介孔碳球的制备及作为药物传输系统的应用

何天稀; 王文斌; 王九; 陈波水; 梁琼麟

doi:10.7536/PC190618

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (2-3) :309-319 DOI: 10.7536/PC190618

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介孔碳球的制备及作为药物传输系统的应用

何天稀 ¹^,²^,^** ,
王文斌 ¹ ,
王九 ¹ ,
陈波水 ¹ ,
梁琼麟 ²^,^**

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Mesoporous Carbon Spheres: Synthesis and Applications in Drug Delivery System

Tianxi He ¹^,²^,^** ,
Wenbin Wang ¹ ,
Jiu Wang ¹ ,
Boshui Chen ¹ ,
Qionglin Liang ²^,^**

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摘要

介孔碳球是一种新型多孔球形碳材料,因具有比表面积大、化学稳定性高、生物相容性好以及孔容孔径可调及粒径大小可控等许多优点,在生物医药、能量储存与转化、环境治理和催化等领域有着巨大的应用前景。本文介绍了模板法、Stöber法和微流控液滴法制备介孔碳球的相关研究,综述了近年来介孔碳球作为药物传输系统(Drug delivery system, DDS)的应用研究进展,重点对表面性质控释、刺激响应控释、靶向输送、诊疗一体化等四种DDS的研究进行了评述,并提出了当前介孔碳球制备及在作为癌症治疗DDS的应用中尚待解决的主要问题和发展趋势。

Abstract

Mesoporous carbon spheres are a new type of porous spherical carbon materials. They are promising in many fields such as biomedicine, energy storage/conversion, environmental treatment, and catalysis, thanks to their high surface area, good chemical stability, excellent biocompatibility, tunable pore sizes and volume, and controllable particle size distribution. In the present work, recent advances in the preparing methods of mesoporous carbon spheres, including templating methods, Stöber methods, and microfluidic droplets methods, are summarized. Moreover, the applications of mesoporous carbon spheres as drug delivery system(DDS) including controlled surface property release, stimuli-responsive release, targeted delivery, and theranostic delivery, are reviewed. Finally, the main problems and development trends in the synthesis of mesoporous carbon spheres and applications in DDS for cancer therapy are proposed and discussed.

Graphical abstract

关键词

介孔碳球 / 药物传输系统 / 控释

Key words

mesoporous carbon spheres / drug delivery system(DDS) / controlled release

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何天稀, 王文斌, 王九, 陈波水, 梁琼麟. 介孔碳球的制备及作为药物传输系统的应用[J]. 化学进展, 2020, 32(2-3): 309-319 DOI:10.7536/PC190618

Tianxi He, Wenbin Wang, Jiu Wang, Boshui Chen, Qionglin Liang. Mesoporous Carbon Spheres: Synthesis and Applications in Drug Delivery System[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(2-3): 309-319 DOI:10.7536/PC190618

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1 Introduction

2 Synthesis methods of mesoporous carbon spheres

2.1 Hard templating method

2.2 Soft templating method

2.3 Stöber method

2.4 Microfluidic droplets method

3 Application of mesoporous carbon spheres as drug delivery system

3.1 Controllable drug release based on surface properties of mesoporous carbon spheres

3.2 Mesoporous carbon sphere as stimuli-responsive drug delivery system

3.3 Mesoporous carbon sphere as targeting drug delivery system

3.4 Mesoporous carbon sphere as theranostic drug delivery system

4 Conclusion and outlook

1 引言

癌症已经成为危害人类健康和生命的严重疾病,无时无处不在影响着人类的生活。癌症的预防和治疗已成为全世界亟待解决的重要问题。然而,已有的癌症治疗手段,包括化疗与放疗,具有普遍的细胞毒性,治疗的同时往往会对正常组织和细胞带来较为严重的毒副作用,因而如何能在传输足够剂量到病变组织的同时减少对正常组织的毒副作用就需要特定的药物传输系统(Drug delivery system, DDS)^[1]。很多纳米材料如脂质体、碳纳米管、石墨烯和介孔硅等已经被用于构建DDS来提高抗癌药物的临床价值^[2,3,4,5,6]。作为具有规则球状外形的新型材料,介孔碳球具有比表面积大、孔道结构有序和化学稳定性好等特性,在催化、吸附、能源和药物传输等领域具有潜在的应用前景^{[7,8,9,10,11,12]}。因此介孔碳球制备及其应用成为近年来材料领域研究的热点^{[11,12,13,14,15,16]}。由于其独特的性质及表面可功能化等特性,介孔碳球在癌症治疗与诊断方面展现出巨大的潜力,并被应用于生物医学各个领域。将抗癌药物、基因或具有光学、磁性或者光热效应等特点的物质装载于介孔碳球中,通过修饰使介孔碳球对外部刺激(如温度、磁场、pH等)产生响应和靶向癌细胞,从而形成理想的DDS,实现药物(包括化学药、基因、造影剂等与治疗有关的物质)定点、定量、定时的可控释放,达到诊断和治疗癌症的目的。

本文综述了近年来介孔碳球主要制备方法,并从表面性质控释DDS、刺激响应DDS、靶向输送DDS以及诊疗一体化DDS四个方面介绍了介孔碳球作为DDS在治疗癌症方面的应用研究进展,分析和探讨了目前介孔碳球在制备和DDS应用中存在的主要问题,并预测了其发展趋势。

2 介孔碳球制备方法

如图1所示,目前介孔碳球的制备方法主要有模板法^[17]和Stöber法^[15]等。模板法是公认的制备介孔碳球最有效的方法,前驱体在模板剂的构筑下规则有序地排列,经碳化使前驱体的有序微观结构得以保持,便可制得结构有序的介孔碳球。依据模板剂的不同,模板法分为硬模板法和软模板法^[8]。Stöber法是一种利用有机硅水解缩聚制备SiO₂微球的简单方法。研究者认为间苯二酚和甲醛在碱性条件下制备酚醛树脂微球的反应类似于制备SiO₂微球中的水解缩聚过程,酚醛树脂微球随后碳化可得到微孔/介孔碳球。

2.1 硬模板法

硬模板法也称为纳米浇铸法。Ryoo等最早通过硬模板法制备了一系列非球形的介孔碳材料CMK-n^[7,18]。而介孔碳球的制备步骤与CMK-n介孔碳材料相似,如图1a所示,依次为:(1)制备或选择具有介观结构及刚性骨架的硬模板;(2)通过液相浸渍或气相沉积将碳前驱体充满硬模板的孔道中;(3)高温碳化使碳前驱体变成碳质材料;(4)去除硬模板得到反相结构的介孔碳球。硬模板法具有较强的普适性,但制备过程比较繁琐,介孔孔径不易调控,模板移除时易破坏材料结构,且要求选择的碳前驱体在制备过程的沉积速度要适中,从而能很好地填充模板。Hampsey等^[19,20]分别利用介孔硅分子筛、球形SiO₂颗粒或硅簇为模板,采用气雾剂辅助法制备了具有多孔泡沫状结构的微孔和介孔碳球。虽然这种方法可获得具有规则球形的介孔碳,但制备条件难以控制,过程冗长复杂,不利于工业化生产。因此需要寻求更好的模板和碳前驱体,以及更简单的制备方法,以实现对介孔碳球粒径和孔径的控制。赵东元等^[21]在硅的醇溶液中加入聚苯乙烯微球形成反蛋白石结构,接着将含有表面活性剂F127(嵌段共聚物PEO-PPO-PEO)和酚醛树脂(碳源)的前驱体通过溶剂挥发诱导自组装法实现前驱体自组装成介观结构,100 ℃固化和N₂氛围中600 ℃碳化后在硅蛋白石中形成碳球,最后除去硅模板即得到单分散介孔碳球。制备的介孔碳球粒径为800~1000 nm,比表面积在500~1100 m²/g,有较大的孔容(0.6~2.0 cm³/g)和孔径(7~10.3 nm)。通过改变前驱体中F127与酚醛树脂的比例还可改变介孔碳球的晶体结构。Schuster等^[22]采用类似的方法制备了孔径分别为6和3.1 nm的二元孔介孔碳球。由于碳化过程孔壁收缩减缓且除去硅的过程产生额外的孔道,因此制备的介孔碳球的比表面积和孔容分别高达2445 m²/g和2.32 cm³/g。Bottger-Hiller等^[23]以商业化硅球为模板,加入聚合物单体1(2,2'-螺双-4H-1,3,2-苯并二氧硅杂己烷)或单体2(四糠基氧基硅烷)后,在吸附于硅球表面的甲磺酸催化下发生聚合反应形成SiO₂/聚合物复合体,随后碳化和刻蚀除去硅球,得到中空介孔碳球。研究表明试验条件变化可以改变中空介孔碳球的性状。例如,使用不同聚合物单体可以得到微孔碳球、介孔碳球以及微孔/介孔二元孔碳球;改变聚合物单体添加量可以改变中空碳球壳层厚度;碳化条件改变导致介孔碳球的导电性不同等。此外,研究者还使用硬模板法制备了表面褶皱的介孔碳球,用以增大其比表面积^[24]。

硬模板法一步形成介观相,可以制备各种规整孔结构的介孔碳球,方法已趋于成熟。但是该方法仍存在些许不足,如需要制备额外的模板,整个制备过程繁琐费时,后续需要使用强酸强碱除去模板,且反相的介孔碳材料不具备开放的孔道结构,限制了介孔碳球的大规模生产和应用,因此许多研究者探索使用其他方法来制备介孔碳球。

2.2 软模板法

软模板法是以具有双亲性的溶液态表面活性剂为模板剂,在乙醇或乙醇/水混合溶液等体系中,碳前驱体发生缩聚并与表面活性剂通过范德华力、静电作用、氢键或配位键等而自组装形成前驱体/表面活性剂的稳定介观相,随后具有介观结构的聚合物在惰性气体中碳化形成介孔孔壁,而模板剂分解后产生有序的介孔孔道,进而形成介孔碳球^[8]。基于Dai等^[25]、Nishiyama等^[26]和Zhao等^[27,28]研究基础上的碳前驱体和嵌段聚合物类表面活性剂之间自组装软模板法发展虽然很快,但是由于水热过程碳前驱体较弱的自组装能力以及与邻近形成的纳米球易交联倾向,致使软模板法制备单分散介孔碳球依然有一定的难度,因此早期采用软模板法制备介孔碳球的研究并不多,且报道的方法也不适合批量生产。2010年,赵东元等^[13]通过水热方法,在极低的F127浓度体系(10^-7 mol/L)下制备出孔径约3.5 nm的纳米介孔碳球,且通过简单调节体系中前驱体的浓度,使介孔碳球的粒径可在20~140 nm范围内调控,为介孔碳球的制备开启一条新的途径。此外,他们还通过气溶胶喷雾干燥裂解辅助自组装,利用低聚酚醛树脂和F127体系一步制备出具有立方或六方结构的纳米介孔碳球^[29]。虽然这种气溶胶喷雾干燥裂解辅助软模板法可以较简单地大批量制备介孔碳球,但制备的介孔碳球粒径分布较宽^[30]。Li等^[31]首次报道了通过改变前驱体中F127的浓度调控介孔碳形貌和粒径的方法。当F127的浓度依次为12%、9%、6%时,介孔碳形貌分别为棒状、蠕虫状和球形。进一步降低F127的浓度至3%,得到粒径更小的球形纳米介孔碳。虽然这种通过控制模板剂浓度的方法能得到不同粒径和形貌的介孔碳球,但存在制备产率低和产物分离难等问题。因此开发通用、有效的结构和大小可控的介孔碳球大批量制备方法有着重要的意义。Dai等^[16]提出了“SiO₂辅助”法,可以简单地实现常规结构、中空以及核壳形介孔碳球的制备。该方法以间苯二酚和甲醛为碳源,硅酸盐低聚物为无机前驱体,十六烷基三甲基溴化铵作为模板剂,在乙醇与氨水体系中水解聚合,经碳化、刻蚀后得到常规结构介孔碳球。增大体系中硅酸盐低聚物的含量可制备中空介孔碳球,而在中空碳球制备过程中增加水热处理(100 ℃,24 h)环节又可得到核壳型介孔碳球。此外,通过改变体系中乙醇的含量,可调节三种结构介孔碳球粒径大小。

表面粗糙度及内腔可调的介孔碳球易于细胞摄取,在传输药物及转运活性大分子方面有着巨大的应用价值。因此,开发此类介孔碳球的制备方法意义重大。Huang等^[32]在含有F127的高酸性体系中,加入间苯三酚、甲醛和尿素,通过控制初始反应温度(IRT)及调节反应体系的极性(乙醇/水的比例),首次实现了掺氮介孔碳球的表面粗糙度、粒径与介孔孔径、内腔大小以及介孔形状的可控调节。研究发现,随着IRT的升高,介孔碳球的粒径(75 nm增至400 nm)和比表面积逐渐增大,介孔孔径逐渐变小(18.7 nm减至7 nm);IRT在5、15和25 ℃时分别形成新月状、棒状和球状介孔,而在同等实验条件下,将IRT升高至40℃,便可得到中空介孔碳球。此外,通过调节反应体系的极性来控制F127和碳前驱体的聚集过程,实现对介孔碳球表面形貌的调整。不加乙醇时,得到类似荔枝表面粗糙度高的介孔碳球;随着乙醇的增加,介孔碳球表面粗糙度逐渐降低,光滑度逐渐增加。这项研究提供了一种新颖有趣的介孔碳球的制备方法,对介孔碳球的成核及成长机理进行了研究,实现了荔枝状表面大孔径介孔碳球的制备。Liu等^[33]首次以Pickering乳液为模板,提出了基于表面活性剂乳滴限域空间组装来精细调控介孔碳球内部结构的制备方法。根据乳滴限域空间内相变理论基础以及对制备过程的研究,提出了碳球内部结构形成机理:纳米SiO₂稳定的Pickering乳液的液滴稳定性好,用于形成外壳,而F127液滴在Pickering乳液的液滴中聚集而形成相应的内部结构。他们用甲苯、水、苯酚、甲醛、NaOH、F127以及纳米SiO₂复配组成Pickering乳液,80~110 ℃时苯酚与甲醛在油/水界面和水滴内发生聚合形成聚合物小球,经碳化得到内部结构不同的介孔碳球。研究发现反应体系中碱含量对介孔碳球内部结构有着显著影响。如图2所示,NaOH含量由0.2 mol/L逐渐增大至0.8 mol/L,介孔碳球的内部结构依次为多腔室、多核及实心结构。此外,体系聚合温度和苯酚含量对介孔碳球的表面和内部结构也有着重要影响。固定体系中NaOH为0.4 mol/L、苯酚为30%,80 ℃时制备的碳球表面均匀分布微米孔,内部为贯通的双连续形(bijel)结构;聚合温度增至90 ℃碳球表面的孔基本消失且内部的bijel结构更加明显;100 ℃时为内部多核型介孔碳球,而110 ℃时内部出现蜂窝状结构。聚合温度100 ℃,苯酚为7.5 wt%、15 wt%和30 wt%时分别形成皱缩中空、多腔室和多核结构介孔碳球。该项研究所揭示的介孔碳球内部结构形成机理以及乳滴限域效应为制备具有内部复杂结构的微球提供了一个通用规则。

与硬模板法相比,软模板法步骤相对简单,方便大规模生产,制备的介孔碳球骨架刚性强、水热稳定性好,可以通过调整模板剂的种类及试验条件等实现介孔碳球介观结构、孔径、比表面积和粒径等的调控。但是需要研究者合理选择模板剂的种类以及考虑前驱体和模板剂的比例。此外,高温碳化时如何避免介观结构的坍塌也是需要关注的重要问题。在制备过程中研究者可以根据材料的设计需求选择合适的模板方法,必要时可将软、硬模板法结合起来制备介孔碳球^[21,22]。

2.3 Stöber方法

基于对制备碳球常用的碳前驱体苯酚类化合物和甲醛的聚合反应原理类似于制备SiO₂微球中的有机硅化合物水解和缩聚过程的认识,许多研究者对Stöber法进行了研究^[34]。Liu等^[35]和Hu等^[36]几乎同时用Stöber法制备介孔碳球,即在氨水环境中,通过溶胶-凝胶过程形成酚醛树脂微球,再经高温碳化直接得到直径150~900 nm可调的介孔碳球。其他研究者以不同的碳前驱体,或在制备过程中加入正硅酸乙酯(TEOS)等物质,运用Stöber法制备了相应的介孔碳球或中空介孔碳球^[37,38,39]。此外,利用Stöber法还可以制备表面带有磺酸基、氨基等功能基团或N掺杂的介孔碳球^[15,38~40]。Stöber法制备介孔碳球存在反应条件可控,制备过程简单等优点,但是该方法需要用氨水作碱性催化剂,且制备的碳球一般孔径偏小,甚至是微孔。因而如何使用Stöber法制备大孔径介孔碳球是一个值得研究的问题。

2.4 微流控液滴法

微流控液滴技术是近年来在微流控芯片上发展起来的一种研究微液滴的生成、操控及应用的新技术,在化学、生物和医学等领域显示出广泛的应用前景^{[41,42,43,44]}。由于其较强的反应可控性,近几年已成为化学、物理和材料学等领域一种全新的材料制备技术。与传统方法相比,微流控液滴技术制备的材料分散性好、粒径均一、组成和形貌可控、易于实现在线功能化,可制备中空、Janus和核壳型等各种结构微球^[44,45]。

Wan等^[46]报道了一种制备单分散介孔碳球的微流控液滴技术,可以有效地控制碳球及介孔的大小。如图1c所示,由HCl溶液、去离子(DI)水、含蔗糖与硅酸钠的前驱体作为分散相被连续相(含1 wt%表面活性剂749的硅油)剪切形成液滴,收集液滴并置于70 ℃/80 ℃环境中预热24 h使前驱体聚合。随后用石油醚洗涤除去硅油,氮气氛围下逐渐升温至200 ℃保持12 h,紧接着升温至850 ℃保持3 h得到碳/硅复合微球;将此微球浸入3 mol/L NaOH溶液中70 ℃、120 h除去硅后用DI水和乙醇洗涤过滤得到介孔碳球。实验表明DI水的含量影响液滴、孔径、碳球的大小及表面形貌。同样,预热温度也对碳球的表面形貌有直接影响:70 ℃/80 ℃预热分别得到表面褶皱或光滑的介孔碳球。微流控液滴法制备介孔碳球的主要优点是制备的碳球单分散性极好,粒径均一度极高,组成、结构和形貌极易控制,易于实现自动化;而最大的问题就是生产通量偏低。

3 介孔碳球作为DDS的应用研究进展

介孔碳球具有大的比表面积、有序的孔道、规则的球状外形、良好的生物相容性、易于修饰的表面以及药物负载量高等优点,结合刺激响应以及靶向等功能的设计,可以构建理想的DDS,既能防止传输药物过早释放又能靶向输送药物,其良好的生物相容性和圆润的规则球形又可以最大限度减少对细胞的损伤^[47,48]。此外,利用介孔碳球掺杂磁性物质、负载量子点以及对近红外(NIR)的强吸收和自身光热转化特性,可以应用于生物成像和光热治疗。本节综述了近年来介孔碳球作为表面性质控释、刺激响应、靶向输送、诊疗一体化等DDS在治疗癌症方面的应用研究进展。

3.1 基于表面性质控释的介孔碳球DDS

理想的癌细胞跨膜载体应为表面亲水的纳米级载体,可以延长体内循环时间,增强到达目标组织的能力^[49,50]。因此可以通过外部环境或表面官能化改变介孔碳球的表面性质以实现药物的控制释放。Liu等^[51]首次将抗癌药物阿霉素(DOX)负载于90 nm的介孔碳球中,实现了药物可控释放:即与人体正常组织相近的中性环境中,DOX疏水性较强,与介孔碳球结合紧密,释药率低;而在癌变组织的弱酸性微环境中由于DOX亲水性增强导致π-π作用减弱,使其从疏水性较强的介孔碳球中较快游离出来。这有效降低了DOX对正常组织的毒副作用,增强了DOX对肿瘤部位的治疗效果。为了改进介孔碳球亲水性和生物相容性,增加其在血液中的长循环能力,杨旦等^[52]制备介孔酚醛树脂球后通过部分碳化得到了表面富含羟基等亲水基团的介孔碳球,克服了Liu等^[51]制备的介孔碳球表面惰性及亲水性和生物相容性较差等缺点。人成纤维细胞与介孔碳球共培养7 d,细胞存活率仍在80%以上,表明制备的介孔碳球有着良好的生物相容性。王欢等^[53]用H₂O₂氧化形成氧化纳米介孔碳球(OMCN),由于部分疏水作用及π-π堆积作用,具有缺陷石墨烯结构的OMCN可以负载高达45.56%的芳香族药物紫杉醇PTX,且PTX的缓释效果明显。体外试验表明OMCN载药体系可以有效地透过细胞膜,在细胞质中释放PTX,对小鼠肺癌LLC细胞杀伤效果优于单纯的PTX,且载体本身具有良好的生物相容性。为了实现对不同溶解性药物的有效负载和高载药量,就必须对介孔碳球进行修饰或结构改良。Fang等^[47]以介孔聚合物纳米球为核,利用表面活性剂辅助的TEOS溶胶-凝胶过程,制备了孔径分别为3.1 nm和5.8 nm的二元孔核壳型碳/硅纳米微球(简写为MC@MS)。MC@MS疏水的介孔碳核和亲水的介孔硅壳分别对疏水药物和亲水药物表现出良好的负载能力。他们以疏水性PTX和亲水性顺铂(cisplatin)为模型药物,用于卵巢癌的联合治疗。如图3所示,不载药MC@MS对人的正常卵巢癌细胞SKOV3和耐药卵巢癌细胞A2780(CP70)均表现出低细胞毒性;而载有顺铂、顺铂-紫杉醇的MC@MS对癌细胞均有杀伤作用,且联合用药的治疗效果明显优于单个用药,尤其对耐药细胞有极强的杀伤作用。这种二元孔的MC@MS属于分级纳米载体,在药物输送和疾病治疗方面有着巨大的应用前景。因此,可以选择性地对介孔碳球表面进行官能化,修饰不同的基团,使其表现出不同的表面性质,从而实现对不同药物的负载和可控释放。

3.2 基于刺激响应的介孔碳球DDS

抗癌药物普遍具有较强的组织和细胞毒性,因此理想的DDS应避免药物在体内循环过程中泄漏,而在癌变组织大量释放,以减小药物对正常组织的毒副作用,增强治疗效果。与正常组织相比,癌变组织微环境的pH值偏酸性、氧含量低且血管异常等。利用这些特点,研究者设计了刺激响应型介孔碳球DDS,能够对外部刺激(如光、热、pH、磁场等)产生响应,发生物理结构或者化学性质变化,从而实现药物的可控释放和癌症的增效治疗。Wang等^[54]在OMCN表面修饰二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-mPEG),得到亲水性和生物相容性良好、高效跨膜的纳米DDS。该DDS能延长DOX在血液中的循环,有效穿透癌细胞膜,实现了癌变部位pH敏感的药物释放,对癌细胞的生长抑制作用明显。有研究将生物相容性好的相变材料月桂酸(熔点44~46 ℃)包覆在修饰了聚乙烯亚胺(PEI)的载药OMCN表面,在NIR光照下,碳球升温使月桂酸受热发生相变(由胶晶态向液晶态转变),释放介孔中的药物,实现药物光热可控释放^[55]。

联合治疗由于协同作用,具有降低药物剂量、减弱药物抵抗以及增强治疗效果等优势,被认为是治疗癌症的有效方法。然而,联合治疗操作复杂,给药的时间、剂量、顺序等都需要合理协调才能实现预期疗效。最近,将多种药物和多种功能集成于同一DDS的研究为方便有效地利用联合治疗带来了希望。Li等^[56]按照Dai等^[16]的方法制备介孔碳球并氧化使其带羧基(MCN-COOH),负载DOX后在碳球表面包覆由二棕榈酰磷脂酰胆碱/1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基卵磷脂/二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DPPC/MSPC/DSPE-PEG2000,质量比为63∶5∶10)组成的温敏脂质体(其相变温度为40.7 ℃),形成光热治疗和化疗双重作用的载药介孔碳球(DOX/TSMCN)。与FDA批准的光热治疗剂吲哚菁绿(ICG)相比,脂质体包覆的介孔碳球(TSMCN)具有更好的光热转化效应和热稳定性。在pH值为7.4和5.0的PBS溶液中,DOX/TSMCN中DOX的24 h累积释放率分别为22%和48%。当用NIR照射会导致TSMCN局部升温引发温敏脂质体发生相变,释放出更多的DOX,使释放率明显增大。在pH值为7.4和5.0的PBS溶液中1 h药物的释放率分别为13%和30%,经NIR照射5 min后释放率直线上升至22%和52%;停止照射后,释放速率恢复稳定。此外,温度升高可增加DOX分子运动,使其更容易从介孔中释放出来。他们以乳腺癌细胞4T1和4T1肿瘤型小鼠为体内外模型,研究DOX/TSMCN光热治疗和化疗的协同效应。NIR照射下,DOX/TSMCN对4T1癌细胞的毒性明显高于DOX的化疗和TSMCN的光热治疗,以及未照射NIR的DOX/TSMCN。这说明经NIR照射的DOX/TSMCN能发挥化疗、光热治疗协同作用。与对照组(saline)、DOX、DOX/TSMCN、TSMCN+NIR相比,4T1肿瘤型小鼠经过DOX/TSMCN的光热治疗15 d之后肿瘤组织基本消除。尽管DOX也表现出较好的治疗效果,但其较强的毒副作用导致小鼠体重急剧下降。这项研究构建的DOX/TSMCN具有光热治疗和化疗双重协同作用,在癌症治疗方面极具临床应用前景和价值。Meng等^[57]将PEI接枝在OMCN表面形成高亲水性和良好生物相容性的载体,再通过静电作用在介孔碳球表面吸附质粒体编码的治疗基因ING4(pDNA),构建了光热治疗和基因治疗相结合的DDS。结果表明该DDS不仅能够将治疗基因导入癌细胞进行基因治疗,还能够通过光热消融消除癌细胞。更重要的是,NIR光热促进基因释放的同时也增强了基因治疗效果,表现出良好的联合治疗效应。体内外实验表明,该载体对癌细胞增殖和复发有强烈持久的抑制作用,明显抑制肿瘤生长,延长荷瘤小鼠的寿命,表明基因和光热联合治疗效果明显。这种复合治疗方式设计策略提供了一种构建可控联合治疗,增强癌症治疗效果、减轻药物毒副作用的治疗癌症的好方法。

3.3 基于靶向功能的介孔碳球DDS

理想的DDS,不仅要具有良好的控释能力,还要具备能将药物准确地输送到病变部位的能力。在癌症治疗中,具有靶向能力的DDS可以提高药物的治疗效果,极大减少药物对正常组织和细胞的毒副作用。目前具有靶向功能的介孔碳球DDS的研究主要集中在配体靶向方面。配体靶向是指利用配体靶向剂与癌细胞表面特异性或过度表达的受体之间的特异性结合,从而引起受体介导的细胞内吞。由于绝大多数肿瘤细胞表面叶酸(FA)受体均表达过度,因此FA是目前研究最多的靶向剂。Liu等^[58]在OMCN表面壳寡糖功能化后将FA修饰到介孔碳球表面,增强载药介孔碳球的靶向性。实验发现与FA阴性表达的MCF-7细胞相比,阳性表达的HeLa细胞对FA修饰介孔碳球的吞噬率明显偏高,说明FA修饰能有效提高HeLa细胞对介孔碳球的跨膜转运能力。细胞毒性定量表征也说明经FA修饰的载药介孔碳球具有更高的内吞效率和更好的药效。Xu等^[59]采用类似方法用FA修饰介孔碳球,以DOX为模型药物,利用介孔碳球对NIR的较强吸收和较高光热转换效率,构建靶向的化疗与光热疗法协同作用的DDS。研究表明,与单纯化疗或光热疗法相比,制备的靶向化疗与光热治疗协同作用的介孔碳球表现出更高的疗效。Lin等^[60]制备了表面含—COOH的介孔碳球,修饰PEG后负载DOX,接着在碳球表面引入ZnO量子点作为介孔孔道的盖子阻止药物泄露。随后将与肺癌细胞A549表面过表达的白细胞分化抗原(CD44)特异性结合的透明质酸(HA)作为靶向分子修饰在上述介孔碳球表面。

他们利用DOX可与ZnO形成Zn²⁺-DOX螯合物的原理,进行了二次载药,使DOX载药量显著提高。最终得到如图4a所示的具有靶向性、pH与光热响应的多功能DDS。研究表明通过两次载药后该DDS中DOX的负载量高达52%。如图4b所示,该DDS在pH值为7.4和5.0的缓冲液中6 h,DOX的释放率分别为12%和40%;在NIR照射下两种pH体系中DOX的释放率均明显增大,说明该DDS具有pH和NIR响应控释功能。将制备的DDS与肺癌细胞A549共培养,间或以NIR照射,结果表明该DDS具有优异的协同组合治疗效果,A549细胞的存活率不到13%。研究发现与HA修饰的介孔碳球共培养的A549细胞核中有很强的DOX荧光,而与未修饰HA的介孔碳球共培养的A549细胞只在细胞质有很弱的DOX荧光;同样与CD44高表达的A549细胞核出现极强的DOX荧光相反,在CD44低表达的人胚肺成纤维细胞(MRC-5)中表现出极弱的DOX荧光信号,这进一步说明了该介孔碳球DDS具有优异的靶向功能。这种具有pH、光热响应可控释放且结合化疗、热疗协同作用的靶向介孔碳球DDS在癌症治疗方面有着巨大的应用价值。

3.4 基于诊疗一体化的介孔碳球DDS

诊疗一体化能够整合诊断与治疗于一体,即将多个与治疗诊断相关的分散功能集成在一个平台上用于癌症有效治疗,因此被认为是当今纳米医学设计的挑战和难点。近年来,研究者们已经将荧光剂、造影剂等不同成像物质与热疗、化疗等治疗手段相结合来构建诊疗一体化介孔碳球DDS,进行药物输送与控释以及荧光或磁共振成像,实现癌症的有效诊断和治疗。Fang等^[13]利用FITC(异硫氰酸荧光素)修饰三种粒径纳米介孔碳球并考察了其穿膜性能。研究发现KB(人鼻咽表皮癌)细胞在含有纳米介孔碳球的MEM培养液中孵育,体内出现明显FITC荧光信号,激光扫描共聚焦与微分干涉差显微镜说明三种纳米介孔碳球均进入到细胞质中。此外,制备的纳米介孔碳球表现出良好的生物相容性和优异的载药能力,在药物输送和成像方面有着潜在的应用价值。荧光染料Cy3标记的ssDNA探针(P₀-Cy3)通过π-π作用与OMCN表面羧基结合后使P₀-Cy3的荧光猝灭,但这种体系进入癌细胞后与癌细胞中目标物产生更强作用导致P₀-Cy3从OMCN上脱离恢复其荧光,从而成功构建出一种简单、灵敏和高效的癌症诊断荧光适体传感器^[61]。该荧光适体传感器不仅可高灵敏度定量乳腺癌中过度表达的癌症标志物MUC1(黏蛋白-1,检测限为6.52 nM/L)和乳腺癌细胞MCF-7(检测限低于8500细胞/mL),还可对癌细胞、组织切片和体内外实体瘤高特异性生物成像,能够较好地实现体外和体内多种癌症的诊断。这种基于介孔碳球的荧光适体传感器通过多重检测和成像功能来加强癌症的诊断,与基于介孔碳球的癌症化疗及光热疗法等相结合,在癌症诊断和治疗方面有着巨大的应用价值。

作为目前广泛使用的一种非侵入式造影技术,磁共振具有很高的空间分辨率和精湛的解剖学定位。对磁共振造影剂进行空间限域可以极大提高造影剂的弛豫性。Kuang等^[62]将制备的纳米Gd₂O₃负载到OMCN中,得到具有高弛豫性的造影剂。随后为了延长造影剂的血液循环半衰期和增加癌症靶向性,将PEG和RGD(精氨酸、甘氨酸和天门冬氨酸组成的三肽)修饰在介孔碳球表面,制备了Gd₂O₃@OCMN-PEG-RGD,用于癌细胞的体外和体内靶向T ₁加权成像。2.6 nm的Gd₂O₃进入2.8 nm的介孔中由于空间限域限制了Gd₂O₃翻转和水分子扩散,使Gd₂O₃@OCMN-PEG-RGD纵向弛豫度(r ₁=68.02 mM^-1·S^-1)显著提高,是单纯Gd₂O₃弛豫度(r ₁=12.74 mM^-1·S^-1)的5.3倍。通过胶质瘤细胞U87MG和荷U87MG裸鼠的体内外试验研究表明Gd₂O₃@OCMN-PEG-RGD生物相容性好,MRI表明由于RGD的靶向作用,Gd₂O₃@OCMN-PEG-RGD比Gd₂O₃、Gd₂O₃@OCMN-PEG在癌症部位积累更快更多,图像更加明亮,显示出高T ₁对比度。这种基于空间限域的Gd₂O₃@OCMN-PEG-RGD具有良好的T ₁对比度,可作为体内癌症成像的靶向造影剂,以弥补目前临床商业造影剂的不足。Mohapatra等^[63]制备了具有发光和磁性特点的含羧基高亲水OCMN载药体系,在酸性条件下π-π键破裂后药物能较快释放。由于磁性部分CoFe₂O₄的存在,使得介孔碳球具有高度横向弛豫率(r ₂=380 mM^-1·S^-1),阴性造影效果远远优于feridex(120 mM^-1·S^-1)和combidex(65 mM^-1·S^-1)等商业造影剂。这种DDS具有磁靶向以及磁共振成像、上下转换的荧光成像功能以及对药物的高载药量和可控释放等特点。Zhang等^[64]引入杂核金属簇合物[Fe₆Gd₆(μ₃-O)₂(CO₃)(O₃PPh)₆(O₂C ^tBu)₁₈]制备了含顺磁GdPO₄和超顺磁γ-Fe₂O₃的介孔碳球,作为DDS以及T ₁和T ₂加权成像。研究表明由于限域效应的存在致使GdPO₄和γ-Fe₂O₃均匀分布在介孔碳球中。制备的磁性介孔碳球表现出超高的DOX包封量(132 mg/g)、较好的纵向弛豫率(8.2 mM^-1·S^-1)和横向弛豫率(94.3 mM^-1·S^-1),在疾病诊断和治疗方面有着潜在的巨大应用价值。

光声成像(PA)是近年来发展起来的一种结合了纯光学成像中高选择特性和超声成像中深穿透特性的新型生物医学成像方法,能够得到高分辨率和高对比度的组织图像。纳米介孔碳球在NIR照射下产生热能,不仅可应用于光热疗法杀死癌细胞,还可以进一步产生超声信号应用于PA。

如图5a所示,Huang等^[65]在研究基础上将DOX负载在OMCN中制备DOX@OMCN。随后通过反应将PEG-PEI与人的热休克蛋白(memHsp70)受体靶向肽(TKD)连接在一起形成PPT(PEG-PEI-TKD)后修饰于DOX@OMCN形成DOPPT。随后通过静电作用将质粒体编码的治疗基因ING4(pDNA)与PEI连接制备了具有PA引导的靶向化疗/基因治疗/光热治疗协同的四合一DDS,DOPPT/pDNA。四合一DDS显示出独特的PA可视化成像、NIR/pH响应的药物/基因释放以及良好的靶向作用。如图5b所示,PA引导成像的三联协同治疗效果明显优于单一治疗或两联治疗。由于存在靶向作用,DOX在正常组织的泄漏及毒副作用明显减少。这种集成多种诊断治疗模式于一体的治疗癌症的DDS为成像引导协同靶向的多模式诊断治疗提供了新的途径,在纳米医药领域有着重要的应用前景。

4 结论及展望

介孔碳球由于自身独特的性能,在材料、化学、物理、环境及生物医药等众多领域都有重要的研究意义和广阔的应用前景。近十年,介孔碳球的制备方法及应用研究取得了不少进展。此外,基于介孔碳球构建的具有光热转换特性、pH响应以及靶向性等各种功能的DDS显示出潜在的重大应用前景。但相关技术仍处于研究阶段,结合文献以及当前研究进展,介孔碳球制备及作为癌症治疗DDS方面的应用仍有许多问题需要研究和解决。

(1)大孔径介孔碳球的制备:目前商业上常用的制备介孔碳球的模板选择有限,制备的介孔碳球孔径小,一般为非晶或半晶体结构。如何设计并利用分子量和组成可控的嵌段共聚物作为模板,制备大孔径、厚孔壁、高水热稳定性且具有晶体结构的介孔碳球,用于负载蛋白质、RNA等大分子以及纳米粒子、量子点,开展其在生物医药、传感以及催化等领域的研究很有必要^[66]。

(2)新型结构与功能介孔碳球的设计与制备:设计与制备核壳型、铃铛型、多级孔等不同结构,可负载多种诊断与治疗物质的新型介孔碳球。其次,通过前驱体、物理浸润、化学修饰等方法引入杂原子、功能基团等,改变介孔碳球的活性位点或表面性能,增强介孔碳球作为DDS在实际中的应用。

(3)大批量低成本介孔碳球的制备:虽然介孔碳球的制备已取得了不少进展,但适合工业化大批量制备(一般要求温和水相合成和无溶剂合成)方法的研究明显不足。其次应加强以废塑料、木屑、炭灰等廉价低毒的有机碳质废料或生物质为碳源制备介孔碳球的研究。这是介孔碳球得以工业应用的基础和保证。

(4)加强诊疗一体化介孔碳球的制备及应用研究:第一,加强具有多重成像诊断功能介孔碳球的研究。开发具有多重造影剂功能的介孔碳球,可在光学、MRI、CT、PET、SPECT等不同成像方式下同时使用,以期在较短时间内提供综合信息用于准确诊断疾病。第二,加强诊断与治疗物质的靶向输送及刺激响应联合治疗介孔碳球的研究。利用癌变区过表达的多细胞受体产生高特异性靶向,构建pH、光、热等刺激响应并靶向癌变部位及能在内外源刺激下联合化疗、热疗、光疗等多种治疗手段协同作用的诊疗一体化的多功能DDS,为癌变部位提供有效实时的诊断和治疗,达到临床应用的目的。

(5)介孔碳球临床应用研究的强化与深入:深入研究纳米介孔碳球生物相容性和毒性。经常使用的小鼠等动物模型,无法满足人类内环境的复杂性。所以必要时开展对非人类灵长类动物的毒性评价以获取更有用的信息。此外,基于介孔碳球构建的多功能诊疗平台,在体内会受到血液循环、体内代谢及器官分布等多种因素的影响,其体内传输、控释及治疗效果还需要进行更深入的研究,从而逐渐拓展到临床应用研究。

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基金资助

国家科技重大专项项目(2013ZX09507005)

国家自然科学基金项目(21305074)

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Received	Published
2019-06-17	2020-03-15
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2019-12-19

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