有机染料聚集在光化学传感中的应用

张鹏; 郭心洁; 张倩; 丁彩凤

doi:10.7536/PC190737

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (2-3) :286-297 DOI: 10.7536/PC190737

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有机染料聚集在光化学传感中的应用

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Photochemical Sensing Based on the Aggregation of Organic Dyes

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摘要

有机染料在可见-近红外光区具有较高的摩尔消光系数和良好的荧光发光性能,因而常被用于光谱化学传感中。通常有机染料分子含有较大的π体系,在溶液中易于通过分子间弱相互作用(氢键、卤键、亲疏水作用、π-π堆积作用、范德华力等)聚集形成具有特定结构的组装体,聚集过程往往伴有明显的颜色或光谱变化。若向染料分子中引入特定的官能团,与分析物结合诱导染料聚集/解聚产生明显的光谱变化,可用于对分析物的识别。聚集体可同时提供多个结合位点,并具有组装单元之间可调控的空间取向、较高的传感结合基团局部浓度。因此基于聚集过程的光化学传感表现出优越的传感灵敏度和选择性。本文结合本课题组近年来的研究工作综述了有机染料聚集在光化学传感中的应用,分别从诱导聚集、诱导解聚以及聚集重组三个方面展开讨论,并展望了此类荧光传感体系未来的研究与发展方向。

Abstract

Organic dyes possess high molar extinction coefficient and good fluorescence emission performance in visible and NIR region, thus they are often used in spectrochemical sensing. Generally, organic dyes usually contain a large π system, and are easy to form assemblies with specific structures through weak intermolecular interactions(such as, hydrogen bonds, halogen bonds, hydrophobic interactions, π-π stacking interactions, van der Waals forces.) in solution. The aggregation process is often accompanied by obvious color or spectral changes. If a specific functional group is introduced into a dye molecule, binding with an analyte induces the aggregation or disaggregation to produce obvious spectral changes, which can be used for the detection of the analyte. Supramolecular aggregates can provide multiple binding sites simultaneously, and have adjustable spatial orientation between assembly units and higher local concentration of sensing binding groups. Therefore, photochemical sensing based on aggregation process shows superior sensing sensitivity and selectivity. In this review, the application of the aggregation of organic dyes in photochemical sensing is reviewed based on our own research work in recent years. Three aspects of induced aggregation, disaggregation and aggregation re-arrangement are discussed respectively, and the future research and development direction of such fluorescent sensing systems are also prospected.

Graphical abstract

关键词

超分子聚集 / 光化学传感 / 诱导聚集 / 诱导解聚 / 聚集重组

Key words

supramolecular aggregation / photochemical sensing / induced aggregation / induced disaggregation / aggregation re-arrangement

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张鹏, 郭心洁, 张倩, 丁彩凤. 有机染料聚集在光化学传感中的应用[J]. 化学进展, 2020, 32(2-3): 286-297 DOI:10.7536/PC190737

Peng Zhang, Xinjie Guo, Qian Zhang, Caifeng Ding. Photochemical Sensing Based on the Aggregation of Organic Dyes[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(2-3): 286-297 DOI:10.7536/PC190737

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1 Introduction

1.1 Supramolecular self-assembly

1.2 Aggregation of organic dyes

2 Photochemical sensing based on the aggregation of organic dyes

2.1 Optical sensing based on induced aggregation

2.2 Optical sensing based on induced disaggregation

2.3 Optical sensing based on aggregation re-arrangement

3 Conclusion and outlook

1 引言

分子识别是超分子化学研究的核心内容之一,是探索分子间相互作用的重要手段。分子识别主要是指底物和受体分子各自在某特殊的部位具有某些结构,在适合于彼此结合的最佳条件下,互相选择对方结合在一起,从而发出一种特殊的、专一的作用信号^{[1, 2]}。识别过程分析物与受体之间力场互补、空间匹配,被科学家形象地称为“钥匙与锁”的关系,因而是超分子信息的处理过程,也是自组装高级结构的重要途径之一^{[3, 4]}。分子识别最初由生物化学家和有机化学家在分子水平上模拟天然化合物而被提出,该过程类似于生命过程中的酶与底物、蛋白质与核酸、激素与受体、抗原与抗体之间的相互作用,是研究生物分子间相互作用的重要途径^{[5, 6]}。

生物分子间的相互作用通常不是单一的,而是由多重作用协同实现^[7,8,9]。事实上,在自然界中,多重作用的结合是实现对底物的高亲合力和高选择性的有效手段^{[10, 11]}。例如,凝集素以其对糖蛋白中糖基的高选择性结合而被人们熟知,实际上二者之间通过多重相对较弱的氢键作用实现。因此,要实现含多个结合位点靶标的识别需要设计同时含有多个作用位点的探针分子,并需考虑探针与分析物分子结构的空间匹配性,以提高识别的选择性和灵敏度。但是,该类探针分子需要精巧的结构设计以及繁琐的合成,具有较大的挑战性和不可预测性^[12]。

1.1 超分子自组装

超分子自组装是一种由简单到复杂、由无序到有序、由多组分收敛到单一组分的不断自我修正、自我完善的过程。组装基元依靠分子间非共价作用(如氢键、亲疏水作用、π-π堆积和范德华力等)聚集而形成一种特定有序结构复杂的系统。利用自组装策略构筑聚集体可以简化繁杂的合成步骤,并且具有动态可逆的特性。因此,组装体的形成、解离以及形态转换过程可控,从而实现大量的具有特定微/纳米结构的超分子组装体。此外,组装体也被赋予有别于单体的独特理化性质。目前许多学者正尝试利用分子自组装思想,构筑具有特殊物理和化学性质的功能组装体系,并探求其在新催化剂、超分子药物、具有生物相容性的组织功能材料等方面的应用。分子自组装已经成为介于化学、物理、生物、材料、制造和纳米科学等研究领域之间的重要研究方向,是近年来国际科技界普遍关注的前沿热点之一^[13,14,15]。

1.2 有机染料的聚集

有机染料分子通常含有较大的π体系,在研究中发现,大多情况下染料分子往往不是以单体的形式存在,而是以含有多个生色团的不同聚集体形式存在。依据聚集体的不同结构以及所引起的光谱变化,人们提出了染料形成的不同的聚集模式,常见的是引起光谱蓝移的H-型聚集^[16]和引起光谱红移的J-型聚集^{[17, 18]}。普遍认为,H-型聚集和J-型聚集是由平行的染料分子按照“面对面(face to face)”和“头对尾(head to tail)”的排列方式形成,其光谱移动可通过激子耦合理论来解释^[19]。

根据激子理论,将染料分子当作一个点偶极,通过跃迁偶极的相互作用,其聚集体的激态分裂成两个水平。染料分子若以平行的三明治方式排列,则形成H-型聚集体;若以“头-尾”相连方式排列,则形成J-型聚集体。以平行方式所形成的聚集体的高态跃迁产生平行的跃迁矩,而向头尾型的聚集体的低态跃迁产生垂直的跃迁矩,这两种情形分别导致了光谱的蓝移和红移(图1)。

2 染料聚集在化学传感中的应用

有机染料在可见-近红外光区具有较高的摩尔消光系数和良好的荧光发光性能,因而常被用于光谱化学传感中^{[20, 21]}。特定官能团修饰的有机染料与目标分析物发生某种特异性作用,引起染料分子的电子或电荷密度发生变化,导致有机染料的光谱特性发生变化,从而达到对分析物种特异性识别的目的^[22]。有机染料在溶液中易于通过分子间弱相互作用聚集形成具有特定结构的组装体,聚集过程往往伴随有明显的颜色或光谱变化^{[23, 24]}。染料的超分子聚集体中组装单元之间通过分子间弱相互作用维系,因而组装体的形成-解离是一个动态过程,该过程使得溶液处于热力学稳定状态,外加物种存在时可破坏平衡态,产生有效的结合信号^{[25, 26]}。

若向组装单元中引入特定官能团,使其具有特定性能,所形成的聚集体则含有较多功能位点,因而若将其应用于分子识别中,或可实现更优的识别效果。相比于传统的传感体系,基于超分子聚集体的光化学传感体系具有以下几点优越性^{[27, 28]}:(1) 聚集单元通过分子间弱相互作用及动态共价作用自组装而成,易于控制形成具有特定结构的超分子聚集体,很大程度降低了识别主体的合成难度;(2) 聚集体可同时提供多个结合位点,有利于多结合位点分析物的识别,并且聚集单元之间通过弱相互作用维系,其结合位点的空间位置与相对方向易于调控,利于分析物种的结合,从而提高识别的选择性;(3) 聚集过程可以有效地提高结合位点的局部浓度并降低结合位点周围水的含量,增强与识别物种的相互作用并减小水合作用对识别作用的影响,从而提高易受水影响的分子识别体系的检测灵敏度;(4) 通常聚集单元是含有大π体系的芳香分子,聚集体中较强的π-π堆积作用使得聚集体具备共轭高分子聚合物的性质,提高信号放大的可能性^[29]。

2.1 基于诱导聚集过程的化学传感

诱导聚集是指底物在溶液中以单体/寡聚体形式存在,加入诱导物后,诱导物和底物发生作用使底物分子按一定方向排列而形成一种特定有序的聚集结构,并引起底物吸收光谱和/或荧光光谱发生变化,从而达到对诱导物识别的目的。2010年,Jiang等^[30]报道了可对Hg²⁺选择性识别的苝酰亚胺化合物1,1中的二酰亚胺基团具有与胸腺嘧啶(thymine,简称T)类似的结构,可与Hg²⁺以“T-Hg²⁺-T”模式配位,加入Hg²⁺可诱导染料1发生H-型聚集,导致染料1的荧光迅速猝灭,实现了对Hg²⁺高灵敏度的选择性识别。更重要的是,Hg²⁺诱导形成的“(1-Hg) _n”聚集体可作为检测巯基化合物的荧光探针。如向1-Hg²⁺聚集体中加入半胱氨酸,可以导致聚集体解离,溶液荧光增强。该过程对半胱氨酸的检测限为9.6 nM。Hg²⁺与单独的亚胺基团配位作用较弱,该体系中Hg²⁺诱导聚集过程存在明显的协同性,增强了Hg²⁺与酰亚胺的配位作用,因而表现出较高的选择性和灵敏度。他们首次报道了不同于thymine的酰亚胺与Hg²⁺配位形成类似“T-Hg²⁺-T”的结合模式,实现了高性能的Hg²⁺传感(图2)。

同理,基于Hg²⁺可与含有T结构的选择性配位作用形成T-Hg²⁺-T配位模式,Zang等^[31]在苝酰亚胺两端引入胸腺嘧啶核苷,设计合成了Hg²⁺荧光探针2,该探针分子在DMF/H₂O的混合溶剂中(70/30,v/v)与Hg²⁺配位形成“Z”型的一维链状配位聚合物,并诱导苝酰亚胺形成H-型聚集体,荧光猝灭,实现了对Hg²⁺高选择性和高灵敏度识别,其最低检测限为5 nM。

2012年,Zheng等^[32]在七甲川花菁染料上引入腺嘌呤(Adenine,简称A)构建了基于A-Ag⁺-A作用模型的Ag⁺传感体系3。在琥珀酸-NaOH缓冲液(MeOH/H₂O=1/4, v/v, pH=5.4)中化合物3最大吸收峰为648 nm,加入Ag⁺后648 nm处吸收降低,511 nm处出现新的吸收峰,同时731 nm处的荧光蓝移至546 nm,他们认为这种明显的光谱蓝移是由于Ag⁺与A配位引起花菁染料H-型聚集所致,该诱导聚集过程实现了对Ag⁺的选择性比率荧光识别,其检测限为34 nM。按照同样的思路他们合成了胸腺嘧啶(T)取代的花菁染料4^[33],4和Hg²⁺配位形成T-Hg²⁺-T作用模式,诱导花菁染料H-型聚集,实现了对Hg²⁺的选择性识别。

2014年,Govindaraju等^[34]报道了左旋多巴(L-DOPA)修饰的苝酰亚胺染料5,通过聚集和解聚的过程,实现了水相中对阳离子表面活性剂和金属离子(Fe³⁺/Cu²⁺)的识别。实验证实化合物5在DMSO中以单体形态分散(State-Ⅰ),在水相中则以聚集态存在,此时荧光猝灭,吸收光谱红移并宽化(State-Ⅱ)。有趣的是,向染料5的水溶液中加入阳离子型表面活性剂(CTAB),形成的胶束可以诱导5解聚,亮黄色荧光恢复(State-Ⅲ),而阴离子型和中性表面活性剂由于静电排斥作用无法诱导5聚集体解离。DOPA单元可以和金属离子配位,因而在5的解离溶液中加入Fe³⁺和Cu²⁺时,发现金属配位作用再次诱导5聚集形成金属超分子聚集体(State-Ⅳ),Fe³⁺和Cu²⁺分别使5的荧光降低至约为原来的1/5和1/3,导致荧光物质处于“off”状态。向金属超分子聚集体中加入阳离子络合剂二亚乙基三胺五乙酸(DTPA),使得聚集体解离,荧光再次处于“on”(State-Ⅲ),进一步证实了金属配位作用诱导染料聚集(图3)。

Würthner等^[35]报道了以金属离子为模板诱导自组装的冠醚取代苝酰亚胺染料6和7,该模板诱导聚集过程取决于冠醚的大小以及金属离子的特点。实验发现Ba²⁺可特异性地诱导15-冠-5修饰的苝酰亚胺染料6发生H-型聚集,从而引起6荧光猝灭,而其他碱金属和碱土金属离子,如Na⁺、K⁺、Rb⁺、Mg²⁺和Ca²⁺对苝酰亚胺的荧光影响很小,从而实现了对Ba²⁺的选择性识别,其结合常数为(1.51±0.04)×10⁵ M^-1。通常15-冠-5易于和Na⁺结合,他们借助苝酰亚胺聚集过程对Ba²⁺特异性结合,实现了不同于染料单体的性质,并增大了结合能力。而18-冠-6取代的化合物7的聚集则不会受到此类金属离子的影响,再次说明这种以金属离子为模板的聚集过程很大程度依赖于冠醚本身的大小和模板离子的大小。

Jiang等^[36]报道了基于聚集过程的两亲性葡萄糖传感分子8,通过引入芘作为荧光团,借助多重相互作用的协同过程实现化合物8对葡萄糖的特异性结合。0.1 mM的8以单体/寡聚体形式分散在碱性(pH=10)水溶液中,只表现出芘单体的发射峰(λ_em=390 nm),加入葡萄糖时,一个葡萄糖分子结合两个硼酸,所得结合物更为疏水,导致8的聚集更加有序,发射出芘激基缔合物的荧光。而化合物8与果糖作用时以1∶1的比例结合,形成更加亲水的结合体,由于化合物8带有正电荷,其本身的相互排斥作用导致其在水溶液中的分布更为混乱,不利于激基缔合物的形成。因此,只有与葡萄糖作用才可引起长波长荧光的增强,利用简单易得的单苯硼酸聚集体构筑了可选择性识别葡萄糖的传感体系,并且通过引入竞争淘汰“Knock out”的概念减少干扰,即先加入简单的苯硼酸与葡萄糖的竞争物(如果糖)结合,以确保对葡萄糖识别的准确性。

Shi等^[37]在苝酰亚胺两边引入带正电的季铵盐,构建了化合物9,借助其与ATP中磷酸根之间的静电作用,在H₂O/DMSO混合溶剂(2/8,v/v)中,ATP可以诱导苝酰亚胺9发生H-型聚集,同时ATP中核糖的手性信号通过聚集作用传递至苝酰亚胺聚集体形成具有超分子手性的螺旋聚集体。吸收光谱和CD光谱显示在较高DMSO含量的水溶液中苝酰亚胺主要以单体形式存在,长波长处无CD信号。而含有较少负电荷的ADP和AMP则不会诱导苝酰亚胺聚集,说明只有ATP分子中的多重负电荷与苝酰亚胺阳离子间的静电作用才能引发9的H-型聚集,并伴随有明显的光谱变化。因此,苝酰亚胺化合物9可实现对ATP分子的选择性识别。

鉴于苯硼酸与1,2-/1,3-二醇化合物及α-羟基酸的特异性作用,Jiang等^[38]设计合成了两亲性苯硼酸功能化的苝酰亚胺染料10和11,实现对α-羟基酸的手性识别。非手性有机染料10和11以较小的二聚体/寡聚体存在,加入α-羟基酸后诱导其聚集形成较大聚集体,导致苝发色团500 nm附近的吸收光谱降低,并在苝酰亚胺发色团吸收峰出现明显的诱导手性信号。借助这种诱导手性信号实现了对不含发色团的一系列α-羟基酸ee值的测定。

对于含有多个官能团的分析物种的探针分子设计往往引入多个结合位点来与之匹配,以求提高识别的选择性和灵敏度。或许可通过超分子聚集过程使得含有单一官能团的不同物种共聚,形成含有多个不同结合位点的聚集体,同时借助聚集过程,有望实现多重协同作用以提高与分析物种的结合能力。我们将硼酸修饰的苝酰亚胺10与醛基修饰的化合物12按照1∶1的比例混合,以期通过硼酸/邻二醇以及醛/胺之间的动态共价作用实现对L-DOPA的识别。实验发现该染料混合体在L-DOPA作用下表现出强烈的CD信号,而将单独的硼酸化合物或醛化合物与L-DOPA混合则不会看到明显的诱导手性信号,说明该识别过程确实发生协同效应形成10-L-DOPA-12的三组分结合体^[39]。

Li等^[40]合成了二咪唑鎓和乙二醇修饰的2-芘-3-异丙基苯基的三足硼(DPTB)取代的有机荧光染料13,DPTB具有较强的荧光,是一个典型的电荷转移(CT)物质,与大多数CT物质类似,13在极性溶剂中荧光较弱。联咪唑鎓通过静电作用可以有效区分含有三个、两个和单个磷酸盐的物质,可与三磷酸化合物特异结合,引入乙二醇链提高化合物的水溶性,并增强细胞通透性。在水溶液中化合物13与含有三个磷酸盐的ATP通过静电作用结合,ATP中的负电荷中和了化合物13中咪唑鎓的正电荷,增强了疏水作用,从而诱导染料13迅速聚集,聚集过程减少了荧光染料周围的水和电解质,明显降低了分散介质的极性,使得染料13的荧光增强。聚集行为增强了13的局部浓度,并诱导周围不含发色团的ATP浓度增大,有效避免了聚集,引起荧光猝灭(ACQ)过程。该ATP传感体系实现了对ATP的选择性识别,并可用于活体组织中ATP含量的检测。

由于大多数方酸染料水溶性较差,因此难以获得在水相中检测核苷酸的方酸类传感分子,Lan等^[41]向方酸中引入两个咪唑鎓盐增加水溶性,同时可与带负电荷的物质发生静电作用。实验发现化合物14可实现对GTP的选择性比色-荧光识别,化合物14在水溶液中主要以单体形式存在,加入GTP后带负电的磷酸根与带正电的咪唑鎓作用,诱导方酸染料以GTP中的三个磷酸根为模板聚集,引起吸收光谱和荧光光谱的变化,溶液颜色由蓝色变为紫色,实现了对GTP的“裸眼”选择性识别,通过比色法测得该体系对GTP识别的检测限为5.4 ppb。GTP诱导方酸聚集引起680 nm的近红外荧光猝灭,可用于Bel-7402细胞中GTP浓度的测定。

含有苯硼酸基团的非手性阳离子型苝-3,4-二甲酰亚胺15在尿苷-磷酸(UMP)和Hg²⁺协同作用下可以形成五组分超分子螺旋聚集体^[42]。在选定溶剂条件下,染料15以单体形式存在,分别加入UMP或Hg²⁺时仍以单体形式存在。有趣的是,当15与UMP和Hg²⁺共同混合时发生明显的聚集,说明此时形成了15-U-Hg²⁺-U-15形式的五组分结合体。研究发现,在非手性苝酰亚胺染料聚集体的吸收带观察到强烈的激子耦合CD信号,其原因是UMP分子中的手性信号通过聚集作用转移到15-U-Hg²⁺-U-15聚集体,形成右手螺旋聚集体。由于15/UMP和UMP/Hg²⁺之间的相互作用较弱,可以推断15-U-Hg²⁺-U-15聚集体形成过程具有明显的协同作用。计算得到该聚集体的g因子达到1.4×10^-2,高于普通的手性传递过程,可证实协同作用的存在。

2.2 基于诱导解聚过程的化学传感

诱导解聚是指底物本身在溶液中以聚集体存在,加入诱导物后,诱导物和底物发生特定作用,改善其溶解性使其分散于溶剂中,从而产生有别于聚集体的单体物质的相关光谱,达到对诱导物种的识别^[43,44,45]。由于Hg²⁺具有强烈的亲硫性,Chen等^[46]向方酸染料两端引入含硫的金属离子络合基团得到16,用来识别Hg²⁺。实验发现16在EtOH/H₂O(4∶6, v/v)混合溶剂中形成H-型聚集体,加入Hg²⁺后溶液颜色由紫色迅速变为蓝色,相对应的吸收光谱548 nm处的吸收峰消失,在636 nm出现新的吸收峰,同时Hg²⁺的加入可使660 nm荧光增强700倍,这种明显的变化是由于Hg²⁺与16的配位作用诱导16聚集体解离而导致的。同年,他们^[47]发现改变链长可有效地提高探针的溶解性,实验证实方酸染料16和17均具有较好的溶解性,在较高的含水溶液中(EtOH/H₂O=1/9, v/v),Hg²⁺诱导其H-型聚集体解离,实现对Hg²⁺的可视化检测和荧光“turn-on”的变化。

随后为了进一步提高在水溶液中对Hg²⁺的识别性能,他们^[48]向荧光染料方酸骨架上引入不同长度的硫醚,合成三个Hg²⁺荧光探针18~20。基于Hg²⁺配位作用诱导染料聚集体解聚的策略,在含有少量非离子型表面活性剂的水溶液中(含有0.005% TW-80),18~20实现了对Hg²⁺的选择性识别。

乙二胺四乙酸二钠(EDTA)具有较强的金属离子配位能力,因此EDTA的存在严重影响环境样品、生物样品以及工业废液中Hg²⁺的检测。为了解决这一问题,Fu等^[49]开发了EDTA协助作用下选择性识别Hg²⁺的荧光探针21,21在水溶液中发生H-型聚集,Hg²⁺和EDTA共同加入可诱导聚集体解离,形成21-Hg²⁺-EDTA三组分结合体,导致671 nm处的荧光增强,在EtOH/H₂O(35/65, v/v)混合介质中染料21对Hg²⁺的识别表现出极高的灵敏度,最低检测限为7.6×10^-9 M。

Li等^[50]设计合成了具有糖簇基团的水溶性苝酰亚胺22和23,其可与伴刀豆球蛋白(Con A)实现特异性结合,当伴刀豆球蛋白存在时,通过糖类与蛋白质的相互作用可使原本聚集的苝酰亚胺解聚,从而使荧光增强约3倍,而花生凝集素(PNA)和牛血清白蛋白(BSA)则不会引起明显的光谱变化,实现对伴刀豆球蛋白特异性检测的目的。通过伴刀豆球蛋白的含量控制苝酰亚胺间相互作用,从而调控聚集与解聚过程,22与Con A的结合常数高达(9.87±0.3)×10⁶ M^-1,比和Con A中单糖的结合能力(8.2×10³ M^-1)高出3个数量级。由于解聚后苝酰亚胺表现出明显的荧光增强,可通过荧光共聚焦成像技术直观地观察伴刀豆球蛋白在细胞内的分布情况,此方法在生物传感中具有重要的意义。

Peng等^[51]在七甲川花菁骨架上引入二价的硫和硒,合成了花菁衍生物24和25,该类化合物在PBS缓冲液(20 mM, pH=7.4)中发生聚集。有趣的是,非共轭的有机硒结构可促进花菁染料聚集,使染料25聚集更为强烈,近红外荧光几乎猝灭,从而降低了检测背景。另外,二价硒具有氧化还原敏感性,向25的聚集体溶液中加入HClO可将二价硒氧化为四价,导致花菁聚集体解聚,786 nm处的荧光增强19.4倍,在此氧化过程中荧光增强与加入的HClO浓度在12~60 μM成正比,计算得到该体系对HClO的检测限为0.31 μM。而其他活性氧,如H₂O₂、·OH、NO·、TBHP、TBO·、

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、¹O₂等则不会将二价硒氧化,说明25对HClO的识别具有特异性。

Nagano等^[52]合成了活性氧(ROS)的荧光探针26,该探针体系包含两部分,低ROS敏感性的Cy5作为荧光信号报告基团,高ROS敏感性的硫醚键修饰的Cy7作为ROS的荧光检测基团,两个花菁染料以较短的连接臂相连,这种情况下由于它们之间较强的堆积作用而导致该分子在溶液中荧光猝灭,加入高反应活性的ROS、·OH、ONOO^-、ClO^-和·

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等,可优先氧化Cy7,从而破坏了染料键的堆积作用,使Cy5在668 nm处的荧光(λ_ex=645 nm)恢复。因此,可以通过监测Cy5基团的荧光强度来计算得到活细胞中ROS的含量。

通常情况下,荧光传感体系背景低、输出高、结合能力强,是获得优异传感灵敏度的理想选择。若使荧光传感分子以H-型聚集体存在,其荧光猝灭、体系背景低,传感分子与该聚集体结合时引起聚集体的解离,荧光物种较好地分散于新形成的疏水微环境中得到更好的保护,从而大大增强了结合物的荧光,输出更高的荧光信号。我们通过结构简单、含双边苯硼酸的花菁染料27实现了ATP的荧光传感^[53]。27自身与ATP作用较弱,但与临界聚集浓度下的阳离子型表面活性剂DTAB混合后27分子形成H-型聚集,荧光几近完全猝灭。基于核糖与硼酸的共价作用以及随之形成的负电荷硼酸酯、ATP的磷酸根与DTAB间的多重静电作用,引入ATP可以诱导DTAB形成超分子囊泡,荧光染料27以单体形式分散于囊泡的疏水微环境中,从而得到良好的保护,发射更强的荧光信号,实现了水相中ATP的高灵敏高选择性荧光传感,远优于常见的有机小分子传感体系。ATP/27/DTAB囊泡的形成通过其多重静电相互作用在阳离子表面活性剂DTAB的协助下放大了ATP、ADP和AMP之间的差异。该检测方案为ATP提供了一种强大的荧光检测方案,在水溶液中检测限为90 nM(图4)。

传统的酶识别过程是通过酶促反应使原本没有荧光的基体转变为荧光物质,然而该方法不适于对非酶促蛋白的检测。2015年,Tan等^[54]设计了通过非酶促过程对蛋白识别的近红外荧光探针,合成了一系列γ-苯基取代的Cy5染料28~31,该类分子在PBS缓冲液中以J-型聚集体存在,荧光猝灭。目标蛋白加入后识别作用诱导聚集体解聚,荧光增强,其中染料28和29可选择性检测碳酸酐酶(hCA),30选择性识别SNAP-tag蛋白,31可识别果糖。另外,28通过与特异性表面蛋白和横跨膜的碳酸酐酶结合作用,可实现对肿瘤细胞的可视化检测。

血清白蛋白(SA)是一种广泛存在于血浆中的蛋白,在运输和沉降内生和外生物质中起着非常重要的作用^[55]。因此,开发有效的SA检测体系具有重要意义,2010年,Pang等设计合成了对BSA(牛血清白蛋白)选择性响应的荧光传感分子32~34^[56],该类染料在水溶液中形成H-或J-型聚集体,通过与BSA的非共价作用,染料在近红外区(λ_em=690 nm)的荧光急剧增强。其识别机理是不发光的染料聚集体在BSA作用下解聚实现了荧光“turn-on”响应。次年,他们将染料35~37和化学修饰的石墨烯(CCG)表面混合,由于CCG分散于水中时带有大量负电荷,带正电荷的方酸染料通过静电作用和π-π堆积作用吸附在石墨烯表面,形成纳米传感器35~37,加入BSA可使其在672 nm处的荧光增强80倍,该纳米传感器对BSA的识别效果明显高于单独的荧光传感分子^[57](图5)。

众所周知,巯基化合物可与α, β不饱和羰基发生亲核加成反应,因此含有α, β不饱和羰基单元的有机染料经常被用作含巯基分子的识别,如H₂S、HS

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、Cys、Hcy和GSH等的识别,然而巯基与α, β不饱和羰基化合物的亲核加成选择性不强^{[58,59,60,61,62,63]}。Ajayaghosh等^[64]合成了近红外方酸染料38,在含有30%乙腈的PBS缓冲液(pH=8.0)中,38以单体形式存在,其可与巯基物质发生亲核加成,导致方酸染料共轭间断,700 nm处的近红外荧光猝灭,500 nm处出现新的荧光峰,该条件下38与巯基物质的加成不具备选择性。在不含乙腈的缓冲液中,方酸染料38通过H-型聚集形成纳米颗粒,荧光猝灭。有趣的是,此时38纳米颗粒和小分子巯基物质不反应,而加入牛血清白蛋白(BSA)或人血清白蛋白(HSA)时,诱导染料颗粒解聚,并将其包裹在蛋白质的疏水空腔中,该过程可激活有机染料并触发其与血清白蛋白34号位的半胱氨酸残基发生加成反应。染料38的纳米颗粒的选择性加成可以实现血清中HSA定量检测,最低检测限为3 nM。该研究表明小分子荧光染料通过超分子聚集作用实现了与单体不同的识别性能,有效地提高了识别的选择性,为临床检测血清中HSA的含量提供了一种简单而高效的方法。

2014年,Xu等^[65]报道了一个基于六偏磷酸盐(NaPO₃)₆的无机-有机混合体系用作酸性磷酸酶(ACP)的识别。市售的(NaPO₃)₆廉价易得,表面带有大量负电荷,可以通过静电作用诱导带有正电荷的方酸染料39负载于其表面,形成荧光“off”型的聚集态。当酸性磷酸酶ACP加入该体系时,可以将(NaPO₃)₆水解为磷酸根,从而破坏了原有的超分子聚集体系并释放出有荧光的方酸染料单体,644 nm处的荧光增强,其强度可恢复到原来的94.5%。该荧光增强型超分子传感体系可实现对ACP的选择性识别,并具有较低的检测浓度,其检测限为4.9 nM(图6)。

本课题组^[66]将疏水的苝四羧酸二酐用氢氧化钾水解为苝-3, 4, 9, 10-四羧酸四钾盐40,极大地提升了水溶性。40在水溶液中以单体形式分散,于500 nm发射很强的绿色荧光,加入Cu²⁺后,羧酸与Cu²⁺配位形成有序的组装体,导致其荧光几近完全猝灭。40对Cu²⁺的亲合力优于其他金属离子,因而该诱导聚集过程可用于对Cu²⁺的检测。若向40-Cu²⁺聚集体的水溶液中加入组氨酸,Cu²⁺可以通过与组氨酸的竞争性配位而被捕获,触发了40-Cu²⁺组装体的分解,导致40单体荧光的恢复,且相关的比色变化肉眼可见。组氨酸的检测策略以良好的线性提供了低至24.9 nM的检测限,该体系可用于细胞内组氨酸浓度的成像(图7)。

2.3 基于聚集体重组的化学传感

基于聚集体转化过程的化学传感是指底物本身在溶液中以一种形态聚集,加入分析物种后,分析物种和底物发生作用,改变其原有的聚集形态,从而引起光谱的变化,达到对分析物种的识别^[67]。Yin等^[68]合成了不同数目羧酸取代的方酸染料41和42,可通过自组装形成微/纳米J-型聚集体,研究发现分子中羧酸的数目对方酸聚集行为有较大影响,含有四个羧酸的染料41有两种形式的氢键作用,即二聚体中的两个羧酸间的氢键和方酸中羰基与羧基间的氢键,从而使化合物41高浓度时聚集形成二维微米片,低浓度时形成一维纳米线。含有两个羧酸的化合物42中,羧酸和方酸羰基形成一种氢键,使得42聚集形成微/纳米椭球。有趣的是,41在固态时由于其特殊的聚集结构可以选择性识别氨气,氨分子很容易进入41聚集体中,破坏氢键作用,此时方酸染料由J-型聚集转变为H-型聚集,通入HCl气体时,可以使41中氢键恢复,再次回到J-型聚集。染料41聚集体的独特性质使之成为氨气的可循环识别材料(图8)。

Tang等^[69]首次报道了以G-四聚体为手性模板的花菁染料43的聚集过程,染料43在不含G-四聚体的溶液中形成J-型聚集体,加入变构的寡核苷酸(ONS)后染料43转变为H-型聚集体,并在聚集体吸收峰出现CD信号,G-四聚体结构改变时CD信号消失,研究发现加入Ag⁺和Cys可以诱导寡核苷酸G-四聚体和双股螺旋之间的相互转换,由于寡核苷酸由三个腺嘌呤分成两部分(图9),区域Ⅰ和区域Ⅱ部分杂化形成发卡状的双股螺旋结构,因此不加Ag⁺时区域Ⅱ无法形成G-四聚体。当含有Ag⁺时区域Ⅰ形成含有两组C-Ag⁺-C结构的分子内双股螺旋,而区域Ⅱ形成G-四聚体。该结构中ONS G-四聚体的形成是由于Ag⁺与C碱基的配位引起的,而半胱氨酸(Cys)与Ag⁺的配位作用更强,因此加入半胱氨酸可以夺取Ag⁺,破坏C-Ag⁺-C碱基对引起区域Ⅱ G-四聚体解离,从而使得花菁染料H-型聚集体回到J-型聚集体,该循环过程可以实现对Ag⁺和Cys的检测。

3 结论与展望

有机染料的聚集或解聚过程通常伴随着明显的光谱变化。通常情况下染料的聚集行为在很大程度上依赖于所处环境(如:温度、溶剂极性、pH和离子强度等)^[70,71,72]。组装基元之间通过分子间弱相互作用维系,因而聚集体的形成-解离是一个动态过程,此时溶液处于相对稳定状态。若向溶液中加入分析物,分析物与组装基元/组装体发生某种作用极有可能引起组装行为发生变化,从而诱发溶液光谱发生变化,达到对分析物识别之目的^[73]。

相比于传统的有机小分子传感体系,基于染料聚集体的传感过程具有明显的优越性:(1) 组装单元分子易于制备,只需向已有的有机染料中引入恰当的结合位点,无需多位点传感分子所需的精巧设计和繁杂合成,且可以方便地向组装单元引入合理的亲水基团,使检测过程有效地在水溶液中进行;(2) 超分子组装体中通常含有多个结合位点,组装单元之间以弱相互作用维系,因此结合位点的相对方位比较灵活,并且易于调控,可资助优化主客体结合位点的空间匹配度,利于多位点分析物的结合,从而提高主客体结合能力及识别的选择性;(3) 组装单元通常是含有大π体系的芳香分子,组装体中较强的π-π堆积使得组装体在一定程度上具备共价高分子聚合物的性质,诱导组装/解离过程伴随信号放大现象,可提高检测的灵敏度。因此基于染料聚集的传感体系在环境、生物样品中对特定分析物的检测表现出巨大的潜在应用价值,尤其适用于多结合位点复杂分子的高效检测。当然,基于染料聚集的传感策略的设计以及施行过程也有一些问题需要考虑:(1) 设计功能化的组装单元需把握组装单元之间及组装单元与分析物之间相互作用的强弱,这是组装单元设计过程中面临的难点;(2) 向组装单元中引入恰当的亲水基团,使其在水溶液中可以较好地分散又能在待检测物的刺激下聚集,从而实现水相/生理环境中分析物的检测,该过程中选取恰当的亲水基团需要仔细筛选;(3) 通常情况下,染料聚集形成的组装体粒径较大且不易控制,这不利于复杂环境或生命体系中目标物的分析检测。因而调节聚集单元结构,使其在生理环境下形成稳定且大小适宜的聚集体是今后发展的难点。

总而言之,基于有机染料聚集的识别方案不仅可以为复杂分子的高效识别提供新的思路,也将推动发展新一代功能超分子聚合物应用于光化学传感领域。这一前景广阔的领域仍需进一步发展,并期望为今后在生命医学领域多靶点诊断和治疗方向提供重要的化学手段和方法。

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