药物输送体系构筑中的超分子组装策略

徐子悦; 张运昌; 林佳乐; 王辉; 张丹维; 黎占亭

doi:10.7536/PC190817

化学进展 ›› 2019, Vol. 31 ›› Issue (11) :1540-1549 DOI: 10.7536/PC190817

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药物输送体系构筑中的超分子组装策略

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Supramolecular Self-Assembly Applied for the Design of Drug Delivery Systems

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摘要

超分子组装提供了药物输送体系设计的新原理。以高效的分子间非共价键作用为驱动力,超分子药物输送体系能够利用结构简单的分子单体获得精确的成分控制,并使得载体结构易于预测,形貌与体积易于调控,有利于实现药物的控制释放。本文首先总结超分子药物输送体系的研究背景,之后重点介绍基于环糊精、杯芳烃、柱芳烃和葫芦脲的主-客体体系的超分子药物输送体系的构建与药物输送功能,然后介绍水溶性的超分子有机框架在药物输送方面的应用,最后提出了超分子药物载体实用化需要克服的若干挑战性问题。

Abstract

Supramolecular self-assembly provides a new strategy for the development of drug delivery systems from molecular components. With non-covalent interactions as driving forces, supramolecular drug delivery systems(SDDSs) can realize precise component control at the molecular level, increased predictability of the self-assembled structures, tunable control of morphologies and sizes, controlled release of delivered drugs. In this review, we first concisely introduce the background for the design of SDDSs and then describe important advances in SDDS development that involves the applications of cyclodextrin, calixarene, pillararene and cucurbituril based on host-guest interactions. Following these popular design principles, we further present the applications of water-soluble supramolecular organic frameworks as SDDSs. Finally, the challenges that need to be addressed for the practical translation of SDDSs are discussed.

Graphical abstract

关键词

超分子 / 药物输送 / 主客体作用 / 自组装 / 抗肿瘤药物

Key words

supramolecule / drug delivery / host-guest interaction / self-assembly / antitumor drugs

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徐子悦, 张运昌, 林佳乐, 王辉, 张丹维, 黎占亭. 药物输送体系构筑中的超分子组装策略[J]. 化学进展, 2019, 31(11): 1540-1549 DOI:10.7536/PC190817

Zi-Yue Xu, Yun-Chang Zhang, Jia-Le Lin, Hui Wang, Dan-Wei Zhang, Zhan-Ting Li. Supramolecular Self-Assembly Applied for the Design of Drug Delivery Systems[J]. Progress in Chemistry, 2019, 31(11): 1540-1549 DOI:10.7536/PC190817

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1 Introduction

2 Cyclodextrin-based supramolecular drug delivery systems(SDDSs)

3 Calixarene-based SDDSs

4 Pillararene-based SDDSs

5 Cucurbituril-based SDDSs

6 Supramolecular organic framework carriers

7 Conclusion and outlook

1 引言

1967年,美国杜邦公司的工业化学家Pedersen发现,冠醚对金属离子具有选择性结合^[1],开创了超分子化学研究的时代^[2,3,4]。50多年来,超分子化学发展迅速,产生了主客体化学^{[5,6,7,8,9,10,11]}、分子机器^[12,13,14]和超分子聚合物^{[15,16,17,18,19,20]}等研究领域。Cram、Lehn和Pedersen由于在选择性分子识别方面取得的成就获得1987年诺贝尔化学奖,Sauvage、Stoddart和Feringa由于在分子机器研究方面的贡献获得2016年诺贝尔化学奖。超分子化学研究以非共价键作用力为基础,根植于分子识别与自组装^{[21,22,23,24,25]}。生命体作为最复杂和最完美的“超分子”组装体系,为超分子化学提供持续不断的创新源泉,也使得与生命科学和生物医药领域的交叉融合成为近年来超分子化学研究的前沿领域。

超分子化学与生命科学和生物医学与医药领域的交叉,主要体现在生物分子探针^{[26,27,28,29]}、生物成像^{[30,31,32,33,34]}和药物输送^{[35,36,37,38,39,40,41]}等方面。本文主要总结近年来超分子化学的策略在药物、特别是抗肿瘤药物输送体系构建方面的应用。药物输送理论上可以实现提高生物利用度、克服耐药性、提高溶解性、提高稳定性、降低副作用、延长半衰期及提高靶向性等目的^{[42,43,44,45,46,47,48]},对于已有药物的二次开发意义重大。药物输送研究起源于1965年Bangham等对脂质体的研究^[49],1971年Gregoriadis和Ryman将脂质体应用于药物输送^[50]。1995年阿霉素脂质体DOXIL临床使用获美国FDA批准是药物输送技术研究的一个里程碑^[51]。目前已有很多输送型药物在临床上获得应用,其中包括5种脂质体抗肿瘤药物^[52]。

尽管脂质体技术临床应用获得最大的成功,但也面临很多技术障碍^[45]。近年来纳米技术的兴起产生了很多新的类型的输送载体,一些载体已进入了临床前研究^[53]。这些新的载体的构建和药物包结或包埋在不同程度上都应用了分子识别与自组装的原理或方法。本文主要介绍近年来药物载体及具有明确功能的生物材料构建中超分子化学策略的运用。相比于很多其他设计策略,超分子药物输送策略研究起步较晚,但利用非共价键作用为驱动力,更易于产生刺激响应性和肿瘤微环境响应性。另外,一些超分子药物载体利用小的分子基元组装形成,单体合成步骤可能缩短,利于过程和成本控制。载体组成简单、成分明确,载体结构将更易于预测,形貌与体积更易于调控,也有利于实现药物的控制输送与释放。1995年以来,基于超分子原理的药物输送载体研究越来越受到重视(图1),成为探索超分子组装体功能和应用的一个重要方向,本文将基于其结构形式分类介绍。很多药物载体和控制释放体系如脂质体、聚合物囊泡、合成多聚物、纳米网格结构等,广义上也被一些文献称为超分子体系,但本文将不涉及,相关文献给出了系统评述^[54]。

2 环糊精主客体载体体系

基于大环受体的主客体化学是分子识别研究的中心课题。很多天然的和合成的大环分子内穴内具有疏水性,受疏水作用驱动能够在水中选择性地结合结构和位点匹配的客体。当客体为药物时,这种结合可以用于提高药物的溶解性和稳定性等。这一作用多数情况下受熵驱动,即释放大环疏水内穴内的“高能水”分子及疏水药物表面的“高能水”分子^[55]。一些大环通过引入氢键等结合位点,也可以产生附加的焓驱动力^[56]。当大环分子本身有输送功能或被连接到具有输送功能的载体上时,就可以形成基于主客体结合的药物输送体系。这种主客体结合作用也可以作为驱动力,构建交联网络型超分子聚合物,利用其对药物的包结实现输送和控制释放。

环糊精作为葡萄糖环化产生的天然大环具有生物相容性高、低毒安全及低成本的优势广泛应用于食品、日用化学品及药物制剂行业,目前已有数十个基于环糊精包结的药物产品在临床上获批应用^[57],其中一个著名的例子是舒更葡糖(Sugammadex),其可以通过络合神经肌肉阻滞剂罗库溴铵(Rocuronium),在病人手术后快速清理体内该阻滞剂^[58]。2-羟丙基-β-环糊精(VTS-270)通过络合胆固醇,可以治疗溶酶体内胆固醇累积导致的疾病,目前已进入临床前研究^[59]。但作为药物输送体系,环糊精应用更多的是通过其形成的主客体络合作用,构建超分子聚合物包结和输送不同的药物^{[60,61,62,63]}。

刘育等研究利用环糊精主客体结合形成的超分子组装体开展阿霉素输送研究,设计合成了并入三个β-环糊精的蒄衍生物CHBC-2及引入金刚烷的透明质酸HA-AD^[64]。β-环糊精在水中可以通过疏水作用高效络合金刚烷^[65,66],两个组分通过这一络合作用组装形成超分子交联聚合物(图2),疏水性的蒄通过疏水作用与阿霉素(DOX)产生堆积作用,从而实现对阿霉素的包埋。这一超分子交联聚合物能够有效地进入乳腺癌细胞MCF-7,并通过蒄的荧光实现癌细胞成像,而且能够提高负载的阿霉素抑制肿瘤生长的活性。

环糊精在水中可以络合很多疏水性芳香分子^[60]。田威等利用β-环糊精对偶氮苯的包结及偶氮苯的光致异构反应实现了超分子聚合物载体对包埋阿霉素的光致控制释放^[67]。两亲嵌段共聚物P1侧链上引入β-环糊精,其在弱碱性介质中与亲水聚乙二醇P2的端位的Z-偶氮苯结合,形成超分子支联聚合物SBCP,其自发聚集形成双层囊泡,并在其内部疏水层包埋阿霉素(DOX)(图3)。紫外光照射导致Z-偶氮苯异构为E-异构体,导致络合物解离和药物释放。P1自身聚集形成实心纳米粒,也可以包埋阿霉素。在可见光照射下,E-偶氮苯转变为更为稳定的Z-异构体P2’,可以再次与P1的环糊精结合,诱导上述纳米粒解聚,也导致包埋的阿霉素释放。二者共组装重新形成囊泡,又再次实现对药物的包埋。尽管没有开展药物输送研究,这一工作代表了一个典型例子,说明超分子组装体对药物的包埋和释放可以通过光致异构实现多重的调控^[68]。

郭东升等报道^[69],并入长脂肪链的β-环糊精CD作为两亲性分子在水中可以形成稳定的囊泡,而引入长脂肪链的杯[5]芳烃CA也可以形成类似结构,二者的混合物则可以形成共组装囊泡(图4)。作为亲水性基团,共组装囊泡的环糊精和杯[5]芳烃大环定位于外侧与水接触。环糊精能够络合络氨酸侧链,而带有羧基的杯芳烃倾向于结合带有氨基的赖氨酸等。对不同序列的肽链筛选表明,这一共组装囊泡可以选择性地通过正交多价性结合富含络氨酸和赖氨酸的肽,从而能够导致堆积的肽链的解聚,为蛋白纤维化引起的疾病的药物设计提供了新的思路。

3 杯芳烃主客体载体体系

杯芳烃是由苯酚衍生物通过亚甲基在酚羟基邻位连接形成的环状低聚物^[70]。杯芳烃及烷基修饰的衍生物不溶于水,但引入离子或中性亲水基团后,可在水中形成两亲分子。由于亲水基团可以很方便地引入到杯芳烃大环的上缘或下缘,这类两亲性分子可以形成稳定的胶束或囊泡结构^[69],通过协同的静电吸引作用可以与核酸结合,实现输送与释放。例如,Rodik等报道^[71],两亲性的四铵盐衍生物Calix-4 A在水中形成粒径为5~6 nm的胶束,其与核酸链作用形成更大粒径的纳米粒,并能实现HeLa和COS-7 细胞内转染(图5)。

杯芳烃的疏水空腔还包结药物,实现输送和控制释放^[4,31,72~77]。刘育等系统研究了两亲性磺化杯芳烃形成囊泡及包结和输送药物的性能^[72]。例如,他们发现在上缘引入正己基的杯芳烃SC4AH可以和伊立替康等药物共组装,作为“药物伴侣”形成包结药物的囊泡纳米粒子(图6)^[78],保护药物分子不受溶液酸碱度影响。磺化杯芳烃的亲水磺酸头基暴露在组装体表面, 可以进一步与靶向剂分子如生物素的吡啶盐形成静电作用,从而构建平台型的靶向癌细胞的药物载体,通过输送提高药物活性。这一“药物伴侣”设计策略还可以用于其他药物如紫杉醇的包埋与输送^[79,80]。磷酸负离子型衍生物也可以作为两亲性杯芳烃构建类似囊泡型载体平台^[80]。胆碱正离子型衍生物可以形成胶束型纳米粒^[81],包埋和输送姜黄色素,提高其溶解性和稳定性及消炎效果。另外,一定比例的磺化杯芳烃两亲分子还可以嵌入到脂质体双层膜内^[82],提高脂质体稳定性,并能通过磺化杯芳烃的主客体结合作用,引入靶向基团和荧光探针等,实现基于混合组装的多功能化。

4 柱芳烃主客体载体体系

柱芳烃是由1,4-烷氧基苯与甲醛缩合形成的具有柱形管结构的大环化合物^{[16,31,83~85]},其烷氧基可以通过三溴化硼去掉烷基转化为酚羟基,进一步实现多种修饰,而其管状骨架由于寡聚度不同可以形成不同内径的疏水空穴。在疏水大环骨架的两侧引入亲水的柔性侧链,可以构建多种形式的两亲分子,组装产生囊泡等结构,实现对药物的包埋与输送^{[38,39,41,86~89]}。

王乐勇等合成了柱[6]芳烃十二羧酸盐WP6,其内穴在水中通过疏水作用络合烷基化的二茂铁G,形成超分子两亲结构,进一步组装形成超分子囊泡包埋米托蒽醌或阿霉素(图7)^[90]。在酸性介质中羧酸根和氨基质子化,络合物失去两亲性并解聚,可以达到药物可控释放的效果。Ca²⁺可以诱导超分子囊泡融合,最终导致其破裂,也可以实现药物的控制释放^[91]。当以偶氮苯为客体分子时,组装产生的超分子囊泡也可以包埋米托蒽醌,能够同时实现pH响应和光响应性的药物释放和较好的抗癌活性^[92]。β-D-半乳糖修饰的柱[5]芳烃和含有二硫键的喜树碱前药,通过主-客体作用可以组装谷胱甘肽(GSH)响应的肿瘤靶向性超分子前药纳米粒子^[93]。在肿瘤细胞内过度表达的GSH 刺激下,二硫键断裂导致组装体解聚,释放喜树碱,而半乳糖单元的靶向作用可以使超分子载体优先进入脱唾液酸糖蛋白受体过度表达的肝癌细胞,实现药物富集和释放,从而有效抑制癌细胞增殖。柱[5]芳烃对芘的络合也可以用于组装超分子囊泡载体^[94],成功用于胰岛素和葡萄糖氧化酶,并能够实现葡萄糖和pH响应的释放。胡晓玉等最近报导,通过腙键把阿霉素连接到柱[5]芳烃上,可以构建超分子前药,利用肿瘤弱酸性微环境,实现腙键解离和药物释放^[95]。

裴志超等设计合成了并入二茂铁的柱[5]芳烃衍生物FCAP^[96],其二茂铁被三氧化铁氧化后形成的正离子两亲分子FCAP⁺形成的囊泡可以通过静电作用包埋siRNA和阿霉素并实现输送。在被GSH还原后,囊泡解离释放出siRNA和阿霉素(图8)。细胞实验表明, 该囊泡具有低的细胞毒性和很好的抗癌活性, 并能够克服肿瘤细胞的多药耐药性。把色氨酸修饰到柱[5]芳烃与含有半乳糖单元的客体分子结合, 可以进一步形成具有主动靶向功能的药物输送体系^[97,98],其色氨酸单元能够与DNA 结合, 并与DOX 产生协同治疗作用,提高抑制癌细胞的能力。而客体分子的半乳糖单元能特异性地识别癌细胞表面的脱唾液酸蛋白受体,提高靶向性与抗癌效率。

5 葫芦脲主客体载体体系

葫芦脲(Cucurbit[n]uril, CB[n])是由苷脲与甲醛缩合形成的类似乐器鼓形状的对称型刚性大环^{[22,87,99~102]},其穴内部具有疏水性,因此在水中可以络合疏水性客体包括药物等^{[103,104,105,106,107,108,109,110]},而两端的羰基氧可以通过氢键提供附加的驱动力。在分子识别和自组装中应用最广泛的是七聚体CB[7]和八聚体CB[8]。这两个大环的毒性较低,动物体内代谢研究表明其具有很高的稳定性^{[111,112,113,114,115]},作为药物载体值得系统深入研究。葫芦脲的修饰只能在外侧的季碳上,相对困难,基于其外侧修饰的药物输送体系的构筑大都由Kim等完成^[116]。CB[7]可以络合一个有机基团,通过这一络合可以改进或促进药物输送体系的稳定性或毒性等^[107,117],实现介孔硅容器或纳米粒内药物的门控控制等^[118,119]。而CB[6]和CB[7]还可以络合一个1,4-丁二胺基团,促进超分子纳米药物载体的形成^[120]。

张希等利用CB[7]对1,4-丁二胺基团的高选择性结合,发展了肿瘤微环境高表达的精胺(Spermine)响应的药物释放策略^[121],其中一个例子涉及抗癌药物奥沙利铂(Oxaliplatin)的控制释放^[122](图9)。CB[8]通过络合奥沙利铂可以降低其对正常细胞的毒性。在肿瘤微环境内,高表达的精胺竞争性地与CB[7]结合可以释放奥沙利铂,从而恢复并提高其针对结直肠癌细胞的毒性,并且对精胺的络合也能抑制肿瘤生长,从而起到一箭双雕的治疗作用。

CB[8]在水中可以络合两个相同或不同的共轭基团。Scherman等设计合成了端位引入紫精和萘的聚合物Polym-1和Polym-2,通过CB[8]包结二者的异体二聚体形成三组分超分子聚合物(图10)^[123]。温度较高时(35 ℃),其在水中形成聚合物胶束,Polym-1的亲水聚合物链处于胶束外侧,Polym-2的疏水聚合物链处于内部,包结并输送阿霉素。在弱酸性介质中或加入金刚烷胺Adam-3可以破坏胶束结构,释放阿霉素。计剑等也利用这一设计策略构筑了对癌细胞弱酸性环境具有响应性的超分子前药胶束,对肝癌细胞具有很好的抑制效果^[124]。

CB[5]和CB[7]的水溶性较高,而CB[6]和CB[8]的水溶性很低^[99]。Isaacs等设计合成了开环类似物Acyclic CB-1和Acyclic CB-2,通过引入四个磺酸根,极大地提高了其水溶性,并利用中间的骨架加上两端的芳环保持了刚性的“⊂”疏水内穴,可以通过络合显著提高多种疏水性药物的水溶性^[125],还可以降低药物自身毒性及实现酸响应的控制释放^[126]。马达等对侧链进一步修饰,合成了羧酸盐系列Acyclic CB-3a-c^[127]。在弱酸性介质中,羧酸根质子化,其柠康酸发生分子内取代,形成柠康酸酐并形成四胺衍生物,从而释放被包结的抗肿瘤药物如米托蒽醌、氟尿嘧啶和替莫唑胺等。

Acyclic CB-3b与阿霉素前药DOX-prodrug形成的包结络合物能够组装形成囊泡,提高前药通过肿瘤细胞膜的能力^[128]。在肿瘤弱酸性微环境中,前药腙键水解破坏囊泡,可以释放阿霉素活性成分,而把开环CB并入到聚合物结构中可以实现酸响应的药物控制释放^[129]。

6 超分子有机框架药物载体

脂质体是目前获得临床应用最成功的药物输送载体。5~200 nm粒径的脂质体被认为是适合的粒子体积,可以通过增强渗透和保留(Enhanced Permeability and Retention, EPR)效应进入肿瘤细胞^[130,131],这一尺度的不同形式的高分子、无机、有机及复合纳米粒也得到最广泛的研究。与脂质体类似,上述基于小分子基元的分子识别与自组装形成的超分子囊泡都通过包埋负载和输送药物。黎占亭等利用CB[8]对疏水芳香基团二聚体的包结作用,发展了一类水溶性的有序自组装纳米孔结构——超分子有机框架(Supramolecular Organic Frameworks, SOFs)^{[132,133,134]},其中四面体单体和CB[8]组装形成的金刚石型三维空穴结构作为一类超分子正离子聚电解质^{[135,136,137]},可以原位吸收富集负离子药物培美曲塞^[138],其穴内壁具有较高的疏水性,受疏水作用驱动可以吸收富集中性分子药物阿霉素(图12)^[139]。作为一类纳米尺度的组装孔结构,SOF能克服耐药性乳腺癌细胞的多药耐药性,实现上述两个药物的输送,并利用肿瘤微环境的弱酸性,实现输送药物的控制释放。近期研究表明,这类自组装结构还可以实现21~58个碱基的单股和双股DNA的转染^[140]。

7 总结与展望

药物输送提供了一个提高或改善已有药物效用的重要方法,因此受到国内外学术和工业界的广泛重视。目前已有超过四十万篇报导药物输送的文献发表,过去二十多年以纳米医学为代表,有关纳米尺度的药物载体研究方兴未艾,但获得临床批准的载药体系非常稀少。超分子策略为药物载体设计提供了一个新的非共价键思路,这一策略可以利用相对简单的有机小分子,通过高效的分子识别组装形成不同纳米尺度的载体,能够简化载体单体的合成,实现在分子水平上的组分控制。超分子载体以非共价键为驱动力,其组装和解组装具有更高的可逆性,有利于实现肿瘤微环境响应的药物可控释放。不同分子基元的组装理论上也为靶向基团的引入提供了更方便的途径。因此,可以预期未来这一策略的应用会受到更多的重视。

药物输送是典型的应用驱动的研究领域。目前基于超分子原理的临床实际应用的输送载体体系还没有成功的例子,未来需要加强与应用相关的研究。超分子载体的组装需要一定的浓度“门槛”。在低浓度下如何实现其可控的解聚?这是一个和药物可控释放关联的设计具有“非平衡态”特征的超分子载体的关键问题。刺激响应有助于实现肿瘤微环境响应的药物释放。如何实现对肿瘤微环境真实pH和高表达标志物的真实浓度的响应?单核巨噬系统和肾脏清除是所有纳米药物载体在人体内低效率的关键障碍^[141]。如何发展新的原理和结构避免或弱化相关过程,使得载体能发挥EPR效应,更大比例地进入肿瘤细胞?如何发展简单实用的靶向原理,提高跨越肿瘤细胞膜的效率?在克服上述挑战性难题的基础上,如何降低载体自身的毒性,实现生物相容性?希望近期能在上述方面获得新的突破。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

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