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氧化铁纳米颗粒在磁共振成像中的应用

秦苗 ,  徐梦洁 ,  黄棣 ,  魏延 ,  孟延锋 ,  陈维毅

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (9) :1264-1273

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化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (9) :1264-1273 DOI: 10.7536/PC200108
综述
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氧化铁纳米颗粒在磁共振成像中的应用

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Iron Oxide Nanoparticles in the Application of Magnetic Resonance Imaging

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摘要

目前临床诊断中钆基造影剂的应用十分广泛,然而其对人体的毒性无法忽视,因此研究者致力于低毒性造影剂的研发。氧化铁纳米颗粒(Iron Oxide Nanoparticles,IONP)因其超顺磁性在磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)中具有良好的暗对比效果,并且具有良好的生物相容性。随着生物材料和分子影像技术的发展,IONP在MRI成像中的应用愈发广泛。近年来,IONP在多模态成像和诊断治疗一体化方面取得了进展。本文将以IONP的MRI成像机理、制备和表面修饰为基础,阐述近年来IONP在MRI成像应用的研究成果和问题,期望IONP取得更好的发展。

Abstract

The application of Gd-based contrast agent is widely broad for magnetic resonance imaging in clinic diagnosis. However, the toxicity of Gd-based contrast agent still cannot be ignored. Therefore, most researchers have made a great effort to find low toxic contrast agent. Iron oxide nanoparticles(IONP) have a great dark contrast effects in magnetic resonance imaging(MRI) due to their superparamagnetic properties, and they also have good biocompatibility. With the rapid development of biomaterials and molecular image technology, the application of IONP in MRI has become more and more broad. In recent years, IONP has made great progress in dual-modal imaging. What’s more, IONP is not only used to clinical diagnosis, but also in treatment. It offers some new strategies for the treatment of disease. Based on the magnetic resonance imaging mechanism and preparation, surface modification of IONP, this review elaborates the research progress of IONP in magnetic resonance imaging in recent years.

Contents

1 Introduction

2 Magnetic resonance imaging principle

3 Development of MRI contrast agent

4 Preparation and modification of IONP

5 Application of IONP in MRI

5.1 Application of IONP in brain MRI

5.2 Application of IONP in liver MRI

5.3 Application of IONP in vessel MRI

5.4 Application of IONP molecular probe in MRI

5.5 Application of IONP in multimodal imaging

5.6 Application of IONP intelligent probe in MRI

5.7 Application of IONP in diagnosis and treatment

6 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

氧化铁纳米颗粒 / 表面修饰 / 成像机理 / 磁共振成像应用

Key words

iron oxide nanoparticles(IONP) / surface modification / imaging mechanism / MRI application

引用本文

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秦苗, 徐梦洁, 黄棣, 魏延, 孟延锋, 陈维毅. 氧化铁纳米颗粒在磁共振成像中的应用[J]. 化学进展, 2020, 32(9): 1264-1273 DOI:10.7536/PC200108
Miao Qin, Mengjie Xu, Di Huang, Yan Wei, Yanfeng Meng, Weiyi Chen. Iron Oxide Nanoparticles in the Application of Magnetic Resonance Imaging[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(9): 1264-1273 DOI:10.7536/PC200108

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1 引言

磁共振成像技术(Magnetic Resonance Imaging,MRI)因无创性、高组织穿透力及较高的分辨率等优点在临床疾病诊断中发挥着重要作用[1]。但MRI敏感性较低,临床应用时常结合造影剂以增强其成像效果[2]。调查显示,大约有30%的MRI成像需要造影剂增强效果。因此,研发优良的造影剂就显得尤为重要。近年来,纳米分子探针作为一类理想的造影剂引起了研究者的广泛关注,纳米分子探针具有靶向性,可以提高MRI的敏感性和特异性,此外,纳米分子探针结合MRI技术可以探查疾病过程中细胞和分子水平的异常,在器官尚未发生器质性变化前诊断疾病,及时治疗,提高病人的存活率。氧化铁纳米颗粒(Iron Oxide Nanoparticles,IONP)易于制备,生物相容性良好,当IONP粒径小于4 nm时,表现为顺磁性,MRI显示为亮效果;当IONP粒径在5~100 nm时,表现为超顺磁性,MRI显示为暗效果[3, 4]。因此,IONP可作为一种十分有发展前景的纳米分子探针应用于MRI中。本文旨在介绍近年来IONP在MRI成像中的应用。

2 MRI成像机理

氢核能做自旋运动,产生磁力矩,通过采用适当频率的射频脉冲对其进行激发,氢核吸收能量,产生MRI现象。当射频脉冲停止,氢核从激发的状态回复到平衡排列状态的过程叫弛豫过程,它所需的时间叫弛豫时间。弛豫时间有两种,即纵向弛豫时间T 1和横向弛豫时间T 2 [5, 6]。人体内不同组织之间水分子含量不同,所以弛豫时间不同,会导致MRI信号不同,MRI技术正是利用这一原理来成像。早期的MRI成像并不需要造影剂,但随着不同组织的弛豫时间相互重叠使MRI成像变得困难,对造影剂的需求也就显得极为迫切。

造影剂可以提高MRI成像的敏感度与特异性,增强信号的对比度,提高成像的分辨率。造影剂本身并不产生信号,它通过改变水质子在周围组织中的弛豫时间来改变信号强度,从而与周围组织形成对比[7]。在软组织中,MRI成像的信号强度主要与纵向弛豫时间T 1和横向弛豫时间T 2有关。根据增强类型可将造影剂分为阳性造影剂和阴性造影剂。阳性造影剂可使组织的T 1弛豫时间缩短,在图像上显示为信号增强,呈现亮效果。阴性造影剂对组织的T 1弛豫时间影响不大,可使T 2弛豫时间缩短,在T 2加权成像时显示为信号减弱,呈现暗效果。

3 MRI造影剂的发展

造影剂的发展轨迹如图1所示。1983年,临床上首次将阳性造影剂二乙三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)用于脑部MRI诊断,取得了良好的效果[8]。自此以来,基于Gd的阳性造影剂的研究愈发广泛。许多研究者以Gd-DTPA为基础,用蛋白质[9]、脂质体[10]和聚合物[11]等高分子物质修饰,提高T 1弛豫率的同时,也延长了此类造影剂的体内半衰期[12],还有研究者制备了Gd2O3,提高了弛豫率,减弱其毒性[13]。然而,Gd类造影剂因Gd元素带来的毒性仍不能忽视[14],因此,研究者尝试采用多种低毒性造影剂。IONP因易于制备、低毒性、良好的生物相容性等优点进入了研究者的视线,IONP粒径在5~100 nm时,具有超顺磁性,进行MRI成像时,缩短T 2,呈现信号减弱状态。1996年,IONP作为阴性造影剂应用于临床,获得了良好的暗对比效果[15]。与Gd类造影剂相比,IONP具有较低的毒性,对人体相对安全。随着疾病临床诊断要求的不断提高,单纯的IONP已无法满足临床诊断需求。因此,研究者采用一些生物活性分子(如叶酸、RGD肽段等)修饰IONP以提高其对疾病的靶向性[16]。以IONP为基,引入其他金属元素(Gd、Mn、Au等)可制备成多模态造影剂以提高疾病诊断准确性[17]。近年来,由于IONP优良的性能,研究者尝试以IONP为基进一步修饰,使其达到诊断治疗一体化[18],已成为研究热点。

4 IONP的制备与表面修饰

目前,制备IONP的方法有很多,如表1所示:共沉淀法[19, 20]、热分解法[21]、微乳液法[22]、水热合成法[23]。共沉淀法制备简单且对实验条件要求较低,是目前实验室最常用的方法。在室温或高温条件下,通过氮气保护,将Fe3+和Fe2+的硫酸盐或盐酸盐溶液混合,在NH3·H2O或NaOH条件下,高速搅拌进行沉淀反应,得到产物Fe3O4。制备得到的Fe3O4易被氧化为γ-Fe2O3,但γ-Fe2O3同样具有良好的磁性,不会影响其性能。目前共沉淀法制备IONP的难点在于控制颗粒尺寸的分布。共沉淀反应时的Fe3+/Fe2+的比例、反应温度、反应时间、搅拌速度和碱浓度等因素均对产物的颗粒分布有影响。有研究表明,当Fe3+/Fe2+的理论摩尔比为2∶1,反应温度在60~90 ℃,反应时间为60 min,反应pH值在10~12时,制备得到的IONP尺寸分布较均匀[24]。高温热分解法是将金属有机化合物置于高沸点的溶剂中加热分解,得到高结晶度的纳米粒子。此方法制备所得的纳米粒子粒径分布均匀且单分散性良好[25]。然而热分解法制得的IONP水溶性很差,在生物体内应用受到限制。因此,采用配体包裹法或配体交换法对其进行表面改性(表2),使其获得更好的水溶性,如使用多巴胺和3,4-二羟苯基丙酸作为配体对Fe3O4纳米颗粒进行修饰,使纳米颗粒表面富含氨基和羧基,不仅得到了水溶性和分散良好的Fe3O4纳米颗粒,还便于其后期功能化[26]。

可对IONP进行表面修饰的物质如表3所示,如:聚合物(如PEG[27]、葡聚糖[28]、壳聚糖[29]),表面活性剂(如十二烷基硫酸钠[30]、油酸),无机金属(如金[31]),无机氧化物(如二氧化硅[32])和生物活性分子(如多肽[33, 34])等。以葡聚糖为例,它无毒性、无抗原性且具有良好的生物相容性,水中溶解度高,包被IONP后,可使其具有良好的水溶性和生物相容性。葡聚糖表面带电荷,用其修饰IONP后,可防止纳米颗粒聚集,具有良好的分散性。此外,利用葡聚糖包被磁性氧化铁纳米颗粒,再连接功能分子,可作为探针应用于磁共振成像,提高其特异性[35]。

5 IONP在MRI成像方面的应用

5.1 IONP在脑部MRI成像中的应用

超小纳米磁性氧化铁颗粒(Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles,USPIO)可用于多发性硬化的早期诊断。USPIO表面用葡聚糖修饰,进入血液后,血浆蛋白对纳米粒子产生非特异性吸附,被吸附的纳米粒子很快被吞噬细胞清除,而纳米颗粒被葡聚糖包裹可避免被血浆蛋白吸附,从而使USPIO具有较长的血液半衰期。将USPIO静脉注射入大鼠体内,MRI结果显示大鼠脑组织呈现低信号,增强对比效果,因此USPIO对多发性硬化的早期诊断具有应用前景[36]。

IONP在脑部MRI成像应用时,是否易于透过血脑屏障成为其应用的一个限制条件。孙琳等[37]用聚天冬氨酸对IONP进行表面修饰,修饰后颗粒的尺寸变化较小,有效调节了纳米颗粒的稳定性,使得纳米颗粒可以更好的透过血脑屏障进入脑组织,获得较好的脑部造影效果。他们采用不同浓度的聚天冬氨酸修饰IONP,考察其对脑部MRI成像的影响,结果发现,当聚天冬氨酸的浓度为0.020 mol/L时,兔脑MRI成像图像中脑白质与脑灰质信号间的差异明显增大,脑组织的细微结构成像更清晰,分辨率更高。

5.2 IONP在肝脏MRI成像中的应用

IONP具有肝脏组织富集特性,进入人体后,主要由肝脏中的枯否氏细胞吞噬,而肿瘤细胞中缺乏此类细胞,无法吞噬IONP,导致其在肿瘤组织中含量较低,由此将正常组织与肿瘤组织区分出来。MRI成像时,IONP含量高的正常组织处,氢核的横向弛豫时间T 2缩短,呈现出暗淡的信号,提高了MRI成像的对比度,有利于肝癌的检出。黄瑞岁等[38]以肝癌大鼠为动物模型,静脉注射IONP,对比给药前后MRI成像效果,随后取实验大鼠的肝脏组织进行H&E染色和普鲁士蓝染色。研究表明IONP确实可以缩短横向弛豫时间T 2,增强负性造影效果,染色结果显示IONP对细胞无损伤且对枯否氏细胞具有被动靶向性。实际临床中,单一成像用于疾病诊断往往显得证据不足,可通过制备同时具有T 1效果和T 2效果的双模态造影剂,以达到相互佐证,提高疾病诊出率的效果,如Li等[39]制备了核壳结构Fe3O4/Gd2O3纳米颗粒,此造影剂同时具备T 1效果和T 2效果,在体外实验中表现出良好的造影效果(r 1 =45.24 mM-1·s-1,r 2 =186.51 mM-1·s-1)和生物相容性。随后静脉注射此造影剂至大鼠体内进行MRI成像,T 2序列成像下在肝脏部位显示出良好的暗对比效果,T 1序列成像下在肝脏部位血管中显示出良好的亮对比效果。Zhou等[40]制备了Gd2O3嵌入的Fe3O4复合材料GdIO,表现出良好的T 1效果(r 1 =69.5 mM-1·s-1)和T 2效果(r 2 =146.5 mM-1·s-1),在动物MRI成像中可观察到良好的对比效果(图2)。因此,IONP在肝脏MRI成像方面具有可观的前景,但其双模态造影效果是否适用于人体仍然有待考察。

5.3 IONP在血管MRI成像中的应用

IONP用作血液对比剂时,最大的挑战是纳米颗粒药物动力学的控制,纳米颗粒经静脉注射进入体内,被内皮网状系统识别,随后被血液迅速清除,导致纳米颗粒血液半衰期较短。为了改善这一缺点,Boni等[41]提出了将IONP封装入红细胞,可阻止内皮网状系统对纳米颗粒的快速摄入,从而延长纳米颗粒的血液半衰期。研究结果显示:装载红细胞的IONP具有更高的r 2弛豫率和更长的血液半衰期。但其缺乏生物体内实验数据支撑,能否应用于生物体内有待研究。

动脉粥样硬化常见且多发,严重威胁人类生命健康,早期诊断对治疗此疾病尤为重要。在动脉粥样硬化的发展中,炎症扮演着重要角色,动脉粥样硬化斑块中的炎症加重会增加斑块破裂和血栓形成的风险。因此,检测动脉壁的炎症水平可用作动脉粥样硬化的早期诊断[42]。巨噬细胞是动脉粥样硬化斑块中最丰富的炎症细胞,IONP可以进入巨噬细胞,缩短周围组织的T 2弛豫时间,在MRI成像中显示出低信号。为此,Smits等[43]利用USPIO结合MRI检测炎症水平,结果显示USPIO在动脉硬化斑块动脉壁中的摄取确实高于非斑块动脉壁(图3),证实了USPIO在人体动脉粥样硬化中的有潜在的应用。此外,血管内线圈的研制与基于此的冠状动脉MRI成像对动脉粥样硬化的诊断与治疗提供了一种新策略[44~46]。

5.4 IONP构建分子探针在MRI成像中的应用

叶酸受体在胃癌、乳腺癌、鼻咽癌等上皮性肿瘤中高表达,为常见的靶点之一。Choi等[47]利用葡聚糖修饰IONP,偶联叶酸构建分子探针,以富含叶酸受体的鼻咽表皮癌细胞为实验组,以缺乏叶酸受体的肺癌细胞为对照组,加入探针培养1 h。研究结果显示实验组对分子探针的摄入量远高于对照组。随后静脉注射分子探针至荷瘤鼠体内进行MRI成像,结果表明注射分子探针后肿瘤部位有明显的信号降低。因此,此分子探针可特异性地与肿瘤组织结合,提高肿瘤的检出率。Li等[16]制备了PEI修饰的IONP,并偶联叶酸分子提高其靶向性,动物MRI成像显示在肿瘤部位产生了明显的暗效果。

5.5 IONP在多模态成像中的应用

多模态成像策略融合多种成像技术的优势,为疾病的诊断提供了更加全面且准确的信息,推动了多模态成像分子探针的研究进展。如图4所示,Zhou等[48]制备了草莓样Fe3O4-Au复合物纳米颗粒,同时具有增强X射线衰退性质和超顺磁性,在体外实验中显示出良好的T 2效果和CT增强效果。随后将Fe3O4-Au纳米颗粒系统给药至正常鼠、脂肪肝模型鼠、肝硬化模型鼠、肝癌模型鼠,观察体内成像效果。结果显示,在脂肪肝模型鼠中,Fe3O4-Au表现出良好的T 2效果(信号最高增强49.06倍)和CT增强效果(CT变化值为52 HU),MRI成像和CT成像互相佐证,提高疾病诊断的准确性。在肝硬化模型鼠和肝癌模型鼠中,注射Fe3O4-Au后,肝实质在MRI成像和CT成像中明显强化,突出病灶,这表明Fe3O4-Au具有良好的双模态成像效果。为了评估Fe3O4-Au的生物安全性,取大鼠主要器官(心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肺)的组织进行H&E染色,结果显示,Fe3O4-Au在注射后的一个月内未造成明显的毒性反应。

MRI成像具有较高的组织穿透力和空间分辨率,但敏感度较低。SPECT成像具有高敏感度,但空间分辨率较低。因此,临床上常将两种成像技术结合起来进行多模态成像,将两者的优点结合,提高疾病的检出率。研究者利用IONP偶联99 mTc、RGD肽段和GE11肽段制备双模态分子探针。99 mTc是SPECT成像的标记元素,RGD肽段可与肿瘤血管中高表达的αvβ3整合素特异性结合,GE11肽段可与在人表皮细胞和恶性肿瘤(如肺癌)中高表达的表皮生长因子受体特异性结合。此探针可用于早期肝癌的检测,研究者将此探针和未偶联RGD肽段、GE11肽段的探针静脉注射入荷瘤鼠体内进行MRI成像和SPECT/CT成像,MRI成像结果显示静脉注射30 min后实验组肿瘤部位有明显的信号降低,对照组无明显变化。SPECT/CT成像结果显示实验组探针在肿瘤部位的摄取明显高于对照组,由此证明该分子探针具有良好的靶向性,在早期肝癌的检出方面具有很好的应用前景[49]。

5.6 IONP智能型探针在成像中的应用

高通透-滞留效应(Enhanced Permeation and Retention Effect,EPR)在纳米颗粒靶向肿瘤递送中的应用十分广泛,EPR效应是指因肿瘤组织处血管内皮细胞排列疏松、结构完整性差、缺乏淋巴回流、纳米粒子更易富集在此[50, 51]。但是研究者发现虽然小尺寸纳米颗粒(尺寸<15 nm)可以进入肿瘤组织深处,但伴随外渗现象,蓄积不足。大尺寸纳米颗粒(50~200 nm)易在肿瘤组织中蓄积,然而难以进入肿瘤组织深处,导致EPR效应在实际应用中效率很低。Wang等[52]制备了一种寡糖修饰的超小氧化铁纳米颗粒(Ultrasmall Iron Oxide Nanopaticles, uIONP)智能型造影剂,此造影剂在正常体液条件下为3.5 nm的的Fe3O4纳米颗粒[53],表现出顺磁性质,在MRI成像下显示为亮效果,进入酸性环境的肿瘤组织中,此材料聚集成大颗粒,表现为超顺磁性,在MRI成像下表现出暗效果。光子显微成像显示此智能造影剂可以进入肿瘤深处,增强了EPR效应;在乳腺癌模型鼠MRI成像中显示出良好的T 1效果和T 2效果,两种成像方式互相佐证,提高了肿瘤诊断的准确性(图5)。但此造影剂在不同动物不同组织中的应用仍然有待探索。

肿瘤细胞以不同于正常细胞的途径代谢,产生的肿瘤微环境为纳米颗粒靶向递送提供了特征性的生理化学条件[54],如弱酸性环境[55, 56]、高基质金属蛋白酶含量[57]、高谷胱甘肽(GSH)含量[58]等。这些条件为纳米颗粒靶向递送和基于纳米颗粒的靶向载药及治疗提供了新思路。Lu等[59]制备了i-motif修饰的IONP,此纳米颗粒在正常体液条件(pH=7.4)下为120 nm左右的氧化铁组装体(Responsive Iron Oxide Nanocluster Assembly,RIA),MRI成像下呈现暗效果,进入弱酸性环境(pH=5.5)下解聚为20 nm左右的RIA,在MRI成像下呈现亮效果。静脉注射此颗粒至肝癌模型鼠,MRI成像观察到肝癌组织呈现明显的亮效果,正常肝组织呈现明显的暗效果,对比较为明显,有利于微小肝癌的诊出[60]。

5.7 IONP在诊断治疗一体化中的应用

成像介导治疗在诊断疾病的基础上,可以示踪治疗过程,使治疗过程可视化,在肿瘤治疗方面研究较为广泛。Feng等[61]制备了Au/PPY@Fe3O4复合材料,MRI弛豫率测定和X射线衰减实验证明其具有良好的T 2成像效果(r 2 =128.57 mM-1·s-1)和增强CT成像的效果,体外光热消融试验显示出此材料对癌细胞具有杀伤作用。此项研究仅追踪至细胞水平,在生物体内的应用前景尚未可知。Xu等[62]利用Fe3+、花青素和PLG-g-mPEG制备了FeAP-NPs复合材料,在体外体内光声成像和MRI成像中均表现出良好的成像效果。并且此材料具有高光热转化效率,MCF-7荷瘤鼠的肿瘤光热消融实验显示其对肿瘤具有杀伤作用(图6)。此研究追踪至小动物水平,在大型动物甚至人体中的应用仍待探索。

Chen等[63]利用二硫键连接USPIO和二氧化硅包被的Au纳米花圈,制备了一种复合材料AuNW,此材料进入肿瘤组织后,二硫键被肿瘤中高含量的GSH断裂,USPIO从中释放,在MRI成像下显示出亮效果,加之AuNW显示出的光声成像效果和光热消融肿瘤效果,实现了肿瘤诊疗一体化,具有很好的应用前景(图7)。Zhang等[64]制备了高纵横比的一维磁小体样磁性氧化铁纳米链(One Dimension Magnetosome-Like Ferrimagnetic Iron Oxide Nanochains, 1D MFIONs),用携带脑源性营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)基因的质粒DNA(Plasmid DNA, pDNA)修饰,并与间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)组装成组装体用于大脑缺血中风后的恢复治疗。在这个系统中,MSCs可迁移至受损大脑释放BDNF,1D MFIONs 可上调趋化因子CXCR4的表达,促进MSCs向大脑的归巢,与此同时,携带BDNF基因的pDNA可上调BDNF表达,共同作用于受损大脑,促进中风后恢复。1D MFIONs良好的T 2成像效果(r 2=310.92 mM-1·s-1)和组装体良好的治疗效果实现了诊断治疗一体化和诊断进程可视化,这种细胞结合纳米粒子的疗法为疾病的治疗提供了新方法(图8)。

6 结论与展望

IONP因良好的生物相容性、无毒性和无抗原性成为了人们研究造影剂的首选材料。而提高造影剂的靶向性对提高疾病检出率有着至关重要的作用。因此利用IONP连接抗体、受体等生物分子作为探针来特异性识别疾病早期标志分子显现出十分可观的前景。多模态成像将多种成像手段结合起来,实现了优势互补,对疾病的诊断更加准确[65, 66]。基于此,成像介导治疗的发展也愈发迅速,它以无创方式进行,并使疾病治疗可视化,是一个十分有潜力的研究方向。但在此过程中,仍有一些问题有待解决:(1)稳定地大规模地生产IONP的方法仍然有待探索,关于IONP表面修饰、晶格结构和组装方式对其性能的影响仍没有完整的理论支持,此方面有待研究者深入探索,以指导高性能造影剂的研究。(2)目前的靶向治疗研究多专注于纳米粒子与体内靶点的结合力强弱,然而纳米粒子在进入复杂的体内环境后,如何保持自身完整的情况下避免血液中蛋白吸附和免疫系统吞噬等问题,同样值得研究者们重视。(3)基于IONP的多模态造影剂和智能造影剂的开发不仅提高了疾病诊断准确性,还为疾病的治疗提供了新策略。但是,其在人体内的诊断治疗效果和不良反应仍然有待进一步考察。此外,在IONP诊疗一体化应用当中,如何使治疗进程具有可控性同样值得研究者探索。随着分子影像学与材料学的日益发展和紧密联系,将会推进基于IONP的诊疗一体化进程。

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基金资助

*国家自然科学基金项目(U1967215)

*国家自然科学基金项目(81671789)

*国家自然科学基金项目(11502158)

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