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截短与修饰的β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

李高 ,  李艳梅

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (1) :14-22

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化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (1) :14-22 DOI: 10.7536/PC191212
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截短与修饰的β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

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Truncated and Modified Aβ Species in Alzheimer’s Disease

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摘要

β-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集和沉积被认为是导致阿尔茨海默病的重要因素,早前的研究多集中在全长无修饰的Aβ1-40和Aβ1-42上。近些年研究发现,在AD患者大脑内存在着多种截短与修饰的Aβ蛋白,它们对AD的疾病进程有不可忽视的贡献。例如,焦谷氨酸Aβ、磷酸化Aβ被认为是AD患者出现症状的标志;截短的Aβ4-40/42在患者脑内的含量与Aβ1-40/42接近且具有类似的聚集性质和毒性;患者脑内氧化压力升高导致的酪氨酸硝基化、二聚化和甲硫氨酸氧化形式的Aβ也具有不同的性质。本文对这些截短与修饰的Aβ蛋白的产生、结构、毒性以及和AD的关联进行了综述。

Abstract

Aggregation of β-amyloid (Aβ) has been considered as an important factor leading to Alzheimer’s disease (AD). Previous studies have focused on the full-length unmodified Aβ1-40 and Aβ1-42. In recent years, it was found that a variety of truncated and modified Aβ species co-exist in AD patients’ brain. These Aβ species contributed to the progression of AD and should not be overlooked. For example, the emergence of pyroglutamated Aβ and phosphorylated Aβ is considered as symptoms of AD. And the most abundant Aβ species in AD patients’ brain should be Aβ4-40/42, which has similar aggregation properties and toxicity with Aβ1-40/42. Due to the elevated oxidative stress in AD patients’ brain, tyrosine nitration, dimerization and methionine oxidation were also identified in Aβ sequence, resulting in different properties. We review here the production, structure and toxicity of different Aβ species and summarize their possible roles in AD pathology.

Graphical abstract

关键词

β-淀粉样蛋白 / 阿尔茨海默病 / 截短 / 磷酸化 / 焦谷氨酸化

Key words

β-amyloid; / Alzheimer’s disease; / truncation / phosphorylation / pyroglutamylation

引用本文

引用格式 ▾
李高, 李艳梅. 截短与修饰的β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病[J]. 化学进展, 2020, 32(1): 14-22 DOI:10.7536/PC191212
Gao Li, Yan-Mei Li. Truncated and Modified Aβ Species in Alzheimer’s Disease[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(1): 14-22 DOI:10.7536/PC191212

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Contents

1 Introduction

2 Pyroglutamylation

3 N-terminal truncation

4 Phosphorylation

5 Nitration, dityrosine and oxidation

6 Glycosylation

7 Isomerization and racemization

8 Conclusion

1 引言

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,患者会出现记忆力下降和行动不便等症状[1]。据统计,2018年全球约有5000万人患有AD,预计到2050年患者数将达到1.52亿[2]。目前尚无有效的药物可以治疗AD,对AD的病理研究还需要更加深入。早期的研究发现,患者大脑内有Aβ蛋白聚集形成的斑块沉积以及Tau蛋白形成的神经元纤维缠结[3],因此研究者们对这两种蛋白进行了广泛而深入的研究。众多研究结果表明,Aβ蛋白在AD的疾病进程中处于核心地位。研究者们根据多方面的研究结果提出了淀粉样沉积级联假说[4],该假说认为由于机体对Aβ蛋白的清除能力下降等因素,导致Aβ蛋白的聚集增多是诱发AD的核心原因[5,6,7]。

Aβ蛋白由跨膜蛋白——淀粉样蛋白前体蛋白(APP)——经过β-内切酶和γ-内切酶依次酶切产生[3],其中γ-内切酶可以切割APP序列中的不同位点,得到C末端长短不一的Aβ蛋白(含37~43个氨基酸)。遗憾的是,目前靶向Aβ的多种临床治疗策略尚无成功的案例,包括BACE1酶抑制剂、针对Aβ不同序列和聚集体的单抗以及多种Aβ聚集抑制剂等[8,9,10,11,12]。

这些失败的临床试验表明目前对AD致病机制的研究还不够完善,对大脑内的Aβ等相关蛋白还需要更进一步的研究。实际上,此前的研究多集中在全长无修饰的Aβ1-40和Aβ1-42上。近些年研究发现,在AD患者大脑内存在着多种截短与修饰的Aβ蛋白,它们具有不同的序列、结构、聚集性质和毒性[13];而此前设计的靶向Aβ1-40和Aβ1-42的单抗可能无法结合部分截短与修饰的Aβ[14,15]。研究这些截短与修饰Aβ的性质和靶向治疗方法可以为AD的预防和治疗提供新的思路。

Aβ1-40和Aβ1-42的序列如下图1所示,主要的修饰发生在N末端的氨基酸上,包括3-位、11-位焦谷氨酸化,8-位、26-位丝氨酸磷酸化,10-位酪氨酸硝基化、糖基化、二聚化,35-位甲硫氨酸氧化以及1-位、7-位、23-位天冬氨酸和26-位丝氨酸异构或消旋等等[13]。截短则在N末端和C末端均可以发生,得到Aβ2, 3, 4, 5, 11- X以及Aβ X -37, 38, 39, 41等。

2 焦谷氨酸化

β-内切酶的切割位点不具有专一性,其切割APP蛋白还会导致Aβ11- X的产生[16],而11-位的谷氨酸会进一步环化形成焦谷氨酸。2006年,Lee等[17]报道了AD患者和唐氏综合征患者脑内存在Aβ11-40/42以及焦谷氨酸化的pEAβ11-40/42。目前pEAβ11-40/42相关的研究还比较少,焦谷氨酸Aβ的研究多集中在3-位焦谷氨酸Aβ(pEAβ3- X)上。

1992年,Selkoe等[18]对15个AD患者的大脑皮质样本进行Aβ的提取与免疫印迹分析,发现其中有5个样本含有较多的Aβ。对这5个样本进行进一步的液相、质谱和测序发现,约15%~20%的Aβ是3-位焦谷氨酸化的。后续一些相关的质谱研究也证明了AD患者脑内的皮质区和海马区均有3-位焦谷氨酸Aβ的存在[19,20]。氨肽酶A切割全长Aβ[21]形成Aβ3- X,谷氨酸环化酶则完成了谷氨酸的环化过程[22],两种酶一起介导了3-位焦谷氨酸Aβ的形成。

与无修饰Aβ相比,3-位焦谷氨酸Aβ的N末端少了两个氨基酸(Asp和Ala),同时N末端的氨基和谷氨酸侧链的羧基环化形成酰胺键。所以整体少了两个负电荷和一个正电荷,疏水性更强,聚集也更快。研究发现3-位焦谷氨酸Aβ更加耐受大脑内的星形胶质细胞的降解,对神经元和星形胶质细胞的毒性更大[23]。

2012年, Bloom等[24]报道了3-位焦谷氨酸Aβ寡聚体的朊病毒样(prion-like)毒性传染性质。具体而言,Aβ在聚集过程中会先形成二聚体和三聚体等寡聚体,然后寡聚体再转变成纤维,一般认为Aβ的寡聚体和纤维具有更高的神经元毒性。Bloom等发现pEAβ3-42聚集形成的寡聚体毒性比Aβ1-42要大,而将5%的焦谷氨酸Aβ和95%的Aβ1-42共孵育形成的寡聚体毒性接近pEAβ3-42寡聚体的毒性,也比Aβ1-42要大一些。不仅如此,他们将这种共聚形成的毒性寡聚体(5%)继续与Aβ1-42(95%)共孵育,仍能得到毒性较大的寡聚体,这种毒性在传递了3代后仍能保持。这些结果表明焦谷氨酸Aβ的寡聚体不仅毒性更大,同时其可以诱导无修饰的Aβ形成毒性更大的寡聚体。

2016年,Fändrich等[25]报道了对Aβ1-40和pEAβ3-40的聚集性质研究。他们发现pEAβ3-40聚集更快,使用核磁、XRD和FTIR等技术对两种Aβ聚集形成的纤维进行分析,发现二者的构象比较类似;而在TEM观测时发现焦谷氨酸Aβ的纤维更短一些,同时更容易断裂。这些结果表明焦谷氨酸修饰会影响Aβ的聚集速率并影响最终形成的纤维的形貌和毒性。

焦谷氨酸Aβ具有更大毒性的同时具有朊病毒样的性质,因此它可能对AD的疾病进程具有较大的贡献。2008年,Demuth等[26]报道称,AD患者脑内会过表达谷氨酸环化酶,同时焦谷氨酸Aβ的含量也更高。他们使用谷氨酸环化酶的抑制剂PBD150处理小鼠,发现其不仅可以减少小鼠脑内焦谷氨酸Aβ的含量,还减少了多种Aβ的总量,同时小鼠的认知障碍情况也有缓解。

2014年,Walter等[27]报道了他们对认知正常、前兆性AD和AD患者的大脑样本的分析结果,他们认为脑内的不同种类Aβ的含量和沉积情况可以用于表征AD的进程。认知正常的非AD患者检测不到Aβ沉积,第一阶段的前兆性AD患者则可以检测出Aβ1-40/42的沉积,第二阶段的前兆性AD患者则进一步可以检测到焦谷氨酸Aβ,第三阶段的已经出现症状的AD患者则会检测到焦谷氨酸Aβ和磷酸化Aβ。这些结果表明,不同修饰的Aβ可能在AD疾病进程中起到了不同的作用,焦谷氨酸Aβ和磷酸化Aβ的出现可能加剧了疾病的发展。

值得注意的是,焦谷氨酸Aβ与无修饰的Aβ在N末端序列上有显著不同,因此它们与同一种抗体的结合可能会不同。此前强生、辉瑞和礼来公司一起推进的Aβ单抗药物Bapineuzumab在多个临床试验中宣告失败,后续有报道称该抗体靶向的是无修饰的Aβ的N末端序列,无法识别和结合焦谷氨酸Aβ[14,15]。

目前也有一些工作报道了针对焦谷氨酸Aβ的被动免疫疗法和主动免疫疗法,包括单克隆抗体9D5[28]、mAb07/1[29]、mE8[30]以及特异性针对焦谷氨酸Aβ的疫苗[31,32,33](图2)等。这些治疗策略均在AD模型小鼠上取得了较好的效果,有望成为预防和治疗AD的新手段。

3 N端截短

除了上述提到的Aβ11- X是由BACE1酶切产生的,目前尚不清楚其他各种N端截短的Aβ,Aβ2, 3, 4, 5- X在大脑内是如何产生的。近些年关于Aβ2, 3, 5- X的研究不多,Aβ4- X和Aβ11- X则由于含量高以及它们特殊的理化性质受到了一些关注。

1985年,Beyreuther等[34]报道了他们对AD患者和唐氏综合征患者大脑内的淀粉样斑块沉积中的Aβ蛋白的序列鉴定。出乎意料的是,大部分的成分不是Aβ1- X而是Aβ4- X,即N末端第一个氨基酸是苯丙氨酸。2006年[17]和2010年[19],来自英国和瑞典的两个独立课题组也分别报道了他们用质谱技术对AD患者脑内Aβ鉴定结果。他们都发现AD患者脑内含有大量的Aβ4-40和Aβ4-42,质谱信号接近于Aβ1-40和Aβ1-42。

Bayer等[35]对Aβ4- X的各种性质进行了深入研究,他们发现Aβ4-40/42聚集更快,毒性与Aβ1-42和pEAβ3-42接近(图3);其他研究组的工作也证实了这一结果[36]。除此之外,他们构建了过表达Aβ4-42的小鼠模型[35],开发了靶向Aβ4- X的抗体NT4X-167,并证明了该抗体可以缓解AD模型小鼠的认知障碍症状[37,38]。这些结果表明Aβ4- X在AD疾病进程中有重要作用。

值得注意的是,除了作为淀粉样蛋白发挥毒性作用外,Bal等发现Aβ4- X可能可以在大脑内发挥保护作用。2015和2016年,他们连续发表了两篇论文,论证了Aβ4- X与铜离子的强结合[39,40]。由于Aβ4- X的N末端序列是FRH,刚好符合ATCUN序列(类似H2N-Xaa-Yaa-His-的序列可以很强的结合铜离子和镍离子,图4)的要求。因此他们用紫外-可见光谱和电子顺磁共振光谱等实验证明了Aβ4-42与铜离子有很强的结合(K a=1013.5 M-1),甚至于体内的金属硫蛋白-3(Zn7MT-3)也无法竞争结合Aβ4- X结合的铜离子。Aβ1- X与铜离子等金属离子结合后产生活性氧等物质是Aβ发挥神经元毒性的重要途径之一,而Aβ4- X竞争结合铜离子的同时又不会产生较高的活性氧物种,因此Bal等推断Aβ4- X可以起到一定的保护作用。

无独有偶,另外一种大量存在的截短Aβ,Aβ11- X,其N末端为EVH,也符合ATCUN序列的要求。Viles等[41]在2015年也报道了Aβ11- X与铜离子的强结合(K d=2.5×10-14 M)。此外,他们还发现Aβ11-40聚集更快,形成的纤维更短一些。考虑到Aβ1-40的N末端主要为亲水氨基酸,这一结果也可以理解。

AD患者和唐氏综合征患者脑内存在Aβ11-40/42 [17],但是它们在疾病进程中含量的变化以及发挥的作用尚不明确。早期的研究指出Aβ11-42的含量与Aβ1-42接近[42],但还有待更深入的研究。

4 磷酸化

Aβ蛋白8-位和26-位的丝氨酸可以被磷酸化修饰。相关研究表明,蛋白激酶A以及cdc2激酶介导了Aβ的磷酸化[43,44],但这些研究是在体外进行的,机体内Aβ是如何被磷酸化的还未被证明。Walter等认为磷酸化直接发生在胞外的Aβ上,而不是发生在APP蛋白上之后,β-内切酶等再切割APP蛋白得到磷酸化Aβ[44]。在AD患者的脑内检测到了磷酸化的Aβ[44]。Walter等根据他们的研究结果认为磷酸化Aβ的出现标志着AD患者已经出现了明显的症状[27]。

不同位点的磷酸化对Aβ蛋白的性质影响不同。26-位磷酸化的Aβ聚集速度会减慢,甚至无法聚集得到纤维;它倾向于聚集得到稳定的毒性寡聚体[45,46]。Zweckstetter等[45]根据NMR和分子动力学模拟等实验结果,推测可能是磷酸化影响了23-位天冬氨酸与28-位赖氨酸之间的盐桥相互作用,进而抑制聚集(图5)。

多个研究小组对8-位磷酸化Aβ的聚集等性质进行了研究。他们发现这种Aβ聚集速度更快、最终的聚集体毒性也更大[44,47],更加耐受小胶质细胞介导的降解[48]。有研究指出8-位磷酸化Aβ聚集形成的纤维更加稳定,可以耐受高压以及SDS引起的断裂;同时8-位磷酸化的丝氨酸相比无修饰的丝氨酸,具有更强的形成氢键的能力,因此研究者们根据计算的数据推测8-位的磷酸化丝氨酸会和N末端的氨基酸形成更强的氢键,进而可能会影响到纤维的结构[49]。

强伟等[50]使用固态核磁技术测定了8-位磷酸化的Aβ40(pS8-Aβ40)聚集形成的纤维结构,他们发现pS8-Aβ40的纤维结构与之前报道的Aβ40的纤维结构在N端有显著不同。此前一般认为在Aβ的纤维结构中,N端属于灵活可变(flexible)区域,因此往往给出的结构图中会省略掉Aβ1-10的序列[51];pS8-Aβ40则由于8-位磷酸化丝氨酸的氢键等作用,N端结构会更加有序,可以形成β-strand结构。

这些研究表明,磷酸化修饰可以极大地影响Aβ的结构与性质,它们对AD疾病进程的贡献还需要进一步的研究。

5 硝基化、酪氨酸二聚化和氧化

5.1 硝基化

一氧化氮(NO)可以介导产生多种蛋白质的硝基化,包括帕金森症相关的α-synuclein蛋白等[52,53]。AD病理相关的炎症反应作用会导致神经元和胶质细胞内的一氧化氮合成酶(NOS1, NOS2)的表达增加,进而产生更多的NO[54]。因此研究者推测AD患者脑内的Aβ蛋白10-位的酪氨酸也可以被硝基化。

2011年,Heneka等[55]使用抗硝基化Aβ的血清对AD患者的组织进行免疫组化分析,发现在淀粉样斑块内确实有硝基化Aβ的存在。进一步研究发现,硝基化的Aβ1-42可以聚集形成分子量更大的寡聚体,聚集速率也更快。他们还观测到,如果将AD模型小鼠的NOS2酶敲除掉,硝基化Aβ的含量会下降74%,同时Aβ斑块沉积量也会减少,还可以缓解小鼠的认知障碍症状。

值得注意的是,在Heneka等的研究工作中,他们使用的硝基化Aβ并不是合成的多肽,而是用过氧化亚硝酸盐(ONOO-,NO与超氧阴离子作用的产物)处理Aβ1-42,并将得到的混合物用于相关实验。考虑到ONOO-的强反应性,他们得到的不会是单一的硝基化Aβ,实际上可以认为他们探究的是在ONOO-作用后的Aβ的性质变化。2015年高中洪等[56]、2016年Muñoz等[57]分别报道了合成的硝基化Aβ1-40、硝基化Aβ1-42的性质。硝基化Aβ1-40聚集减慢,对SH-SY5Y细胞的毒性更小;硝基化Aβ1-42无法聚集形成纤维,但寡聚体的毒性比Aβ1-42寡聚体要大(图6)。Muñoz等通过计算模拟结果推断,10-位酪氨酸的硝基化会阻断一条纤维上的酪氨酸与另一条纤维26-位丝氨酸之间的相互作用,进而抑制了纤维的形成。

Aβ等相关因素会导致AD患者大脑内氧化压力的升高,而氧化压力的升高又可能会使Aβ发生硝基化等修饰,进一步增强Aβ的毒性,加剧AD的病理进程。

5.2 酪氨酸二聚化

氧化压力和ONOO-的作用下会产生自由基,因此也会使两个酪氨酸连接在一起,得到酪氨酸二聚化的Aβ。Giunta等[58]在1999年报道了ONOO-作用下Aβ的酪氨酸二聚化;Bush等[59]在2004年报道了铜离子作用下Aβ的酪氨酸二聚化。考虑到AD患者脑内的氧化压力较高,这种二聚体应当会出现在患者的大脑中。

Serpell等[60]在2013年使用针对二聚酪氨酸的抗体(anti-dityrosine)在AD患者脑内检测到了信号,但是这一抗体针对的是二聚酪氨酸,并非专一性针对酪氨酸二聚化的Aβ,因此不能确证检测到的一定是二聚酪氨酸化的Aβ。

2019年,Walsh等[61]在Brain上报道了他们对AD患者脑内分离出来的Aβ单体和二聚体的研究。他们用免疫沉淀的方式从AD患者脑内提取出Aβ,然后通过排阻色谱分离得到了4 kD和7 kD的组分。对这两种组分进行质谱分析发现7 kD的组分中有多种Aβ共价交联形成的二聚体,主要的交联发生在1-位的天冬氨酸与22-位的谷氨酸。值得注意的是,Walsh等指出没有检测到酪氨酸二聚化的Aβ。虽然没有检测到不代表一定不存在,但这些研究结果提醒我们,酪氨酸二聚化的Aβ是否在患者大脑内存在还需要更深入的探讨与研究。

有一些报道了酪氨酸二聚化的Aβ的聚集性质研究,但是多数使用的方法是将Aβ氧化后用排阻色谱分离,实际上无法确保得到单一的二聚体[62]。2013年,Hutton等[63]报道了二聚酪氨酸化Aβ1-40/42的固相合成策略,主要使用的是二聚酪氨酸的building block,在树脂上构建了二聚化的多肽并在合成完毕后用高效液相色谱纯化得到产物。后续的表征实验表明,二聚酪氨酸化Aβ1-40的聚集比Aβ1-40要慢得多。

由于Aβ蛋白的疏水性以及易聚集性,实际上合成和纯化难度较大;二聚体合成上的难度应当更大,这也是相关研究进展缓慢的原因之一。

5.3 氧化

Aβ序列中含有35-位的甲硫氨酸,后者很容易被氧化形成亚砜结构。由于AD患者脑内氧化压力会升高,因此研究者推断甲硫氨酸会被氧化并确证了这一推测[42,64]。早期的研究发现,甲硫氨酸被氧化后Aβ聚集速度会减慢[65,66],但可能仍然具有神经元毒性[67]。2004年,Zagorski等[68]用NMR的手段对氧化和非氧化的Aβ1-40/42的单体结构进行了测定,同时对37 ℃聚集条件下的信号变化进行了监测,认为甲硫氨酸的氧化会减少疏水作用和静电相互作用进而抑制聚集。近些年研究者们尝试用分子动力学计算解释氧化对聚集的影响,认为C末端甲硫氨酸的氧化可能抑制了β-sheet或五聚体的形成[69,70]。

6 糖基化

APP蛋白上有N连和O连糖基化位点,2009年,Przybylski等[71]使用过表达APP蛋白的真核细胞系鉴定出了3个O连糖基化位点,这些位点均在苏氨酸上,不在Aβ的序列中。2011年,Jonas Nilsson等[72]在PNAS上报道了他们对认知障碍患者的脑脊液进行质谱分析得到的一些结果。他们发现了O连糖基化的Aβ1- X(X=15~20)等,没有检测到糖基化修饰的Aβ1-38/40/42等。主要的糖基化位点在10-位的酪氨酸,多糖的分子量可以确定但不能确定具体是何种结构的多糖。通过对比他们发现患者脑脊液内糖基化的Aβ含量是非患者的1.1~2.5倍,表明糖基化修饰的Aβ在AD疾病进程中应当有一定相关性。

由于糖肽/蛋白合成纯化比较困难,截至目前仅有两篇工作报道了糖基化Aβ的合成[73,74],研究者试图用合成的标准品来探明大脑内Aβ糖基化的具体形式等。

7 异构与消旋化

异构主要发生在天冬氨酸(Asp)上,指的是天冬氨酸侧链的羧基与其α-羧基位置发生互换,导致异肽键和异天冬氨酸(isoAsp)的形成。异肽键在体内会更加耐受相关酶的降解,在AD患者大脑内检测到Aβ序列中的3个天冬氨酸(Asp1, 7, 23)均会异构化[75]。体外的研究表明isoAsp23会加速Aβ1-42纤维的形成,而isoAsp7则不会[76]。3个天冬氨酸同时异构化的Aβ1-40聚集速度略大于2个Asp异构化(isoAsp7, 23),同时都比Aβ1-40聚集要快[77]。2019年, Clarke等[78]报道了用MicroED解出来的Aβ20-34和23-位天冬氨酸异构化Aβ20-34聚集形成的纤维结构,同时他们验证了异构化Aβ20-34的聚集速度要远大于Aβ20-34。

消旋主要发生在丝氨酸和天冬氨酸上,指的是天然的L-型氨基酸转变成D-型,两者同时存在导致旋光性减弱或消失。早期的研究中指出了D-Asp和D-Ser在AD患者脑中的存在[13,79],2013年研究者利用UPLC-MS/MS等技术在AD患者大脑内鉴定出了D-Asp1-Aβ以及D-isoAsp1-Aβ的存在[80]。研究表明D-Ser26-Aβ1-40聚集速度减慢,不倾向于形成聚集体。1, 7, 23-位的D-Asp和8-位的D-Ser则仍能聚集形成纤维[79,81]。

2019年,Julian等[82]报道了异构化和消旋化会导致Aβ等长寿蛋白(Long-lived protein)更加耐受溶酶体内蛋白酶(Cathepsin)的降解。他们使用了Aβ1-9、Tau594-601、αB57-69等多肽,发现这些多肽的Asp在转变成isoAsp或D-Asp之后均耐受多种组织蛋白酶以及小胶质细胞的降解。

这些研究表明异构和消旋化可能会导致Aβ等蛋白逃逸相关清除机制,进而影响AD等疾病的发生和发展。

8 结论

AD患者脑内存在着多种截短与修饰的Aβ,这些Aβ的结构、聚集性质和毒性等都不尽相同,它们可能在AD疾病进程的不同时期出现并发挥作用。单一性靶向无修饰的Aβ开发的治疗策略不能对所有这些Aβ物种发挥作用,同时有些截短的Aβ物种还可能具有保护性的作用[39,40]。因此需要更详尽地探究这些不同的Aβ物种的分布、含量等随AD发生发展的变化以及它们的病理贡献,同时需要开发特异性的手段来区分不同的Aβ物种,以进行更加精准的研究,并进一步开发新的预防和治疗手段。

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