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纳米孔生物分子检测研究

林子涵 ,  陈煌 ,  董嘉伟 ,  赵道辉 ,  李理波

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (5) :562-580

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化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (5) :562-580 DOI: 10.7536/PC190914
综述
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纳米孔生物分子检测研究

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Nanopore-Based Biomolecular Detection

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摘要

纳米孔单分子检测技术是一种集操作简单、灵敏度高、检测速度快、无需标记等优点的传感检测技术,广泛应用于蛋白质检测、基因测序和标志物检测等领域。基因测序的费用、灵敏度和精度是该检测技术的发展中亟待解决的主要问题,而开发新型的纳米孔材料则是解决这些问题的关键手段。本文从纳米孔材料的选择和设计角度出发,综述了三种不同的纳米孔,即蛋白质等生物纳米孔、固态纳米孔和新型二维材料纳米孔在生物分子检测方面的应用现状,并比较了生物纳米孔与固态纳米孔的差别。本文也重点阐述了二维材料纳米孔在生物分子检测中的实验和模拟研究进展。最后,对纳米孔检测技术的发展前景进行了展望。

Abstract

Nanopore-based single molecular detection technology is a sensing technology that combines the advantages of simple operation, high sensitivity, fast speed, and no labeling. It is widely used in protein detection, gene sequencing, and marker detection. The cost, sensitivity and accuracy are the main challenges in developing such technology, and to develop new nanopore materials is the key to solve them. From the perspective of selecting and designing nanopore materials, the application status of three different nanopores: biological nanopore, solid-state nanopore and novel two-dimensional(2D) material nanopore in biomolecule detection are reviewed. Meanwhile, the differences between biological nanopores and solid-state nanopores are compared in details. The article also emphasizes the experimental and simulation research progress of 2D material nanopores in biomolecule detection. Finally, the future development of nanopore-based detection technology is also discussed.

Contents

1 Introduction

2 Basic principles and molecular simulation methods of nanopore-based single molecule detection technology

2.1 The basic principle of nanopore detection

2.2 Molecular dynamics simulation

3 Application of nanopores in biomolecular detection

3.1 Application of biological nanopore in biomolecule detection

3.2 Application of solid-state nanopores in biomolecule detection

3.3 Comparison of biological nanopores and solid-state nanopores

4 Biomolecular detection with two-dimensional(2D) material nanopore

4.1 Introduction to 2D materials

4.2 Experimental study of 2D nanopore in biomolecule detection

4.3 Simulation study of 2D nanopore in biomolecule detection

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

纳米孔 / 单分子检测 / 蛋白质检测 / DNA测序 / 离子电流

Key words

nanopore / single molecule detection / protein detection / DNA sequencing / ion current

引用本文

引用格式 ▾
林子涵, 陈煌, 董嘉伟, 赵道辉, 李理波. 纳米孔生物分子检测研究[J]. 化学进展, 2020, 32(5): 562-580 DOI:10.7536/PC190914
Zihan Lin, Huang Chen, Jiawei Dong, Daohui Zhao, Libo Li. Nanopore-Based Biomolecular Detection[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(5): 562-580 DOI:10.7536/PC190914

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1 引言

纳米孔单分子检测技术[1]是从20世纪90年代中期开始发展起来的单分子分析手段,是具有操作简单、灵敏度高、检测速度快和无需标记等优点的传感检测技术。在蛋白质检测、基因测序和纳米颗粒的表征等领域具有重大的应用价值和发展潜能。这一技术的发展有望实现美国国家人类基因组研究院提出的“1000美元基因组测序”目标,将有力推动人类基因组计划的发展。纳米孔检测技术已经成为传感检测领域的一大研究热点,并且广泛应用于金属离子的检测,蛋白质、多肽的检测识别,第三代基因测序和纳米颗粒的表征等领域[2]。

基因承载着生命的遗传密码,蛋白质是遗传密码的表达者,探索两者的奥秘将有助于解读遗传信息,揭开生命的奥秘,推动基因治疗技术和未来“精准医疗计划”的发展,引发医学的新革命。人类基因组计划[3]于1985年提出,1990年正式实施,2005年完成测定工作,共耗时15年,花费30亿美元,最终完成人类基因组图谱的绘制。自这一计划提出以来,基因测序技术经过三代的发展已经取得了长足的进步。基于Sanger法[4]的第一代基因测序技术操作复杂、花费高、耗时长,但测序准确率高;以454/Roche、Illumina、ABI SOLID等公司的技术为代表的第二代基因测序技术[5]通量高,测序时间只需6个月,花费在10万美元以下,但是能测的DNA长度较短,样本仍需要扩增;基于纳米孔的第三代基因测序技术测序时间短、成本低,样品无需扩增和标记,操作简单。

图1是过去十年主流测序技术的发展历程,这些技术也统称为下一代测序技术(The next-generation sequencing)[5]。经过这20多年的技术创新与发展,完成一个基因组测序所需的费用一直在下降,但在2012年趋于平稳。Illumina公司宣称在2014年达到“1000美元基因组测序”的目标,但至今仍未实现。基因测序技术已经开始商业化,并广泛应用于人类、植物、病毒、细菌等基因测序和疾病检测等领域,表1列举了一些商业化公司的测序平台的特点[5]。从测序技术的发展历程[5]可以看出,纳米孔单分子检测技术是未来的发展趋势;从主流的测序平台的对比来看,纳米孔检测技术具有不可替代的优点,将不断地推动生物分子检测技术向着高精度、高通量、低费用、快速的方向发展。

自1996年Kasianowicz等[1]首次利用α-溶血素天然生物通道蛋白(α-hemolysin, α-HL)研究了单链DNA的穿孔行为,开启了生物纳米孔单分子测序的篇章。3年后,Akeson等[6]实验验证了通过α-HL的离子电流信号来区别核苷酸类型的思路。1999年, ssDNA通过α-HL的易位速度大概是1个核苷酸/微秒。之后,噬菌体Phi29连接器、MspA孔蛋白等控制DNA易位的速度来进行测序,也大量丰富了生物纳米孔分析技术的研究[7,8,9]。Li等[10]于2001年在硅衬底上的SiN薄膜制造了孔隙,从而开启了固态纳米孔研究的新时代。Dekker研究组[11]在2003年通过透射电子显微镜法钻出更多常见形式的固态纳米孔。但是,在固态纳米孔中,DNA易位速度比在生物纳米孔中快几个数量级。因此降低易位速度和增强空间与时间分辨率是固态纳米孔面临的主要问题。在2010年,首次报道了应用石墨烯薄膜来提高空间分辨率[12]。之后,用其他2D材料如六方氮化硼(h-BN)[13]和二硫化钼(MoS2)[14]制作纳米孔也有报道。在2013~2014年,固态纳米孔首次被证明可以识别核苷酸类型[15]。根据分子穿过纳米孔时产生的特征性阻断电流信号,可实时获取待测物的结构、组成、尺寸、电荷、构象以及与其他分子相互作用的动力学信息。经过十几年的发展,固态纳米孔技术日益发展成熟,目前研究方向主要是新型纳米孔材料、制备工艺、修饰、灵敏性改造等方面。

2 纳米孔单分子检测技术的基本原理及分子模拟方法

2.1 纳米孔检测的基本原理

纳米孔单分子检测技术发展至今,已经催生出至少三种不同检测信号[16]:光学技术[17]、力值测量[18]和电子信号[19]。对于单分子检测,使用荧光探针的光学成像技术是强有力的研究手段之一,其能够揭示单分子的功能和动态[20];但是荧光标记耗时耗力且昂贵,单分子的数据采集也限制了检测时间的分辨率。纳米孔检测技术是最具潜力的无标记单分子检测技术,它相比于其他单分子的技术的独特性在于其提供了一个单分子的传感界面的同时,在其内腔构建了纳米尺度的限域空间[21]。因此,将电极嵌入纳米孔器件制作低成本、快速和无标记的单分子检测平台具有广阔的应用前景[19]。

电学传感方法是纳米孔检测技术中最常用的、研究最热的方法,其检测原理主要分为三种[19]:离子阻塞电流(Blockage current)检测原理、隧道电流(Tunneling Current)检测原理和电容(Capacitance)检测原理。当DNA或其他生物分子穿过纳米孔时,根据电信号(即电流、电压等)可以识别出这个穿孔事件,达到检测分子的目的。例如,通过测量阻塞电流可以实现纳米孔测序,从离子电流的阻塞幅度和持续时间可以推测出孔中的物质。这一检测技术最初起源于Coulter计数器原理[22]和跨膜离子通道[23],其工作原理如图2所示。生物孔嵌入到磷脂双层膜中或在固态薄膜上制作出纳米尺寸的孔,一个充满电解质溶液的容器被磷脂膜或固态薄膜分成cis和trans两个隔室,当在纳米孔两侧施加跨膜电压时,带电的纳米颗粒(如离子)就会在电泳的作用下通过纳米孔形成离子电流。当分析物如带负电的DNA分子加入到cis隔室,其在电场驱动下从头到尾相继穿过纳米孔阻塞离子电流,产生一个随时间变化的瞬时的阻塞电流信号。离子电流的阻塞程度取决于生物分子从孔中排挤出去的离子的数量或体积。大多数情况下,分析物质的穿孔速度实际上决定了这一穿孔事件的持续时间,最重要的是这种离子电流信号以独特的方式依赖于分析物的形状尺寸和在孔中的空间构型。每一个穿孔事件都可以通过事件的持续时间和电流的阻塞程度来表征,即通过统计分析阻塞电流的幅度和持续时间可以推测出分析物质的理化性质[24,25]。

随着检测技术的不断创新发展,相继出现了隧道电流检测法和电容检测法,这两种方法能够克服离子阻塞电流检测法中检测物的空间位置和电流噪声对检测信号的影响;但这两种方法的实验条件要求更高,准确度也有待提高。通过直接测量电子能态、氢键介导或隧道电流,已经实现纳米孔测序[27,28,29]。实验上,一对电极(黄色)嵌入纳米孔中,检测物(如DNA)穿过纳米孔时就能通过两个电极测量到横向电流。当两个电极之间的间隙距离足够小时,就可以观察到经由检测物分子的电子隧穿,即由检测物分子的传导的隧道电流。这种检测方法在DNA测序中具有重大的应用潜能。由于碱基的电子和化学结构的变化以及电导率的不同,碱基在横向于骨架轴的方向上具有不同的电荷传输性质[29]。当DNA碱基以合适的空间宽度通过纳米电极时,每个碱基就能产生独立于最相邻碱基的隧道电流标记,从而实现DNA测序。

此外,通过监测晶体管或电容器上的电压波动,也可以实现纳米孔测序[30]。当带电的待测物分子通过纳米孔时,即使在快速操作的情况下,也可以通过在金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)中的栅极电压的调制来监测电势的变化[19]。在DNA碱基或其他生物分子转移通过基于纳米孔的电容器或FET(例如纳米线-FET和石墨烯纳米带)时,可以采用记录的电压轨迹来测量核苷酸或其他生物分子的长度[31]。由于DNA碱基具有不同的电荷几何形状(如偶极矩),模拟研究已经证明了这种纳米晶体管具有观察单个核苷酸精细特征的能力[32]。

基于电子传感检测方法的三种检测原理各有异同,其检测原理和优势简单地汇总在表2中。

2.2 分子动力学模拟

分子动力学模拟[33](molecular dynamics simulation,MD)以原子为最小的计算单位,利用Verlet算法[34]、Leap-frog算法[35]或Velocity-Verlet算法[36]求解粒子的牛顿运动方程,采用势能函数描述分子内和分子间的相互作用,并通过统计力学对体系的时间和空间维度上的性质统计分析,得出最终的模拟结果。随着科技的发展,计算机模拟在软件和硬件两方面都取得了重大的突破,模拟体系可达到上百万个原子,模拟时间也达到了微秒级别;与实验相比,分子动力学模拟具有成本低,可操作性强,安全性高,可获得原子尺度的信息等优点,尤其在研究复杂体系中具有突出的优势。这些优势使得分子动力学模拟被广泛用于物理、化学、生物、材料和化工等诸多领域。

在MD模拟中,结构文件描述了体系的大小,原子的坐标;拓扑文件通过分子力场定义分子的键长、键角及二面角,以及计算分子间的范德华作用的LJ参数,常用的力场主要有OPLS[37]、AMBER[38]、CHARMM[39]、GROMOS[40]等;参数控制文件用于设定系综、周期性边界条件、温度、压力、静电作用、范德华作用的计算方法和模拟时间等。在模拟过程输出的所有原子的坐标、速度,体系的温度、压力、势能、能量等信息,用于最终的结果分析。

在纳米孔测序中,需要在体系上施加电场或静水压差来驱使生物分子通过纳米孔,以达到检测的目的。在电场E的作用下,带电量为qi的原子i受到的电场力为:

Fi=qi E

而静水压差是通过施加加速度a给水分子实现,则水分子i所受的压力为:

Fi =mi a

形成的静水压差ΔP为:

ΔP=Nmia/S

N为被施加加速度的水分子,S为盒子的横截面积。

3 纳米孔在生物分子检测中的应用

纳米孔测序最早是由Church, Deamer和Branton等在1995年提出;次年,Kasianowicz等首次使用α-HL观察单链DNA及RNA的穿孔特性,记录了离子电流阻塞现象[1]。经过20多年的发展,纳米孔单分子检测技术已经广泛用于离子、纳米颗粒 (团簇)、多肽、蛋白质、DNA和RNA等物质的检测[41]。图3展示纳米孔单分子检测技术的发展历程[42],体现了纳米孔在生物分子检测领域的重大进程。纳米孔检测技术在发展应用的同时催生了许多不同尺寸不同种类的纳米孔,主要包括三大类:(1)镶嵌在磷脂双层膜中的生物纳米孔;(2)以人工材料如Si3N4、graphene、MoS2制备的固态纳米孔;(3)生物与固态纳米孔杂化的纳米孔。

3.1 生物纳米孔在生物分子检测中的应用

生物纳米孔是一种自然形成纳米尺度的孔,镶嵌在脂质双层膜中作为蛋白质通道调节跨膜的分子运输,在各种生物过程中发挥重要作用。对于纳米孔检测,生物纳米孔的一些突出优点具有特别的吸引力,如原子精度的结构可重复性[43],孔尺寸与许多重要的生物分子的大小相似。此外,生物纳米孔可以进行功能化修饰[21],如定点诱变或修饰特定的适配器等[44]。因此,我们可以根据特定应用需求对生物纳米孔局部修饰。α-溶血素生物通道是20多年前最早用于DNA测序的生物纳米孔,其通道内径为1.4~2.6 nm,通道β-桶状部分长度为5.2 nm[45]。此后,用生物纳米孔来DNA测序已经取得了一些很好的成果。通道直径为1.4~6 nm和通道长度为3.7~7 nm的各类生物纳米孔也广泛运用于纳米孔检测,表3列出了常用于纳米孔检测的生物纳米孔。

3.1.1 在核苷酸检测中的应用

Kasianowicz等在1996年首次报道了使用蛋白质孔来检测核酸,ssDNA和RNA分子在电泳驱动下通过α-HL孔时引起瞬时电流调制。穿孔事件的发生频率与分析物浓度直接相关,而阻塞电流的持续时间与分子长度成正比[1]。这项开创性的工作激发了人们在纳米孔检测领域的研究热情,并为进一步的发展奠定了基础。

Bayley等开发了一种截短桶状突变体(truncated-barrel mutant,TBM)α-HL,并在截短的孔中修饰了适配器分子,用于核苷酸检测[46]。与具有一个5 nm长β-桶状通道的WT(Wild type) α-HL相比,带有缩短β桶状通道的TBM α-HL孔更适用于高精度的核苷酸检测。环糊精修饰的TBM α-HL已经实现了对四种单核苷酸的识别。另外,用中性或带正电的残基取代负电荷氨基酸修饰的MspA,也用于核苷酸的穿孔研究[47]。

Long等[48,49,50]开创性地发现利用孔径较小的aerolysin纳米孔可实现短链核酸上单碱基差异的高灵敏识别,并将其创新性地应用于核酸酶解过程以及酶活性研究,与α-HL纳米孔相比,核酸穿孔速率减低了约1000倍。AeL纳米孔很容易识别单链短的聚脱氧腺嘌呤(dAn,n=2~10)。图4a为单个短的聚脱氧腺嘌呤穿过β桶状通道带正电(用红色底纹标记)的AeL纳米孔;图4b为聚脱氧腺嘌呤dA2、dA3、dA4、dA5和dA10穿孔时离子阻塞电流的变化特征。每个电流轨迹下的红色三角形表示一个典型的阻塞事件已经被放大以便更好地观察电流的变化。这五种聚脱氧腺嘌呤的电流阻塞分辨率高,具有可区分的Gaussian分布。图4c是总的电流阻塞事件与剩余电流深度I/I 0(I为阻塞后的剩余电流,I 0为开孔电流)的曲线分布图。从图中可知,dA10的剩余电流深度最小,说明dA10对纳米孔的阻塞程度最大;而dA2的剩余电流深度最大,对孔的阻塞程度最小。这些聚脱氧腺嘌呤的阻塞电流的差异与它们的长度是相一致的。此外,在聚脱氧腺嘌呤的混合物中可以根据每个分析物的特征电流信号区分单体。

phi29分子马达具有较大的直径(3.6 nm),允许dsDNA,ssDNA和RNA在电场的作用下直接穿过纳米孔。文献已经报道了phi29的晶体结构[69],运用各种功能化修饰方法改变孔的功能性用于特殊应用。例如,缩小通道尺寸的phi29分子马达纳米孔已用于区分ssDNA和RNA的穿孔特性[70]。最近,Guo等[68]研究具有不同序列长度和结构特性的dsDNA的穿孔动力学(如图4d),所用的dsDNA分别是短链线性的dsDNA,长链线性的dsDNA,折叠的dsDNA(四链DNA),根据电流的阻塞幅度和停留时间表征穿孔动力学。在加了dsDNA分子后很容易从离子电流的轨迹中发现阻塞事件。对于线性dsDNA,电流阻塞的百分比是32%(图4e),这个数值和dsDNA的横截面积(~3.1 nm2)与phi29的收缩面积(~10.2 nm2)之比相一致。对于短链的dsDNA,停留时间与链长有关;长链DNA的停留时间随着链长的增长而线性增加。折叠的dsDNA和四链DNA在穿孔时对电流的阻塞都达到了64%以上(图4f)。实验结果表明折叠的dsDNA必须克服更大的能垒才能通过纳米孔,同时折叠的dsDNA停留时间是线性dsDNA的两倍。在折叠的dsDNA的结构中,两条链之间的静电排斥作用使得所有的DNA链都偏离孔的轴线,导致DNA与孔的相互作用更强,增加了穿孔时间。这项工作是首次证明了使用蛋白纳米孔可以区分折叠的dsDNA的结构。

3.1.2 在蛋白质检测中的应用

用生物纳米孔来直接检测蛋白质是非常具有挑战性的,因为大多数生物纳米孔的直径小于大多数蛋白质分子在折叠和功能形式下的尺寸。许多文献报道了通过α-HL可以间接检测蛋白质[55, 71~72]。早在2000年代初Lee和Long等[73]已使用α-HL纳米孔研究具有螺旋结构的类胶原蛋白和朊蛋白的单分子的构象,随后分别使用α-HL和aerolysin纳米孔探究了一系列α-螺旋结构多肽的结构差异[52],这些研究结果为后续基于生物纳米孔的多肽、蛋白质检测和测序研究提供了重要的实验基础和新的研究思路[74]。比如,一个单一的α-HL孔被用来检测三磷酸腺苷结合的适配子的构象改变[75]。天然展开的α-synuclein单体在电势作用下可以通过α-HL孔。单体结构会转变为部分折叠的中间体和进一步的生长,从而引起阻塞电流的变化[76]。Hu等[77]使用α-HL孔作为单分子工具来研究Aβ淀粉样蛋白多肽的初始结构对淀粉样变性过程的影响。实验也通过监测α-HL孔特征的持续时间和阻塞电流的差异来区分促进剂和抑制剂对Aβ不同的聚集转变行为[78]。

蛋白酶的活性可通过监测由于蛋白酶-底物反应而发生的离子电流调制来测量,这种方法已经成功用于研究HIV-1蛋白酶的活性[79]。Aerolysin纳米孔通过其对磷酸化多肽的超灵敏测量能力,实现了对PKA激酶的单分子活性检测[48]。

Zhou等[80]通过含有赖氨酸的肽底物的蛋白水解切割产物的特征性阻塞电流信号完成了胰蛋白酶的间接检测。选择这种底物是因为胰蛋白酶对肽的催化切割发生在带正电的赖氨酸残基后面的序列内。在胰蛋白酶不存在的情况下,多肽底物的穿孔只产生一个显著的电流信号;当加入胰蛋白酶时,多肽底物被切割成两个片段,则产生停留时间更短和电流阻塞幅度更小的两种新类型事件。

图5用α-HL纳米孔间接检测胰蛋白酶的基本原理及事件频率vs停留时间vs阻塞幅度的三维图。从图中可以看出与完整的多肽底物(红色),片段1(蓝色)和片段2(黄色)相关的电流信号的不同。另外,当延长检测时间和增加胰蛋白酶的浓度时,新事件的频率也在增加,这证实了新电流信号的起因确实是胰蛋白酶切割反应产生的降解产物。

蛋白质检测的另一种方法是通过使用酶分子马达来诱导蛋白质的解折叠并且促进穿孔。ClpX是酶分子马达中的典型,它是一种蛋白质解折叠酶能够通过ATP-fueled机械牵引使蛋白发生解折叠。这种牵引和蛋白质的稳定性随机降低将导致蛋白的变性以促进穿孔。在纳米孔检测实验中,用一个能与ClpX结合的标记物把模型蛋白分子耦合成一个聚阴离子连接器;然后将标记过的蛋白质连接器加入cis室中,在外加电场的作用下,带电的连接器和标记物一起穿过α-HL纳米孔进入trans室。α-HL的孔腔将能够捕获折叠的蛋白质,因为蛋白质的尺寸太大以至于不能通过孔收缩的区域;接着在trans隔室加入ClpX解折叠酶,解折叠酶与标记物结合。通过这种方法,解折叠酶辅助的蛋白质穿孔就可以进行,并且可以通过离子电流记录监控穿孔过程[81]。

AeroLysin纳米孔也被用于非折叠蛋白质的穿孔研究。通过I-V曲线的测量作为氯化胍浓度的函数进行AeroLysin纳米孔在变性剂存在下的电学稳定性测试,通道电导率保持不变直至1 M氯化胍,结果表明可以使用AeroLysin纳米孔来研究非折叠蛋白质穿孔。他们还研究了非折叠的蛋白质穿孔与施加的电压及蛋白质浓度的函数关系,发现阻塞频率和幅度随施加的电压呈指数变化,并与蛋白质浓度成线性关系。随着施加电压的增加,非折叠蛋白的停留时间呈指数下降[82]。

3.1.3 在DNA测序中应用

尽管蛋白质纳米孔已以各种方式来研究不同的分析物,但是它们最期望的应用是DNA测序。实现这一目标的主要障碍是ssDNA分子的快速穿孔速度,目前已采取了各种新颖的方法来解决这个问题。

在Manrao等[9]报道的开创性工作中,当DNA分子穿过纳米孔时,修饰过的MspA纳米孔的高电流灵敏度与DNA聚合酶phi29(DNAP)降低DNA穿孔速度相结合使纳米孔能够识别单核苷酸的差异。在该系统中,phi29分子马达DNA聚合酶(本身经常用作纳米孔传感器)的逐步活性被用于控制通过MspA的DNA穿孔的速度。当聚合酶不存在时,DNA的穿孔速度太快(> 1 base/μs),单碱基精度的识别是不可能达到的。通过利用phi29聚合酶的活性使DNA以齿轮的方式通过孔,在聚合酶将DNA链向前移动穿过孔至单核苷酸位置的距离之前,每个信号步将持续约28 ms。在测序结果的基础上,他们提出沿着MspA孔收缩区域和附近的ssDNA链的四个核苷酸都会使电流信号产生变化。因此,可能存在44 =256种碱基序列组合,每个组合都会产生类似分子指纹的独特的电流信号。

MspA-phi29系统也被用来检测DNA甲基化,将在该链内含有未甲基化、甲基化或氢甲基化胞嘧啶位点的ssDNA分子进行测序实验。通过比较含有甲基化胞嘧啶位点的ssDNA获得的电流与未甲基化的相同的ssDNA获得的电流,确定了甲基化位点的确切位置[83]。此外,Msp-phi29系统已可以检测非天然的核苷酸dNaM和d5SICS[84]。

3.2 固态纳米孔在生物分子检测中的应用

尽管许多实验和模拟研究证明使用生物纳米孔作为传感器是成功的,但是这些系统仍然存在许多不足,例如缺乏调节蛋白纳米孔的孔径/结构的自由度以及蛋白纳米孔-脂质双分子层系统在苛刻的pH值、温度和离子浓度条件下不稳定。因此,固态纳米孔应运而生以规避生物纳米孔装置的不足。固态纳米孔平台具有几个独特的优点,包括可调节的孔径大小和形状、具有亚纳米分辨率、高的机械强度;在各种条件(即pH值、温度、浓度)下均具有优异的热稳定性和化学稳定性;并行的制造技术可以很容易地生产许多相同的纳米孔装置,并且能与精密电子学和光学检测系统集成兼容。表4列出了常见固态纳米孔的参数及应用。比如,SiNx固体纳米孔被用于研究ssDNA、dsDNA、PSA抗原、ssDNA-蛋白质复合物以及纳米棒和纳米颗粒等[85,86,87,88,89,90]。基于蛋白质偶联反应,利用化学修饰后的Au/SiN纳米孔来研究葡萄糖氧化酶[91]。

3.2.1 在核苷酸检测中的应用

自电阻脉冲感测的SiNx纳米孔首次成功用于dsDNA检测以来[10],激发了科研人员的极大研究兴趣,进一步推进了固态纳米孔的应用。为了描绘更好的dsDNA穿孔的物理图像,研究者研究了数个重要的影响因素及其对dsDNA穿孔的影响,包括空间参数如双链DNA分子的长度和纳米孔的直径/厚度,以及物理参数如施加的电压、纳米孔的表面电荷、电解质浓度和环境温度[105,106,107,108,109]。

一个例子是由Dekker等进行的DNA穿孔动力学研究[110]。在这项工作中,利用具有已知位置的标记物(即短寡核苷酸突起)的线性dsDNA分子进行穿孔实验研究。通过监测在DNA穿过纳米孔时标记物的相对位置,来确定穿孔速度。另一个重要的应用是根据DNA穿孔时产生的独特电流信号区分不同的DNA构象。例如,核酸合成反应的一个主要不足是在合成期间会形成有害产物,如发生结构错误的折叠和组装。Carson等[111]利用固态纳米孔平台进行区分期望的产品和有害产物。首先,他们检测小的序列缺陷,如单碱基的错配。由单个碱基错配引起的离子电流调制相对较小,因此难以检测;但通过错配碱基与错配结合蛋白的结合,来自错配的信号就会被放大,最后能够成功检测。通过研究四个代表性的错配结构发现,与正确组装的DNA的信号相比,错配分子的离子电流阻塞形状、持续时间和频率都有明显差异。图6展示了正确组装的dsDNA分子(上)和被称为Holiday交联体(下)的错配的构象之一的示意图(左),代表性电流轨迹(中)和停留时间对数直方图(右)。根据电流信号和直方图的不同都能很好地区分两种不同构象。

最近Plesa等通过使用固态纳米孔成功检测了dsDNA上的DNA结[112]。在这项工作中,使用2或4 M的LiCl溶液代替典型的1 M KCl溶液降低DNA分子的穿孔速度。实验结果表明,使用LiCl溶液获得了更高的信噪比,这允许使用更高的测量带宽并且能够检测分辨率不高的DNA结。当dsDNA分子以线性方式穿过孔时,引发电流阻塞I 1。如果该分子以折叠结构穿孔时,则产生两倍的电流阻塞幅度(2I 1)。除了分别代表线性或折叠分子的I 1或2I 1的阻塞电流外,还观察到其他具有高振幅和短持续时间的尖锐阻塞峰,表明了DNA结的存在。这些不同的电流特征信号还被进一步用于研究DNA链上的打结概率、大小和位置。

3.2.2 在蛋白质检测中的应用

由于蛋白质分子的穿孔速度快(即大约1个蛋白质/μs),穿孔过程中的信噪比差,以及蛋白质分子与纳米孔孔壁之间的可变相互作用,通过固态纳米孔检测蛋白质是一个很大的挑战[113]。根据实验结果[114],小于100 kDa蛋白质分子通过直径大于10 nm的固态纳米孔时,使用具有10 kHz带宽的电流放大器,仅观察到最慢的穿孔事件(~ 0.1%)。因此,利用固态纳米孔来直接分析蛋白质穿孔事件的时间精度不足,导致大部分的信号未能被检测到。迄今为止,有各种新颖的方法已被开发用于固态纳米孔蛋白质检测。

直接检测蛋白质穿孔的另一种方法是减缓蛋白质分子的运动并延长其在纳米孔内的停留时间,从而可以获得时间可分解的信号。Meller等[115]发现通过将电解质pH调节到分析物蛋白的等电点(pI),即当蛋白质分子的净电荷接近零时,分析物蛋白的穿孔速度随电泳迁移率的降低而减慢。因此,在接近pI的pH值下,蛋白质转运速度将降低,停留时间更长,时间分辨率更好。降低穿孔速度可以使纳米孔检测到小的蛋白质,如泛素(Ub),带相同分子量但分子结构不同的两个Ub二聚体也可被识别。这个工作提出了一种通过微调电解质pH值来进行固态纳米孔蛋白质检测的新颖检测方法。

通过微调纳米孔表面性质,增强蛋白质分子和孔壁之间的相互作用,便于蛋白质分子的检测。例如,用修饰过的Al2O3纳米孔检测牛血清白蛋白(BSA)[116]。在SiN x膜和玻璃纳米管涂上脂质双分子层,以防止蛋白质分子与孔壁的非特异性相互作用,使得能够检测蛋白质分子[117]。此外,利用特异性受体修饰固态纳米孔检测靶蛋白也是直接检测蛋白质分子的另一种途径[104]。

3.2.3 在DNA测序中的应用

纳米孔下一代DNA测序的创新方案利用隧道电流检测。该装置由纳米孔和集成的金属纳米间隙电极组成,用于分析物穿孔,利用电极测量分析物穿孔时产生的隧道电流。在金属电极之间施加电位时,就产生隧穿电流。当分析物分子通过纳米孔时,可以观察到特征性的隧道电流调制,从而获取分子信息。由于每个单核苷酸具有独特的化学成分、分子大小和局部电子密度,因此观察到的每个单核苷酸的特征隧道电流也会不同[118]。通过隧道电流已经实现了胸苷5'-单磷酸(TMP)、鸟苷5'-单磷酸(GMP)和胞苷5'-单磷酸(CMP)的单分子检测[27]。研究者还利用隧道电流和电阻脉冲感测同时检测DNA[119]。

3.3 生物纳米孔与固态纳米孔的对比

前两节主要叙述了生物纳米孔和固态纳米孔在检测核苷酸、蛋白质和DNA测序的最新研究进展,生物纳米孔和固态纳米孔各具特色,各有优势,但也存在许多不足。虽然大多数广泛使用的生物纳米孔在宽范围实验条件下表现出优异的耐受性,但是支撑孔的脆性脂质双层的稳定性远不理想。与生物纳米孔相比,在硅载体、聚合物膜、二维材料和玻璃中制备的固态纳米孔的使用寿命相对较长且稳定性更好。利用有机聚合物为支撑介质,可增加磷脂膜的稳定性,实现生物纳米孔的长时间检测。生物纳米孔由于其原子级的再现性而无与伦比,如每个α-HL孔具有相同的尺寸/几何/表面性质,除非有目的地进行修饰。然而,合成纳米孔的最先进的制造技术仍然没有达到这样的精度。

固态纳米孔可以通过调节孔的直径、厚度和形状,以更好地适应期望的检测应用。自然界已经预先设定了蛋白质孔的几何形状和尺寸,虽然已经开发出改变生物孔尺寸的技术,但仍需要进行大量的工程研究。另外,与固态纳米孔相比,蛋白质孔的调整灵活性要小得多。关于表面改性的适应性,目前生物纳米孔比固态纳米孔更好。由于通常使用的蛋白质孔带有高分辨率的晶体结构,可以相对精确地将官能团置于目标位置进行定点诱变。尽管适用的表面改性技术有广泛的选择,但合成纳米孔内的定点修饰尚未实现。最后,固态纳米孔更适于并行制造多个相同的检测器件,而且非常容易地与其他纳米器件集成,而蛋白质纳米孔的易碎脂质双层载体限制了其量产的能力。

4 二维(2D)材料纳米孔生物分子检测

2D材料由于具有出色的电学、化学、光学、机械和结构性质[120]而被整合到纳米器件中,这些器件极大地激发了人们在生物检测技术中的研究兴趣。基于2D材料的纳米孔检测技术将是单分子检测技术的一次革命,这种检测技术在概念上是简单明了的:在单层的2D材料上钻一个纳米尺寸的孔,以这个纳米孔作为通道引导和检测生物分子,分析离子电流得出分子信息。由于2D材料具有原子薄的厚度,扫描得到的信息可以识别不同的片段,甚至是单生物分子。这里将分别从实验和计算机模拟两方面阐述2D材料纳米孔在生物分子检测中的研究进展。

4.1 2D材料的简介

2D材料是一种含有单原子层的晶体材料,只有一个维度受到限制。至今发现的2D材料就有上百种,主要包括碳材料、过渡金属硫化物、氧化物等,如图7所示[120]。

目前用于纳米孔检测研究的2D材料主要有石墨烯[121]、Mo S 2 [122]、氮化硼(h-BN)[123]三种,2D材料纳米孔的应用为生物分子检测开辟了新的篇章。传统的硅基固态纳米孔的孔通道相对较长,一般有10~100 nm,在检测时孔中通常含有几十上百的生物分子,难以达到单分子的检测精度。单层2D材料膜具有单原子层的厚度,与两个相邻生物分子之间的空间距离相当,具有相当高的空间分辨率。图8表明了硅基材料纳米孔与2D材料纳米孔的精度识别。2D材料具有出色的电学、化学、光学、机械和结构特性,在传感检测应用中具有许多潜在的优势。随着纳米技术的快速发展,可以通过不同的方法制造出不同尺寸和形状的纳米孔[124]。因此,2D材料纳米孔在纳米孔检测技术中具有重要的研究价值和应用价值。

4.1.1 石墨烯

石墨烯发现于2004年,是一种由碳原子组成的单原子厚的蜂巢结构,具有独特的电学性质和机械性能[121]。大量的文献和综述已经报道了石墨烯的合成方法和物理性质[126],石墨烯是从石墨中剥离的单原子层薄膜,是第一种真正的二维材料。石墨烯的共价蜂巢晶格具有高度的稳定性和独特的性质,电子迁移率高达25 000 cm2 ·V-1 ·s-1 [127]。作为所谓的零间隙的半导体,石墨烯的价带和导带互相连接在单个点上。单点接触的脆弱性使得石墨烯的带结构对其他的变化非常敏感,例如外加电场、机械形变和掺杂。这些性质都十分适合用于生物分子的检测[128]。

4.1.2 MoS2

2D材料纳米孔的研究大多数是基于石墨烯膜,MoS2作为另一种二维过渡金属材料也逐渐引起人们的注意。与石墨烯相反,MoS2有一个1.8 eV的带隙[122],而这正是传感检测应用所必需的。MoS2的流动性低于石墨烯,但是可通过改变装置的条件来克服这一限制。

石墨烯膜的单原子层厚度在一定程度上使得膜的机械稳定性相对较低,而低稳定性也造成石墨烯孔的噪声相当大。模拟研究发现使用三层石墨烯膜(约1 nm厚)可以降低噪声水平[129]。单层MoS2膜的厚度大约是0.65 nm[122],比单层石墨烯厚度要大,因此使用MoS2纳米孔虽然能轻微降低装置的精度,但可以获得很高的信噪比。Liu等[101]通过实验方法测得MoS2纳米孔的信噪比为10,大约是石墨烯纳米孔的3倍。 生物分子与膜的相互作用是选择正确材料的另一个重要的参数。分子模拟研究表明[130]:与石墨烯不同的是即使MoS2没有经过表面处理,DNA也不会吸附在MoS2表面。这个模拟结果与实验结果是吻合的[101]。MoS2膜结构中存在着亲水的Mo原子减弱了DNA与膜的相互作用。与MoS2相反的是,h-BN与DNA分子的相互作用即使在强碱高盐的条件下(pH=10, 3 M KCl)也比SiNx和石墨烯强很多[13]。

MoS2的导电特性,其与DNA的低相互作用以及足够高的机械稳定性,使得无需支撑的MoS2膜有望在纳米孔的应用中替代石墨烯。

4.1.3 氮化硼(h-BN)

六边形的h-BN是一种层状的材料,具有与石墨烯相同的网状结构,BN六边形规整地排列在一个平面上[123]。单原子层的h-BN膜可以通过超声分离技术进行量产,可以实现毫克级h-BN膜的制造且得到纯净的最终产物[135]。h-BN膜结构类似于石墨烯,都具有相同的蜂窝状晶格结构,但与石墨烯不同的是,h-BN是一种天然的半导体[123],不需要经过任何的表面处理。

4.2 2D材料纳米孔在生物分子检测中的实验研究

研究者已经通过大量实验方法探索2D材料纳米孔在生物分子检测中的应用,如表5所示,表中总结了近年来用2D材料检测生物分子的实验研究。在2010年,三个课题组几乎同时发表了DNA穿过石墨烯孔的文章[12, 97, 99],从图9a可知DNA以不同的折叠状态通过纳米孔时,产生阻塞离子电流是不一样的。当DNA以完全折叠的方式通过石墨烯孔,阻塞电流降低最大。三个研究结果都表明石墨烯纳米孔可以区分DNA的折叠状态和非折叠状态。全部实验都用很高的盐浓度来提高检测的精度。另外,图9b~d展示其他几个课题组制得的石墨烯TEM图、实验装置示意图和阻塞电流的变化图。

受到前面研究工作的启发,越来越多的实验研究投入到石墨烯纳米孔DNA测序中来,致力于提高检测的精度。Dekker等[131]发现用LiCl溶液代替KCl溶液来降低DNA的穿孔速度能够提高十倍的检测精度。在石墨烯修饰亲水基团能避免DNA吸附到石墨烯表面上,DNA能更加平稳流畅地穿过纳米孔[100]。虽然大量的人力、物力已经投入到石墨烯纳米孔的研究中,但是距离实现单碱基精度还比较遥远。石墨烯纳米孔要实现单碱基精度的DNA测序主要存在两个障碍:(1)DNA穿过石墨烯纳米孔的速度太快,电流记录的信号带宽远大于兆赫兹;(2)DNA与石墨烯表面具有很强的相互作用,增加了检测过程中的噪声。为了解决这些问题,一系列方法被提出来控制DNA的穿孔速度和调控DNA与膜的相互作用,同时其他2D材料也被相继开发应用到纳米孔检测中。

在2014年,Liu等[101]用2D MoS2 纳米孔对DNA进行检测,阻塞电流的信噪比(SNR)大于10,实验装置示意图如图10a所示。图10b,c展示了实验制得的单层MoS2膜从SiO2基底转移到SiNx基底上的光学图。实验中的电流信号如图10 d所示,相比于SiN x纳米孔产生的阻塞电流信号(黑色线),MoS2纳米孔在检测DNA过程中产生的阻塞电流信噪比比较大(>10)。为了更好展示DNA检测的结果,选取了四种不同穿孔事件的阻塞电流信号,如图10e所示。从电流信号中可以推出λ-DNA采取不同的方式过孔,即非折叠、部分折叠、完全折叠和碰撞。在2015年,他们用直径为2.8 nm的MoS2纳米孔检测DNA低聚物,从阻塞电流信号中可以区分四种不同的DNA低聚物,这四种DNA低聚物产生的阻塞电流大小顺序为:ploy(A)30 > poly(T)30 > poly(C)30 > poly(G ) 30 [14]。h-BN纳米孔的检测精度相比于石墨烯和MoS2纳米孔要低一些,同时实验研究相对较少[136,137]。Liu等[13]用直径为12.3 nm的h-BN纳米孔在3 M KCl溶液中检测dsDNA,也得到相似的结论:非折叠的dsDNA对电流的阻塞程度比部分折叠的dsDNA要小。单分子层大小可调的WS2(Tungsten disulfide) 纳米孔允许离子电导和DNA测序[138]。最新的实验研究表明二维过渡金属碳化物 Mxene作为纳米孔膜用于DNA穿孔和单分子传感应用[139]。通过监测隧道电流或电极电势的变化,利用2D材料纳米孔检测生物分子的实验研究也列在表5中。

4.3 2D材料纳米孔在生物分子检测中的模拟研究

计算机模拟对2D材料纳米孔的研究发展有着极大的促进作用,模拟研究不仅可以从理论上解释实验现象,还可以为实验研究提供思路[140,141]。模拟研究的重要性主要体现在两个方面:(1)模拟研究能探索实验中达不到的时间和空间尺度,可更深入地观察生物分子的穿孔过程;(2)模拟研究是实验与理论模型之间不同尺度的连接桥梁,可提供穿孔实验中原子水平的细节。然而,比较理论和实验结果,得到问题的最终答案绝非易事。表6总结了2D材料纳米孔检测技术的理论计算研究。

Sathe等[142]在2011年首次利用理论计算模拟石墨烯纳米孔的DNA测序过程,模拟结果表明当G-C与A-T碱基对穿过石墨烯孔,可根据离子电流的不同对两者进行区分。随后,Aksimentiev等[143]采用MD和布朗动力学模拟研究石墨烯纳米孔的DNA测序效果。不同DNA核苷酸产生的离子电流阻塞是不一样的,能够表明孔内核苷酸的类型,但很容易受到孔中核苷酸构象的影响。实验和模拟研究已经证明[159,160]:由于DNA与石墨烯表面的强烈相互作用以及DNA自身的振动,DNA在过孔时会产生很大的噪声。因此,必须修饰石墨烯纳米孔表面来控制DNA在孔中的结构。Dekker等[100]发现减少石墨烯的疏水性能提高DNA检测的再现性。虽然DNA检测的再现性已经大大提高,但是DNA测序的精度仍然非常低,其中一个重要的影响因素是离子浓度。Liang等[144]通过MD研究发现利用高的盐浓度可以提高DNA的检测精度。Aksimentiev等[147]提出一种通过控制石墨烯的电荷来使DNA以stop-go的方式过孔,这种方式能够降低穿孔速度以及改变DNA在纳米孔中的动态,从而提高检测精度。虽然模拟提出了这种理想的stop-go穿孔机理,但是仍然需要在实验上证实;而这种想法却开辟了利用阻塞离子电流进行DNA测序的道路。

尽管生物分子的检测在实验和模拟上都取得了重大的进展,但是由于无法控制生物分子在纳米孔中的动态以及生物分子与石墨烯之间强的相互作用,使用石墨烯纳米孔来实现单生物分子检测仍面临着许多挑战。为了克服石墨烯纳米孔在检测时产生的高噪声以及保持单原子厚度优势,研究者开始利用MoS2进行纳米孔检测研究。Farimani等[130]采用MD和密度泛函理论(DFT)两种理论计算方法研究MoS2纳米孔的DNA测序效果,结果如图11所示,四种独特的离子电流可以很好地区分四种不同的碱基类型,MoS2的信噪比也大于10。MoS2纳米孔的信噪比高,主要是因为MoS2与DNA的相互作用弱于石墨烯。这意味着MoS2纳米孔有望在生物分子检测应用中发挥无限的可能。然而,利用MoS2纳米孔检测生物分子的研究依然比较少。最近,Luan等[141]研究了石墨烯-MoS2异质二维结构纳米孔的ssDNA的穿孔行为,发现ssDNA分子从结合较弱的MoS2表面穿过异质结孔到结合较强的石墨烯表面是能量有利的,在此基础上可对ssDNA进行测序。

Qiu等[161]采用模拟方法研究石墨烯和MoS2制成的纳米孔传感器检测DNA甲基化以及甲基化的位点。如图12所示,用methyl-CpG结合域蛋白(MBD1)标记每个DNA的甲基化位点,并将MD模拟与电子转移计算相结合,以研究甲基化DNA-MBD1复合物在外加电场作用下穿过2D材料纳米孔的穿孔过程。通过监测DNA链引起的阻塞电流的下降和跨过2D材料膜的横向电流峰值来识别MBD1标记的甲基化位点。通过记录的阻塞离子电流下降的相对位置可以清楚地识别甲基化位点的位置,检测误差为0~16%。最后,他们将2D材料纳米孔装置的空间分辨率定义为在单次测量中识别的两个甲基化位点之间的最小距离,其通过离子电流识别为15个碱基对,但是通过横向电子电导检测可低至10个碱基对,采用后一种技术可获得更好的分辨率。这些方法为DNA甲基化的精确和有效的分析开辟了新的途径。

在理论研究中,研究者还提出通过表征生物分子穿孔纳米孔的拉力特征峰识别不同的分子,如图13所示。三个研究组[155,156,157]采用拉伸动力学方法(SMD)将ssDNA恒速地拉过纳米孔,碱基以一种类似齿轮的方式一个接着一个的方式通过纳米孔,不同的碱基过孔时产生的拉力特征峰都不一样,以此达到检测的目的。Bonome等[154]将SMD与电场两种非平衡分子动力学方法相结合来分析硫氧还原蛋白通过石墨烯纳米孔的穿孔方式及相关离子电流,以此来分析蛋白质的结构,确定一些特殊和强健的穿孔中间体。

5 结论与展望

从基因组测序技术的发展历程来看,从第一代到第四代测序技术涉及到生物学、物理、化学、光学、电学和材料学等多学科交叉知识,它们围绕着以提高测序通量与读长、降低测序成本、简化测序手段为目标,但目前全基因组测序的花费依然昂贵。以固态纳米孔单分子测序为第四代DNA 测序技术, 具有速度快、低成本、高读长、易集成等优势,但在制造、测序和集成仍面临重大挑战。近年来,新型2D材料纳米孔的发展为测序提供了新的手段。同时,也更多应用到蛋白质及多肽分析,有机小分子与金属离子检测,光学纳米孔成像等。本文从实验和模拟角度详细讨论了生物纳米孔、固态纳米孔和新型2D材料纳米孔在生物分子检测(核酸探测、蛋白质探测和DNA测序)方面的应用现状。通过生物分子的运动控制、纳米孔表面的修饰,可以提高通道的选择性和灵敏度、控制生物分子的穿越速度及提高信噪比等。将纳米孔电分析技术与非电流的传感技术如光谱法相结合,获得多重单分子行为信息,实现多层次、多角度地对待测物进行实时、动态、原位分析研究。优化生物纳米孔分析技术的数据处理和开发智能的数据分析软件,提高简便性与准确度。另外,开发新型测序材料,发展新的非电学测序技术和阵列制作与器件集成方法,突破半导体制作工艺技术瓶颈,以及综合运用各项科学技术,纳米孔技术应用将会更加广泛,对整个生命科学起到重大推动作用。

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制浆造纸工程国家重点实验室开放基金(华南理工大学201828)(SCUT201828)

湖北省自然科学基金项目(2019CFB293)

广东省自然科学基金项目(2019A1515011121)

广州市科技计划项目(201804010219)

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