中文   |   English   |   Email Alert
图表检索
高级检索
image

过饱和度理论及过饱和药物递送系统

薛一凡 ,  孟文卉 ,  汪润泽 ,  任俊杰 ,  衡伟利 ,  张建军

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (6) :698-712

PDF (4484KB)
化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (6) :698-712 DOI: 10.7536/PC19094
综述与评论
扫码查看或转发全文

过饱和度理论及过饱和药物递送系统

作者信息 +

Supersaturation Theory and Supersaturating Drug Delivery System(SDDS)

Author information +
文章历史 +

摘要

在药物研发领域,如何有效提高难溶性药物的溶解与吸收是一个极具挑战的难题。目前,过饱和药物递送系统(Supersaturating drug delivery systems,SDDS)利用药物溶液处于过饱和态的优势,可同时提高难溶性药物的表观溶解度与渗透性。本文对过饱和度的理论及其在药物研发领域中的实际应用进行了系统的综述,介绍了过饱和度的产生与维持、及其与药物吸收的关系,归纳了常用的SDDS技术,并对无定形固体分散体、共晶、无定形/共无定形产生过饱和进行重点阐述。

Abstract

In drug research and development, it is a big challenge to effectively improve the solubility/dissolution and in vivo absorption of poorly water-soluble drugs. Currently, supersaturating drug delivery system(SDDS), taking advantage of the drug solution in a supersaturated state, can simultaneously improve the apparent solubility and permeability of drugs. The current article systematically reviews the theory of supersaturation and its application, including generation and maintenance of supersaturation, and the relationship with in vivo drug absorption. Commonly used approaches, especially amorphous solid dispersion, co-crystal, amorphous/co-amorphous systems, have been introduced.

Contents

1 Introduction
2 Synopsis of supersaturation 2.1 Generation2.2 Maintenance2.3 Stability2.4 The relationship between supersaturation and in vivo drug absorption
3 Supersaturating drug delivery system(SDDS) 3.1 Amorphous solid dispersion3.2 Co-amorphous3.3 Co-crystal3.4 Salts3.5 Nanocrystal3.6 Others
4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

过饱和度 / 溶解度 / 渗透性 / 吸收 / 过饱和药物递送系统

Key words

supersaturation / solubility / permeability / absorption / supersaturating drug delivery system(SDDS)

引用本文

引用格式 ▾
薛一凡, 孟文卉, 汪润泽, 任俊杰, 衡伟利, 张建军. 过饱和度理论及过饱和药物递送系统[J]. 化学进展, 2020, 32(6): 698-712 DOI:10.7536/PC19094
Yifan Xue, Wenhui Meng, Runze Wang, Junjie Ren, Weili Heng, Jianjun Zhang. Supersaturation Theory and Supersaturating Drug Delivery System(SDDS)[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(6): 698-712 DOI:10.7536/PC19094

登录浏览全文

4963

注册一个新账户 忘记密码

1 引言

依据生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System,BCS),目前市售药物中约有40%为水难溶性化合物(BCSⅡ类和Ⅳ类)[1]。此外,在高通量筛选中新发现的活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredients,API)也有约70%是难溶性的,口服吸收差,生物利用度低,难以产生预期的治疗效果[2,3]。对于难溶性药物口服制剂的开发,提高药物的溶解度/溶出度至关重要[4,5]。目前主要有两种策略:增溶与过饱和药物递送系统(Supersaturating Drug Delivery Systems,SDDS)。增溶策略的核心为增加药物的平衡溶解度,例如环糊精包合物或表面活性剂等。然而,将难溶性药物制备为环糊精包合物时,药物的膜渗透性通常会随溶解度的增加而下降[6],这主要是由于药物与环糊精的结合常数过大,导致游离药物浓度下降,且包合物的体积较大不利于药物跨膜转运;此外,研究表明表面活性剂亦会影响药物的膜渗透性[7,8,9,10,11],尤其是对于脂溶性药物,当表面活性剂浓度高于临界胶束浓度后,溶液表现为药物表观溶解度增加,而游离药物浓度下降,显著降低了药物的肠吸收[12,13,14,15]。

SDDS的核心在于产生并维持药物的过饱和度,主要包括盐[16]、共晶[17]、无定形固体分散体(Amorphous Solid Dispersion,ASD)[18]、脂质给药系统[19,20,21,22]等方式。在SDDS提高难溶性药物溶解度的同时,Frank等研究发现,过饱和的药物状态可显著提高药物的Caco-2细胞渗透性[23]。从热力学角度,药物的被动跨膜运输取决于其热力学活度[24],而过饱和溶液相较于未饱和/饱和溶液[25],溶质拥有更高的热力学活度,从而产生更大的膜渗透驱动力[26]。此外过饱和系统属于热力学亚稳定体系,存在向平衡状态(最低化学势)转变的趋势,其常见的转变过程有:相分离(液-液相分离或玻璃-液相分离)、凝胶化、结晶。为保持过饱和系统的稳定性,常向其中加入沉淀抑制剂,延长过饱和溶液在体内的存在时间,提高药物的透膜吸收。

随着SDDS应用的增加,对于不同的难溶性药物如何产生与维持过饱和状态,需要结合药物理化性质(如结晶动力学等)与药学性质(如药代动力学等)综合考虑。目前从过饱和度理论到SDDS实际应用的系统性综述十分欠缺,本文将从过饱和度理论出发,对过饱和度的产生与维持机制进行阐述,同时对由过饱和溶液的亚稳定态特点所产生的相分离、凝胶化以及结晶现象进行解析,并对目前SDDS研究进展分类总结。

2 过饱和度简介

在一定温度与压强下,当溶液中药物浓度高于其平衡溶解度时,溶液则处于过饱和态。从热力学角度而言,过饱和溶液中溶质的化学势高于晶态[27],处于高能的亚稳定态,具有回到能量最低的平衡态的趋势[28]。通常使用“弹簧-降落伞”模型(Spring and Parachute)来描述过饱和溶液的特点与变化(如图1),其中,线1代表最稳定态晶体药物的溶解行为:药物缓慢溶解并在一定时间后达到平衡,药物浓度不再升高,此时可以得到处于能量最低状态的药物的平衡溶解度Ceq。线2、线3代表高能态药物的溶解行为:高能态药物在溶剂中迅速溶解产生高过饱和度溶液,当药物浓度到达峰值后,因过饱和溶液处于高能态具有易向低能态转变的特点。此时若该药物的结晶速率快,溶液将析出沉淀且浓度迅速下降至Ceq,这个过程类比“弹簧”的拉伸与恢复,表现为线2;而当药物本身的结晶速率很慢或在体系中加入了沉淀抑制剂,减慢药物从高能态向低能态的转变,此时药物溶液将维持一段时间的过饱和态,类似于“降落伞”式减速作用,表现为线3[29]。

过饱和度通常以溶质的摩尔浓度比值表示,公式如下:

S = C C eq

其中C为过饱和溶液中溶质的摩尔浓度;Ceq为饱和溶液中溶质的摩尔浓度(即热力学稳定态的平衡溶解度)。除此之外,过饱和度也可以使用相对过饱和指数(The Relative Supersaturation Index,σ)表示:

σ = S - 1 = C - C eq C eq

当σ<0(S<1)时溶液处于未饱和状态;当σ=0(S=1)时溶液处于饱和状态;当σ>0(S>1)时溶液处于过饱和态[26]。

2.1 过饱和度的产生

当药物浓度高于其平衡溶解度时,则达到过饱和状态。晶态物质的溶解自由能涉及到其晶格能、溶质与溶剂之间溶剂化能,关系如下:

Δ G solution = Δ G lattice + Δ G solvation

其中 Δ G solution 、 Δ G lattice 、 Δ G solvation 分别为溶解(Solubilization Process)、晶格(Lattice)和溶剂化(Solvation)的吉布斯自由能。药物的溶解过程可以分为三步:破坏固体药物分子间的连接(溶质-溶质);破坏溶剂分子间的连接(溶剂-溶剂);溶质与溶剂分子间新连接的形成(溶质-溶剂)。 Δ G solution 越小,溶解所需跨越的能垒越低,药物的溶解度越大。在理想溶液中,药物的 Δ G solution 仅与晶格自由能( Δ G lattice )有关[30],即与药物的熔点相关,熔点越高,晶格能越大,溶解性越差。然而在非理想溶液中,当药物与溶剂相互作用所释放的溶剂化能( Δ G solvation )的绝对值大于或等于 Δ G lattice 时( Δ G solution 小于或等于零),药物的溶解过程将自发进行。

根据上述理论,可将常用的提高药物溶解度的方法,按照对晶格能与溶剂化能的影响大小分为以下三类[31]:(1)改变溶剂化能,如使用共溶剂、过饱和自乳化药物递送系统(Supersaturable Self-Emulsifying Drug Delivery System,S-SEDDS)等;(2)通过改变药物的堆积方式,改变晶格能,如亚稳定态晶型、无定形;(3)同时改变晶格能和溶剂化能,例如共无定形、ASD、盐、共晶等。

2.1.1 改变溶剂化能

溶剂化能为药物分子或离子进入溶剂的过程中焓与熵变化的体现,可看作能量释放,随着溶剂与药物亲合力增加而减小。Miller等使用丙二醇和PEG-400分别与水形成共溶剂体系,在该体系内难溶性药物黄体酮溶解度显著增加,达到过饱和态。此外研究发现对于BCS Ⅱ类药物,随着助溶剂浓度增加,药物的溶解度提高而渗透性下降;但对于BCS Ⅳ类渗透性差的药物,在一些情况下共溶剂法可同时提高药物溶解度与渗透性,其原因可能为抑制了细胞膜上的外排转运蛋白,或破坏细胞膜完整性以增加细胞旁路转运等[32]。Gao等制备紫杉醇的S-SEDDS制剂,实验证明S-SEDDS制剂在体外实验中可以达到过饱和,同时大鼠体内药动实验表明该系统可显著提高紫杉醇的口服生物利用度[33]。Wei等也采用S-SEDDS显著改善了水飞苷的口服吸收[34]。

2.1.2 改变晶格自由能

同一化合物具有不同晶体结构的现象,称为多晶型现象(Polymorphism),多晶型包括晶体状态和无定形状态,其中晶体状态可分为最稳定态晶型以及亚稳定态晶型。不同晶型具有不同溶解/溶出特性,对于提高难溶性药物溶解度,可采用改变药物的固体形式的方法达到。

亚稳定态晶型中分子的堆积/构象阻碍了相邻分子在三维空间中发生最佳相互作用形成最低晶格能的晶体,其经历一段时间或在高温、高压、高湿等条件中会转变为最稳定态晶型。Pudipeddi等对55种多晶型化合物进行研究,发现亚稳定态晶型的溶解度增强比大多处于2~3[35]。

与亚稳定态晶型不同,无定形中原子呈长程无序、短程有序排列,通常以过冷液态或玻璃态存在,内部无晶格结构,不具有晶格能,处于热力学高能态[36,37],故无定形药物溶解时所需破坏分子间作用力的能量将大大降低。采用无定形态可显著提高药物的溶解度,使溶液达到过饱和状态。近些年来文献中利用药物无定形态提高难溶性药物口服吸收的报道逐渐增多[38,39,40,41],例如Kim采用喷雾干燥-超临界反溶剂法制备无定形态阿托伐他汀钙,相较结晶态阿托伐他汀钙,无定形态药物的吸收显著增加。但由于无定形处于热力学高能态,在制剂过程或存储过程中有向结晶态转变的趋势,稳定性较差[42]。

2.1.3 同时改变溶剂化能与晶格能

为解决上述单独无定形不稳定的问题,目前大多采用将药物与载体(聚合物)制备形成ASD,或与配体(小分子辅料或有协同作用的药物)形成共无定形(Co-amorphous,CM)的方法。

ASD是将药物与聚合物实现分子水平上的混合,产生无定形相,通常来说,聚合物具有较高的玻璃化转变温度(Tg),且结合其反增塑剂作用可共同提高药物无定形的Tg,降低药物分子的迁移率和重结晶的倾向;与此同时,药物和聚合物之间形成的氢键等作用力也会阻碍晶体的成核和生长过程[43]。Miller等使用喷雾干燥法,将BCS Ⅱ类药物黄体酮与聚合物HPMC-AS制备形成ASD,提高了黄体酮的表观溶解度,促进药物的吸收[44]。利用ASD提高难溶性药物溶解度的例子还有很多,例如:泊沙康唑/HPMC-AS[45]、达那唑/HPMC[46]、阿苯达唑/HPMCP[47]等。目前大部分ASD的载体为亲水性材料,具有较强的吸湿性,在一定湿度环境下易吸收水分降低体系的Tg,导致发生相分离和/或重结晶[48]。

共无定形是药物与配体一起无定形化形成的单相、具有单一Tg的无定形体系。分子间的氢键、π-π堆积等作用力降低了共无定形体系的吉布斯自由能,提高了单个组分的成核能垒,从而抑制体系结晶。同时,药物与配体形成的异二聚体延长了共无定形重结晶所需的时间,提高了共无定形体系的物理稳定性。当难溶性药物与高溶解度配体通过较强的分子间作用力形成共无定形时,配体可在一定程度上促进难溶性药物的溶解。例如吲哚美辛-氨基酸共无定形的溶解度依赖于其中配体氨基酸的溶解度[49]。共无定形除可提高难溶性药物溶解度外,还可维持其溶液的过饱和状态,例如本课题组Qian等在对难溶性药物盐酸鲁拉西酮(LH)的研究中,制备了LH无定形与LH-SAC(糖精)共无定形,发现在药物刚投入介质中时,LH无定形与LH-SAC共无定形二者浓度均高于LH晶体浓度,但是随着时间增加,LH无定形发生溶剂介导的再次结晶,浓度迅速下降至与LH晶体浓度相同,而LH-SAC共无定形却无明显变化,可维持24 h以上的过饱和状态[50]。

此外,共晶和盐也可同时影响晶格能和溶剂化能[16,51]。盐是提高药物溶解度的常用策略,美国FDA数据显示近半数被批准的药物活性成分均以盐形式存在[52],但是这种策略仅在药物分子中存在适合质子转移的可电离位点时适用。相比之下共晶具有很大的优势,共晶的形成无需质子转移,而依赖于药物与配体之间氢键等分子间作用力[51],例如阿德福韦酯-糖精共晶等[53]。共晶或盐的形成改变了药物的分子排列与晶格堆积方式,形成了新的晶体,相应其晶格能与熔点均发生变化,与此同时溶剂化过程也因共晶/盐形成物的引入而发生改变。Martin等对比酮康唑、草酸酮康唑和酮康唑与酸形成的共晶,发现酮康唑的盐与共晶的溶解度均远大于单独酮康唑[54]。Shiraki等制备了依西美婷/顺式乙酸甲酯(EX/MAL)和甲孕酮乙酸甲酯/糖精(MA/SA)两种新型共晶,与原始晶体EX与MA相比,EX/MAL共晶和MA/SA共晶的初始溶解速率均提高[55]。

2.2 过饱和度的维持

过饱和溶液处于热力学亚稳定状态,易向产生沉淀[56,57,58]或相分离等降低体系自由能的方向转变。药物溶液的过饱和度及稳定性取决于固态形式的溶解速率与沉淀速率之间的竞争[28]。当溶液达到过饱和后,对于结晶快的药物发生液-固转换产生沉淀[27];对于结晶慢的药物,过饱和状态可保持一段时间后再出现沉淀析出[59,60,61]。为延长溶液处于过饱和态的时间,需要使用沉淀抑制剂,如图2。一般来说,沉淀抑制剂维持过饱和溶液稳定的机制可能有以下几种:通过增加药物溶解度,降低溶液的过饱和度,减少晶体成核与生长;增加溶液黏度,导致分子迁移率降低,晶体成核减少,同时扩散系数降低,晶体生长减慢;增加固-液界面能,减少晶体成核;改变晶-液界面的吸附层,例如吸附在晶体表面,阻碍晶体生长;改变晶-液界面的溶剂化程度,从而影响药物分子与晶体的结合[26]。常见的沉淀抑制剂为聚合物,除此之外表面活性剂、胃肠液也有报道。

2.2.1 聚合物

在各类可形成与维持溶液过饱和状态的制剂中,聚合物是一类经常使用的药用辅料,包括纤维素衍生物(如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素)、乙烯基聚合物(如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮)等。在一些实例中,聚合物已经成功改变过饱和溶液中的结晶行为[62,63,64,65,66],除此之外,一些聚合物也被用来维持液-液相分离(Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS)状态[63,67]。聚合物的类型对抑制药物成核结晶和维持溶液过饱和状态起着关键作用[68]。Raina等在有/无聚合物的水溶液中,考察了六种结构类似的药物的结晶趋势,研究发现无聚合物存在的情况下,药物过饱和溶液中产生结晶沉淀的时间,从瞬间到几小时之内不等;在对水相和富药相都有亲合力的聚合物存在下,过饱和溶液结晶显著延迟;而在强亲水性或强疏水性的聚合物存在下,沉淀抑制效果则较差[69]。

2.2.2 表面活性剂

表面活性剂是常用的难溶性药物增溶剂,也具有延缓过饱和溶液产生沉淀的作用,主要机制有两种:(1)向过饱和溶液中加入表面活性剂,当表面活性剂浓度超过临界胶束浓度(Critical Micelle Concentration,CMC)时,药物溶解度增高,过饱和度下降,降低晶体成核与生长速率。(2)表面活性剂可以提高溶液中药物分子的溶剂化,从而增加在晶体成核和生长期间去溶剂化所需的活化能。除此之外,表面活性剂分子还可吸附到溶液析出的微小晶体表面,提供静电排斥,限制聚结[26,70]。

2.2.3 其他

有研究表明,将可产生过饱和的药物/其制剂(例如固体分散体、脂质体等)口服给药后,体内的腔道黏液可作为沉淀抑制剂,发挥稳定与延长药物溶液过饱和状态及增加口服吸收的功能。例如Yeap等发现肠道黏液对水溶性药物(如卡维地洛和吡罗昔康)的过饱和溶液有延迟沉淀产生、提高吸收的作用[71]。

2.3 过饱和度的稳定性

2.3.1 相分离现象

过饱和溶液的相分离现象在聚合物共混物及蛋白质等的结晶过程中非常普遍[72,73,74],近些年发现该现象在药物领域也较为常见,例如特拉匹韦、达那唑、利托那韦、克霉唑、阿扎那韦、尼卡地平等在水溶液中会产生LLPS或玻璃-液相分离(Glass-Liquid Phase Separation,GLPS)[46,66,75,76]。相分离形成的药物富集相有时可作为药物储库,有利于提高药物的口服吸收[33]。

据文献报道,在过饱和溶液中药物浓度(χ)的大小存在一定的变化区间,即晶体溶解度 S crystalline ↔ 无定形溶解度 S amorphous [75,77,78]。当 χ < S crystalline 时(区域A),溶液处于未饱和状态;当 χ = S crystalline 时,溶液处于饱和状态;当 χ > S crystalline (区域B)时,溶液处于过饱和状态;随着药物浓度进一步增加,当 χ > S amorphous (区域C)后,过饱和溶液将会产生LLPS或GLPS,存在药物富集相( χ D )与溶剂富集相( χ S )(图 3)[79]。若介质温度高于水饱和的药物富集相的Tg时,药物富集相呈现过冷液态,发生LLPS现象[80,81,82];反之,当介质温度低于上述Tg时,药物富集相则呈现玻璃态,发生GLPS现象[77,82]。同时,相分离为药物结晶析出的先导之一。对于结晶速率快的药物,相分离后迅速结晶产生沉淀,该过程可通过加入沉淀抑制剂延缓;对于结晶速率相对较慢的药物,相分离现象将维持一段时间,再逐渐结晶沉淀[82]。GLPS与LLPS的形成机理与变化基本一致(除介质温度影响外),故下文将以LLPS为例介绍过饱和溶液的相分离现象。

2.3.1.1 无定形理论溶解度

理论上由于无定形的自由能高于晶体,故在水中更易快速溶解达到平衡溶解度。但实际上由于无定形加入水中后形成了亚稳定的过饱和溶液,易出现重结晶等现象,导致实验直接测得的无定形溶解度与其理论值存在偏差,故需使用热动学计算予以辅助。

药物理论无定形溶解度( S amorphous )的计算由三部分组成:(1)药物晶体与无定形之间的自由能差( Δ G a → c );(2)实验测得的药物晶体溶解度( S crystalline )(即药物晶体的平衡溶解度Ceq);(3)处于水饱和状态下药物无定形的活度( exp [ - I ( a 2 ) ] ),见公式4。

S amorphous = S crystalline · exp - I a 2 · exp Δ G a → c RT

其中 - I a 2 可采用重量水分吸附仪测定无定形的吸湿等温曲线,并运用Gibbs-Duhem方程计算得到,Murdande等对其进行了详细的推导[83,84]; Δ G a → c 可通过DSC测得熔化热( Δ H f )与熔点( T m )并结合溶液温度( T ),使用Hoffman方程计算得到[85],见公式5。

Δ G a → c = Δ H f × T m - T T T m 2

2.3.1.2 LLPS现象的热力学分析

通常可利用溶液的混合自由能(ΔGmix)与浓度(摩尔分数, χ)之间的关系,判断均相溶液的稳定性,如图4。公式6为ΔGmix计算公式,其中 μ A * 与 μ B * 分别代表溶液中组分A与B的标准化学势。

Δ G mix = χ A μ A - μ A * + χ B μ B - μ B *

图4中曲线为均相溶液的混合自由能与摩尔质量分数之间的变化关系:C点代表摩尔分数为χ时均相溶液的混合自由能;M点为由单相溶液A与B组成的多相溶液的混合自由能,此多相溶液的摩尔分数也为χ,可被认为是由C点均相溶液发生相分离得到。C点与M点的相对大小见图4(a~c):当C < M时均相溶液处于热力学稳定态;当C > M时均相溶液处于热力学不稳定态,将自发产生相分离现象;当M点与C点重合时,混合自由能与摩尔分数的二阶导数等于 O ( ∂ 2 G m ix ∂ 2 χ 2 = 0 ),溶液处于亚稳定状态,该点被称为Spinodal点,通常呈偶数个出现。此时当均相溶液体系内发生波动(例如快速的温度变化、快速转变溶剂等),则会发生Spiondal分解,产生相分离现象[86]。

目前对于过饱和溶液LLPS的热力学分析多用图5(溶液混合自由能与溶液摩尔分数曲线)表示[61],可结合上文对均相溶液稳定性的判断进行分析。Binodal 点为液-液相共存点,Spiondal点为液-液相共存边界点,可以看到Binodal 点与Spiondal点的药物摩尔分数相差较小,与实际测得结果一致[81]。将图5划分四个区域以便更好地了解过饱和溶液的相行为如何随溶液摩尔分数变化。在区域A内,在热力学上,药物与水混合后体系处于稳定状态;在区域B内,均相溶液产生混溶间隙,并有通过形成两相降低体系自由能的趋势;在区域C内,过饱和溶液处于不稳定状态,LLPS将伴随Spiondal分解自发产生,得到化学势相等的两相。当处于区域D时,过饱和溶液处于亚稳定状态,溶液必须克服能垒才可能形成新相。

当过饱和溶液出现浑浊时,并不能直接判定其出现LLPS现象,需使用不同的方法进行表征及测定,常用的方法有紫外消光法(UV Extinction)、动态光散射法(Dynamic Light Scattering,DLS)、荧光光谱法(Fluorescence Spectroscopy)、偏振光显微镜测试法(Polarized Light Microscopy,PLM)等[25,87,88]。除此之外,Ilevbare等发现对于结晶慢的药物(LLPS发生在结晶前),在相同的温度与离子强度下,可使用实验测得的液-液相分离浓度(LLPS浓度)作为药物无定形浓度,使用该方法的好处在于无需制备与溶解无定形样品,更加简便快捷[81]。

2.3.2 凝胶化

随着溶液中药物浓度升高达到过饱和,溶液除产生LLPS/GLPS现象外,还可能转变为倒置不流动的亚稳定态凝胶化物质。一个物质被称为凝胶需满足以下两个条件:(1)具有类似固体的流变学行为;(2)具有宏观尺寸的连续微观结构[89]。根据组成物质不同,可将凝胶分为高分子凝胶和小分子凝胶。其中高分子凝胶大多为由高分子通过非共价键相互作用而自组装形成的3D网络结构凝胶[90]。而小分子凝胶主要是由低分子量的有机分子通过非共价键(例如氢键、π-π堆积、疏水作用等)链接,形成的易受外界条件影响(例如pH值、离子强度等)的凝胶。

药物分子与水结合产生的凝胶为小分子水凝胶,其形成需要特定的条件,包括直接快速产生高浓度过饱和溶液、改变溶剂极性[91]、改变pH值[92,93]、降低溶液的温度[94]等,上述过程均为溶质分子从“高溶解”环境到“低溶解”环境的转变[94],可看作药物溶液过饱和度提高的过程。以降低二元溶液的温度为例,伴随着热溶液温度降低,溶液中溶质分子开始聚集,根据溶质分子聚集状态不同,将会产生三种结果:(1)溶质分子随机聚集形成无定形沉淀;(2)溶质分子高度有序聚集产生晶体沉淀;(3)处于上述两种情况之间,分子聚集产生凝胶[95]。小分子水凝胶的形成机理为分子自组装或不匹配分支结晶,按照凝胶形成过程可将凝胶结构划分为三级(类似于蛋白质)。一级结构(埃到纳米)为分子间相互识别:小分子之间依靠非共价键发生一维或二维空间上的各向异性聚集,因处于水环境中,分子间氢键的作用大大下降,疏水相互作用占主导地位;二级结构(纳米到微米)为由分子结构决定的聚集体形态:随着溶液浓度或溶液条件(温度、pH值、离子强度等)变化,纤维结构形成;三级结构(微米到毫米)涉及纤维之间的相互作用:纤维间相互作用决定凝胶二级结构到三级结构的转变过程,通常凝胶通过纤维分支或纤维缠绕的交联方式形成,且交联方式将影响凝胶的流变学特性[96]。使用不同条件得到的凝胶具有不同的结构与性质,例如加入合适的添加剂可促进纤维分支进而促进溶液凝胶化[97,98];结构构造型离子或结构破坏型离子会改变凝胶微观结构[99];改变凝胶温度与体系冷却速度也会改变凝胶性质[100,101]等。

水凝胶在药物递送系统中应用广泛[102,103,104],其中绝大多数为以聚合物水凝胶作为药物运输载体,单独药物所形成的水凝胶在实际应用中非常少见。然而药物水凝胶存在许多优势,例如可减少聚合物的使用,降低聚合物在体内降解可能产生的毒性,作为缓控释制剂时,减小药物突释的可能性等。近些年来对于药物水凝胶研究的逐渐增加,例如本课题组Pang等使用降低溶液温度的方法制备得到难溶性药物葛根素水凝胶,但是该水凝胶不稳定,室温下放置一段时间后会产生结晶沉淀,进一步研究发现,不同的溶液过饱和度对葛根素凝胶形态和流变特性产生影响[105]。Tsuru等发现含氯化钠的鸡蛋白溶菌酶过饱和溶液也会形成亚稳定态的凝胶相,最终产生沉淀[106]。为实现单独药物水凝胶的实际应用,Xing等成功生成第一种抗生素凝胶(万古霉素-芘),该凝胶去除了传统水凝胶中的聚合物(如交联聚丙烯酰胺等)组分,可作为一种新型的生物材料[107]。

2.3.3 结晶

药物从溶液中结晶的驱动力为固相与液相间化学势差,可通过溶液的过饱和度描述[108]。结晶是溶液达到过饱和态后产生的最为普遍的现象,通过上文介绍,当过饱和溶液发生相分离与凝胶化现象时,多相溶液或凝胶体系均处于亚稳定状态,也有向热力学稳定态(结晶态)转变的趋势。结晶过程可分为晶体的成核与生长,体系中质点(分子、离子或原子)聚集形成一定尺寸有序的晶核的过程称为成核;质点在晶核基础上进行有序堆积形成晶体的过程称为生长。过饱和不仅影响晶体的成核生长机制,也是晶体生长动力学的关键参数[42]。

成核是形成热力学相的第一步,需要经过两个阶段,一是从溶液中生成团簇,二是团簇中发生无序到有序的转变并最终形成晶核。根据成核体系中有无外来杂质的影响,可分为均相成核和异相成核。在均相成核中,成核几率随过饱和度增加而增加,然而溶液中大多均含有可能诱发成核的随机杂质,因此均相成核发生的几率较小,一般而言在体积大于100 μL的溶液中几乎不会发生均相成核[109,110]。异相成核又可分为二维成核与三维成核。当体系处于较低过饱和度时,晶体成核主要为三维成核,螺旋生长层从晶面的中心向外生长,晶体大多呈现多面体形态;而处于较高过饱和态时,晶体生长速率加快,螺旋错位生长机制逐渐转变为二维成核生长机制,二维成核的生长台阶在边角处容易出现,产生中心凹陷的漏斗形态;当过饱和度继续增大时,晶体界面不稳定性增加,晶体出现不规则的形态(如针状、树枝状、球状等)。因此,溶液的初始过饱和度不同,晶体的成核生长方式可能有所不同[111]。

过饱和度决定了晶体生长的驱动力[112],当溶液浓度低于溶解度时,溶质处于溶解状态;而当溶液浓度达到过饱和后,溶质开始析出结晶。一般而言,溶液的过饱和度越大,晶体的生长速率越快[113,114]。 例如硝酸钡晶体在不同过饱和度条件下,(111)与(100)晶面生长速率随过饱和度升高而加快,且不同晶面的生长速率不同[115]。Joshi等以磷酸二氢钾(KDP)为例阐述了晶面生长速率不同对晶体形态的影响,在低过饱和度条件下,KDP晶体主要沿Z轴方向生长,呈现细长状;而在高过饱和度条件下,晶体才会沿X、Y轴方向生长,呈现相对较宽的形态。通过对KDP晶体的长径比、以及(011)与(010)晶面面积比的计算,得出二者均随过饱和度升高而降低[116]。Liang等在不同过饱和度条件下观察苯甲酸晶体生长形态,发现随过饱和度从1.029增加至2.941,晶体形态各异,依次展现为针状、矩形以及六边形[117]。

在晶体的生长过程中, 溶液过饱和度不同将导致溶质分子的聚集形式发生变化,进而改变晶体的内部结构,形成多晶型。Kitamura和Hara等发现噻唑衍生物——2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(BPT丙酯)在乙醇或环己烷中快速冷却结晶时,高过饱和度条件下优先生成亚稳定态晶型,然后再转变成稳定态晶型,而在低过饱和度条件下,直接生成稳定态晶型[118]。与之相反,Mattei等在研究不同过饱和度对托灭酸晶体内部结构的影响时,发现随着过饱和度增加,溶质分子形成的氢键二聚物逐渐增加,有利于稳定态晶型的形成[119]

2.4 过饱和度与吸收的关系

对于通过增溶策略(例如表面活性剂、环糊精等)提高溶解度的难溶性药物,除一些特殊情况外(例如表面活性剂破坏细胞膜完整性等),其吸收往往难以达到预期目标[13,120],原因是药物的被动跨膜吸收依赖于药物的热力学活度,而非使用增溶方法所提高的药物平衡溶解度,除此之外,药物分子与表面活性剂或环糊精结合将导致游离药物浓度下降,不利于跨膜吸收。然而过饱和度理论则与上述增溶策略不同,当溶液处于过饱和态时,药物的平衡溶解度并未发生改变,而热力学活度显著升高,膜渗透性增加。通过膜渗透实验测定所得的通量(flux)可间接说明药物的热力学活度变化情况[25]。Mellaerts等使用伊曲康唑为模型药物,采用原位灌注法考察药物在大鼠肠细胞膜的转运情况,发现药物从饱和态经溶剂转换变为过饱和态后,吸收显著升高,表明过饱和是提高难溶性药物口服吸收的有效策略[121]。当过饱和溶液的浓度升高至药物无定形溶解度(液-液相分离浓度)时,过饱和对药物透膜吸收的提高程度达到最大值;若浓度继续增加,药物溶液将发生相分离现象[25]。由于相分离产生的富药纳米液滴的润湿性及表面积大,在不发生结晶的情况下,过饱和溶液与纳米液滴之间可快速达到平衡[58,66],

因此可将富药相看作药物储库,使药物保持最高的过饱和状态以及最大的膜通量。Indulkar等以克霉唑为模型药物,考察溶液浓度对膜通量的影响。当药物浓度低于无定形溶解度时,膜通量随溶液浓度升高而增加;当药物浓度高于无定形溶解度后,通量将维持最大值不再升高,其维持时间主要与纳米液滴中药物量的多少有关,药物量越多,维持时间越长[75,78]。图6阐述了药物从刚接触介质时到其浓度超过无定形溶解度时,四项变量(溶液的浓度、药物的活度、膜通量以及药物吸收百分比)随时间的变化情况[82]:除药物吸收百分比外,其余三项的变化趋势相同,均为先随溶液浓度增加而增加,达到无定形溶解度后保持最大值不再变化,直到富药相中的药物量难以维持溶液浓度高于无定形溶解度时,此三项随溶液浓度的降低而下降;而对于药物吸收百分比,其先随溶液浓度升高缓慢增加,当到达无定形溶解度时,药物的跨膜吸收速率最大,当富药相被消耗殆尽后,药物跨膜吸收速率下降,药物吸收百分比达到最大值。

3 过饱和药物递送系统

近些年来,过饱和药物递送系统(SDDS)受到越来越多的关注[122]。有效运用SDDS的关键在于过饱和状态的产生与维持,结合上文对过饱和度理论的介绍,常用的SDDS类型见图7。本综述重点阐述通过药物晶体工程产生过饱和的方法,例如无定形、无定形固体分散体、共无定形、盐、共晶、纳晶等,表1为对SDDS案例进行了汇总,包括已上市药物。

3.1 无定形固体分散体

药物无定形态较晶态具有更高的表观溶解度及渗透性。已有多个无定形药物上市,如头孢呋辛酯、盐酸喹那普利、甲磺酸奈非那韦、瑞舒伐他汀钙、扎鲁司特等。为维持无定形的稳定性,降低其结晶趋势,目前常将药物与载体制备形成无定形固体分散体(ASD)或与小分子配体结合形成共无定形(CM)[42]。

无定形固体分散体一般为药物与载体采用熔融冷却、旋转蒸发、溶液浇铸、超临界流体等技术制备得到的无定形分散体系[69,123],其中载体包括聚合物(聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素衍生物等)、新型无机载体材料(介孔二氧化硅、硅酸铝镁)等[124,125,126,127]。Angi等使用喷雾干燥法,将塞来昔布与聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠按固定比例制备形成ASD制剂,其较微粉化制剂或市售Celebrex®具有更高的溶解性及膜渗透性,药物可被迅速吸收且不受剂量和食物的影响,较目前上市产品更具优势[128]。当药物为细胞膜外排系统底物时,还可在ASD制剂中加入外排转运体抑制剂提高药物的体内吸收。例如BCSⅣ类药物替格瑞洛为细胞膜P糖蛋白底物,Kim等将其与TPGS、硅酸铝镁(Neusilin®US2)制备形成ASD,其溶解度相较上市产品Brilinta®高出34倍,同时由于TPGS为P-gp抑制剂,药物的外排率下降,结合ASD在体内产生过饱和的影响,药物跨膜吸收较单独药物提高1.4倍[129]。随着目前ASD的工业化生产日趋成熟,已有较多产品上市,例如Kaletra®、Sporanox®、Norvir®、Certican®、Fenoglide®等。为进一步扩大ASD的使用,近些年研究报道了多种ASD新型辅料。例如,Huang等使用无定形壳寡糖作为ASD的载体材料,考察其对BCSⅣ类药物姜黄素的溶解度及膜渗透性影响,发现ASD溶出度远高于单独姜黄素,且壳寡糖可短暂性打开细胞间隙提高药物的渗透性,口服吸收试验表明与单独姜黄素相比其ASD制剂的生物利用度提高了1.5倍[130]。

3.2 共无定形

共无定形可分为两类:药物-小分子辅料共无定形与药物-药物共无定形。例如盐酸鲁拉西酮-糖精、吲哚美辛-精氨酸-共聚维酮、阿托伐他汀钙-烟酰胺等[50,131,132],以及盐酸鲁拉西酮-瑞格列奈、阿托伐他汀-卡维地洛、利托那韦-吲哚美辛等[133,134,135]。共无定形主要通过熔融冷却、溶解挥发、冷冻干燥、球磨法和喷雾干燥等方法制备[43,136~139],例如本课题组Wei等将难溶性抗癌药物紫杉醇与P-gp 抑制剂杨梅素通过旋转蒸发法制备形成共无定形,对比晶态紫杉醇,共无定形在大鼠体内吸收的AUC提高了3.1倍,而无定形态紫杉醇仅提高1.3倍[140]。除口服给药外,共无定形还可用于经皮给药[141]。与使用高分子载体的ASD相比较,共无定形具有载药量大、制备简便的优点,可将两种或以上药物结合,存在联合用药的潜质。然而共无定形也存在缺点,例如,将吲哚美辛-精氨酸共无定形片储存于高湿度条件下,片剂出现了崩解缓慢的现象使得溶出偏低[139]。目前共无定形工业化生产技术尚未成熟,仍处于研究阶段,暂无上市药物。

3.3 共晶

共晶为药物与共晶形成物(Co-crystal Former,CCF)通过溶解挥发、共研磨、热熔挤出、喷雾干燥、超临界流体法等技术制备得到的晶体[142,143,144,145,146]。Sanphui等将BCSⅣ类药物氢氯噻嗪与烟酰胺制备形成共晶,该共晶相较单独氢氯噻嗪在pH=7.4缓冲液中溶解度提高1.3倍,且膜渗透性也增加1.8倍[147]。醋唑磺胺为BCS Ⅳ类药物,将其与脯氨酸形成共晶后,可在不改变药物分子结构和固有生物活性的前提下,同时提高其溶解度与渗透性[148]。与ASD和共无定形类似,共晶的CCF也可为膜外排泵抑制剂[149]。诸如此类的例子还有很多,足以见得共晶技术是一种解决难溶性药物溶解度与渗透性问题的有效方法。诺华公司利用共晶技术成功开发治疗慢性心衰的沙库巴曲缬沙坦钠片(Entresto®),并于2015年、2017年分别获FDA、CFDA批准上市,该共晶盐可显著提高BCSⅡ类药物缬沙坦的水溶性,同时沙库巴曲与缬沙坦具有药理协同作用,使Entresto®具有更好的临床疗效及安全性。目前利用共晶技术已上市的药物还有伊格列净-L-脯氨酸共晶(Suglat®)和丙戊酸-丙戊酸钠(Epilim®)等。

3.4 盐

成盐是解决酸/碱性难溶性药物溶解度难题的常用方法。盐较非电解质具有快速溶出及产生更高表观溶解度的特点。相较无定形,盐类在制剂、储藏及运输过程中具有更高的稳定性[26]。塞来昔布为BSC Ⅱ类药物,市售Celebrex®为其游离酸晶态形式,水溶性差,导致Celebrex®在比格犬体内的生物利用度较低(仅为22%~40%)。为解决这一问题,Guzman 等将塞来昔布制备成钠盐,极大地提高了溶解度,且其口服生物利用度也显著提高了2.5倍[29]。然而,并不是所有难溶性药物成盐后,其溶解度一定大于单独药物,还需注意溶液pH值、同离子效应等对溶解度的影响[150]。

3.5 纳晶

纳晶(Nanocrytsal)为将微米级晶体颗粒通过“bottom up”(沉淀法、乳化法)或“top down”(介质研磨法、高压均质法)等方法转变形成的纳米级微粒体系[151,152]。纳晶具有更小的粒径、更大的比表面积以及更好的润湿性,根据Noyes-Whitney和Ostwald-Freundlich方程,降低粒径可提高药物的溶出速率及表观溶解度[153,154],在难溶性药物口服制剂开发方面展现出独特的优势,包括快速起效、改善口服吸收、不受食物影响、降低变异性等[155]。目前已有纳晶药物上市,例如阿瑞匹坦(Emend®)、西罗莫司(Rapamune®)、非诺贝特(TriCor®)、醋酸甲地孕酮(Megace ES®)等。

3.6 其他

除上述方法外,常用的SDDS方法还包括脂质给药系统(Lipid-Based Drug Delivery Systems,LBDDS)以及前药(Prodrug)等,其中LBDDS包括过饱和自乳化给药系统(S-SEDDS)、脂质体、固体脂质纳米粒等[156]。例如Lee等将难溶性药物度他雄胺制备成为S-SEDDS制剂,使药物在大鼠体内吸收的AUC分别较其混悬液及SEDDS制剂提高3.9倍及2.0倍[157]。Kapoor等为提高难溶性药物的口服吸收,使用苯妥英为模型药物,利用其可溶性前药磷苯妥英在吸收部位与酶作用,迅速水解产生苯妥英的过饱和溶液,药物吸收较其饱和溶液有所提高,且随过饱和度的增加而增加[158]。目前已有很多综述对于脂质体[159]、前药[160]、自乳化给药系统[161]进行全面的综述,本文不再赘述。

4 结论与展望

近些年来,过饱和药物递送系统(SDDS)逐渐发展成为解决难溶性药物溶解度与渗透性问题的重要策略之一。SDDS中含有处于高能态或可迅速释放的药物形式,使药物在体内快速溶解并达到过饱和状态,同时因溶质具有更高的热力学活度,可有效地提高药物的膜渗透性,有利于难溶性药物的口服吸收。但由于过饱和溶液属于热力学亚稳定体系,易出现凝胶、相分离以及结晶等现象,其中,相分离产生的富药相液滴可作为药物跨膜吸收的储库,使膜通量保持在最大值,而结晶则会使溶液浓度下降至晶体溶解度,失去过饱和度优势。为维持溶液的过饱和状态,沉淀抑制剂的选择显得尤为重要,不仅要考察其沉淀抑制能力,还需对生物相容性、毒性等问题进行研究。随着对SDDS研究的逐渐深入,目前已有部分产品上市。在过饱和制剂的研发中,应熟悉过饱和度理论,利用过饱和的热力学与动力学优势,结合溶质热力学活度和储库效应等,设计具有溶解度高、渗透性好的SDDS产品。然而目前仍存在一些问题有待解决,研究不同沉淀抑制剂对过饱和溶液稳定性影响的报道较多,但是对于其在分子水平如何影响药物结晶中成核与生长的研究较为薄弱,仍需进一步深入探索结晶过程中药物与抑制剂之间的相互作用。此外,由于SDDS的稳定性较差,体外大多采用溶出或膜渗透实验进行监测,而2015年版《中国药典》(四部)通则0931溶出度与释放度测定法是在漏槽条件下进行,在该条件下SDDS处于非过饱和状态,此时无法有效评估沉淀抑制剂对过饱和溶液的维持效果,因此需要结合非漏槽条件下的溶出进行评估。由于胃肠道的复杂环境及药物代谢物等因素的影响,体外评价良好的SDDS在体内不一定会发挥其过饱和优势提高药物的吸收,其体内外相关性也有待进一步研究。SDDS作为一种新型给药系统,除在难溶性药物口服吸收领域具有巨大的潜力外,也可用于如经皮给药或植入给药等其他给药途径。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Loftsson T, Brewster M E . J. Pharm. Pharmacol., 2010,62(11):1607.

[2]

Amidon G L, Lennernas H, Shah V P , Crison J R. Pharm. Res., 1995,12(3):413.

[3]

Streubel A, Siepmann J , Bodmeier R. Curr. Opin. Pharmacol., 2006,6(5):501.

[4]

Tanaka N, Imai K, Okimoto K, Ueda S, Tokunaga Y, Ibuki R, Higaki K, Kimura T J . Control. Release, 2006,112(1):51.

[5]

Vippagunta S R, Wang Z R, Hornung S, Krill S L . J. Pharm. Sci., 2007,96(2):294.

[6]

Dahan A , Miller J M. AAPS J., 2012,14, 244.

[7]

Katneni K, Charman S A, Porter C J . J. Pharm. Sci., 2006,95(10):2170.

[8]

Katneni K, Charman S A , Porter C J. J. Pharm. Sci., 2007,96(2):280.

[9]

Mudra D R, Borchardt R T . J. Pharm. Sci., 2010,99(2):1016.

[10]

Mudra D R, Jin J Y, Borchardt R T . J. Pharm. Sci., 2010,99(2):999.

[11]

Yano K, Masaoka Y, Kataoka M, Sakuma S, Yamashita S . J. Pharm. Sci., 2010,99(3):1336.

[12]

Amidon G E, Higuchi W I, Ho N F . J. Pharm. Sci., 1982,71(1):77.

[13]

Miller J M, Beig A, Krieg B J, Carr R A, Borchardt T B, Amidon G E, Amidon G L, Dahan A . Mol. Pharm., 2011,8(5):1848.

[14]

Nerurkar M M, Ho N F, Burton P S, Vidmar T J, Borchardt R T . J. Pharm. Sci., 1997,86(7):813.

[15]

Poelma F G, Breas R, Tukker J J, Crommelin D J . J. Pharm. Pharmacol., 1991,43(5):317.

[16]

Serajuddin A T M . Adv. Drug Delivery Rev., 2007,59(7):603.

[17]

Thakuria R, Delori A, Jones W, Lipert M P, Roy L , Rodriguez-Hornedo N. Int. J. Pharm., 2013,453(1):101.

[18]

Newman A, Knipp G, Zografi G . J. Pharm. Sci., 2012,101(4):1355.

[19]

Gursoy R N, Benita S . Biomed. Pharmacother., 2004,58(3):173.

[20]

Anby M U, Williams H D , McIntosh M, Benameur H, Edwards G A, Pouton C W, Porter C J H. Mol. Pharm., 2012,9(7):2063.

[21]

Williams H D, Trevaskis N L, Yeap Y Y, Anby M U, Pouton C W , Porter C J H. Pharm. Res., 2013,30(12):2976.

[22]

Feeney O M, Crum M F , McEvoy C L, Trevaskis N L, Williams H D, Pouton C W, Charman W N, Bergstrom C A S, Porter C J H. Adv. Drug Delivery Rev., 2016,101: 167.

[23]

Frank K J, Rosenblatt K M, Westedt U, Holig P, Rosenberg J, Magerlein M, Fricker G , Brandl M. Int. J. Pharm., 2012,437(1/2):288.

[24]

Higuchi T J. Cosmet. Sci., 1960,11: 12.
[25]

Raina S A , Zhang G G Z, Alonzo D E, Wu J W, Zhu D H, Catron N D, Gao Y, Taylor L S. Pharm. Res., 2015,32(10):3350.

[26]

Brouwers J, Brewster M E, Augustijns P . J. Pharm. Sci., 2009,98(8):2549.

[27]

Mullin J W . Crystallization. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2001. 123.
[28]

Sousa L A E, Reutzel-Edens S M, Stephenson G A, Taylor L S . Cryst. Growth Des. 2016,16(2):737.

[29]

Guzman H R, Tawa M, Zhang Z, Ratanabanangkoon P, Shaw P, Gardner C R, Chen H, Moreau J P, Almarsson O, Remenar J F . J. Pharm. Sci., 2007,96(10):2686.

[30]

Wouters J, Quéré J. Pharmaceutical Salts and Co-crystals. Cambridge: RSC Publishing, 2012. 249.
[31]

Miyako Y, Tai H, Ikeda K, Kume R , Pinal R. Drug Dev. Ind. Pharm., 2008,34(5):499.

[32]

Miller J M, Beig A, Carr R A, Webster G K, Dahan A . Mol. Pharm., 2012,9(3):581.

[33]

Gao P, Rush B D, Pfund W P, Huang T H, Bauer J M, Morozowich W, Kuo M S, Hageman M J . J. Pharm. Sci., 2003,92(12):2386.

[34]

Wei Y H, Ye X L, Shang X G, Peng X, Bao Q, Liu M C, Guo M M , Li F Z. Colloids Surf. A, 2012,396: 22.

[35]

Pudipeddi M, Serajuddin A T . J. Pharm. Sci., 2005,94(5):929.

[36]

Yu L . Adv. Drug Delivery Rev., 2001,48(1):27.

[37]

Craig D Q, Royall P G, Kett V L , Hopton M L. Int. J. Pharm., 1999,179(2):179.

[38]

Li D X, Oh Y K, Lim S J, Kim J O, Yang H J, Sung J H, Yong C S , Choi H G. Int. J. Pharm., 2008,355(1/2):277.

[39]

Kaushal A M, Gupta P , Bansal A K. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 2004,21(3):133.

[40]

Kim J S, Kim M S, Park H J, Jin S J, Lee S, Hwang S . J. Int. J. Pharm., 2008,359(1/2):211.

[41]

Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P . Drug Discov. Today, 2007,12(23/24):7.
[42]

Zhang J J, Qian S, Gao Y. Theory and Practice of Polymorphic Drug Development. Beijing: Chemical Industry Press, 2019. 207.
[43]

Shamblin S L, Taylor L S, Zografi G . J. Pharm. Sci., 1998,87(6):694.

[44]

Miller J M, Beig A, Carr R A, Spence J K, Dahan A . Mol. Pharm., 2012,9(7):2009.

[45]

Wang S, Liu C, Chen Y, Zhu A D, Qian F . Mol. Pharm., 2018,15(10):4643.

[46]

Jackson M J, Kestur U S, Hussain M A , Taylor L S. Mol. Pharm., 2016,13(1):223.

[47]

Kohri N, Yamayoshi Y, Xin H, Iseki K, Sato N, Todo S , Miyazaki K J. Pharm. Pharmacol., 1999,51(2):159.

[48]

Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P . Drug Discov Today, 2007,12: 1068.

[49]

Löbmann K, Grohganz H, Laitinen R, Strachan C , Rades T. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2013,85: 873.

[50]

Qian S, Heng W L, Wei Y F, Zhang J J , Gao Y. Cryst. Growth Des., 2015,15(6):2920.

[51]

Good D J , Rodriguez-Hornedo N. Cryst. Growth Des., 2009,9(5):2252.

[52]

Paulekuhn G S, Dressman J B, Saal C . J. Med. Chem., 2007,50(26):6665.

[53]

Gao Y, Gao J, Liu Z L, Kan H L, Zu H, Sun W J, Zhang J J , Qian S. Int. J. Pharm., 2012,438(1/2):327.

[54]

Martin F A, Pop M M, Borodi G, Filip X , Kacso I. Cryst. Growth Des., 2013,13(10):4295.

[55]

Shiraki K, Takata N, Takano R, Hayashi Y, Terada K . Pharm. Res., 2008,25(11):2581.

[56]

Van Eerdenbrugh B, Raina S, Hsieh Y L, Augustijns P , Taylor L S. Pharm. Res., 2014,31(4):969.

[57]

Hsieh Y L, Box K, Taylor L S . J. Pharm. Sci., 2014,103(9):2724.

[58]

Hsieh Y L, Ilevbare G A, Van Eerdenbrugh B, Box K J , Sanchez-Felix M V, Taylor L S. Pharm. Res., 2012,29(10):2738.

[59]

Bonnett P E, Carpenter K J, Dawson S , Davey R J. Chem. Commun., 2003(6):698.
[60]

Brick M C, Palmer H J, Whitesides T H . Langmuir, 2003,19(16):6367.

[61]

Deneau E , Steele G. Org. Process Res. Dev., 2005,9(6):943.

[62]

Alonzo D E, Raina S, Zhou D, Gao Y , Zhang G G Z, Taylor L S. Cryst. Growth Des., 2012,12(3):1538.

[63]

Raina S A , Zhang G G Z, Alonzo D E, Wu J W, Zhu D H, Catron N D, Gao Y, Taylor L S. J. Pharm. Sci., 2014,103(9):2736.

[64]

Alonzo D E, Gao Y, Zhou D, Mo H , Zhang G G Z, Taylor L S. J. Pharm. Sci., 2011,100(8):3316.

[65]

Konno H, Handa T, Alonzo D E , Taylor L S. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2008,70(2):493.

[66]

Miao L L, Liang Y H, Pan W L, Gou J X, Yin T, Zhang Y, He H B , Tang X. Drug Deliv. Transl. Re., 2019,9(1):344.
[67]

Ilevbare G A, Liu H Y, Pereira J, Edgar K J , Taylor L S. Mol. Pharm., 2013,10(9):3392.

[68]

Gao P, Akrami A, Alvarez F, Hu J, Li L, Ma C, Surapaneni S . J. Pharm. Sci., 2009,98(2):516.

[69]

Raina S A, Van Eerdenbrugh B, Alonzo D E, Mo HP , Zhang G G Z, Gao Y, Taylor L S. J. Pharm. Sci., 2015,104(6):1981.

[70]

Overhoff K A , McConville J T, Yang W, Johnston K P, Peters J I, Williams R O. Pharm. Res., 2008,25(1):167.

[71]

Yeap Y Y, Lock J, Lerkvikarn S, Semin T, Nguyen N, Carrier R L . J. Control. Release, 2019,296: 107.

[72]

Veesler S, Lafferrere L, Garcia E , Hoff C. Org. Process Res. Dev., 2003,7(6):983.

[73]

Groen H, Roberts K J . J. Phys. Chem. B, 2001,105(43):10723.
[74]

Maeda K, Aoyama Y, Fukui K, Hirota S . J. Colloid Interface Sci., 2001,234(1):217.

[75]

Mosquera-Giraldo L I, Taylor L S . Mol. Pharm., 2015,12(2):496.
[76]

Indulkar A S, Box K J, Taylor R, Ruiz R , Taylor L S. Mol. Pharm., 2015,12(7):2365.

[77]

Sugihara H , Taylor L S. Mol. Pharm., 2018,15(4):1690.

[78]

Indulkar A S, Gao Y, Raina S A , Zhang G G Z, Taylor L S. Mol. Pharm., 2016,13(6):2059.

[79]

Paus R, Ji Y H, Vahle L, Sadowski G . Mol. Pharm., 2015,12(8):2823.

[80]

Trasi N S, Taylor L S . J. Pharm. Sci., 2015,104(8):2583.
[81]

Ilevbare G A , Taylor L S. Cryst. Growth Des., 2013,13(4):1497.
[82]

Taylor L S , Zhang G G Z. Adv. Drug Delivery Rev., 2016,101: 122.
[83]

Murdande S B, Pikal M J, Shanker R M, Bogner R H . J. Pharm. Sci., 2010,99(3):1254.

[84]

Murdande S B, Pikal M J, Shanker R M , Bogner R H. Pharm. Res., 2010,27(12):2704.

[85]

Hoffman J D . J. Chem. Phys., 1958,29(5):1192.
[86]

Lupis C H P . Chemical Thermodynamics of Materials. NY: Elsevier Science Publishing, 1983. 72.
[87]

Lafferrere L, Hoff C , Veesler S. Cryst. Growth Des., 2004,4(6):1175.
[88]

Sakhare S D , Anand V S K, Karan A, Sree K N, Vasantharaju S G, Pai G, Dengale S J. J. Pharm. Innov., 2018. 1.
[89]

Escuder B , Miravet J F. Functional Molecular Gels. Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2013. 30.
[90]

Noro A, Hayashi M, Matsushita Y . Soft Matter, 2012,8(24):6416.
[91]

Dudukovic N A, Zukoski C F . Langmuir, 2014,30(15):4493.

[92]

Adams D J, Butler M F, Frith W J, Kirkland M, Mullen L, Sanderson P . Soft Matter, 2009,5(9):1856.
[93]

Tang C, Smith A M, Collins R F, Ulijn R V, Saiani A . Langmuir, 2009,25(16):9447.
[94]

Raeburn J, Cardoso A Z , Adams D J. Chem. Soc. Rev., 2013,42(12):5143.
[95]

Wang Y J, Tang L M , Yu J. Cryst. Growth Des., 2008,8(3):884.
[96]

Estroff L A , Hamilton A D. Chem. Rev., 2004,104(3):1201.

[97]

Liu X Y, Sawant P D, Tan W B, Noor I B, Pramesti C, Chen B H . J. Am. Chem. Soc., 2002,124(50):15055.

[98]

Liu X Y , Sawant P D. Angew. Chem. Int. Edit. 2002,41(19):3641.
[99]

Roy S, Javid N, Frederix P W, Lamprou D A, Urquhart A J, Hunt N T, Halling P J, Ulijn R V . Chemistry, 2012,18(37):11723.

[100]

Liu X Y , Sawant P D. Adv. Mater., 2002,14: 421.
[101]

Lescanne M, Colin A, Mondain-Monval O, Fages F, Pozzo J L . Langmuir, 2003,19: 2013.
[102]

Qiu Y, Park K . Adv. Drug Delivery Rev., 2001,53(3):321.
[103]

Peppas N A, Bures P, Leobandung W , Ichikawa H. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2000,50(1):27.

[104]

Miyata T, Uragami T, Nakamae K . Adv. Drug Delivery Rev., 2002,54(1):79.
[105]

Pang Z T, Wei Y F, Wang N N, Zhang J J, Gao Y , Qian S. Int. J. Pharm., 2018,548(1):625.

[106]

Tsuru K, Ohtsuki C, Osaka A, Iwamoto T, Mackenzie J D . J. Mater. Sci. Mater. Med., 1997,8(3):157.

[107]

Xing B, Yu C W, Chow K H, Ho P L, Fu D, Xu B . J. Am. Chem. Soc., 2002,124(50):14846.

[108]

Nagy Z K, Chew J W, Fujiwara M, Braatz R D . J. Process Control, 2008,18(3/4):399.
[109]

Perepezko J H. Mater. Sci. Eng. A, 1997,226/228: 374.
[110]

Perepezko J H. Mater. Sci. Eng. A, 1994,178(1/2):105.

[111]

Bennema P . J. Cryst. Growth, 1967,1(5):278.
[112]

Davey R J, Milisavljevic B , Bourne J R. Phys. Chem., 1988,92(7):2032.
[113]

Bennema P . J. Cryst. Growth, 1967,1(5):287.

[114]

Srinivasan K , Sherwood J N. Cryst. Growth Des., 2005,5: 1359.
[115]

Sunagawa I, Sukamoto K, Maiwat K, Onuma K . Prog. Cryst. Growth Charact. Mater., 1995,30: 153.
[116]

Joshi M S, Paul B K . J. Cryst. Growth, 1974,22(4):321.

[117]

Liang Z Z, Zhang M, Wu F, Chen J F, Xue C Y , Zhao H. Comput. Chem. Eng., 2017,99: 296.

[118]

Kitamura M, Hara T , Takimoto-Kamimura M. Cryst. Growth Des., 2006,6(8):1945.

[119]

Mattei A, Li T . Pharm. Res., 2012,29(2):460.

[120]

Dahan A, Miller J M, Hoffman A, Amidon G E, Amidon G L . J. Pharm. Sci., 2010,99(6):2739.

[121]

Mellaerts R, Mols R, Kayaert P, Annaert P, Van Humbeeck J , Van den Mooter G, Martens J A, Augustijns P. Int. J. Pharm., 2008,357(1/2):169.
[122]

Kawakami K . Adv. Drug Delivery Rev., 2012,64(6):480.
[123]

Yasuji T, Takeuchi H, Kawashima Y . Adv. Drug Delivery Rev., 2008,60(3):388.
[124]

Li J, Miao X Q, Chen T K, Ouyang D F , Zheng Y. Asian J. Pharm. Sci., 2016,11(4):528.
[125]

Maniruzzaman M, Nair A, Scoutaris N , Bradley M S A, Snowden M J, Douroumis D. Int. J. Pharm., 2015,496(1):42.

[126]

Craig D Q M . Int. J. Pharm., 2002,231(2):131.

[127]

Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P . Drug Discov. Today, 2007,12(23/24):1068.
[128]

Angi R, Solymosi T, Erdosi N, Jordan T, Karpati B, Basa-Denes O, Ujhelyi A , McDermott J, Roe C, Mair S, Otvos Z, Molnar L, Glavinas H. AAPS Pharmscitech, 2019,20(2):90.

[129]

Kim S K, Lee H K, Na Y G, Bang K H, Lee H J, Wang M, Huh H W , Cho C W. Int. J. Pharm., 2019,555: 11.

[130]

Huang R, Han J W, Wang R N, Zhao X L, Qiao H Z, Chen L H, Li W, Di L Q, Zhang W , Li J S. Eur. J. Pharm. Sci., 2019,130: 147.

[131]

Lenz E, Lobmann K, Rades T, Knop K, Kleinebudde P . J. Pharm. Sci., 2017,106(1):302.

[132]

Shayanfar A, Ghavimi H, Hamishehkar H, Jouyban A . J. Pharm. Pharm. Sci., 2013,16(4):577.

[133]

Shayanfar A, Jouyban A . J. Pharm. Innov., 2013,8(4):218.
[134]

Qian S, Li Z, Heng W L, Liang S J, Ma D, Gao Y, Zhang J J , Wei Y F. RSC Adv., 2016,6(108):106396.
[135]

Dengale S J, Ranjan O P, Hussen S S , Krishna B S M, Musmade P B, Shenoy G G, Bhat K. Eur. J. Pharm. Sci., 2014,62: 57.

[136]

Löbmann K, Laitinen R, Grohganz H, Gordon K C, Strachan C, Rades T . Mol. Pharm., 2011,8(5):1919.

[137]

Löbmann K, Strachan C, Grohganz H, Rades T, Korhonen O , Laitinen R. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2012,81(1):159.

[138]

Gniado K, Löbmann K, Rades T , Erxleben A. Int. J. Pharm., 2016,504(1/2):20.
[139]

Lenz E, Jensen K T, Blaabjerg L I, Knop K, Grohganz H, Löbmann K, Rades T , Kleinebudde P. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2015,96: 44.

[140]

Wei Y F, Zhou S Y, Hao T Y, Zhang J J, Gao Y , Qian S. Eur. J. Pharm., Sci., 2019,129: 21.
[141]

Hirakawa Y, Ueda H, Miyano T, Kamiya N , Goto M. Int. J. Pharm., 2019,569: 118582.

[142]

Friscic T , Jones W. Cryst. Growth Des., 2009,9(3):1621.
[143]

Padrela L, Rodrigues M A, Velaga S R, Matos H A , De Azevedo E G. Eur. J. Pharm. Sci., 2009,38(1):9.

[144]

Alhalaweh A , Velaga S P. Cryst. Growth Des., 2010,10(8):3302.
[145]

Medina C, Daurio D, Nagapudi K , Alvarez-Nunez F. J. Pharm. Sci., 2010,99(4):1693.

[146]

Gao Y, Zu H , Zhang J J. Pharm. Pharmacol., 2011,63(4):483.

[147]

Sanphui P, Devi V K, Clara D, Malviya N, Ganguly S , Desiraju G R. Mol. Pharm., 2015,12(5):1615.

[148]

Song Y, Wang L Y, Liu F, Li Y T, Wu Z Y, Yan C W . CrystEngComm, 2019,21(19):3064.
[149]

Seo J W, Hwang K M, Lee S H, Kim D W , Park E S. Pharm. Dev. Technol., 2018,23(9):890.

[150]

Benjamin E J , Lin L H. Drug Dev. Ind. Pharm., 1985,11(4):771.

[151]

Morissette S L, Almarsson O, Peterson M L, Remenar J F, Read M J, Lemmo A V, Ellis S, Cima M J, Gardner C R . Adv. Drug Delivery Rev., 2004,56(3):275.

[152]

Kakran M, Shegokar R, Sahoo N G, Shaal L A, Li L , Muller R H. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2012,80(1):113.

[153]

Hintz R J , Johnson K C. Int. J. Pharm., 1989,51: 9.

[154]

Muller R H, Keck C M . J. Biotechnol., 2004,113(1/3):151.

[155]

Shegokar R , Muller R H. Int. J. Pharm., 2010,399(1/2):129.

[156]

Mu H L, Holm R , Mullertz A. Int. J. Pharm., 2013,453(1):215.

[157]

Lee D H, Yeom D W, Song Y S, Cho H R, Choi Y S, Kong M J , Choi Y W. Int. J. Pharm., 2015,478(1):341.

[158]

Kapoor M , Siegel R A. Mol. Pharm., 2013,10(9):3519.

[159]

Qian S, Li C R, Zuo Z . Curr. Drug MeTab., 2012,13(4):372.

[160]

Fong S Y K, Bauer-Brandl A, Brandl M . Expert Opin. Drug Deliv., 2017,14(3):403.

[161]

Kuentz M . Adv. Drug Delivery Rev., 2018,142: 50.

[162]

Wyttenbach N , Kuentz M. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2017,112: 204.

[163]

Sarnes A, Kovalainen M, Hakkinen M R, Laaksonen T, Laru J, Kiesvaara J, Ilkka J, Oksala O, Ronkko S, Jarvinen K, Hirvonen J, Peltonen L . J. Control Release, 2014,180: 109.

[164]

Demuth B, Nagy Z K, Balogh A, Vigh T, Marosi G, Verreck G, Van Assche I , Brewster M E. Int. J. Pharm., 2015,486(1/2):268.

[165]

Stewart A M, Grass M E, Brodeur T J, Goodwin A K, Morgen M M, Friesen D T , Vodak D T. Mol. Pharm., 2017,14(7):2437.

[166]

Iwashita M, Hashizume K, Umehara M, Ishigami T, Onishi S, Yamamoto M, Higashi K , Moribe K. Int. J. Pharm., 2019,558: 215.

[167]

Bohr A, Nascimento T L, Harmankaya N, Weisser J J, Wang Y Y, Grohganz H, Rades T, Löbmann K . Molecules, 2019,24(2):266.

[168]

Petry I, Löbmann K, Grohganz H, Rades T , Leopold C S. Int. J. Pharm., 2019,558: 357.

[169]

Kavanagh O N, Croker D M, Walker G M , Zaworotko M J. Drug Discov. Today, 2019,24(3):796.

[170]

Thakuria R, Sarma B . Crystals, 2018,8(2):101.

[171]

Suzuki Y, Muangnoi C, Thaweesest W, Teerawonganan P , Ratnatilaka Na Bhuket P, Titapiwatanakun V, Yoshimura-Fujii M, Sritularak B, Likhitwitayawuid K, Rojsitthisak P, Fukami T. Biol. Pharm. Bull., 2019,42(6):1004.

[172]

Nolan S F , Roman M W. Issues Ment. Health Nurs., 2012,33(5):342.

[173]

Valentine W J, Godwin V I, Osborne D A, Liu J, Fujiwara Y, Van Brocklyn J, Bittman R, Parrill A L, Tigyi G . J. Biol. Chem., 2011,286(35):30513.

[174]

Yue P F, Liu Y, Xie J, Chen Y C, Yang M . Acta Pharm. Sin. B, 2018,53: 539.
[1]
Loftsson T, Brewster M E . J. Pharm. Pharmacol., 2010,62(11):1607. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21039545
[2]
Amidon G L, Lennernas H, Shah V P , Crison J R. Pharm. Res., 1995,12(3):413. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7617530
[3]
Streubel A, Siepmann J , Bodmeier R. Curr. Opin. Pharmacol., 2006,6(5):501. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16890020
[4]
Tanaka N, Imai K, Okimoto K, Ueda S, Tokunaga Y, Ibuki R, Higaki K, Kimura T J . Control. Release, 2006,112(1):51. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168365906000411
[5]
Vippagunta S R, Wang Z R, Hornung S, Krill S L . J. Pharm. Sci., 2007,96(2):294. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17051588
[6]
Dahan A , Miller J M. AAPS J., 2012,14, 244. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22391790
[7]
Katneni K, Charman S A, Porter C J . J. Pharm. Sci., 2006,95(10):2170. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16883557
[8]
Katneni K, Charman S A , Porter C J. J. Pharm. Sci., 2007,96(2):280. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17051595
[9]
Mudra D R, Borchardt R T . J. Pharm. Sci., 2010,99(2):1016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19650119
[10]
Mudra D R, Jin J Y, Borchardt R T . J. Pharm. Sci., 2010,99(2):999. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19798765
[11]
Yano K, Masaoka Y, Kataoka M, Sakuma S, Yamashita S . J. Pharm. Sci., 2010,99(3):1336. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19743502
[12]
Amidon G E, Higuchi W I, Ho N F . J. Pharm. Sci., 1982,71(1):77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7057387
[13]
Miller J M, Beig A, Krieg B J, Carr R A, Borchardt T B, Amidon G E, Amidon G L, Dahan A . Mol. Pharm., 2011,8(5):1848. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21800883
[14]
Nerurkar M M, Ho N F, Burton P S, Vidmar T J, Borchardt R T . J. Pharm. Sci., 1997,86(7):813. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9232522
[15]
Poelma F G, Breas R, Tukker J J, Crommelin D J . J. Pharm. Pharmacol., 1991,43(5):317. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1680173
[16]
Serajuddin A T M . Adv. Drug Delivery Rev., 2007,59(7):603. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0169409X07000816
[17]
Thakuria R, Delori A, Jones W, Lipert M P, Roy L , Rodriguez-Hornedo N. Int. J. Pharm., 2013,453(1):101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23207015
[18]
Newman A, Knipp G, Zografi G . J. Pharm. Sci., 2012,101(4):1355. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22213468
[19]
Gursoy R N, Benita S . Biomed. Pharmacother., 2004,58(3):173. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15082340
[20]
Anby M U, Williams H D , McIntosh M, Benameur H, Edwards G A, Pouton C W, Porter C J H. Mol. Pharm., 2012,9(7):2063. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22656917
[21]
Williams H D, Trevaskis N L, Yeap Y Y, Anby M U, Pouton C W , Porter C J H. Pharm. Res., 2013,30(12):2976. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23824582
[22]
Feeney O M, Crum M F , McEvoy C L, Trevaskis N L, Williams H D, Pouton C W, Charman W N, Bergstrom C A S, Porter C J H. Adv. Drug Delivery Rev., 2016,101: 167. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0169409X16301065
[23]
Frank K J, Rosenblatt K M, Westedt U, Holig P, Rosenberg J, Magerlein M, Fricker G , Brandl M. Int. J. Pharm., 2012,437(1/2):288. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0378517312008095
[24]
Higuchi T J. Cosmet. Sci., 1960,11: 12.
[25]
Raina S A , Zhang G G Z, Alonzo D E, Wu J W, Zhu D H, Catron N D, Gao Y, Taylor L S. Pharm. Res., 2015,32(10):3350. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26017301
[26]
Brouwers J, Brewster M E, Augustijns P . J. Pharm. Sci., 2009,98(8):2549. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19373886
[27]
Mullin J W . Crystallization. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2001. 123.
[28]
Sousa L A E, Reutzel-Edens S M, Stephenson G A, Taylor L S . Cryst. Growth Des. 2016,16(2):737. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.cgd.5b01341
[29]
Guzman H R, Tawa M, Zhang Z, Ratanabanangkoon P, Shaw P, Gardner C R, Chen H, Moreau J P, Almarsson O, Remenar J F . J. Pharm. Sci., 2007,96(10):2686. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17518357
[30]
Wouters J, Quéré J. Pharmaceutical Salts and Co-crystals. Cambridge: RSC Publishing, 2012. 249.
[31]
Miyako Y, Tai H, Ikeda K, Kume R , Pinal R. Drug Dev. Ind. Pharm., 2008,34(5):499. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18473232
[32]
Miller J M, Beig A, Carr R A, Webster G K, Dahan A . Mol. Pharm., 2012,9(3):581. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22280478
[33]
Gao P, Rush B D, Pfund W P, Huang T H, Bauer J M, Morozowich W, Kuo M S, Hageman M J . J. Pharm. Sci., 2003,92(12):2386. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14603484
[34]
Wei Y H, Ye X L, Shang X G, Peng X, Bao Q, Liu M C, Guo M M , Li F Z. Colloids Surf. A, 2012,396: 22. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0927775711007710
[35]
Pudipeddi M, Serajuddin A T . J. Pharm. Sci., 2005,94(5):929. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15770643
[36]
Yu L . Adv. Drug Delivery Rev., 2001,48(1):27. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0169409X01000989
[37]
Craig D Q, Royall P G, Kett V L , Hopton M L. Int. J. Pharm., 1999,179(2):179. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10053213
[38]
Li D X, Oh Y K, Lim S J, Kim J O, Yang H J, Sung J H, Yong C S , Choi H G. Int. J. Pharm., 2008,355(1/2):277. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0378517307010629
[39]
Kaushal A M, Gupta P , Bansal A K. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 2004,21(3):133. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15248808
[40]
Kim J S, Kim M S, Park H J, Jin S J, Lee S, Hwang S . J. Int. J. Pharm., 2008,359(1/2):211. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0378517308002809
[41]
Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P . Drug Discov. Today, 2007,12(23/24):7.
[42]
Zhang J J, Qian S, Gao Y. Theory and Practice of Polymorphic Drug Development. Beijing: Chemical Industry Press, 2019. 207.
[43]
Shamblin S L, Taylor L S, Zografi G . J. Pharm. Sci., 1998,87(6):694. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9607945
[44]
Miller J M, Beig A, Carr R A, Spence J K, Dahan A . Mol. Pharm., 2012,9(7):2009. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22632106
[45]
Wang S, Liu C, Chen Y, Zhu A D, Qian F . Mol. Pharm., 2018,15(10):4643. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30130968
[46]
Jackson M J, Kestur U S, Hussain M A , Taylor L S. Mol. Pharm., 2016,13(1):223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26618718
[47]
Kohri N, Yamayoshi Y, Xin H, Iseki K, Sato N, Todo S , Miyazaki K J. Pharm. Pharmacol., 1999,51(2):159. http://doi.wiley.com/10.1111/%28ISSN%292042-7158
[48]
Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P . Drug Discov Today, 2007,12: 1068. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18061887
[49]
L?bmann K, Grohganz H, Laitinen R, Strachan C , Rades T. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2013,85: 873. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23537574
[50]
Qian S, Heng W L, Wei Y F, Zhang J J , Gao Y. Cryst. Growth Des., 2015,15(6):2920. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.cgd.5b00349
[51]
Good D J , Rodriguez-Hornedo N. Cryst. Growth Des., 2009,9(5):2252. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg801039j
[52]
Paulekuhn G S, Dressman J B, Saal C . J. Med. Chem., 2007,50(26):6665. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18052022
[53]
Gao Y, Gao J, Liu Z L, Kan H L, Zu H, Sun W J, Zhang J J , Qian S. Int. J. Pharm., 2012,438(1/2):327. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0378517312008927
[54]
Martin F A, Pop M M, Borodi G, Filip X , Kacso I. Cryst. Growth Des., 2013,13(10):4295. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg400638g
[55]
Shiraki K, Takata N, Takano R, Hayashi Y, Terada K . Pharm. Res., 2008,25(11):2581. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18651208
[56]
Van Eerdenbrugh B, Raina S, Hsieh Y L, Augustijns P , Taylor L S. Pharm. Res., 2014,31(4):969. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24271237
[57]
Hsieh Y L, Box K, Taylor L S . J. Pharm. Sci., 2014,103(9):2724. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24504566
[58]
Hsieh Y L, Ilevbare G A, Van Eerdenbrugh B, Box K J , Sanchez-Felix M V, Taylor L S. Pharm. Res., 2012,29(10):2738. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22580905
[59]
Bonnett P E, Carpenter K J, Dawson S , Davey R J. Chem. Commun., 2003(6):698.
[60]
Brick M C, Palmer H J, Whitesides T H . Langmuir, 2003,19(16):6367. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/la034173o
[61]
Deneau E , Steele G. Org. Process Res. Dev., 2005,9(6):943. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/op050107c
[62]
Alonzo D E, Raina S, Zhou D, Gao Y , Zhang G G Z, Taylor L S. Cryst. Growth Des., 2012,12(3):1538. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg201590j
[63]
Raina S A , Zhang G G Z, Alonzo D E, Wu J W, Zhu D H, Catron N D, Gao Y, Taylor L S. J. Pharm. Sci., 2014,103(9):2736. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24382592
[64]
Alonzo D E, Gao Y, Zhou D, Mo H , Zhang G G Z, Taylor L S. J. Pharm. Sci., 2011,100(8):3316. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21607951
[65]
Konno H, Handa T, Alonzo D E , Taylor L S. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2008,70(2):493. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18577451
[66]
Miao L L, Liang Y H, Pan W L, Gou J X, Yin T, Zhang Y, He H B , Tang X. Drug Deliv. Transl. Re., 2019,9(1):344.
[67]
Ilevbare G A, Liu H Y, Pereira J, Edgar K J , Taylor L S. Mol. Pharm., 2013,10(9):3392. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23829687
[68]
Gao P, Akrami A, Alvarez F, Hu J, Li L, Ma C, Surapaneni S . J. Pharm. Sci., 2009,98(2):516. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18543293
[69]
Raina S A, Van Eerdenbrugh B, Alonzo D E, Mo HP , Zhang G G Z, Gao Y, Taylor L S. J. Pharm. Sci., 2015,104(6):1981. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25808078
[70]
Overhoff K A , McConville J T, Yang W, Johnston K P, Peters J I, Williams R O. Pharm. Res., 2008,25(1):167. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17968635
[71]
Yeap Y Y, Lock J, Lerkvikarn S, Semin T, Nguyen N, Carrier R L . J. Control. Release, 2019,296: 107. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30527813
[72]
Veesler S, Lafferrere L, Garcia E , Hoff C. Org. Process Res. Dev., 2003,7(6):983. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/op034089f
[73]
Groen H, Roberts K J . J. Phys. Chem. B, 2001,105(43):10723.
[74]
Maeda K, Aoyama Y, Fukui K, Hirota S . J. Colloid Interface Sci., 2001,234(1):217. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11161508
[75]
Mosquera-Giraldo L I, Taylor L S . Mol. Pharm., 2015,12(2):496.
[76]
Indulkar A S, Box K J, Taylor R, Ruiz R , Taylor L S. Mol. Pharm., 2015,12(7):2365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25984769
[77]
Sugihara H , Taylor L S. Mol. Pharm., 2018,15(4):1690. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29502424
[78]
Indulkar A S, Gao Y, Raina S A , Zhang G G Z, Taylor L S. Mol. Pharm., 2016,13(6):2059. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27138900
[79]
Paus R, Ji Y H, Vahle L, Sadowski G . Mol. Pharm., 2015,12(8):2823. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26107071
[80]
Trasi N S, Taylor L S . J. Pharm. Sci., 2015,104(8):2583.
[81]
Ilevbare G A , Taylor L S. Cryst. Growth Des., 2013,13(4):1497.
[82]
Taylor L S , Zhang G G Z. Adv. Drug Delivery Rev., 2016,101: 122.
[83]
Murdande S B, Pikal M J, Shanker R M, Bogner R H . J. Pharm. Sci., 2010,99(3):1254. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19697391
[84]
Murdande S B, Pikal M J, Shanker R M , Bogner R H. Pharm. Res., 2010,27(12):2704. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20859662
[85]
Hoffman J D . J. Chem. Phys., 1958,29(5):1192.
[86]
Lupis C H P . Chemical Thermodynamics of Materials. NY: Elsevier Science Publishing, 1983. 72.
[87]
Lafferrere L, Hoff C , Veesler S. Cryst. Growth Des., 2004,4(6):1175.
[88]
Sakhare S D , Anand V S K, Karan A, Sree K N, Vasantharaju S G, Pai G, Dengale S J. J. Pharm. Innov., 2018. 1.
[89]
Escuder B , Miravet J F. Functional Molecular Gels. Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2013. 30.
[90]
Noro A, Hayashi M, Matsushita Y . Soft Matter, 2012,8(24):6416.
[91]
Dudukovic N A, Zukoski C F . Langmuir, 2014,30(15):4493. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24684510
[92]
Adams D J, Butler M F, Frith W J, Kirkland M, Mullen L, Sanderson P . Soft Matter, 2009,5(9):1856.
[93]
Tang C, Smith A M, Collins R F, Ulijn R V, Saiani A . Langmuir, 2009,25(16):9447.
[94]
Raeburn J, Cardoso A Z , Adams D J. Chem. Soc. Rev., 2013,42(12):5143.
[95]
Wang Y J, Tang L M , Yu J. Cryst. Growth Des., 2008,8(3):884.
[96]
Estroff L A , Hamilton A D. Chem. Rev., 2004,104(3):1201. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15008620
[97]
Liu X Y, Sawant P D, Tan W B, Noor I B, Pramesti C, Chen B H . J. Am. Chem. Soc., 2002,124(50):15055. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12475350
[98]
Liu X Y , Sawant P D. Angew. Chem. Int. Edit. 2002,41(19):3641.
[99]
Roy S, Javid N, Frederix P W, Lamprou D A, Urquhart A J, Hunt N T, Halling P J, Ulijn R V . Chemistry, 2012,18(37):11723. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22888053
[100]
Liu X Y , Sawant P D. Adv. Mater., 2002,14: 421.
[101]
Lescanne M, Colin A, Mondain-Monval O, Fages F, Pozzo J L . Langmuir, 2003,19: 2013.
[102]
Qiu Y, Park K . Adv. Drug Delivery Rev., 2001,53(3):321.
[103]
Peppas N A, Bures P, Leobandung W , Ichikawa H. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2000,50(1):27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10840191
[104]
Miyata T, Uragami T, Nakamae K . Adv. Drug Delivery Rev., 2002,54(1):79.
[105]
Pang Z T, Wei Y F, Wang N N, Zhang J J, Gao Y , Qian S. Int. J. Pharm., 2018,548(1):625. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30016673
[106]
Tsuru K, Ohtsuki C, Osaka A, Iwamoto T, Mackenzie J D . J. Mater. Sci. Mater. Med., 1997,8(3):157. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15348769
[107]
Xing B, Yu C W, Chow K H, Ho P L, Fu D, Xu B . J. Am. Chem. Soc., 2002,124(50):14846. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12475316
[108]
Nagy Z K, Chew J W, Fujiwara M, Braatz R D . J. Process Control, 2008,18(3/4):399.
[109]
Perepezko J H. Mater. Sci. Eng. A, 1997,226/228: 374.
[110]
Perepezko J H. Mater. Sci. Eng. A, 1994,178(1/2):105. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0921509394905274
[111]
Bennema P . J. Cryst. Growth, 1967,1(5):278.
[112]
Davey R J, Milisavljevic B , Bourne J R. Phys. Chem., 1988,92(7):2032.
[113]
Bennema P . J. Cryst. Growth, 1967,1(5):287. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0022024867900358
[114]
Srinivasan K , Sherwood J N. Cryst. Growth Des., 2005,5: 1359.
[115]
Sunagawa I, Sukamoto K, Maiwat K, Onuma K . Prog. Cryst. Growth Charact. Mater., 1995,30: 153.
[116]
Joshi M S, Paul B K . J. Cryst. Growth, 1974,22(4):321. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0022024874901778
[117]
Liang Z Z, Zhang M, Wu F, Chen J F, Xue C Y , Zhao H. Comput. Chem. Eng., 2017,99: 296. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0098135417300108
[118]
Kitamura M, Hara T , Takimoto-Kamimura M. Cryst. Growth Des., 2006,6(8):1945. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cg050464e
[119]
Mattei A, Li T . Pharm. Res., 2012,29(2):460. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21879384
[120]
Dahan A, Miller J M, Hoffman A, Amidon G E, Amidon G L . J. Pharm. Sci., 2010,99(6):2739. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20039391
[121]
Mellaerts R, Mols R, Kayaert P, Annaert P, Van Humbeeck J , Van den Mooter G, Martens J A, Augustijns P. Int. J. Pharm., 2008,357(1/2):169.
[122]
Kawakami K . Adv. Drug Delivery Rev., 2012,64(6):480.
[123]
Yasuji T, Takeuchi H, Kawashima Y . Adv. Drug Delivery Rev., 2008,60(3):388.
[124]
Li J, Miao X Q, Chen T K, Ouyang D F , Zheng Y. Asian J. Pharm. Sci., 2016,11(4):528.
[125]
Maniruzzaman M, Nair A, Scoutaris N , Bradley M S A, Snowden M J, Douroumis D. Int. J. Pharm., 2015,496(1):42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26403386
[126]
Craig D Q M . Int. J. Pharm., 2002,231(2):131. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11755266
[127]
Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P . Drug Discov. Today, 2007,12(23/24):1068.
[128]
Angi R, Solymosi T, Erdosi N, Jordan T, Karpati B, Basa-Denes O, Ujhelyi A , McDermott J, Roe C, Mair S, Otvos Z, Molnar L, Glavinas H. AAPS Pharmscitech, 2019,20(2):90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30684094
[129]
Kim S K, Lee H K, Na Y G, Bang K H, Lee H J, Wang M, Huh H W , Cho C W. Int. J. Pharm., 2019,555: 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30448313
[130]
Huang R, Han J W, Wang R N, Zhao X L, Qiao H Z, Chen L H, Li W, Di L Q, Zhang W , Li J S. Eur. J. Pharm. Sci., 2019,130: 147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30699368
[131]
Lenz E, Lobmann K, Rades T, Knop K, Kleinebudde P . J. Pharm. Sci., 2017,106(1):302. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27817830
[132]
Shayanfar A, Ghavimi H, Hamishehkar H, Jouyban A . J. Pharm. Pharm. Sci., 2013,16(4):577. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24210065
[133]
Shayanfar A, Jouyban A . J. Pharm. Innov., 2013,8(4):218.
[134]
Qian S, Li Z, Heng W L, Liang S J, Ma D, Gao Y, Zhang J J , Wei Y F. RSC Adv., 2016,6(108):106396.
[135]
Dengale S J, Ranjan O P, Hussen S S , Krishna B S M, Musmade P B, Shenoy G G, Bhat K. Eur. J. Pharm. Sci., 2014,62: 57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24878386
[136]
L?bmann K, Laitinen R, Grohganz H, Gordon K C, Strachan C, Rades T . Mol. Pharm., 2011,8(5):1919. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21815614
[137]
L?bmann K, Strachan C, Grohganz H, Rades T, Korhonen O , Laitinen R. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2012,81(1):159. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22353489
[138]
Gniado K, L?bmann K, Rades T , Erxleben A. Int. J. Pharm., 2016,504(1/2):20.
[139]
Lenz E, Jensen K T, Blaabjerg L I, Knop K, Grohganz H, L?bmann K, Rades T , Kleinebudde P. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2015,96: 44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26197392
[140]
Wei Y F, Zhou S Y, Hao T Y, Zhang J J, Gao Y , Qian S. Eur. J. Pharm., Sci., 2019,129: 21.
[141]
Hirakawa Y, Ueda H, Miyano T, Kamiya N , Goto M. Int. J. Pharm., 2019,569: 118582. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31381987
[142]
Friscic T , Jones W. Cryst. Growth Des., 2009,9(3):1621.
[143]
Padrela L, Rodrigues M A, Velaga S R, Matos H A , De Azevedo E G. Eur. J. Pharm. Sci., 2009,38(1):9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19477273
[144]
Alhalaweh A , Velaga S P. Cryst. Growth Des., 2010,10(8):3302.
[145]
Medina C, Daurio D, Nagapudi K , Alvarez-Nunez F. J. Pharm. Sci., 2010,99(4):1693. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19774652
[146]
Gao Y, Zu H , Zhang J J. Pharm. Pharmacol., 2011,63(4):483. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21401599
[147]
Sanphui P, Devi V K, Clara D, Malviya N, Ganguly S , Desiraju G R. Mol. Pharm., 2015,12(5):1615. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25800383
[148]
Song Y, Wang L Y, Liu F, Li Y T, Wu Z Y, Yan C W . CrystEngComm, 2019,21(19):3064.
[149]
Seo J W, Hwang K M, Lee S H, Kim D W , Park E S. Pharm. Dev. Technol., 2018,23(9):890. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28535125
[150]
Benjamin E J , Lin L H. Drug Dev. Ind. Pharm., 1985,11(4):771. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/03639048509057455
[151]
Morissette S L, Almarsson O, Peterson M L, Remenar J F, Read M J, Lemmo A V, Ellis S, Cima M J, Gardner C R . Adv. Drug Delivery Rev., 2004,56(3):275. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0169409X03002187
[152]
Kakran M, Shegokar R, Sahoo N G, Shaal L A, Li L , Muller R H. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2012,80(1):113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21896330
[153]
Hintz R J , Johnson K C. Int. J. Pharm., 1989,51: 9. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0378517389900690
[154]
Muller R H, Keck C M . J. Biotechnol., 2004,113(1/3):151. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168165604003128
[155]
Shegokar R , Muller R H. Int. J. Pharm., 2010,399(1/2):129. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0378517310005715
[156]
Mu H L, Holm R , Mullertz A. Int. J. Pharm., 2013,453(1):215. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23578826
[157]
Lee D H, Yeom D W, Song Y S, Cho H R, Choi Y S, Kong M J , Choi Y W. Int. J. Pharm., 2015,478(1):341. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25437113
[158]
Kapoor M , Siegel R A. Mol. Pharm., 2013,10(9):3519. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23937162
[159]
Qian S, Li C R, Zuo Z . Curr. Drug MeTab., 2012,13(4):372. 81c405ce-ea60-4a07-8218-02986eed1c29WOS:000302951700005
[160]
Fong S Y K, Bauer-Brandl A, Brandl M . Expert Opin. Drug Deliv., 2017,14(3):403. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27488049
[161]
Kuentz M . Adv. Drug Delivery Rev., 2018,142: 50. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0169409X18302904
[162]
Wyttenbach N , Kuentz M. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2017,112: 204. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27903457
[163]
Sarnes A, Kovalainen M, Hakkinen M R, Laaksonen T, Laru J, Kiesvaara J, Ilkka J, Oksala O, Ronkko S, Jarvinen K, Hirvonen J, Peltonen L . J. Control Release, 2014,180: 109. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24566254
[164]
Demuth B, Nagy Z K, Balogh A, Vigh T, Marosi G, Verreck G, Van Assche I , Brewster M E. Int. J. Pharm., 2015,486(1/2):268. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0378517315002690
[165]
Stewart A M, Grass M E, Brodeur T J, Goodwin A K, Morgen M M, Friesen D T , Vodak D T. Mol. Pharm., 2017,14(7):2437. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28591516
[166]
Iwashita M, Hashizume K, Umehara M, Ishigami T, Onishi S, Yamamoto M, Higashi K , Moribe K. Int. J. Pharm., 2019,558: 215. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30654059
[167]
Bohr A, Nascimento T L, Harmankaya N, Weisser J J, Wang Y Y, Grohganz H, Rades T, L?bmann K . Molecules, 2019,24(2):266. http://www.mdpi.com/1420-3049/24/2/266
[168]
Petry I, L?bmann K, Grohganz H, Rades T , Leopold C S. Int. J. Pharm., 2019,558: 357. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30641182
[169]
Kavanagh O N, Croker D M, Walker G M , Zaworotko M J. Drug Discov. Today, 2019,24(3):796. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30521935
[170]
Thakuria R, Sarma B . Crystals, 2018,8(2):101. http://www.mdpi.com/2073-4352/8/2/101
[171]
Suzuki Y, Muangnoi C, Thaweesest W, Teerawonganan P , Ratnatilaka Na Bhuket P, Titapiwatanakun V, Yoshimura-Fujii M, Sritularak B, Likhitwitayawuid K, Rojsitthisak P, Fukami T. Biol. Pharm. Bull., 2019,42(6):1004. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31155574
[172]
Nolan S F , Roman M W. Issues Ment. Health Nurs., 2012,33(5):342. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22545643
[173]
Valentine W J, Godwin V I, Osborne D A, Liu J, Fujiwara Y, Van Brocklyn J, Bittman R, Parrill A L, Tigyi G . J. Biol. Chem., 2011,286(35):30513. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21719706
[174]
Yue P F, Liu Y, Xie J, Chen Y C, Yang M . Acta Pharm. Sin. B, 2018,53: 539.

基金资助

国家自然科学基金项目(81703712, 81773675, 81873012)

“双一流”高校建设项目(CPU2018GY11, CPU2018GY27)

RIGHTS & PERMISSIONS

版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。

PDF (4484KB)

9469

访问

0

被引

详细
导航
相关文章

/

〈 〉

地址：北京中关村北四环西路33号
邮编：100190
电话：010-82627757
传真：010-82627757
E-mail：progchem@mail.las.ac.cn
网址：http://www.progchem.ac.cn
  • 扫一扫，关注本刊公众号
    • 　
    版权所有：《化学进展》编辑部