基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统

吴晴; 唐一源; 余淼; 张悦莹; 李杏梅

doi:10.7536/PC191201

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (7) :927-934 DOI: 10.7536/PC191201

综述

扫码查看或转发全文

基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统

吴晴 ¹ ,
唐一源 ¹ ,
余淼 ¹ ,
张悦莹 ² ,
李杏梅 ³^,^**

作者信息 +

Stimuli-Responsive DNA Nanostructure Drug Delivery System Based on Tumor Microenvironment

Qing Wu ¹ ,
Yiyuan Tang ¹ ,
Miao Yu ¹ ,
Yueying Zhang ² ,
Xingmei Li ³^,^**

Author information +

文章历史 +

摘要

DNA分子由于其独特的生物相容性和可编程性,在增强药物靶向性和降低药物毒性方面展现了独特的优势和巨大的潜力。随着人们对肿瘤微环境研究的深入和环境响应性的DNA触发器的研制,近些年已报道了许多基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统,这些DNA纳米结构递药系统结合了纳米运载工具良好的生物分布和药代动力学特性,以及小型药物载体的快速扩散和渗透特性。通过靶向广泛的肿瘤栖息地而不是肿瘤特异性受体,该策略有可能克服肿瘤异质性问题,并可用于设计诊断和治疗多种实体肿瘤的纳米颗粒。在体内能够稳定地转运,在肿瘤组织独特的微环境刺激下释放药物,能有效地控制药物释放部位和释放速度,极大地降低了肿瘤治疗的毒副作用。本文主要从pH响应型、GSH响应型、ATP响应型、酶响应型、抗原响应型五个方面,综述了基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统的最新研究进展,分类介绍了这些DNA纳米载体的设计策略和响应释放机制,此外,还重点介绍了该领域面临的前景和挑战。

Abstract

DNA molecules have shown unique advantages and high potential in enhancing drug targeting and reducing drug toxicity because of their unique biocompatibility and programmability. And spurred by the development of tumor microenvironment research and the development of environmentally responsive DNA triggers, many DNA nanostructure delivery systems based on tumor microenvironment have been reported in recent years. These DNA nanostructures combine the favorable biodistribution and pharmacokinetic properties of nanodelivery vehicles and the rapid diffusion and penetration properties of smaller drug cargos. By targeting a wide range of tumor habitats rather than tumor specific receptors, the strategy is likely to overcome the problem of tumor heterogeneity and can be used to design nanoparticles for diagnosis and treatment of multiple solid tumors. They can be transported steadily in the blood circulation, releasing drugs under the unique microenvironmental stimulation of tumor tissue, effectively controlling the drug release site and release speed, and greatly reducing the toxic and side effects of tumor treatment. In this article, the latest research progress of tumor microenvironment responsive DNA nanostructure drug delivery systems is reviewed from five aspects of pH responsive systems, GSH responsive systems, ATP responsive systems, enzyme responsive systems, and antigen responsive systems. The design strategy and responsive release mechanism of corresponding DNA nanocarriers are discussed in great detail. In addition, the prospects and main challenges in this area are also discussed.

Contents

1 Introduction

2 Stimuli-responsive DNA Nanostructure drug delivery system

2.1 GSH responsive systems

2.2 ATP responsive systems

2.3 Enzyme responsive systems

2.4 pH responsive systems

2.5 Antigen responsive systems

3 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

DNA纳米结构 / 肿瘤微环境 / 刺激响应 / 药物递送

Key words

DNA nanostructure / tumor microenvironment / stimuli-responsive / drug delivery

引用本文

引用格式 ▾

吴晴, 唐一源, 余淼, 张悦莹, 李杏梅. 基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统[J]. 化学进展, 2020, 32(7): 927-934 DOI:10.7536/PC191201

Qing Wu, Yiyuan Tang, Miao Yu, Yueying Zhang, Xingmei Li. Stimuli-Responsive DNA Nanostructure Drug Delivery System Based on Tumor Microenvironment[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(7): 927-934 DOI:10.7536/PC191201

登录浏览全文

4963

注册一个新账户忘记密码

1 引言

DNA通常被认为是生物体基本的遗传物质,然而自从Seeman^[1]提出基于碱基互补配对的DNA结构能够被应用于组装材料起,DNA在其他学科领域也逐渐确立起其重要的地位。尤其是近些年DNA纳米技术的蓬勃发展为开发基于DNA纳米结构的智能药物传递系统提供了广阔的前景^{[2, 3]}。DNA的固有特性,例如序列是可编程的,DNA之间的相互作用是可预测的,使得许多DNA纳米结构可以精确地控制大小和形状进行自组装。它们通常具有高的有效载荷能力、良好的生物相容性和生物降解性,以及在生理条件下的稳定性。^[4]一般来说,目前构建DNA纳米结构的方法主要有四种:DNA模块化组装^[5]、DNA折纸^{[6, 7]}、DNA滚环扩增技术^[8]和DNA复合材料组装^[9]。这四种方法都能将环境响应的功能模块插入到DNA纳米结构中,实现肿瘤微环境响应的特性。

传统的药物传递策略如被动靶向和主动靶向均面临着许多挑战。被动靶向主要依赖于实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)。粒径在100 nm以上的纳米粒子才能满足EPR效应的需求,然而粒径在30 nm左右的粒子在肿瘤组织的渗透性比较好。这意味着具有较好EPR效应的纳米载体在肿瘤组织中的渗透性很糟糕。^[10]而对于主动靶向系统,用于靶向的配体在血液循环中的稳定性以及与血浆蛋白或者正常细胞的非特异性结合也是十分棘手的问题。与上述两种递药系统相比,基于DNA纳米结构的环境响应型递药系统在保证了纳米载体生物相容性的前提下,有效地控制药物释放部位和释放速度,降低肿瘤治疗的毒副作用。

肿瘤组织由于肿瘤细胞生长失控、基因表达异常等特点,表现出与正常组织显著不同的生理特征:①肿瘤细胞内高浓度还原物质;②肿瘤细胞内的高浓度ATP;③肿瘤细胞内或细胞外过度表达或特异性表达的酶,如端粒酶、基质金属蛋白酶等;④肿瘤细胞内外的pH失调;⑤特异性表达的抗原或抗体。^[11]基于上述的特点,近些年科学家们设计了许多肿瘤微环境响应的DNA纳米结构载药系统。在这些系统中,以DNA为原始材料的触发器可以在pH、还原环境、ATP、酶、抗原等外界刺激下改变其结构^[12],然后药物从DNA笼中释放出来,从而实现精确的药物传递、释放和较低的细胞毒性。本文将对最近基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统的研究进行综述。

2 环境响应DNA纳米结构递药系统

2.1 GSH 响应型系统

利用正常组织和肿瘤组织中谷胱甘肽的不同浓度来设计用于药物递送的智能DNA纳米结构是一种有吸引力的方法^[13]。谷胱甘肽在细胞内是一种非常重要的还原剂,能够高效地裂解二硫键,基于这种原理,许多还原环境裂解的含二硫键的连接装置被引入到DNA纳米结构中。Zhang等^[14]合成了一种由DNA、紫杉醇和具有生物活性的自牺牲的连接体组成的DNA-紫杉醇偶联物自组装纳米结构(图1)。该连接体中包含一个二硫键和降冰片烯基的聚合链,能够在还原环境下裂解。由于该系统中的DNA片段是针对B细胞淋巴瘤-2家族蛋白(Bcl-2)的反义序列,该DNA纳米结构可以将基因治疗与化疗较好地结合。Zhang等^[15]用硫代磷酸酯修饰的DNA与溴化羰基修饰的喜树碱反应,形成二硫键。随后,利用可编程的DNA纳米技术将喜树碱接枝的DNA序列自组装成四面体结构。该系统可通过调整DNA上修饰的喜树碱的数量和位置来调节DNA-药物偶联物的亲水性,以保持其水溶性和分子识别能力。最近,Yang等^[16]通过磷酸基团和胍基之间的盐桥将含有胍的二硫化物单体连接到反义DNA模板上,然后聚集成球形DNA纳米结构。这些DNA纳米球可以通过硫醇介导的摄取直接进入胞浆,^[13]以一种溶酶体逃逸的方式进入细胞内,显著提高了基因治疗的效率。

虽然上述几种DNA纳米结构具有良好的药物传递和响应释放的特性,但被动靶向的性质会极大地影响其治疗效果。在药物载体上修饰核酸适配体和抗体等配体分子,能够实现载体的主动靶向功能,提高靶细胞对载体的摄取。Tan等^[17]将二硫键、治疗基因和核酸适配体连接到不同的DNA单元中,构建了一种刺激反应性和靶向基因治疗的尺寸可控DNA水凝胶。这些纳米水凝胶具有优异的生物相容性,不需要酶连接或光聚合就可以很容易地合成。为了对抗肿瘤细胞的多药耐药性(MDR),Ding等^[18]报道了一种多功能的DNA折纸结构用于传递化疗药物和RNA。在这种特制的纳米载体中,两个针对MDR相关基因(P-糖蛋白基因,非典型药物外排泵;Survivin基因,一种具有代表性的抗凋亡蛋白)的线性小发夹RNA(shRNA)被整合到DOX预载的DNA折纸结构上。为了实现靶向递药和环境响应释放,MUC1适配体和二硫键也被引入到DNA折纸结构中。除此之外,他们还采用了不同的策略合成了一种核定位信号肽修饰的双束DNA四面体给药装置^[19]。在已有的报道中已经证实,双束DNA四面体结构与双链DNA四面体相比具有更优异的稳定性和刚性^{[20, 21]}。并且为了减少DNA酶的降解,沉默原癌基因(c-raf)的反义DNA序列通过二硫键修饰在双束DNA四面体的内表面(图2)。Zhang等^[22]通过硫代磷酸酯基与溴化苄基的反应,将溴化苄修饰的紫杉醇嫁接到DNA骨架上。由于在固相合成过程中可以很容易地在任何所需位置制备硫代磷酸化的DNA,因此将包含正常磷酸二酯片段和硫代磷酸酯片段的二嵌段DNA链直接与大量PTX接枝,而不需要使用复杂的外源性接头。然后,得到的两亲性DNA-紫杉醇偶联物自组装成球形胶束。更重要的是,DNA片段保留了其分子识别特性和生物学功能,这使得核酸适配体AS1422、荧光链Cy5.5、反义DNA都能被修饰在这个载药装置上,从而实现多功能的肿瘤诊疗。

2.2 ATP响应型系统

ATP是细胞的主要能量分子。研究表明,细胞外微环境中的ATP浓度(<0.4 mM)远低于细胞内微环境中的ATP浓度(1~10 mM)^[23], 此外,肿瘤细胞中的ATP浓度高于正常细胞, 基于这两种差异可以设计ATP响应的DNA纳米结构递药系统^[24]。ATP响应性DNA纳米结构中通常会包含ATP适配体^[25]。在富含ATP的环境中,适配体-ATP复合物通过构象变化形成,从而促进DNA纳米结构的分解和药物的释放^[26]。并且大多数ATP响应性DNA纳米结构具有高度特异性(仅对ATP响应)和高度灵敏(EC₅₀较低)的性质。

Leong等^[27]通过DNA上修饰的巯基与MoS₂表面空位缺陷结合将与ATP核酸适配体部分互补DNA序列固定在MoS₂纳米结构上,然后自组装形成片层状堆积结构(图3)。肿瘤治疗药物阿霉素可以装载在DNA结构上,并且类似于盔甲的MoS₂结构对细胞内的DNA酶具有较强的抵抗力。在富含ATP的条件下,这些多层结构由于ATP分子与适配体具有更强的结合而解体,而促进化疗药物的释放。Gu等^[23]用石墨烯构建了类似的递药系统,也实现了对ATP响应的药物释放。Mao等报道了一种类似于俄罗斯套娃的多层DNA纳米笼,各层DNA纳米笼能够在ATP的响应下分离^[28]。这种DNA多层纳米笼的构建为纳米级药物的可控释放提供了一种思路。

与多层组装的模型不同,近年来还设计了一些其他新颖的ATP响应型DNA纳米结构。Jiang等^[29]构建了一种球形核酸,该核酸以金纳米粒子为核心并以捕获探针作为起始点进行修饰,然后将ATP适配体和它们的cDNA交替连接,形成长链的多联体DNA纳米结构。在这个递药系统中阿霉素被插入到DNA双链,核酸适配体AS1411通过碱基互补配对修饰在球形核酸外围,Ce6被标记到ATP适配体序列上从而实现了PDT和化疗的协同治疗。与传统球形核酸(SNA)相比,该结构具有尺寸可控、有效载荷能力高、副作用小等优点。Qi等^[30]通过在羧甲基壳聚糖聚合物链上接枝DNA链,再与ATP适配体杂交形成核壳纳米凝胶,研制出具有生物相容性的ATP反应性DNA纳米凝胶。当pH值为7.4时,这些DOX加载的纳米凝胶有着较大的颗粒大小,有利于在到达肿瘤部位前稳定的体循环。当遇到肿瘤组织(pH值约为6.5)时,大小被压缩,促进DNA纳米凝胶的内吞。

2.3 酶响应型系统

在肿瘤组织中,肿瘤的发生发展及其相关基因的过表达会诱使肿瘤细胞内外环境中某些酶的表达和活性发生巨大的改变。例如端粒酶作为一种特殊的酶存在于人体内,可增加端粒3’末端的重复序列TTAGGG,并在一定条件下发挥作用。而端粒酶在85%~90%的癌细胞中表达,但在正常细胞中几乎不存在^[31],这使得端粒酶成为控制靶向癌症治疗药物释放有效的触发剂之一。

Gu等^[32]设计了一种端粒酶响应的DNA二十面体,精确地将纳米铂药物释放到顺铂耐药肿瘤细胞中进行有效治疗。该DNA二十面体由两个与端粒酶引物和端粒重复序列连接的锥体DNA笼构建,而铂纳米药物被封装在该DNA二十面体中。端粒酶存在时,端粒引物将会被延长,DNA二十面体的内链被取代,并随后释放笼状纳米药物。借助于相同的响应机制,Zhang等^[33]通过端粒酶触发的DNA滚环扩增组装了一种具有抗癌药物和信号分子的核壳层结构生物聚合物,其包含了检测区域、扩增区域和负载区域(图4)。端粒酶可延长端粒引物,随后内链被替换,而后导致该纳米结构的改变从而释放负载的药物。

2.4 pH响应型系统

pH值失调是许多疾病的重要特征,例如和正常细胞相比,肿瘤细胞的细胞外pH值较低,细胞内pH值较高^[34]。由于pH值的差异,pH响应的DNA纳米结构能够实现更加准确高效的药物传递。与此同时,随着可编程组装的DNA纳米技术的迅速发展,pH触发器能够非常灵活地整合到DNA纳米结构中。在接下来的讨论中,我们将详细阐述pH引发DNA纳米结构变化从而使得药物精准释放的几种机制和最新进展。

DNA三联体结构的形成是设计pH响应的DNA纳米开关的一种重要方法。目前两种主要的三联体结构C-G·C⁺和T-A·T是通过Watson-Crick氢键配对和Hoogsteen氢键碱基配对构建的,并且仅在酸性条件下形成^{[35, 36]}。此外,有研究表明,通过选择CGC⁺/TAT三联体的相对含量,可以在不同的pH条件下诱导三联体的形成,这为更加精细的pH响应递药系统的构建提供了可能^[36]。Zhu等^[37]在金纳米粒子上修饰了两种DNA链。第一种DNA链为靶向膜蛋白MUC1的核酸适配体,另一种DNA链是专门为pH引发的构象变化设计的序列,它在中性或碱性条件下呈线性构象,在酸性条件下可自折叠成三联体。阿霉素、反义DNA、顺铂这三种针对癌症发展不同分子通路的药物被装载在pH响应的纳米开关上。Linko等^[38]创造了一种具有“pH闭锁”结构DNA折纸纳米胶囊(图5)。该闭锁结构由双链DNA和单链DNA组成。当从低pH值(6.8~7.0)转移到高pH值(7.3~7.6)时,闭锁结构打开,封装在DNA折纸纳米胶囊里的功能酶随之释放。因为功能酶被封装在密闭的折纸胶囊内,这个模型在药物的稳定递送方面具有重要意义。

另一种较为常见的pH触发DNA纳米结构释放药物的机制是四链结构i-motif的形成。I-motif的形成同样是依赖于氢键相互作用力,在酸性pH下,N3处的质子胞嘧啶(C)通过氢键与正常胞嘧啶结合,形成C·C+碱基对(也称为Hoogsteen碱基对),从而引起DNA结构的改变^[39]。Tian等^[40]以含有i-motif序列和Sgc8核酸适配体序列的DNA序列为模板,通过滚环扩增技术和镁离子的浓缩作用,合成了一种多功能的DNA纳米颗粒。该DNA纳米颗粒具有较好的生物稳定性和肿瘤靶向作用,而在酸性环境下,由于i-motif的形成,能够可控地释放抗癌药物阿霉素。Kim等^[41]通过酰胺键将i-motif结合序列与透明质酸(HA)结合。然后上述结合物与i-motif序列杂交,DOX可结合在杂交序列上。与其他系统相比,HA的应用有助于提高递药系统的稳定性和靶向性。Zhong等^[42]报道了一种由DNA四面体、ZY11靶向适配体、抗癌药阿霉素(Dox)、17E DNAzyme组成的纳米载体,以实现化疗和基因疗法的协同治疗。DNA四面体纳米结构首先由四种DNA链构成,其中两个分别与核酸适配体和DNAzyme延伸杂交。为了构造在酸性条件下响应的DNA四面体结构,i-motif链被引入到DNA四面体的六个边的三个边中。化疗药物Dox可加载到DNA四面体的G-C碱基对中,并且以pH依赖的方式释放。Kim等^[43]设计了一种DNA-纳米颗粒杂交体,该杂交体以i-motif结合序列与Bcl-2反义寡核苷酸修饰的单枚小金纳米颗粒为单元。通过与i-motif序列杂交将它们聚集成更大的金纳米簇(cAuNP),并在结合部位插入阿霉素。细胞摄取后,在较低pH的环境下,i-motif的形成使得纳米团簇分解为单个纳米粒子从而引起药物的释放。基于上述的i-motif以及四联体两种机制,他们通过DNA杂交(约15 nm),合成了由大孔介孔二氧化硅纳米颗粒(LPMSN,≈150 nm)和AuNPs(≈15 nm)组成的纳米负载纳米颗粒(图6)^[44]。药物的释放依赖于肿瘤特有的pH梯度,在肿瘤微环境中(pH值约为6.5),AuNPs通过三联体的形成与LPMSN分离,而化疗药物分子在核内体内(pH值约为5.0)通过i-motif的形成而释放。

其次也有以pH为间接激活剂的DNA纳米结构递药系统。Gu等^[45]报道了一种由脱氧核糖核酸酶(DNase)可降解的DNA纳米线团和酸性响应DNase I纳米胶囊组成的仿生茧状抗癌药物递送系统,用于靶向治疗癌症。纳米线团由一条单链DNA经滚环扩增(RCA)合成而成。多个GC碱基对序列被整合到仿生茧状递药系统中,增强了抗癌药物阿霉素(DOX)的负载能力。同时,将带负电荷的DNase Ⅰ封装在带正电荷的酸降解聚合物纳米凝胶中,通过静电相互作用将DNase Ⅰ修饰到纳米线团上。在酸性环境中,DNase Ⅰ的活性通过酸引发的聚合壳的脱落而被激活,导致纳米线团的自降解,促进DOX的释放。Wang等^[46]利用滚环扩增技术合成了一种自分解的DNAzyme纳米海绵(图7)。该纳米海绵由DNAzyme支架、Sgc8c核酸适配体、阿霉素和包裹的pH响应型纳米氧化锌组成。在酸性环境时,氧化锌溶解产生的锌离子能激活DNAzyme裂解DNA支架,从而精确调控药物的释放。

与此同时还有大量pH响应机制并没有上述三种机制详尽的DNA纳米结构药物载体。主要的观点认为在酸性条件下,碱基的质子化能够破坏DNA双链间碱基相互作用,形成不规范或失配的碱基,从而改变DNA纳米开关的结构^{[47, 48]},而阿霉素等插入在DNA碱基间的药物会因为插入部位DNA构象的变化而释放。 Harikrishnan等^[49]设计了一种仅由生物分子(包括DNA、蛋白质和生物素)组成的纳米凝胶用于靶向癌症治疗。该纳米凝胶的组装主要依靠于链霉亲和素和生物素之间的特异性分子识别相互作用,而DNA则用于靶向以及负载药物。在酸性条件下,碱基的质子化引起了嵌入在碱基对之间的阿霉素的释放。Park等^[50]构建了一种MUC1核酸适配体偶联DNA的载药纳米环。该DNA纳米环主要使用T形结构的DNA作为连接物来制造的。药物释放谱显示48 h内DOX在正常生理pH值7.4时释放约61%,而当暴露于溶酶体pH值变为5.5时,95%的药物被释放。

2.5 抗原响应型系统

在肿瘤的发生发展过程中,肿瘤细胞会表达许多特异性的抗原或者某些蛋白表达水平异常。这些肿瘤标志抗原不光可以作为肿瘤诊断的重要依据,也可以作为DNA纳米结构释放药物的触发器^[51]。Church等^[52]设计了一个DNA纳米机器人,并在其中引入了一种基于DNA的锁定机制,有效载荷如金纳米粒子和抗体片段被装载到纳米机器人中。然后,纳米机器人可以通过与抗原相互作用而被激活。Zhao等^[53]利用M13噬菌体基因组DNA制作了90 nm×60 nm×2 nm的矩形DNA折纸层,然后将其连接好凝血酶形成管状纳米机器人。此外,他们还设计了一种DNA紧固件,当其结合核仁素(一种肿瘤血管细胞表面特异性蛋白)后能解开管状的纳米机器人,暴露出凝血酶^[54]。而凝血酶可以凝结供应到肿瘤细胞的血液,从而有效地切断营养物质输送到肿瘤并最终将其杀死。^[55]由于所有的实体肿瘤供血血管的状态几乎是相同的,这种策略对许多类型的恶性肿瘤都会产生较好的疗效。

3 结论与展望

尽管目前研究者们已经能够利用不同的方法组装成具有不同结构和功能的响应型DNA纳米结构,并将这些DNA纳米结构应用到递药领域中。但是DNA纳米技术的发展依旧面临着一些问题:(1)需要进一步了解DNA纳米结构载体的药代动力学,包括体内循环、分布、代谢、排泄等;以及物化性质,包括形状、表面电荷、碱基组合和寡核苷酸修饰如何影响DNA纳米结构的药代动力学和生物利用度。例如,Chan和Lo^[56]利用细胞器定位信号肽修饰DNA纳米结构,发现纳米可以自动运输到特定的亚细胞间室,如线粒体或细胞核。Krishnan等^[57]以秀丽隐杆线虫为模型研究了各种DNA纳米结构在体内的寿命。他们发现减少DNA单链片段能够增强DNA纳米结构在体内的稳定性,除此之外,他们还观察到没有游离末端的DNA二十面体能够在24 h内在溶酶体内保持结构的完整性,但是相关的更深层次的研究依旧需要被开展。(2)相较于大多数的纳米载体,DNA合成以及序列设计的成本高昂,并且在组装过程中存在的DNA序列的错配限制了更加复杂的DNA纳米结构的构建。目前研究者们已经在探索一些更具性价比的DNA纳米结构合成方式。例如基于滚环扩增的DNA纳米结构只涉及少量的短链,在DNA聚合酶和引物的作用下,产物沿着环状DNA模板链延伸和扩增。在一定条件下可以组装成致密的DNA纳米结构^[58]。 (3)DNA纳米结构是否或如何引发免疫反应,以及在体内分解的DNA纳米结构是否会导致严重的免疫毒性需要被进一步研究。外部DNA与细胞之间的相互作用非常复杂。DNA纳米材料可以增强细胞摄取,在某些情况下可能导致免疫系统的激活。一些研究小组研究了DNA纳米材料在体外孵育和在体内注射DNA纳米结构所引起的潜在免疫反应。例如,Anderson等^[59]证明了一个定义明确的DNA四面体可以将siRNAs传递到细胞中,并沉默肿瘤中的靶基因。在他们的小鼠模型中,没有观察到对DNA纳米结构的抗体反应。Liu等^[60]将CpG和模型抗原加载到DNA四面体纳米结构中,结果表明该纳米结构对抗原产生了强而持久的反应,而单纯的DNA纳米结构则没有引起免疫反应,然而将外源DNA序列导入是否会造成有害的基因重组等生物安全性问题依旧需要被回答。

基于肿瘤微环境响应的DNA纳米结构递药系统非常巧妙地利用了肿瘤组织独特的微环境从而有效解决纳米载体的稳定转运、靶向递送、药物定位释放等难题,有效增加了药物的抗肿瘤效果,减少了对正常组织的侵害。需要强调的是,尽管目前肿瘤表达异常或者特异性表达的酶和抗原等已经得到了广泛的研究,但是针对大多数肿瘤标志物尤其是细胞内的响应型DNA纳米结构载体仅得到有限的开发。除了本文所列举的基于肿瘤微环境所设计的刺激响应型DNA纳米结构载药系统外,基于光^[61]、温度、^[62]金属离子^[63]等刺激响应的DNA纳米结构递药体系的建立同样发展迅速。例如光等物理刺激可以通过开关的方式远程触发载药系统的响应,具有极高的时间和空间精度^{[64, 65]}。在未来的环境响应型抗肿瘤策略中,多重刺激响应型DNA纳米结构药物载体也将逐渐被开发出来。多重响应的DNA纳米结构能够做到更加精确的药物释放,对实现药物的靶向具有重要意义。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

[1]	Seeman N C. J. Theor. Biol., 1982,99:237 doi: 10.1016/0022-5193(82)90002-9

[2]	Madhanagopal B R, Zhang S, Demirel E, Wady H, Chandrasekaran A R. Trends. Biochem. Sci., 2018,43:997. doi: 10.1016/j.tibs.2018.09.010

[3]	Hu Q, Li H, Wang L, Gu H, Fan C. Chem. Rev., 2019,119:6459.

[4]	Hu Q, Wang S, Wang L, Gu H, Fan C. Adv. Healthc. Mater., 2018,7:e1701153.

[5]	Mou Q, Ma Y, Pan G, Xue B, Yan D, Zhang C, Zhu X. Angew. Chem. Int. Ed., 2017,56; 12528.

[6]	Rothemund PW. Nature, 2006,440:29.

[7]	Douglas S M, Dietz H, Liedl T, Hogberg B, Graf F, Shih W M. Nature, 2009,459:414.

[8]	Mei L, Zhu G, Qiu L, Wu C, Chen H, Liang H, Cansiz S, Lv Y, Zhang X, Tan W. Nano. Res., 2015,8:3447. doi: 10.1007/s12274-015-0841-8

[9]	Liu X, Zhang F, Jing X, Pan M, Liu P, Li W, Zhu B, Li J, Chen H, Wang Li, Lin J, Liu Yan, Zhao D, Yan H, Fan C. Nature, 2018,559:593.

[10]	He Q, Chen J, Yan J, Cai S, Xiong H, Liu Y, Liu Z, Peng D, Mo M. Asian J. Pharm. Sci 2019, DOI: 10.1016/j.ajps.2019.08.003.

[11]	Laplane L, Duluc D, Bikfalvi A, Larmonier N, Pradeu T. Int. J. Cancer, 2019,145:2611.

[12]	Dai Z, Leung H M, Lo P K. Small, 2017,13:1602881.

[13]	Cheng R, Feng F, Meng F, Deng C, Feijen J, Zhong Z. J. Control. Release., 2011,152:2.

[14]	Tan X, Lu X, Jia F, Liu X, Sun Y, Logan JK, Zhang K. J. Am. Chem. Soc., 2016,138:10834. doi: 10.1021/jacs.6b07554

[15]	Zhang J, Guo Y, Ding F, Pan G, Zhu X, Zhang C. Angew. Chem. Int. Ed., 2019,58:13794. doi: 10.1002/anie.v58.39

[16]	Zhou J, Sun L, Wang L, Liu Y, Li J, Li J, Li J, Yang H. Angew. Chem. Int. Ed., 2019,58:5236.

[17]	Li J, Zheng C, Cansiz S, Wu C, Xu J, Cui C, Liu Y, Hou W, Wang Y, Zhang L, Teng I, Yang H, Tan W. J. Am. Chem. Soc., 2015,137:1412. doi: 10.1021/ja512293f

[18]	Liu J, Song L, Liu S, Zhao S, Jiang Q, Ding B. Angew. Chem. Int. Ed., 2018,57:15486. doi: 10.1002/anie.v57.47

[19]	Yang J, Jiang Q, He L, Zhan P, Liu Q, Liu S, Fu M, Liu J, Li C, Ding B. ACS. Appl. Mater. Interfaces, 2018,10:23693.

[20]	He Y, Ye T, Su M, Zhang C, Ribbe A E, Jiang W, Mao C. Nature, 2008,452:198. doi: 10.1038/nature06597

[21]	Wu T, Liu J, Liu M, Liu S, Zhao S, Tian R, Wei D, Liu Y, Zhao Y, Xiao H, Ding B. Angew. Chem. Int. Ed., 2019,58:14224.

[22]	Guo Y, Zhang J, Ding F, Pan G, Li J, Feng J, Zhu X, Zhang C. Adv. Mater., 2019,31:e1807533. doi: 10.1002/adma.201807533

[23]	Mo R, Jiang T, Sun W, Gu Z. Biomaterials, 2015,50:67.

[24]	Shen Y, Tian Q, Sun Y, Xu J, Ye D, Chen H. Anal. Chem., 2017,89:13610. doi: 10.1021/acs.analchem.7b04197

[25]	Mo Ran, Jiang T, Disanto R, Tai W, Gu Z. Nat. Commun., 2014,5:3364.

[26]	Oh S S, Plakos K, Xiao Y, Eisenstein M, Soh H T. ACS Nano, 2013,7:9675. doi: 10.1021/nn404079v

[27]	Li B L, Setyawati M I, Chen L, Xie J, Ariga K, Lim C T, Garaj S, Leong D T. CS Appl. Mater. Interfaces, 2017,9:15286.

[28]	Liu Z, Tian C, Yu J, Li Y, Jiang W, Mao C. J. Am. Chem. Soc., 2015,137:1730. doi: 10.1021/ja5101307

[29]	Li N, Xiang M H, Liu J W, Tang H, Jiang J H. Anal. Chem., 2018,90:12951. doi: 10.1021/acs.analchem.8b03253

[30]	Zhao M, Zhang Y, Yuan S, Xu X, Wu Z, Wu Z, Wu Z, Qi X. Soft Matter, 2019,15:3655. doi: 10.1039/c9sm00480g

[31]	Cech T R. Angew. Chem. Int. Ed., 2000,39:34. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3773

[32]	Ma Y, Wang Z, Ma Y, Han Z, Zhang M, Chen H, Gu Y. Angew. Chem. Int. Ed., 2018,57:5389.

[33]	Zhang Z, Jiao Y, Zhu M, Zhang S. Anal. Chem., 2017,89:4320. doi: 10.1021/acs.analchem.7b00591

[34]	White K A, Grillo-Hill B K, Barber D L. J. Cell. Sci., 2017,130:663. doi: 10.1242/jcs.195297

[35]	Li H, Zhou X, Yao D, Liang H. Chem. Commun., 2018,54:3520. doi: 10.1039/C8CC00440D

[36]	Idili A, Ricci F. Methods Mol. Biol., 2018,1811:79.

[37]	Chen X, Chen T, Ren L, Chen G, Gao X, Li G, Zhu X. ACS Nano, 2019,13:7333.

[38]	Ijas H, Hakaste I, Shen B, Kostiainen M A, Linko V. ACS Nano, 2019,13:5959. doi: 10.1021/acsnano.9b01857

[39]	Benabou S, Ruckebusch C, Sliwa M, Aviñó A, Eritja R, Gargallo R, de Juan A. Nucleic Acids Res., 2019,47:6590. doi: 10.1093/nar/gkz522

[40]	Zhao H, Yuan X, Yu J, Huang Y, Shao C, Xiao F, Lin L, Li Y, Tian L. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018,10:15286.

[41]	Lee G J, Kim T I. Pharmaceutics, 2019,11:247.

[42]	Ren T, Deng Z, Liu H, Li X, Li J, Yuan J, He Y, Liu Q, Yang Y J, Zhong S A. New. J. Chem., 2019,43:14020. doi: 10.1039/C9NJ02818H

[43]	Kim J, Lee Y M, Kang Y, Kim W J. ACS Nano, 2014,8:9358. doi: 10.1021/nn503349g

[44]	Kim J, Jo C, Lim W G, Jung S, Lee Y M, Lim J, Lee Y M, Lim J, Lee H, Kim W J. Adv. Mater., 2018,30:e1707557.

[45]	Sun W, Jiang T, Lu Y, Reiff M, Mo R, Gu Z. J. Am. Chem. Soc., 2014,136:14722.

[46]	Wang J, Wang H M, Wang H, He S Z, Li R M, Deng Z, Liu X Q, Wang F A. ACS Nano, 2019,13:5852.

[47]	Gordon C K L, Eisenstein M, Soh H T. ACS Sens., 2018,3:2574.

[48]	Fong F Y, Oh S S, Hawker C J, Soh H T. Angew. Chem. Int. Ed., 2016,55:15258. doi: 10.1002/anie.v55.49

[49]	Thelu H V P, Atchimnaidu S, Perumal D, Harikrishnan K S, Vijayan S, Varghese R. ACS Appl. Bio Mater., 2019,12:5227.

[50]	Srivithya V, Heo R, Mitta S B, Park J H, Park S H. Nanotechnology, 2018,29:095602. doi: 10.1088/1361-6528/aaa3cb

[51]	Ranallo S, Prévost-Tremblay C, Idili A, Vallée-Bélisle A, Ricci F. Nat. Commun., 2017,8:1. doi: 10.1038/s41467-016-0009-6

[52]	Douglas S M, Bachelet I, Church G M. Science, 2012,335:831. doi: 10.1126/science.1214081

[53]	Li S, Jiang Q, Liu S, Zhang Y, Tian Y, Song C, Wang J, Zou Y, Anderson G J, Han J Y, Chang Y, Liu Y, Zhang C, Chen L, Zhou G, Nie G, Yan H, Ding B, Zhao Y. Nat. Nanotechnol., 2018,36:258.

[54]	Huang Y, Shi H, Zhou H, Song X, Yuan S, Luo Y. Blood, 2006,107:3564. doi: 10.1182/blood-2005-07-2961

[55]	Li H, Liu J, Gu H. J. Cell. Mol. Med., 2019,23:2248. doi: 10.1111/jcmm.14127

[56]	Chan M S, Lo P K. Small, 2014,10:1255. doi: 10.1002/smll.201302993

[57]	Surana S, Bhatia D, Krishnan Y. Methods, 2013,64:94.

[58]	Yan Y, Li J, Li W, Wang Y, Song W, Bi S. Nanoscale, 2018,10:22456. doi: 10.1039/c8nr07294a

[59]	Lee H, Lytton-Jean A K, Chen Y, Love K T, Park A I, Karagiannis E D, Sehgal A, Querbes W, Zurenko C S, Jayaraman M, Peng C G, Charisse K, Borodovsky A, Manoharan M, Donahoe J S, Truelove J, Nahrendorf M, Langer R, Anderson D G. Nat. Nanotechnol., 2012,7:389.

[60]	Liu X, Xu Y, Yu T, Clifford C, Liu Y, Yan H, Chang Y. Nano. Lett., 2012,12:4254. doi: 10.1021/nl301877k

[61]	Valsangkar V A, Chandrasekaran A R, Zhuo L, Mao S, Lee G W, Kizer M, Wang X, Halvorsen K, Sheng J. Chem. Commun., 2019,55:9709.

[62]	Yu Z, Li N, Zheng P, Pan W, Tang B. Chem. Commun., 2014,50:3494.

[63]	Vazquez-Gonzalez M, Willner I. Langmuir, 2018,34:14692. doi: 10.1021/acs.langmuir.8b00478

[64]	Prusty D K, Adam V, Zadegan R M, Irsen S, Famulok M. Nat. Commun., 2018,9:535. doi: 10.1038/s41467-018-02929-2

[65]	Tam D Y, Zhuang X, Wong S W, Lo P K. Small, 2019,15:e1805481. doi: 10.1002/smll.201805481

[1]	Seeman N C . J. Theor. Biol., 1982,99:237 doi: 10.1016/0022-5193(82)90002-9 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6188926
[2]	Madhanagopal B R , Zhang S , Demirel E , Wady H , Chandrasekaran A R . Trends. Biochem. Sci., 2018,43:997. doi: 10.1016/j.tibs.2018.09.010 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30342801
[3]	Hu Q , Li H , Wang L , Gu H , Fan C . Chem. Rev., 2019,119:6459. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29465222
[4]	Hu Q , Wang S , Wang L , Gu H , Fan C . Adv. Healthc. Mater., 2018,7:e1701153. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29356400
[5]	Mou Q , Ma Y , Pan G , Xue B , Yan D , Zhang C , Zhu X . Angew. Chem. Int. Ed., 2017,56; 12528.
[6]	Rothemund PW . Nature, 2006,440:29.
[7]	Douglas S M , Dietz H , Liedl T , Hogberg B , Graf F , Shih W M . Nature, 2009,459:414. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19458720
[8]	Mei L , Zhu G , Qiu L , Wu C , Chen H , Liang H , Cansiz S , Lv Y , Zhang X , Tan W . Nano. Res., 2015,8:3447. doi: 10.1007/s12274-015-0841-8 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27774139
[9]	Liu X , Zhang F , Jing X , Pan M , Liu P , Li W , Zhu B , Li J , Chen H , Wang Li , Lin J , Liu Yan , Zhao D , Yan H , Fan C . Nature, 2018,559:593. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30013119
[10]	He Q , Chen J , Yan J , Cai S , Xiong H , Liu Y , Liu Z , Peng D , Mo M . Asian J. Pharm. Sci 2019, DOI: 10.1016/j.ajps.2019.08.003. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32373195
[11]	Laplane L , Duluc D , Bikfalvi A , Larmonier N , Pradeu T . Int. J. Cancer, 2019,145:2611. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30989643
[12]	Dai Z , Leung H M , Lo P K . Small, 2017,13:1602881.
[13]	Cheng R , Feng F , Meng F , Deng C , Feijen J , Zhong Z . J. Control. Release., 2011,152:2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21295087
[14]	Tan X , Lu X , Jia F , Liu X , Sun Y , Logan JK , Zhang K . J. Am. Chem. Soc., 2016,138:10834. doi: 10.1021/jacs.6b07554 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27522867
[15]	Zhang J , Guo Y , Ding F , Pan G , Zhu X , Zhang C . Angew. Chem. Int. Ed., 2019,58:13794. doi: 10.1002/anie.v58.39 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/15213773/58/39
[16]	Zhou J , Sun L , Wang L , Liu Y , Li J , Li J , Li J , Yang H . Angew. Chem. Int. Ed., 2019,58:5236.
[17]	Li J , Zheng C , Cansiz S , Wu C , Xu J , Cui C , Liu Y , Hou W , Wang Y , Zhang L , Teng I , Yang H , Tan W . J. Am. Chem. Soc., 2015,137:1412. doi: 10.1021/ja512293f https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25581100
[18]	Liu J , Song L , Liu S , Zhao S , Jiang Q , Ding B . Angew. Chem. Int. Ed., 2018,57:15486. doi: 10.1002/anie.v57.47 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/15213773/57/47
[19]	Yang J , Jiang Q , He L , Zhan P , Liu Q , Liu S , Fu M , Liu J , Li C , Ding B . ACS. Appl. Mater. Interfaces, 2018,10:23693. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29963858
[20]	He Y , Ye T , Su M , Zhang C , Ribbe A E , Jiang W , Mao C . Nature, 2008,452:198. doi: 10.1038/nature06597 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18337818
[21]	Wu T , Liu J , Liu M , Liu S , Zhao S , Tian R , Wei D , Liu Y , Zhao Y , Xiao H , Ding B . Angew. Chem. Int. Ed., 2019,58:14224.
[22]	Guo Y , Zhang J , Ding F , Pan G , Li J , Feng J , Zhu X , Zhang C . Adv. Mater., 2019,31:e1807533. doi: 10.1002/adma.201807533 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30847970
[23]	Mo R , Jiang T , Sun W , Gu Z . Biomaterials, 2015,50:67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25736497
[24]	Shen Y , Tian Q , Sun Y , Xu J , Ye D , Chen H . Anal. Chem., 2017,89:13610. doi: 10.1021/acs.analchem.7b04197 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29181974
[25]	Mo Ran , Jiang T , Disanto R , Tai W , Gu Z . Nat. Commun., 2014,5:3364. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24618921
[26]	Oh S S , Plakos K , Xiao Y , Eisenstein M , Soh H T . ACS Nano, 2013,7:9675. doi: 10.1021/nn404079v https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24168267
[27]	Li B L , Setyawati M I , Chen L , Xie J , Ariga K , Lim C T , Garaj S , Leong D T . CS Appl. Mater. Interfaces, 2017,9:15286.
[28]	Liu Z , Tian C , Yu J , Li Y , Jiang W , Mao C . J. Am. Chem. Soc., 2015,137:1730. doi: 10.1021/ja5101307 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25628147
[29]	Li N , Xiang M H , Liu J W , Tang H , Jiang J H . Anal. Chem., 2018,90:12951. doi: 10.1021/acs.analchem.8b03253 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30303006
[30]	Zhao M , Zhang Y , Yuan S , Xu X , Wu Z , Wu Z , Wu Z , Qi X . Soft Matter, 2019,15:3655. doi: 10.1039/c9sm00480g https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31012474
[31]	Cech T R . Angew. Chem. Int. Ed., 2000,39:34. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3773 http://doi.wiley.com/10.1002/%28ISSN%291521-3773
[32]	Ma Y , Wang Z , Ma Y , Han Z , Zhang M , Chen H , Gu Y . Angew. Chem. Int. Ed., 2018,57:5389.
[33]	Zhang Z , Jiao Y , Zhu M , Zhang S . Anal. Chem., 2017,89:4320. doi: 10.1021/acs.analchem.7b00591 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28301132
[34]	White K A , Grillo-Hill B K , Barber D L . J. Cell. Sci., 2017,130:663. doi: 10.1242/jcs.195297 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28202602
[35]	Li H , Zhou X , Yao D , Liang H . Chem. Commun., 2018,54:3520. doi: 10.1039/C8CC00440D http://xlink.rsc.org/?DOI=C8CC00440D
[36]	Idili A , Ricci F . Methods Mol. Biol., 2018,1811:79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29926447
[37]	Chen X , Chen T , Ren L , Chen G , Gao X , Li G , Zhu X . ACS Nano, 2019,13:7333. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31180197
[38]	Ijas H , Hakaste I , Shen B , Kostiainen M A , Linko V . ACS Nano, 2019,13:5959. doi: 10.1021/acsnano.9b01857 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30990664
[39]	Benabou S , Ruckebusch C , Sliwa M , Avi?ó A , Eritja R , Gargallo R , de Juan A . Nucleic Acids Res., 2019,47:6590. doi: 10.1093/nar/gkz522 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31199873
[40]	Zhao H , Yuan X , Yu J , Huang Y , Shao C , Xiao F , Lin L , Li Y , Tian L . ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018,10:15286.
[41]	Lee G J , Kim T I . Pharmaceutics, 2019,11:247.
[42]	Ren T , Deng Z , Liu H , Li X , Li J , Yuan J , He Y , Liu Q , Yang Y J , Zhong S A . New. J. Chem., 2019,43:14020. doi: 10.1039/C9NJ02818H http://xlink.rsc.org/?DOI=C9NJ02818H
[43]	Kim J , Lee Y M , Kang Y , Kim W J . ACS Nano, 2014,8:9358. doi: 10.1021/nn503349g https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25184691
[44]	Kim J , Jo C , Lim W G , Jung S , Lee Y M , Lim J , Lee Y M , Lim J , Lee H , Kim W J . Adv. Mater., 2018,30:e1707557.
[45]	Sun W , Jiang T , Lu Y , Reiff M , Mo R , Gu Z . J. Am. Chem. Soc., 2014,136:14722. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25336272
[46]	Wang J , Wang H M , Wang H , He S Z , Li R M , Deng Z , Liu X Q , Wang F A . ACS Nano, 2019,13:5852. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31042356
[47]	Gordon C K L , Eisenstein M , Soh H T . ACS Sens., 2018,3:2574. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30520292
[48]	Fong F Y , Oh S S , Hawker C J , Soh H T . Angew. Chem. Int. Ed., 2016,55:15258. doi: 10.1002/anie.v55.49 http://doi.wiley.com/10.1002/anie.v55.49
[49]	Thelu H V P , Atchimnaidu S , Perumal D , Harikrishnan K S , Vijayan S , Varghese R . ACS Appl. Bio Mater., 2019,12:5227.
[50]	Srivithya V , Heo R , Mitta S B , Park J H , Park S H . Nanotechnology, 2018,29:095602. doi: 10.1088/1361-6528/aaa3cb https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29271356
[51]	Ranallo S , Prévost-Tremblay C , Idili A , Vallée-Bélisle A , Ricci F . Nat. Commun., 2017,8:1. doi: 10.1038/s41467-016-0009-6 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28232747
[52]	Douglas S M , Bachelet I , Church G M . Science, 2012,335:831. doi: 10.1126/science.1214081 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22344439
[53]	Li S , Jiang Q , Liu S , Zhang Y , Tian Y , Song C , Wang J , Zou Y , Anderson G J , Han J Y , Chang Y , Liu Y , Zhang C , Chen L , Zhou G , Nie G , Yan H , Ding B , Zhao Y . Nat. Nanotechnol., 2018,36:258.
[54]	Huang Y , Shi H , Zhou H , Song X , Yuan S , Luo Y . Blood, 2006,107:3564. doi: 10.1182/blood-2005-07-2961 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16403913
[55]	Li H , Liu J , Gu H . J. Cell. Mol. Med., 2019,23:2248. doi: 10.1111/jcmm.14127 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30592140
[56]	Chan M S , Lo P K . Small, 2014,10:1255. doi: 10.1002/smll.201302993 ddca988a-9e84-4bd7-a862-040ce6ffdd76 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24323905
[57]	Surana S , Bhatia D , Krishnan Y . Methods, 2013,64:94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23623822
[58]	Yan Y , Li J , Li W , Wang Y , Song W , Bi S . Nanoscale, 2018,10:22456. doi: 10.1039/c8nr07294a https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30478460
[59]	Lee H , Lytton-Jean A K , Chen Y , Love K T , Park A I , Karagiannis E D , Sehgal A , Querbes W , Zurenko C S , Jayaraman M , Peng C G , Charisse K , Borodovsky A , Manoharan M , Donahoe J S , Truelove J , Nahrendorf M , Langer R , Anderson D G . Nat. Nanotechnol., 2012,7:389. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22659608
[60]	Liu X , Xu Y , Yu T , Clifford C , Liu Y , Yan H , Chang Y . Nano. Lett., 2012,12:4254. doi: 10.1021/nl301877k https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22746330
[61]	Valsangkar V A , Chandrasekaran A R , Zhuo L , Mao S , Lee G W , Kizer M , Wang X , Halvorsen K , Sheng J . Chem. Commun., 2019,55:9709.
[62]	Yu Z , Li N , Zheng P , Pan W , Tang B . Chem. Commun., 2014,50:3494.
[63]	Vazquez-Gonzalez M , Willner I . Langmuir, 2018,34:14692. doi: 10.1021/acs.langmuir.8b00478 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29870667
[64]	Prusty D K , Adam V , Zadegan R M , Irsen S , Famulok M . Nat. Commun., 2018,9:535. doi: 10.1038/s41467-018-02929-2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29416033
[65]	Tam D Y , Zhuang X , Wong S W , Lo P K . Small, 2019,15:e1805481. doi: 10.1002/smll.201805481 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30861628