具有重要作用。Rudresh等[25]从头设计了一个含有21个残基、含脱氢苯丙氨酸的肽,测定其晶体结构发现,该肽在没有金属离子或二硫键的帮助下,实现了稳定的构象折叠。Saavedra等[26]发现对多肽中的丝氨酸或苏氨酸单元进行选择性修饰产生β取代的脱氢氨基酸,可以提高肽对水解的抗性,并改善其生物学性质。此外,脱氢氨基酸衍生物被广泛用作天然和非天然氨基酸的催化加氢或共轭加成反应[27,28,29]。由此可见,关于脱氢氨基酸的合成研究具有重要意义。

2 α-脱氢氨基酸

α-脱氢氨基酸根据双键位置主要分为α,β-脱氢-α-氨基酸和β,γ-脱氢-α-氨基酸两种。通常狭义的脱氢氨基酸指的是α,β-脱氢-α-氨基酸[20],它是最为常见和典型的脱氢氨基酸,位于Cα-Cβ的双键使得α,β-脱氢-α-氨基酸具有固定的Z/E构型(1,2,图式1)[11]。α,β-脱氢-α-氨基酸通常用ΔAAs表示[17],比如自然界中常见的脱氢氨基酸有脱氢丙氨酸(ΔAla)、脱氢苯丙氨酸(ΔPhe)、脱氢亮氨酸(ΔLeu)、脱氢脯氨酸(ΔPro)以及脱氢缬氨酸(ΔVal)等[20]。β,γ-脱氢-α-氨基酸的α碳上连接有一个双键,例如β,γ-脱氢-α-氨基酸的两种异构体(3,4,图式2)[30],因此又叫作α-乙烯基氨基酸。

Swiatek-Kozłowska等[31]发现,在二肽、三肽或四肽序列中插入一个脱氢氨基酸残基会显著改变肽配体与铜(Ⅱ)离子的结合能力。他们的研究表明,脱氢氨基酸残基不但对形成的配合物的稳定性有重要影响,而且有利于形成新的复杂配合物种类。Videira等[32]研究了α,β-脱氢-α-氨基酸衍生物对肺(A549)、胃(AGS)和神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y) 3种人癌细胞的生物学活性。化学筛选显示四种不同结构的α,β-脱氢丙氨酸衍生物(5~8,图式3)对AGS和SH-SY5Y细胞均有明显的细胞毒性效应(表1)。Dewan等[33]设计了一种含有脱氢苯丙氨酸的十肽二聚体ΔFd(9,图式4),并验证了它是一种高效安全、细菌细胞高渗透的抗菌肽。

近年来,含有脱氢氨基酸的纳米管作为一种高效稳定的给药系统,逐渐成为研究热点。Vilaça等[34]使用著名的非甾体抗炎药物萘普生与各种脱氢二肽结合,得到抗蛋白质水解的两亲分子。实验发现,只有含有至少一种芳香氨基酸的脱氢二肽才能自组装成纳米结构,形成水凝胶。Ramakumar等[35, 36]合成了含有脱氢苯丙氨酸的形态有序的二肽(Phe-ΔPhe)纳米管,具有较之前更薄、更长的结构和良好的温度、酸碱和酶稳定性。与之相似的是,Varshney等[37]合成和表征了精氨酸-脱氢苯丙氨酸二肽纳米管,该纳米管通过选择性传递miR-199a-3p来恢复肝细胞癌基因表达失调。miR-199a-3p具有重要的抑癌作用,可调节多种细胞过程。在此基础上,Singh等[38]开发了精氨酸-脱氢苯丙氨酸-纳米粒,并且探索它们在不同癌细胞pH值中的药物传递潜力。发现在酸性pH条件下具有较高释药率,而且能够增强癌细胞的内化能力与细胞毒性,可作为有效的pH反应药物传递系统。

自1974年,Rando[39]发现β,γ-脱氢-α-氨基酸对部分酶具有不可逆抑制剂的性质后,人们陆续发现了其广泛的酶类抑制作用。Cornell等[40]发现L-β,γ-脱氢-α-甘氨酸可以抑制天冬氨酸转氨酶。Miles[41]实验验证了L-(4E)-2-氨基-4-甲氧基-3-丁烯酸(10,图式5),又称甲维激素,是色氨酸合成酶的抑制剂。L-2-氨基-4-(2-氨基乙氧基)-3-丁烯酸(11,图式5),又叫艾维激素,俗称保鲜灵,能够抑制乙烯前体——1-氨基环丙烷基羧酸的合成酶,从而抑制乙烯的形成,减少果实脱落,延长果实保鲜期[42]。

2.1 α,β-脱氢-α-氨基酸的合成与应用

2.1.1 β-消除法

当对应β-羟基或者β-卤代的α-氨基酸是常见易得原料时,β-消除法是一种非常简单有效的合成方法。Stohlmeyer等[43]报道了一种由β-羟基取代的α-氨基酸12合成具有特异性立体构型α,β-脱氢-α-氨基酸14的方法(图式6a),最终产物构型取决于对应β-羟基-α-氨基酸的构型。Sai等[44]使用相似的方法(图式6b),改用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)和CuCl2作为脱水剂,以相当高的产率合成了高度立体选择性的反式α,β-脱氢-α-氨基酸16。

以上述方法为基础,Shangguan等[45]合成了17 (Phomopsin A)和18 (Phomopsin B)(图式7)。Phomopsin A和B是从真菌中分离出的天然产物,也是微管聚合的有效抑制剂。Phomopsin A和B的一个重要结构特征是含有脱氢异亮氨酸和脱氢天冬氨酸的不饱和三肽侧链。

Monteiro等[46]偶联羟基苯甲酸和丝氨酸甲酯后,利用β-消除法为基础合成了一系列化合物,例如19和20(图式8)。这些新化合物由于邻苯二酚和脱氢部分的协同作用而具有重要的生物活性,对两种人类癌细胞系的毒性初步分析表明,其中最有效的分子是脱氢苯丙氨酸衍生物,这归因于其较高的脂溶性。在非癌细胞系进行的毒性分析实验中,非癌细胞存活率表明:在测试的浓度范围内,这些分子表现出非常低甚至没有毒性。因此,该分子对癌细胞的毒性高于非癌细胞。实验结果显示了化学结构对癌细胞的效力和趋向性的影响。这些信息将有助于进一步修饰此类分子,以提高其生物活性。

Obara等[47]报道了一种在温和的条件下,N,N-邻苯二甲酰丝氨酸(21)经β-消除生成脱氢氨基酸活化酯中间产物后,与邻苯二胺反应合成3-邻苯二甲酰-1, 5-苯并二氮杂卓-2-酮衍生物22的方法(图式9)。3-邻苯二甲酰-1, 5-苯并二氮杂卓-2-酮支架被认为是合成各种生物活性化合物的重要中间体,如钠通道抑制剂[48]、γ-分泌酶抑制剂[49]、白介素-1β转换酶抑制剂[50]和胆囊收缩素(CCK)-2拮抗剂[51]。

2.1.2 N-羟基/氯代消除

Poisel等[52]报道了N-氯代-α-氨基酸23发生消除反应生成亚胺中间体,亚胺不稳定重排成α,β-脱氢-α-氨基酸24(图式10a)。而后这一反应得到了更为广泛的应用,Kolasa[53]报道了N-羟基-α-氨基酸25也能发生类似的反应(图式10b)。

2.1.3 Horner-Wadsworth-Emmons反应

Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应是合成α,β-脱氢-α-氨基酸的常用方法,用碱处理膦酸盐后,与醛酮反应生成新的碳碳双键。Schmidt等[54]首次利用HWE反应合成了脱氢氨基酸29(图式11a)。利用N-酰基二烷氧基磷酰基甘氨酸酯(28)与醛缩合得到主要产物为Z-脱氢氨基酸,产率在80%~95%之间。Saavedra等[55]报道了二肽和三肽的丝氨酸或苏氨酸单元利用HWE反应选择性转化为取代的脱氢氨基酸(图式11b)。实验在温和的条件下进行,具有较好的产量,而且这种方法允许从单一前体中制备各种肽衍生物。

该方法与后续的立体选择性加氢反应相结合,近年来已在药物合成中得到广泛应用。Sarciaux等[56]以HWE反应为基础合成一类具有较强抗菌活性的多肽——Odilorhabdins家族的NOSO-95C(34,图式12)。Xu等[57]利用HWE反应合成了一种治疗偏头痛的降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂——Telcagepant(35,图式13)。Azuma等[58]详细描述了HWE反应的反应条件、注意事项、影响因素和优缺点。

2.1.4 Erlenmeyer合成法及口恶唑酮开环

Erlenmeyer合成法是制备芳香环或杂环脱氢氨基酸的经典方法。Bonauer等[59]报道了该反应可用乙醛、乙酰甘氨酸、乙酸酐和乙酸钠进行一锅反应,或用制备好的5-(4H)-口恶唑酮36与醛在DBU等碱存在下缩合而成。用醇作亲核试剂开环则生成α,β-脱氢氨基酯,用水则生成游离酸。如果用氨基酸的氨基酯或盐作为开环的亲核试剂,则可得到肽(图式14)。Tubaro等[60]补充了口恶唑酮开环反应的机理。Topuzyan等[61]通过Erlenmeyer合成及口恶唑酮开环反应合成了一系列化合物(图式15),研究发现所有合成的化合物都具有抗胆碱酯酶活性。

2.1.5 由硝基化合物合成

Nagano等[62]首次报道了由硝基化合物合成脱氢氨基酸的反应(图式16)。Shiraishi等[63]用此方法合成了保护型亮氨酸脑啡肽类似物。Baranov等[64]将此方法用于荧光蛋白及其类似物生色团的合成。绿色荧光蛋白(GFP)家族成员作为基因编码的荧光标记,在生物学实验中具有广泛的应用。由硝基化合物合成脱氢氨基酸同时也是Yasuno等[65]合成Phomopsin A(17,图式7)的关键步骤。

2.1.6 铜催化交叉偶联

Kuranaga等[66]在合成雅库酰胺A(45,图式17)时,开发了铜催化交叉偶联法合成脱氢氨基酸50(图式18)。碘代烯丙基化合物可以使用炔酯、铜酸二乙酯和碘在-78 ℃下共轭加成反应获得,产率约90%。脱氢氨基酸构型取决于对应碘代烯丙基化合物的构型,最后总产率为78%~82%。用Japanese Foundation for Cancer Research 39(JFCR39)进行细胞毒性试验发现,与38种临床上可用的抗癌药物相比,雅库酰胺A对癌细胞具有明显的生长抑制作用。

2.1.7 炔酯亲核加成

另外, Trost和 Dake[67]报道了炔酯也可以直接在三苯基膦的催化下与氨基化合物发生亲核加成,生成脱氢氨基酸52(图式19)。Zhou等[68]改进了此方法,使用三乙胺作为催化剂,降低了反应时间,提高了产率。Xi等[69]基于Trost等报道的上述反应合成了环二肽2,5-二酮哌嗪(53,图式20)。环二肽2,5-二酮哌嗪是许多药物和天然生物碱中特有的结构单元,例如6-甲氧基螺环酸抑制素B、螺环前列素B、烟曲霉毒素B、以及来源于海洋曲霉菌Aspergillussydowi的细胞毒性生物碱和抗生素Nordammarane三萜类化合物[70],它们均对多药耐药(MDR)癌细胞系具有良好的细胞毒活性。

2.1.8 Schöllkopf反应

Schöllkopf等[71]使用异氰基醋酸酯54和醛或酮在非质子溶剂中反应,可以高效立体选择性地制备N-甲酰基脱氢氨基酸酯(图式21):反应先生成口恶唑啉中间体,然后经过开环得到α,β-脱氢-α-氨基酸类似物55。随后Enders等[72]实验验证了三氟甲基取代基的特殊电子和空间效应是其高立体选择性的原因。Tolmachova等[73]以Schöllkopf的反应为基础,使用多氟烷基β-酮缩醛和异氰基乙酸乙酯合成新的氟化脯氨酸类似物。其中,反式化合物56~59(图式22)是3-羟基脯氨酸59的氟化类似物,它是几种天然抗生素的必要组分[74, 75]。

2.1.9 由α-酮酸酯合成

Davies等[76]报道了由丙酮酸(60)合成 N-卤乙酰脱氢氨基酸61的方法。如图式23所示,首先丙酮酸与伯胺连续反应,然后与卤代乙酰卤化物进行N-酰化反应。在此之前, Shin等[77]首次报道了由此反应来合成含有脱氢氨基酸残基的三肽序列。之后, Shin等[78]利用该反应全合成了可诱导细胞凋亡呼吸链抑制剂Antrimycins(62,图式24)。

2.1.10 由丙二酸半氧酯(MAHOs)合成

Singjunla等[79]基于Knoevenagel-Doebner反应报道了一种使用氨基取代丙二酸半氧酯(63)与芳香醛立体选择性合成Z-脱氢氨基酸64的方法(图式25)。与其他α,β-脱氢-α-氨基酸的合成方法相比,此反应普遍适用性不强,限制了它在肽类药物研发中的应用。但是它的产物烯酰胺衍生物是药物合成中重要的中间产物,例如在Liu等[80]报道的口恶唑类药物的合成中。

2.1.11 由α,β-不饱和酯合成

Chen等[81]开发了一种简便的、高度立体选择性的α,β-脱氢-α-氨基酸新合成方法(图式26)。采用α,β-不饱和酯和酮65的氨基卤化反应,然后经特殊碱如Et3N和NH4OH处理,一锅法合成。产物Z-型选择性良好,产率为58%~68%。Sun等[82]报道了相似的反应,通过铜催化的氨基溴代反应,之后进行消除得到α,β-脱氢-α-氨基酸,产率更为优异。Shultz等[83]利用反应产物N-磺酰化-α-脱氢氨基酸的不对称加氢反应,合成了一种炭疽致死性因子抑制剂68(图式27)。

2.1.12 通过Mukaiyama-Michael加成反应

Espinosa等[84]通过Mukaiyama-Michael加成反应,使用β,γ-不饱和酮酯69得到对应的α,β-脱氢-α-氨基酸71(图式28)。不加催化剂时,需要20 h以上的反应时间,所得产物以Z型为主;加入催化剂三氟甲磺酸铜,可大幅提高反应速率,反应时间缩短为20~90 min,产物构型变为以E型为主。

2.1.13 环状α,β-脱氢-α-氨基酸的合成

环状α,β-脱氢-α-氨基酸广泛存在于多种天然多肽中[85],同时也在环丙烷化反应、Diels-Alder反应、自由基加成和加氢反应中有着重要的应用。王英杰等[86]根据氨基和烯基在环内外的位置将环状α,β-脱氢-α-氨基酸分为胺基在环外而烯基在环内、胺基在环内而烯基在环外、胺基和烯基都在环内和胺基和烯基都在环外四种(72~75,图式29)。

Li等[87]从α-氨基酸开始经过一系列反应,合成了潜在的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂——环状脱氢氨基酸81(图式30),产率为65%~68%。

Kublitskii等[88]报道了一种合成环状脱氢氨基酸83的方法(图式31),关键特征是在-90 ℃以下的锂衍生物中加入溴,从而形成了不稳定的中间体,能够进行随后的脱氢卤化反应。较高的温度导致副产物的形成,降低温度和缩短锂化时间会导致不完全转化。

另外,链状脱氢氨基酸的合成方法也适用于环状脱氢氨基酸。例如Huy等[89]通过N-氯代消除反应合成了脱氢脯氨酸衍生物85(图式32)。

Williams等[90]通过HWE反应合成了脱氢氨基酸88(图式33)。

Palacios等[91]使用α-酮酯与伯胺合成了胺基和烯基都在环内的环状脱氢氨基酸90——1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(图式34),它是许多具有药理活性的天然产物的亚结构,如Microcolin A和B。Microcolin A和B是有效的抗增殖和免疫抑制的天然产物[92]。

2.2 β,γ-脱氢-α-氨基酸的合成与应用

2.2.1 由α-烯基酸合成

Baldwin等[21]首次报道了以3,3-二甲基-2-丙烯酸为原料,进行硝化、重排、还原反应合成了β,γ-脱氢-α-氨基酸94(图式35a),化合物94被Baldwin等[93]用于青霉素的立体特异性合成。然而该方法各步收率较低且后处理繁琐,实际应用性较差。Petasis等[94]对该方法进行改进,报道了由烯基硼酸立体选择性合成β,γ-脱氢-α-氨基酸96的方法(图式35b),反应条件温和,产率良好(66%~78%)。在此基础上, Alexander等[95]报道了一种由脂肪醛经过HWE反应合成α,β-脱氢-α-氨基酸进而立体选择性解聚为β,γ-脱氢-α-氨基酸99的合成方法(图式35c)。与之类似,Armstrong等[96]通过在脂肪醛合成的α-烯基酸γ位引入硫化物取代,提高了特异性立体构型β,γ-脱氢-α-氨基酸的产率。

2.2.2 α-氨基酸氧化后热解

Afzali-Ardakani等[97]首次报道了以L-蛋氨酸为原料,氧化硫醚成亚砜,热解后合成L-乙烯基甘氨酸102的方法(图式36a)。Patel等[98]证明亚砜的热消除取决于与硫相连取代基的性质,并且可以在相对较低的温度(80 ℃)溶液中进行。然而,所需前体的制备增加了合成步骤的总数,使这一方法的实用性大大降低。Küchenthal等[99]对此方法进行了工艺优化,关键一步是中间亚砜的高温无溶剂热解,在改进的Kugelrohr装置和改进的合成Cbz保护乙烯基甘氨酸的反应方案下,得到了高收率、无副产物的Cbz保护乙烯基甘氨酸。

2009年黄成美[100]综述了艾维激素的合成方法和反合成分析,然后根据反合成分析得出了一条合成艾维激素前体的路线(图式36b)。该路线同样是以L-蛋氨酸为原料,经过基团保护、Williamson醚化,发生氧化后热解,得到甲维激素前体110。然而该路线总产率只有10%,并不具备实际应用价值。与之类似, Hanessian等[101]报道了使用谷氨酸类似物为原料,经过氧化脱羧合成乙烯基甘氨酸114的方法(图式36c)。

2.2.3 缩醛法

Keith等[102]首次报道了以脂肪醛为原料合成缩醛,然后消除得到两种构型的混合产物(图式37a),并提出了在氩气保护下,加热能使比例达到Z/E=1/10。Alk等[103]报道了相似的反应(图式37b),在Dowex50-X8作用下进行消除反应,得到两种构型产物的比例为:Z/E=1/3。Berkowitz等[104]报道了使用此方法合成根瘤菌毒素的反应。

2.2.4 口恶唑烷开环

Yonezawa等[105]报道了一种合成抗生素Phomopsin A(17,图式7)的一个重要组成部分(125)的新方法(图式38)。该反应虽然步骤较多,但后处理简便且总收率良好(31%)。Reginato等[106]和Berkowitz等[107]也分别报道了相似的反应。Gahungu等[108]利用此反应合成苏氨酸合酶抑制剂——根霉素A和普朗姆霉素A的关键部分(S,Z)-2-氨基-5-膦酰基-3-烯酸[(S,Z)-APPA](132,图式39)。

2.2.5 双环原甲酸酯保护法

为了减少反应的消旋,得到构型专一的产物, Rose等[109]以Cbz保护氨基的丝氨酸133为原料,引入双环原甲酸酯作为羧基的保护基团,经羟基氧化、Wittig反应和去保护得到β,γ-脱氢-α-氨基酸138,收率为70%~95%,双键构型由Wittig试剂的种类决定(图式40)。精氨酸参与大量代谢过程,并且是各种底物和多种酶抑制剂的重要组分。目前关于构象受限的精氨酸类似物的研究,无论是单独还是与肽抑制剂结合,都是一个十分活跃的研究领域。Fishlock等[110]报道了一种从双环原甲酸保护的Cbz-脱氢谷氨酸137出发,制备顺/反式环丙基精氨酸的简便方法。

2.2.6 高丝氨酸内酯开环

Berkowitz等[111]报道了以高丝氨酸内酯139为原料,在二苯基二硒作用下开环后消除,生成β,γ-脱氢-α-氨基酸143的反应(图式41)。该路线简单高效,总产率达到72%。

2.2.7 环状β,γ-脱氢-α-氨基酸的合成

近年来,环状α-氨基酸尤其是脯氨酸衍生物受到了很多关注。脯氨酸衍生物被证明能作为受体研究的新药物和探针[112]。Tiwari等[113]报道了一种以烯丙基亚磺酰亚胺化合物合成环状β,γ-不饱和脯氨酸148的方法(图式42a),产率中等至良好,立体特异性产物比率达到98%。这种3-位和4-位都带有取代基的脯氨酸被发现是红藻氨酸的核心结构,红藻氨酸表现出神经兴奋功能[114]。

Li和Xu[115]以Petasis等和Tiwari等报道的反应为基础,通过路易斯酸促进乙烯基硼酸、叔丁磺酰胺和乙醛酸发生Petasis反应,生成烯丙基磺胺类化合物,进而合成相应的β,γ-不饱和脯氨酸衍生物155(图式42b)。

3 β-脱氢氨基酸

β-脱氢氨基酸的氨基位于Cβ上,与α-脱氢氨基酸相比,离羧基多一个碳原子,增加了取代基位置、方式以及空间构象的可能性,为肽的构象限制提供了新的可能性[116]。根据双键位置,β-脱氢氨基酸可分为α-脱氢-β-氨基酸、β-脱氢-β-氨基酸和α,β-脱氢-β-氨基酸三种(156~158,图式43),其中并未寻找到有关β-脱氢-β-氨基酸的类似结构,而且目前关于其他两种β-脱氢氨基酸的合成报道也较少,总结起来有图式43所示三种。

3.1 α-脱氢-β-氨基酸的合成

3.1.1 Morita-Baylis-Hillman加合物与胺的反应

Rajesh等[117]报道了在四(三苯基膦)钯催化下,以 Morita-Baylis-Hillman加合物159(MBH碳酸酯)与伯胺直接进行区域选择性反应,在不同溶剂中高产率(56%~68%)得到α-脱氢-β-氨基酸方法(图式44)。Lorion等[118]对该反应进行了补充,MBH碳酸酯的苯环对位卤素取代变换到了邻位。同年,Wang等[119]开发了一种基于手性螺环酮的二膦配体(SKP),并且发现它们的钯配合物可有效促进该反应合成构型专一的产物。

与之类似, Paira等[120]报道了以硝酸铈铵(CAN)作为催化剂能够有效促进该反应的进行,并且提出了产物主要为E型异构体的机制(图式45)。之后, Ghosh等[121]又提出了在没有任何酸、碱或金属催化剂的情况下,室温下,水能够有效地促进MBH碳酸酯与环状仲胺166的反应(图式46)。该方案绿色环保,便宜便捷,而且产物产率优良,构型专一,现在成为了合成许多光学活性β-内酰胺,如降胆固醇药物Ezetimibe的常用途径[122]。

另外,Buchholz 和Hoffmann[123]在1991年首次报道了由MBH加合物合成α-脱氢-β-氨基酸的另一条路线(图式47)。通过溴化物对MBH加合物发生SN2反应,之后用胺将引入的溴取代得到α-脱氢-β-氨基酸170或171。实验发现,胺基的位置与溶剂有关:MeCN作溶剂时有利于α-脱氢-β-氨基酸170的生成,而在石油醚中,通常会生成α-脱氢-β-氨基酸171。Martelli等[124]在2011年报道了相似反应。相比之前所述方案,该路线较为复杂,但最终产物构型可通过中间反应条件控制,而且各个步骤产率均优良。Tanaka等[125]从该路线开始,设计并合成了化合物172(图式48),并且实验发现该化合物对人糜蛋白酶有极强的抑制作用。2013年,他们又用相似的合成路线得到了一整套人的糜蛋白酶抑制剂[126]。

3.1.2 β-氨基酸氧化后热解

与β,γ-脱氢-α-氨基酸的合成方法中α-氨基酸氧化后热解相似, Bierbaum等[127]将天然L-氨基酸衍生物双锂化的甲基N-Boc-3-氨基羧酸盐173与MeSCH2Cl/NaI反应后,将产物氧化为亚砜175,最后热解消除得到Boc保护的α-脱氢-β-氨基酸176(图式49)。

3.1.3 通过aza-Morita-Baylis-Hillman反应

Gajda和Gajda[128]开发并报道了通过aza-Morita-Baylis-Hillman反应直接合成α-脱氢-β-氨基酸的方法(图式50)。在三乙烯二胺(DABCO)存在下,N-Boc保护的α-氨基烷基对甲苯磺酸盐177与缺电子的α-不饱和酸酯178反应,以较好的收率(65%~69%)得到易于脱保护且N上无多余取代基的α-脱氢-β-氨基酸179。然而该方法所需反应时间过长(2~8 d),严重影响了它的实际应用。在此基础上Milcent等[129]对此方法进行改进,用三氟甲基取代的亚胺作为反应原料,由于氟原子的优异性能(高电负性、低极化率),它可以改变这类化合物的物理和生物学性质,提高了反应速率和非对映体选择性,将反应时间降低到24 h以下。此反应是Kothapalli等[130]全合成Crotanecine (-)-1(183,图式51)的关键步骤。Crotanecine是吡咯里西啶生物碱之一的千里光次碱的基本组分。所有含Crotanecine结构的生物碱都具有肝毒性,这也是吡咯里西啶生物碱最常见的生物效应。

3.2 α,β-脱氢-β-氨基酸的合成

Reeve等[131]报道了一种由羟基乙酸甲酯184及其类似物合成α,β-脱氢-β-氨基酸187的方法(图式52),该方法是拆分手性分子血小板活化因子拮抗剂——二氢吡啶UK-74505的重要步骤。

2004年,Jeong等[132]使用β-酮酯和乙酸铵在乙酸和甲苯(1:9)混合溶剂中回流3 h合成了α,β-脱氢-β-氨基酸类似物189,并使用该方法作为合成化合物190(图式53)的中间步骤。化合物190是许多具有生物活性的化合物中的药效团,包括过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、血管紧张素、镇静催眠药、止咳药和镇痛药。2007年,Bruneau等[133]报道了相似的反应,以β-酮酯和酰胺化合物作为原料,虽然使用了对甲苯磺酸作为催化剂,但反应所需时间更长,所以β-酮酯和乙酸铵的反应更为常用。

Liu等[134]在2012年研究了通过亚碘酰苯作为氧化剂氧化烯胺化合物,以实现烯胺与各种羧酸之间C—O键的形成,合成对应的α,β-脱氢-β-氨基酸酯192(图式54)。

4 结论及展望

肽类药物是目前新药研发的一个热点方向,克服已知生物活性的肽类易酶解、难口服等局限性是生物学和药学研究的重要目标。模拟肽学的核心思想是将氨基酸和肽看作研发新药的先导化合物,而不是潜在的治疗药物。通过在原有肽链骨架基础上进行构象限制和功能化修饰或者替换肽链骨架,增加模拟肽的代谢稳定性和生物利用度。引入脱氢氨基酸是模拟肽学的一个重要思路。含有脱氢氨基酸的肽最初发现于细菌和真菌中,并且显示出各种生物活性。其中最为突出的是抗菌作用,因此它们被视为新抗生素的前体。另外,人们陆续研究发现了它们还具有广泛的酶抑制活性、抗肿瘤活性以及抗血栓形成的功能等。脱氢肽和脱氢氨基酸诸多重要的生物学功能吸引着人们不断寻找方便高效的合成方法。本文综述了α,β-脱氢-α-氨基酸、β,γ-脱氢-α-氨基酸、α-脱氢-β-氨基酸、α,β-脱氢-β-氨基酸四种脱氢氨基酸的合成方法以及近几年来各种方法的广泛应用。然而利用这些方法设计并合成的相当多的脱氢肽以及脱氢氨基酸残基的功能仍未被认识到,例如通过对脱氢肽构象和自组装研究等,人们发现了它们在材料研究领域中具有的潜力。与此同时,越来越多的构象研究分析方法的发现与应用,如圆二性色谱、红外光谱、核磁共振光谱、X-射线衍射法以及计算机辅助模拟技术,为脱氢氨基酸及其构建的脱氢肽的研究与应用,尤其是在药物设计中的应用带来了新的机遇。

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