手性碳量子点的制备及其应用

卫迎迎; 陈琳; 王军丽; 于世平; 刘旭光; 杨永珍

doi:10.7536/PC190739

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (4) :381-391 DOI: 10.7536/PC190739

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手性碳量子点的制备及其应用

卫迎迎 ¹^,² ,
陈琳 ² ,
王军丽 ² ,
于世平 ²^,³ ,
刘旭光 ¹^,²^,^** ,
杨永珍 ²^,^**

作者信息 +

Synthesis and Applications of Chiral Carbon Quantum Dots

Yingying Wei ¹^,² ,
Lin Chen ² ,
Junli Wang ² ,
Shiping Yu ²^,³ ,
Xuguang Liu ¹^,²^,^** ,
Yongzhen Yang ²^,^**

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摘要

手性碳量子点(CQDs)因兼具优异的荧光性质、良好的生物相容性、较低的毒性、易于功能化以及手性特征等,在催化、检测和生物医学等领域具有广阔的应用潜力。目前,通过一步法或两步法制备的手性CQDs,已应用于手性催化、手性检测、高尔基体靶向成像、选择性调控酶和蛋白活性、选择性调控细胞能量代谢和促进植物生长等领域。然而,手性CQDs的发展初露头角,需进一步完善可控合成工艺,制备高荧光量子产率的长波长手性CQDs,使其在生物医学等领域绽放异彩。

Abstract

Chiral carbon quantum dots(CQDs) have wide application potential in catalysis, detection and biomedicine owing to their excellent fluorescence properties, good biocompatibility, low toxicity, easy functionalization and chiral characteristics. At present, chiral CQDs are synthesized by one-step or two-step methods, and applied to chiral catalysis, chiral detection, Golgi apparatus targeted imaging, selective tuning of enzyme and protein activity, selective regulation of cellular energy metabolism, promotion of plant growth, etc. However, the development of chiral CQDs is just beginning. It is necessary to further improve the controllable synthesis process and prepare long wavelength chiral CQDs with high fluorescence quantum yield, so as to make them shine brilliantly in biomedical and other fields.

Graphical abstract

关键词

手性碳量子点 / 一步法 / 两步法 / 手性催化 / 手性检测 / 生物领域

Key words

chiral carbon quantum dots / one-step method / two-step method / chiral catalysis / chiral detection / biological field

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卫迎迎, 陈琳, 王军丽, 于世平, 刘旭光, 杨永珍. 手性碳量子点的制备及其应用[J]. 化学进展, 2020, 32(4): 381-391 DOI:10.7536/PC190739

Yingying Wei, Lin Chen, Junli Wang, Shiping Yu, Xuguang Liu, Yongzhen Yang. Synthesis and Applications of Chiral Carbon Quantum Dots[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(4): 381-391 DOI:10.7536/PC190739

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1 Introduction

2 Synthesis of chiral carbon quantum dots

2.1 Two-step method

2.2 One-step method

3 Application of chiral carbon quantum dots

3.1 Chiral catalysis

3.2 Chiral detection

3.3 Biological field

4 Conclusion and outlook

1 引言

呈镜面对称的手性分子是一对对映异构体,二者在三维空间中是不能相互重叠的,这种现象是自然界有趣现象之一。手性在化学、生物学、药理学和药学等领域扮演着重要的角色^[1],在手性检测、不对称催化及手性分离等^[2,3,4,5]方面尤为重要。目前,对分子水平的手性已有很好的认识^[6,7,8,9],但纳米尺度的手性还处在起步阶段,因此通过不同的方法将手性引入纳米材料中,发展一种新型的手性纳米材料,不仅对纳米技术具有重要的意义,还对化学、生物化学、药理学及药学等科学领域的发展具有实际的促进作用^{[1, 10]},也为纳米材料的发展开辟了一个新的方向。

手性量子点(Quantum dots, QDs)是采用手性配体对QDs进行修饰而成,其作为一种新型的手性纳米材料,拓宽了QDs在发光二极管、太阳能电池和激光等领域以外的应用^{[11,12,13,14,15,16,17]},如手性识别和手性检测等。目前,在手性QDs的已见报道中,手性CdS QDs研究居多^{[2, 18~21]}。在CdS QDs表面修饰手性配体后获得手性CdS QDs,从而利用其荧光或手性信号检测手性药物对映体等为混合物和药物样品中手性物质进行定量测定提供可能性。如:Delgado-Pérez等^[22]采用N-乙酰-L-半胱氨酸甲基酯包覆的CdS QDs为圆二色(Circular dichroism: CD)传感器手性识别芳基丙酸类药物;Tedsana等^[23]使用L-半胱氨酸(L-Cys)修饰手性CdS QDs,作为新型高效CD传感器用于检测重金属离子,对Ni²⁺和Co²⁺表现出较高的选择性;Ngamdee等^[24]以L-Cys修饰的手性CdS QDs作为CD传感器,对青霉胺具有高度的选择性,可定量检测青霉胺;Gao等^[25]将N-乙酰-L-半胱氨酸包覆的CdS QDs作为一种荧光检测器,利用L-酪氨酸会明显猝灭CdS QDs的荧光而D-酪氨酸对其荧光没有影响的原理,对映选择性检测L-酪氨酸和D-酪氨酸。此外,手性QDs在生物学领域也受到越来越多研究者的关注,如将其用于抑制淀粉样纤维性颤动提供神经细胞保护、特异性识别蛋白等^{[26,27,28,29,30]}。然而,目前制备手性QDs的手性配体品种有限,合成成本高,CdS QDs等金属QDs自身仍然存在毒性等问题,限制其广泛的应用。

手性碳量子点(Carbon quantum dots, CQDs)的出现为解决手性QDs的毒性问题提供了一条新途径。其不但具有类似于手性QDs优越的光学特性,而且同时具有良好的生物相容性、不含有毒金属元素和低毒性等优势因而备受瞩目^[31,32,33]。自2016年以来,手性CQDs的研究较少,但进展迅速,在手性催化、手性检测和生物成像等方面表现出潜在的应用前景^{[10, 34, 35]}。

因此,本文主要对近几年基于手性CQDs制备和应用的研究文献进行分析、归纳和总结,并对其发展趋势进行展望,为今后手性CQDs的研究提供一定的理论和应用参考。

2 手性碳量子点的制备

CQDs的合成方法通常分为“自上而下”的碳源裂解法和“自下而上”的有机物碳化法。“自上而下”的碳源裂解法主要包括化学氧化法^{[36, 37]}、高温热解法^[38,39,40]、电化学法^[41,42,43]等;“自下而上”主要包括微波法^[44,45,46]、溶剂热法^[47,48,49]、水热法^[50,51,52]等。上述方法各有优缺点,例如化学氧化法适合大规模生产,不需要复杂的设备^{[36, 37, 53]},但条件苛刻,反应过程剧烈,步骤繁琐;高温热解法是在短时间内的高温下进行,生成CQDs通常水溶性较差^[38,39,40];微波法高效快速,但由于其装置功率的限制,难以大规模工业化生产^[44,45,46];电化学法合成的CQDs尺寸和纳米结构可控,过程简单一步完成,但前驱体大多数采用各种块状碳材料,所以原料来源较少^[41,42,43];溶剂热法主要是以有机溶剂制备CQDs,存在污染问题^[47,48,49]。相比之下,水热法以水为溶剂,具有成本低、产率高、环境友好等优势,越来越受到研究者们的青睐^[50,51,52]。

手性CQDs的制备方法与CQDs类似,手性CQDs制备的关键问题在于如何获得纳米尺度的手性结构。基于手性分子的立体结构,通过手性继承或手性诱导来制备手性CQDs,将纳米尺度的手性依靠“模板”的手性信息转移至CQDs即可实现CQDs的手性特征^[54]。手性CQDs的制备方法除了同CQDs的制备方法类似之外,在手性的继承和诱导方面同时借鉴了手性QDs的制备方法^{[55, 56]},根据手性配体在手性CQDs的继承方式,将其制备方法主要分为:两步法和一步法,其合成研究进展见表1。

2.1 两步法

两步法,顾名思义分两步进行:第一步,制备CQDs;第二步,用手性配体修饰CQDs,得到左旋-/右旋-CQDs(Levorotatory-/Dextrorotatory-CQDs:L-/D-CQDs)。通常,两步法是先合成表面富含氨基、羧基或羟基的CQDs;然后,利用CQDs与手性配体的反应(主要采用碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)为催化剂),使CQDs与手性配体(大多数以氨基酸为手性配体)进行酰胺反应或脱水反应制得L-/D-CQDs。根据CQDs制备方法的不同,本文按照化学氧化法、热解法和微波法依次介绍。

2.1.1 化学氧化法

化学氧化法是以大尺寸的碳材料为原料,通过控制氧化条件,进一步把碳材料切割成小颗粒。这类方法经过苛刻的条件和激烈的化学反应,如需要用硝酸、硫酸或混酸对块体碳材料进行处理。目前研究中,在合成手性CQDs过程中,仅以石墨和碳纤维为碳源,采用化学氧化法来制备CQDs。Vázquez-Nakagawa等^[57]首先通过自上而下的方法,以石墨为碳源,在体积比为3∶1的浓硫酸和硝酸中,在120 ℃下反应48 h进行剥离和化学氧化切割,得到石墨烯类CQDs;其次采用亚硫酰氯处理CQDs,边缘羧基转化为酸性氯化物,在120 ℃下原位与(R)/(S)-2-苯基-1-丙醇反应24 h形成对映异构纯酯,即得到手性CQDs(图1A)。

Suzuki等^[58]通过自上而下的方法,以微米级沥青基碳纤维为原料,经化学氧化和切割得到CQDs;然后采用手性不对称合成法和EDC/NHS交联法将L-/D-半胱氨酸(L-/D-Cys)共价结合到CQDs边缘,得到手性L-/D-CQDs(图1B),CQDs在修饰前后尺寸均在2~7 nm。

L-/D-CQDs的手性特征采用CD光谱来表征(如图1C)。因手性物质对左右圆偏振光的吸收不同,使左右圆偏振光变成椭圆偏振光,表现出圆二色性,而圆二色的峰值有正值和负值,即产生科顿效应^{[35, 62]}。当圆二色谱带的符号为正值时,称之为正的科顿效应,反之为负的科顿效应。L-/D-CQDs的CD光谱除了在210~220 nm附近继承了手性配体Cys的手性外,在250~265 nm附近出现新的手性信号,可能是由于石墨烯片层的扭曲所致,这与紫外-可见吸收光谱的峰相对应(图1C)。这项工作为纳米尺度的手性材料研究奠定了理论基础。

2.1.2 热解法

热解法是将有机物碳源置于高温环境下将其碳化合成CQDs的方法。Li等^[35]以富含羧基的柠檬酸为碳源,200 ℃高温热解20 min合成CQDs,其表面有大量的羧基和羟基,这些官能团在200 ℃下进一步与手性源L-Cys通过与羟基或氨基进行脱水-缩合反应60 min,最终合成L-CQDs。L-CQDs表面富含Cys的残基,继承其L型的空间结构,荧光量子产率达68%,具有高的光稳定性以及良好的生物相容性(图2A)。Askari等^[59]同样是以柠檬酸为碳源,采用热解法在200 ℃下反应15 min制备表面富含羧基的CQDs;然后采用酰胺化反应,将L-/D-Cys耦合到CQDs表面制得一种L-/D-CQDs,或者采用巯基提供氢,通过加成反应将L-/D-Cys与表面的羰基转变为烯烃的CQDs耦合,制得另一种结构的L-/D-CQDs(图2B)。Copur等^[60]以柠檬酸为碳源,但在合成CQDs过程中以乙二胺为氮源掺入氮元素,同时降低反应温度,增加反应时间,在160 ℃加热4 h,合成氮掺杂N-CQDs,表面含有氨基、羟基和羧基,随后以EDC/NHS为催化剂,与L-Cys进行反应,合成L-CQDs(图2C)。

2.1.3 微波法

微波法是采用微波辐射辅助加热的方法将反应物碳化而得到CQDs。Ostadhossein等^[61]先以蔗糖为碳源,在1200 W的家用微波炉中反应10 min,制得表面含有大量羧基的CQDs;然后分别以L-/D-脯氨酸(L-/D-Pro)、L-/D-苯丙氨酸(L-/D-Phe)、L-/D-组氨酸(L-/D-His)、L-/D-脯氨酸甲酯(L-/D-Pro methyl ester)、L-/D-丙氨酸(L-/D-Ala)、L-/D-色氨酸(L-/D-Trp)为手性源,以EDC/NHS为催化剂,将这些氨基酸和CQDs共价结合获得手性CQDs,而且通过L-/D-Pro修饰后的手性CQDs的手性信号发生了反转。虽然目前关于采用微波法来合成手性CQDs的报道较少,但其采用了多种手性源进行了研究,为之后的研究奠定了基础。

可见,第一步制备CQDs,以富含羧基和羟基官能团的化合物为原料,如柠檬酸和蔗糖,更有益于第二步手性配体的修饰;而相比于化学氧化法与热解法,微波法不需要强酸和复杂的设备,且用时较短,操作简单。在第二步中,经过一系列的反应将手性配体修饰到CQDs表面,这一过程中多采用EDC/NHS为催化剂,来耦合CQDs与手性配体,其不但需要严格控制条件和较长的反应时间,而且又引入杂质,需要再进一步纯化,去除杂质和未完全反应的原料,与此同时也降低了手性CQDs的产量,但其可以使手性配体的手性信号较好地遗传给CQDs。

2.2 一步法

一步法,即一锅法,将碳源和手性配体置于同一体系或者直接以手性配体为碳源和手性源,通过一步反应合成L-/D-CQDs。本文从热解法、微波法、电化学法和水热法四个方面展开介绍。相比于水热法,热解法、微波法和电化学法的研究目前较少。

2.2.1 热解法

Deka等^[62]分别以D-蛋氨酸(D-Met)、L-蛋氨酸(L-Met)、D-葡萄糖(D-Glc)、D-氨基葡萄糖(D-GlcA)、L-天冬氨酸(L-Asp)和L-丙氨酸(L-Ala)等为手性源和碳源,在略高于原料熔点的温度下加热10 min,使前驱体分子部分碳化,在合成CQDs的同时使手性基团保留在纳米结构中。其中以D-蛋氨酸、D-葡萄糖、D-氨基葡萄糖为原料合成了D-CQDs,以L-蛋氨酸、L-天冬氨酸和L-丙氨酸为原料合成了L-CQDs,合成的L-/D-CQDs尺寸大多在2~5 nm范围内,且发蓝光,并具有激发依赖性质。

2.2.2 微波法

Vulugundam等^[63]以蔗糖为碳源,手性配体金雀花碱为钝化剂,在1200 W的家用微波炉辐照下加热10 min,使无色溶液变成深棕色溶液,得到手性碳纳米颗粒,其具有良好水溶性,CD光谱表明手性配体的手性保留在纳米结构中。

2.2.3 电化学法

电化学法一般以具有导电性能的碳材料为工作电极,通过准确控制电极两端的电压、电流强度和电解时间,使阳极发生氧化反应,从碳源上剥离下来碳纳米颗粒,离心后制得CQDs。Hu等^[64]以两根石墨棒为电极,L-/D-Cys和NaOH为反应原料,采用碱性辅助电化学方法,改变电解时间,制备了L-/D-CQDs。研究发现,随着电解时间的增加,L-/D-CQDs出现新的手性中心或某一位置的信号变弱,反应时间过长时,手性信号消失,手性被破坏。另外,L-/D-CQDs显示蓝光发射,具有激发依赖性质,荧光量子产率为11.5%。

2.2.4 水热法

水热法是将有机或无机碳源和水混合后转移至高压反应釜中,继而利用加热过程中反应釜内产生的高温高压来制备CQDs。此法操作简单,环境友好,成本较低,被广泛地使用。Zhang等^[65]以柠檬酸为碳源,L-/D-Cys为手性源,在180 ℃下水热反应1 h,经过聚合碳化合成L-/D-CQDs(图3A)。同样,Zhang等^[66]以柠檬酸为碳源,L-/D-Cys为手性源,在180 ℃下反应1.5 h,一步合成L-/D-CQDs,对L-/D-CQDs进行了CD测试。圆二色光谱图显示两者的符号相反且对称的,证明两者是一对对映异构体,L-/D-CQDs不仅继承了Cys的手性,同时在反应过程中出现了新的手性中心。

Hu等^[34]以L-/D-Cys为碳源和手性源,氢氧化钠(NaOH)为活性剂,促进反应过程中的碳化,在120 ℃较低的反应温度下,水热反应16 h制备L-/D-CQDs(图3B)。经过CD测试,证明CQDs具有手性。随后,Li等^[10]提出一种绿色有效合成L-/D-CQDs的策略,首先L-/D-Cys在60 ℃下水热反应24 h,通过缩合反应聚集形成较大的纳米颗粒,经过刻蚀最终碳化成L-/D-CQDs(图3C)。

Malishev等^[67]以L-/D-赖氨酸(L-/D-Lys)为唯一碳源在170 ℃下水热反应2 h制备了L-/D-CQDs(图3D),L-/D-Lys的手性良好地保留在了碳纳米颗粒中。Arad等^[68]也以L-/D-Lys为手性源和碳源,在170 ℃的加热条件下反应3 h制得L-/D-CQDs。此方法由于反应原料单一,简化了复杂的分离程序,使L-/D-CQDs的合成更为快捷。

本课题组^[69]以L-/D-Trp和NaOH为反应原料,在120 ℃下水热反应16 h一步合成L-/D-CQDs(图3E),L-CQDs和D-CQDs在220、240和290 nm附近呈现相反且对称的CD信号,证明其是一对对映异构体。L-/D-CQDs的CD信号不仅在CQDs表面继承了原料L-/D-Trp的手性,还在240和290 nm附近新增两个CD信号。对其手性来源进行分析(图4)后发现:L-/D-Trp在碱性条件下受热产生大量的吲哚和L-/D-丙氨酸。剩余的L-/D-Trp和生成的L-/D-丙氨酸发生分子内或分子间的脱水聚合反应,形成sp²杂化碳结构,其π-π^*共轭引起240 nm附近的CD信号,而产生的吲哚参与碳核的形成,吲哚基间的π-π^*电子跃迁使290 nm附近出现一个新的CD信号。

在一步法中,研究者大多数以来源广泛的氨基酸为原料,充当碳源和手性源一步合成手性CQDs。采用热解法和微波法时,用时较短,可快速合成,但反应不均匀,反应结束后产物需要再重新分散进行提纯。然而,在水热条件下反应时,反应均匀,产物经过简单方便的透析方法提纯即可。总而言之,不论采用什么方法,经过控制合成条件,氨基酸的手性信号均可保留在CQDs纳米结构中。

综上所述,与两步法相比,一步法过程简单,易于操作,与此同时需要有效地控制反应条件使手性较好地继承。此外,采用一步法或两步法制备L-/D-CQDs,柠檬酸是碳源的合适选择,而L-/D-Cys是研究者较为热衷的手性源,由于其同时含氮和硫元素,可以作为杂原子掺杂在CQDs中,以提高其荧光量子产率,进而为其在手性荧光检测和细胞成像等领域的应用提供了更大的空间。上述不论是采用两步法或一步法来合成手性CQDs,都需要严格控制反应温度和时间,以防手性被破坏,其合成工艺还不够成熟,目前有关手性CQDs的研究也较少,有望探索新的合成工艺来可控制备手性CQDs。但是,手性CQDs的问世,为CQDs的拓展性应用开辟新的方向。

3 手性碳量子点的应用

本节重点从手性CQDs在手性催化、手性检测和生物领域等方面介绍其应用性能。

手性识别的关键在于对映异构体和手性选择剂之间的相互作用,因构型不同或作用力不同而表现出不同的结果。L-CQDs和D-CQDs具有不同的构型,进而影响其与手性分子的相互作用或构型的匹配,从而达到手性识别的效果。利用手性识别作用可以实现手性CQDs的手性催化和手性检测等功能。

3.1 手性催化

Zhang等^[65]和Hu等^[34]以L-/D-CQDs作为电极材料,在电极表面创造一个手性环境进行手性识别L-/D-酒石酸(L-/D-tart)。电化学阻抗(EIS)和线性扫描伏安法(LSV)测试结果表明,L-CQDs和L-tart间的电荷转移速度快于和D-tart间的电荷转移速度,说明L-CQDs能够更好地氧化L-tart,D-CQDs的结果正好相反。其可能的识别机理是:一方面,L-/D-CQDs能够更好地吸附与其空间结构相似的手性小分子,从而具备更好的催化能力;另一方面,L-/D-CQDs掺杂了氮和硫元素,这可以加快电荷转移的速度,从而提升识别的能力。以上研究虽少,但为手性CQDs在手性催化方面的研究开辟了新的道路。

3.2 手性检测

目前,L-/D-CQDs的检测功能主要体现在氨基酸检测领域,如Copur等^[60]采用L-CQDs对映选择性检测L-/D-Lys。其通过L-CQDs溶液和含有L-CQDs的一种由细菌纤维素纳米纤维制成的纳米纸基(NPs)进行检测,检测限分别为0.30 mM和0.97 mM。当在L-CQDs溶液和含L-CQDs的NPs中加入D-Lys时荧光强度不发生变化,而加入L-Lys时,其荧光强度增强(图5)。与此同时,采用分子模型构建L-CQDs可能的结构及与L-/D-Lys相互作用的构象模型,结果表明因L-Lys和D-Lys与L-CQDs的作用力不同,达到了对映选择性识别L-/D-Lys的效果,从而作为一种荧光手性传感器定性和定量的检测L-/D-Lys。

Askari等^[59]采用酰胺反应和加成反应将L-/D-Cys耦合到CQDs表面,制得两种Cys功能化的L-/D-CQDs,并用于检测L-Trp时,发现两种手性CQDs表现出不同的结果。对于通过氨基提供氢键的酰胺反应功能化的L-CQDs和D-CQDs,其中加入L-Trp后,两者的荧光显示出相同程度的猝灭;然而,通过巯基提供氢键的加成反应功能化而得到的L-CQDs和D-CQDs,其中加入L-Trp后,两者的荧光强度变化完全不同,L-CQDs的荧光强度不受L-Trp量的影响,D-CQDs的荧光强度随L-Trp量的增加而猝灭,说明L-Trp与CQDs表面的L-Cys没有相互作用,而与CQDs表面的D-Cys具有相互作用,在表面形成稳定的环形结构。为此,第二种L-/D-CQDs可作为一种手性荧光传感器来检测L-Trp。由此可知,可通过合适的功能化反应,调控L-/D-CQDs表面官能团的种类及其位置,从而影响与手性物质的作用位点及相互作用力,为手性CQDs在荧光检测方面提供了新方向。

3.3 生物领域

手性CQDs因其低毒性、良好的生物相容性在生物医学领域具有巨大的应用前景,尤其是在高尔基体靶向成像、选择性调控酶和蛋白活性、选择性影响细胞能量代谢和促进植物生长等方面。

3.3.1 高尔基体靶向成像

高尔基体是由单位膜构成的扁平囊叠加在一起所组成,其主要将内质网合成的蛋白质进行加工、分拣、运输,然后分门别类地送到细胞特定的部位或分泌到细胞外。而癌细胞蛋白分泌过多使其高尔基体比正常细胞的肥大,所以在单细胞水平长期定位和监测高尔基体变化对于癌症的治疗至关重要。目前成熟的高尔基体神经酰胺荧光标记方法和绿色荧光蛋白质粒转染方法都因光漂白性能而仅仅用于高尔基体的短时荧光成像。为解决此问题,Li等^[35]合成对高尔基体具有靶向性的表面富含游离巯基的L-CQDs(图6A),透射电子显微镜(TEM)可以看出,经L-CQDs靶向后,高尔基体表面附着L-CQDs颗粒(图6B)。由于此L-CQDs具有高的荧光量子产率(68%)、优良的光稳定性和良好的生物相容性,其为高尔基体的长期原位成像提供了保障。因病变的高尔基体比正常的高尔基体要肿大,故利用已制备的L-CQDs靶向高尔基体,通过荧光实时观察病毒感染早期高尔基体的动态变化,可以达到实时监测治疗的目的。

3.3.2 选择性调控酶和蛋白活性

正常生理条件下,人体内的各种代谢过程受到严格而精细的调节,以保持内环境稳定,适应机体生理活动的需要。这种调节控制主要是通过改变酶和蛋白的活性来实现。它们的活性大小直接影响着整个代谢途径的速度和方向。现阶段研究发现,手性CQDs在选择调控酶和淀粉样蛋白的活性方面有着显著的效果,为其在生物领域的应用提供了新的思路。

如2.2.3所述,Hu等^[64]通过改变电解时间制备了不同的L-/D-CQDs。他们将L-/D-CQDs与漆酶复合后,测试其催化活性,发现其能够不同程度地调节漆酶的活性。如图7所示,当使用原料Cys与漆酶复合时,无论L-Cys还是D-Cys,漆酶的活性均有所降低(分别为18.6%和24.6%)。与之相反,当24、72和120 h制备的L-CQDs和D-CQDs与漆酶复合时,结果是相反的,即L-CQDs可以提升漆酶的活性(9.2%、20.2%和12.4%),而D-CQDs降低酶的催化活性(6.9%、10.4%和5.6%),其中电解时间为72 h制备的L-/D-CQDs对漆酶的活性影响较大。采用L-/D-Cys为原料,经168 h制备的CQDs显示均没有手性,且二者能够同时提高漆酶的活性(6.7%和8.6%)。一系列实验证明这是CQDs的手性和纳米尺寸的协同作用造成的结果。一方面,L-CQDs可以增强漆酶与底物的亲合力,而D-CQDs扮演着非竞争性抑制剂的角色;另一方面,L-CQDs可以使漆酶的空间结构相对松散,从而暴露更多的活性位点,而D-CQDs却使漆酶的空间结构变得紧凑。这一突破性的发现,推动了手性CQDs在调控蛋白活性方面的发展。

β-淀粉样蛋白(Aβ) 的42-残基亚型 (Aβ42) 是阿尔茨海默病 (AD) 患者脑内纤维状淀粉样斑块的主要组成部分,是阿尔茨海默病治疗的主要靶点。研究者设法抑制Aβ42聚集,目的是最终阻断其可能的毒性作用。Malishev等^[67]采用一步水热法制备的手性CQDs抑制Aβ42的纤维性颤动。将Aβ42与L-/D-CQDs共培养后,低温透射电子显微镜(Cryo-TEM)显示:加入D-CQDs不会改变Aβ42纤维的形貌(图8B),而L-CQDs附着在Aβ42纤维表面(图8C和D),其与纤维具有明显的吸引力。为了研究对映体CQDs对Aβ42聚合过程的影响,采用CD光谱法研究了Aβ42中加入L-/D-CQDs前后的二级结构(图8E和F),结果表明,Aβ42及其加入D-CQDs的CD光谱结果相似,Aβ42的结构从随机的卷曲结构转变为以β为主的构象,而L-CQDs的加入可明显抑制Aβ42的构象转变。这项研究首次证明手性CQDs可直接调节Aβ42的聚集过程和脑纤维形态,并可能为治疗阿尔茨海默病开辟新的治疗途径。

Arad等^[68]以L-/D-Lys为手性源和碳源制得L-/D-CQDs,并研究了手性抑制朊病毒蛋白淀粉样蛋白的聚集和纤维性颤动。实验表明,与未处理的肽聚集体相比(图9A),L-CQDs在囊泡溶液中对朊病毒肽 (106-126) 的结构转变具有显著的调控作用,产生的纤维聚集体较少,表现出不同的形态(较短的、截短的纤维),其能够抑制朊病毒肽 (106-126)的聚集(图9B),而D-CQDs对朊病毒肽 (106-126) 纤维性颤动的影响较小(图9C),这种显著的手性效应可能为阐明朊病毒蛋白的聚集过程以及开发利用CQDs治疗淀粉样疾病提供支持。

由上所述,L-/D-CQDs因内部、表面和立体结构的不同,与酶和蛋白的作用位点和相互作用力不同,促使酶和蛋白的结构发生不同的变化,进而直接影响其活性,进一步影响机体的运作。L-CQDs显示了积极的作用,而D-CQDs对酶和蛋白的活性几乎没影响或影响较小,因此,L-/D-CQDs为与蛋白活性有关的疾病提供了新的想法。

3.3.3 选择性调控细胞能量代谢

肿瘤细胞中大约有50%的三磷酸腺苷(ATP)是通过糖酵解途径合成。糖酵解又称糖的无氧氧化,葡萄糖或糖原在无氧或缺氧条件下,分解为乳酸,同时产生少量ATP,使细胞获得能量。然而,糖酵解的许多中间代谢产物(如丙酮酸等),可被肿瘤细胞利用以合成蛋白质及核酸,从而促进肿瘤的生长。因此,通过控制肿瘤糖酵解途径可以抑制肿瘤细胞的增殖,甚至起到杀伤肿瘤细胞的作用,从而达到治疗肿瘤的目的。Li等^[10]制备了荧光强度和手性光学性质均呈pH依赖关系的L-/D-CQDs。细胞能量代谢研究表明,L-CQDs治疗可提高人膀胱癌T24细胞的胞外酸化率,手性依赖地提高了细胞的糖酵解,而D-CQDs不改变T24细胞糖酵解的基础水平,但L-/D-CQDs对细胞耗氧量和细胞内ATP水平均无显著影响。这项研究显示手性CQDs对细胞能量代谢具有选择性的重要影响,拓展了手性CQDs绿色合成的新思路,对手性CQDs的生物应用具有启示意义,对肿瘤治疗具有重要的指导意义,有望发展一种抑制肿瘤细胞糖酵解从而抑制肿瘤细胞增殖的手性CQDs。

3.3.4 促进植物生长

Zhang等^[66]发现L-/D-CQDs均能促进植物的生长和光合作用,而D-CQDs较为突出。因为相比于L-CQDs,D-CQDs更能提高琥珀酸脱氢酶和二磷酸核酮糖羧化酶活性,从而提高绿豆植株的根系活力,增强其光合作用,使其积累更多的碳水化合物,促进其生长。他们首次证明手性CQDs可以被绿豆吸收,并表现出浓度依赖性特征,因CQDs手性的差异,不同程度地改善绿豆植株的生长(图10)。这种新型的低毒性手性纳米材料用于调控植物生长过程,为促进植物高品质生长提供了一种新的途径。同时,手性CQDs有望作为一种肥料,从而在农业领域具有广阔的应用前景。

由此看来,CQDs增加手性这一特性后,表现出不一样的风采,为高尔基体靶向成像、选择性调控酶和蛋白活性、选择性影响细胞的能量代谢和促进植物生长等提供了新的思路,然而,对于这些新思路的研究仍需进一步探索,揭示出现这些结果的真正原因,其与手性特征有着什么样的密切关系,从而为这些新思路提供重要的理论依据。而且,目前合成的手性CQDs大多数属于短波长的蓝光发射,且荧光量子产率较低,将会限制其在生物领域更大空间的应用,必须探索制备高圆二色信号、高荧光量子产率的长波长手性CQDs,使手性CQDs尤其在生物学方面发挥最大的实际应用价值。

4 结论与展望

目前手性CQDs的制备及应用研究均处于萌芽阶段,本文主要对手性CQDs的制备及其在手性催化、手性检测和生物领域,如高尔基体靶向成像、选择性调控酶和蛋白活性、选择性影响细胞的能量代谢和促进植物生长等方面的应用进行了综述。手性CQDs的制备是以手性分子作为手性源,通过一步或两步合成的。手性CQDs的发现,不仅拓展了CQDs在检测方面的应用,还延伸了CQDs在生物领域的应用。

作为一种新兴的碳纳米材料,手性CQDs已经在不同的领域产生了重要的影响,尤其在生物领域。然而,现阶段对手性CQDs的研究仍然有以下三个方面需要进一步地展开。

(1)建立手性CQDs的合成理论。目前,对于手性CQDs的研究尚缺乏完整的合成理论。在手性CQDs制备过程中,手性配体的来源以及碳源的结构与产物结构和性质之间存在必然的内在关联,同时反应温度的过高或时间的过长都有可能使手性配体破坏,失去光学活性。通过研究不同结构的原料对手性CQDs的结构和性能影响规律,考察合成工艺参数对其发光行为和手性特征的影响,探索手性CQDs立体构型的保留机制,总结和研究其形成机理与规律,可为手性CQDs的合成提供充实的理论指导。

(2)揭示手性CQDs的结构与荧光量子产率、圆二色信号之间的内在关系机制。相较于其他纳米材料而言,手性CQDs的优势在于兼具荧光和手性两种特征,从而拓宽其应用领域。这就要求手性CQDs不但要有高的荧光量子产率用于高效的成像监测,而且要有优异的手性特征,如高的圆二色信号用于选择性调控生物活性。因此,实现手性CQDs的荧光量子产率和圆二色信号的协同提高成为研究新型手性CQDs的关键科学问题。考察手性CQDs的尺寸、形貌和表面态与荧光量子产率和圆二色信号之间的相关关系,建立其结构与光学活性的内在关系机制,就能够合成具有高荧光量子产率和圆二色信号的手性CQDs材料,为其高效应用提供基础支持和材料支持。

(3)探索长波长发射手性CQDs的制备路径。现阶段已合成的手性CQDs均为短波长发射,而在生物成像过程中,由于自体荧光发射同在短波长区域,这严重干扰手性CQDs的成像,因此开发长波长发射手性CQDs显得至关重要。一方面,通过杂原子掺杂(如硼、氮和硫等)和调控碳核sp²共轭大小等手段,有望一步实现长波长发射手性CQDs的制备;另一方面,通过在长波长CQDs表面修饰手性配体,或在手性CQDs上连接特定的发光官能团,或与其他荧光材料复合等两步法手段,也有望实现手性CQDs的长波长发射。发展长波长手性CQDs的合成路径,可为其在生物医学领域的更加广阔应用奠定基础。

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