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二茂铁骨架系列三齿配体的合成及其在铱催化不对称氢化中的应用

林鑫 ,  管凡夫 ,  温佳琳 ,  邵攀霖 ,  张绪穆

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (11) :1680-1696

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化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (11) :1680-1696 DOI: 10.7536/PC200436
综述
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二茂铁骨架系列三齿配体的合成及其在铱催化不对称氢化中的应用

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Synthesis of Chiral Tridentate Ligands with a Ferrocene Framework and Their Applications in Ir-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation

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摘要

本文主要介绍了一系列基于二茂铁骨架的三齿配体:f-amphox、f-ampha、f-amphol和f-amphamide的合成及其应用。这四类手性膦氮配体的铱络合物可以高活性(TON高达1 000 000)、高转化率(>99%)、高对映选择性(>99% ee)地催化(官能团化)酮等底物的不对称氢化反应。该系列配体成功地应用于地诺帕明、苯福林和沙丁胺醇等手性医药中间体的不对称合成。与传统路线相比,这些合成方法更高效,副产物更少,“三废”排放量更低。

Abstract

In this review, the synthesis and application of a series of tridentate ligands, such as f-amphox, f-ampha, f-amphol and f-amphamide, bearing ferrocene skeleton are introduced. The corresponding iridium complex based on these chiral P-N ligands can catalyze(functionalized) ketones with high TON(up to 1 000 000), excellent conversion(>99%) and enantioselectivity(>99% ee). The application of the f-series ligands has successfully realized the asymmetric synthesis of many chiral pharmaceutical intermediates such as Dinopramine, Phenylephrine and Salbutamol. These approaches are more efficient, generating less by-products and lower industrial emissions compared with the traditional routes.

Contents

1 Introduction

2 History of tridentate ferrocene ligands

2.1 The development of tridentate ligands

2.2 Special properties of ferrocene skeleton

2.3 Representative ligands containing ferrocene framework

3 f-amphox

3.1 The synthesis of f-amphox

3.2 Application of f-amphox in asymmetric hydrogenation

4 f-amphol

4.1 The synthesis of f-amphol

4.2 Application of f-amphol in asymmetric hydrogenation

5 f-ampha

5.1 The synthesis of f-ampha

5.2 Application of f-amphol in asymmetric hydrogenation

6 f-amphamide

6.1 The synthesis of f-amphamide

6.2 Application of f-amphamide in asymmetric hydrogenation

7 New mechanism insight about asymmetric hydrogenation

7.1 Hydrogenation mechanism of N—H structure

7.2 The chiral sources of f series

7.3 Transition state model of asymmetric hydrogenation

8 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

二茂铁 / f-amphox / f-ampha / f-amphol / f-amphamide / 不对称氢化

Key words

ferrocene / f-amphox / f-ampha / f-amphol / f-amphamide / asymmetric hydrogenation

引用本文

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林鑫, 管凡夫, 温佳琳, 邵攀霖, 张绪穆. 二茂铁骨架系列三齿配体的合成及其在铱催化不对称氢化中的应用[J]. 化学进展, 2020, 32(11): 1680-1696 DOI:10.7536/PC200436
Xin Lin, Fanfu Guan, Jialin Wen, Pan-Lin Shao, Xumu Zhang. Synthesis of Chiral Tridentate Ligands with a Ferrocene Framework and Their Applications in Ir-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(11): 1680-1696 DOI:10.7536/PC200436

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1 引言

不对称催化氢化是合成手性化合物(如药物和天然产物)简洁、经济和高效的方法,发展高活性和高立体选择性的催化体系一直是不对称催化领域的重大基础性课题[1, 2]。

随着我国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)和带量采购政策的推行,医药企业竞争压力增大,利润减少;行业基础研究和转化能力薄弱,高质量创新成果少;清洁生产和“三废”治理水平较低;化学原料药可持续发展后劲不足。为此,发展高效的有机合成方法学,开发具有自主知识产权及国际竞争力的药物绿色合成新工艺,实现原料药“生产成本低,质量好,污染小”的目标,是医药产业的立足之本和制胜关键。

不对称氢化反应在药物中间体的不对称合成中应用广泛。如:1)美国孟山都公司(Monsanto)的L-DOPA的合成(脱氢氨基酸的不对称氢化反应,以Rh-DIPAMP为催化剂,获得94% ee的产物,转化数为2000)[3],2)日本高砂公司(Takasago)L-薄荷醇的合成(以Rh/BINAP络合物为催化剂的不对称异构化反应,获得98% ee的产物,转化数为300 000)[4]。尤其在2012年,德国巴斯夫公司(BASF)运用不对称氢化反应成功实现了10 000吨L-薄荷醇的合成[5]。

2 二茂铁骨架三齿配体的发展历程

2.1 三齿配体的发展历程

在过去的几十年里,数以千计的手性催化体系相继被开发出来,并成功地应用于不对称催化反应。然而更新颖、更通用和更高效的催化体系仍然十分缺乏。

相比双齿配体而言,手性三齿配体通常具有更加稳固不易变形的骨架,有更强的给电性,在反应位点(过渡金属)周围提供更深入的“手性口袋”。因此,理论上三齿配体在不对称催化反应中效果更佳[6]。

1989年,Nishiyama等[7]合成的三齿配体Pybox具有优异的不对称诱导性能(如图式1),广泛应用于环丙烷化反应、Diels-Alder反应、1,3-偶极环加成反应、不对称Aldol反应和偶联反应等不对称催化反应[7]。

张绪穆等[8]利用“NH效应”策略,设计并合成了含有手性Ambox结构单元的配体(R)-Ph-ambox和(S,R)-indan-ambox。(S,R)-indan-ambox系列配体证明了NH部分对于提高催化剂活性和选择性起到了重要作用。它们成功地应用于简单芳香酮的不对称转移氢化和不对称氢化中(如图式2)。

2011年,周其林等[9]成功地设计与合成了SpiroPAP三齿配体(如图式3),该螺环骨架的三齿配体在不对称氢化应用中表现卓越。

表1对比了工业上应用广泛的[RuCl2(BINAP)(diamine)]催化剂和Ir/f-amphox催化剂,显示出Ir/f-amphox催化剂在底物范围、催化效率和成本上的优势。首先,在苯乙酮的不对称氢化中,f-amphox催化剂的转化数高达1 000 000,高于钌催化剂的100 000,氢化产物ee值也高达99.9%,略高于钌催化剂;第二,f-amphox催化剂体系只需要弱碱(碳酸钾),不需要加强碱(叔丁醇钾),因此新体系可以兼容遇碱不稳定的底物;第三,钌催化剂无法催化2-乙酰吡啶的不对称氢化,相比之下,铱催化剂并不受很大影响,转化数依然高达10 000,产物ee值高达99%;最后,f-amphox的制备更容易,原料更便宜易得。

2.2 二茂铁骨架的特殊性质

手性二茂铁骨架是一个优势的配体骨架,通常的手性二茂铁膦配体具有稳定性好和易于制备的特点。不同类型的手性导向基团被引入二茂铁骨架用来制作面手性二茂铁衍生物,其中,Ugi’s amine是最具潜力的一个。手性的Ugi’s amine有两个重要特性。其一,在二茂铁骨架上,二甲氨基对基团的引入起到定位效应,可以高立体选择性地实现邻位锂化(如图式4)[10]。1,2-双取代二茂铁衍生物PPFA和1,1',2-三取代二茂铁衍生物BPPFA是首例面手性化合物[11],它催化了第一例不对称Suzuki交叉偶联反应。其二,Ugi’s amine中的二甲氨基发生SN1反应时构型保持不变;动力学和立体化学的研究说明与二甲氨基相连的碳发生的SN1反应是二茂铁骨架参与的非典型的SN1反应,反应中产生α-二茂铁碳正离子中间态,最终得到构型保持的产物(如图式5)[12]。由于手性Ugi’s amine的这两个特点和该化合物的廉价易得,因此常常将其作为合成许多手性二茂铁类配体的原料。

2.3 含有二茂铁骨架的代表性配体

基于二茂铁骨架的优势,含有二茂铁骨架的手性膦配体迅速发展。20世纪90年代,Ito等[13]发展了一类基于二茂铁骨架的手性膦配体TRAP(如图式6)。TRAP配体在不对称氢化反应中有着广泛的底物范围。

1994年,Togni及Spindler等[14]报道了一类高效高选择性的基于二茂铁骨架的非C2对称手性膦配体JosiPhos(如图式6)。JosiPhos在不对称氢化反应研究和工业上都得到了成功应用[14]。

1998年,Knochel等发展了二茂铁骨架手性膦配体MandyPhos[15]和基于二茂铁骨架的非C2对称手性双膦配体TaniaPhos[16](如图式6)。MandyPhos在Rh催化的α-脱氢氨基酸的不对称氢化反应中表现出了很好的反应活性及对映选择性。TaniaPhos配体在Rh或Ru的不对称氢化反应中有着广泛的底物适用性。

2003年,Weissensteiner及Spindler等[17]也报道了基于二茂铁骨架的手性双膦配体Walphos(如图式6)。其在Ru催化的不对称氢化反应中也有着重要应用。

陈卫平等发展了基于二茂铁骨架的三齿配体TriFer[18]和ChenPhos[19](如图式6),利用三级胺与羧酸产生的离子对作用,实现了对不饱和酸的不对称氢化。

2016年,张绪穆等通过引入轴手性联萘结构发展了一类含有膦杂七元环的二茂铁手性膦配体f-Binaphane(如图式6),f-Binaphane配体在Ir催化的非环状芳基取代的亚胺及其衍生物的不对称氢化反应中表现出优异的催化活性及对映选择性。

2018年,钟为慧等[20]发展了一类含有二茂铁结构的手性P-N-N三齿配体f-diaphas,结构稳定,易于合成。同时其与[Ir(COD)Cl]2制备的复合物铱催化体系可高效催化芳烷酮类、二芳酮类化合物的不对称氢化,并得到优异的对映选择性和产物收率[21]。

手性配体的设计往往遵循四大基本原则:1)刚性的骨架;2)可通过位阻效应和电子效应来调控配体的空间位阻和电性;3)操作简洁易合成,低成本;4)发展新骨架以期获得新颖高效的配体类型。这些因素会影响反应的活性和选择性。

基于C2对称的双口恶唑啉类三齿配体ambox,张绪穆等设计将其中一个手性口恶唑啉替换为更具位阻和富电性的膦配体从而得到手性诱导更好和螯合能力更强的含NH的三齿P-N-N配体(手性诱导模型如图式7),同时利用二茂铁骨架的优势发展的一系列以二茂铁为骨架的新型手性膦氮配体(f-amphox、f-amphol、f-ampha、f-amphamide)在(官能团化)酮类底物的不对称氢化反应中表现优异。

3 f-amphox

f-amphox(ferrocene aminophosphoxazoline)是一系列含有富电子基的三齿二茂铁氨基膦口恶唑啉配体。该配体结合了NH效应和膦配体富电子的特点。f-amphox中NH官能团对于反应有着重要作用,一方面在反应中既可以配位,作为氢键的给体或者氢键的受体,另一方面又可以作为中间体提供质子(图1)。

相较以前的手性三齿配体,f-amphox是一个电负性更强,手性环境更好的三齿配体,不仅保证了对底物的优异选择性,反应活性更是大大提高,而且张绪穆等发展的三齿配体的合成路线更加简单,适于大规模的生产,更具工业应用价值。

3.1 f-amphox的合成

2016年,在(R)-Ph-ambox的基础上,引入了膦基二茂铁单元以替代其中一个口恶唑啉,合成了一系列新的口恶唑啉膦基二茂铁(f-amphox)的配体(如图式8)。该系列配体从(S)-Ugi’s amine出发,合成路线简单,在空气中稳定,与铱金属络合后,在对简单芳基烷基酮的不对称氢化中,显示出了很高的活性和很好的选择性[23]。

3.2 f-amphox在不对称氢化的应用

3.2.1 Ir/f-amphox在简单酮化合物不对称氢化中的应用

Ir/f-amphox在简单酮底物的不对称氢化中显示出了极高的效率和选择性(如图式9)[23]。转化率均>99%,ee值高达>99%,转化数达到1 000 000。

3.2.2 Ir/f-amphox在卤代酮化合物不对称氢化中的应用

张绪穆等[24]将Ir/f-amphox体系应用于卤代酮的不对称氢化中(如图式10)。卤素可以被亲核试剂取代,便于进一步修饰产物的基团。对于α-氯代和溴代苯基酮的氢化,产物产率均可以高达>99%,ee值高达>99%,其中α-氯代对甲氧基苯乙酮氢化的转化数高达20 000。但该催化体系对于2-氯-2,3-二氢茚-1-酮没有催化活性,而张绪穆等发展的Ir/f-amphol体系对于该环状氯代酮的不对称氢化,效果优异,产物转化率高达>99%,ee值为96%,dr值为>25∶1。

3.2.3 Ir/f-amphox在α-酮酰胺不对称氢化中的应用

手性α-羟基酰胺结构广泛存在于药物分子和具有生物活性分子中,如第二代头孢类广谱抗生素(如图式11化合物4),具有抗细胞增殖活性分子(如图式11化合物5)以及缓激肽拮抗剂(如图式11化合6)。另外,手性α-羟基酰胺可以通过一步化学反应得到手性1,2-氨基醇。

鉴于手性α-羟基酰胺化合物在制药领域巨大的工业价值,多种合成手性α-羟基酰胺的方法被开发。如不对称拆分、不对称Passerini反应、α,β-环氧酰胺的不对称开环以及酶催化等。迄今,α-酮酰胺最直接的合成手性α-羟基酰胺的方法,一直存在对映选择性差、催化活性低,底物适用范围低的缺点。2017年,张绪穆等取得了较大突破,催化剂用量可以低至十万分之一(S/C=100 000),具有巨大的工业应用价值(如图式12)[25]。

3.2.4 Ir/f-amphox在β,γ-不饱和α-酮酰胺类化合物不对称氢化中的应用

手性高苯丙氨酸及其衍生物是有机合成中的重要中间体,这种结构单元存在于许多手性生物活性分子中,其中包括很多上市的药物,例如,雷米普利、贝那普利和依那普利等。

张绪穆等[26]通过β,γ-不饱和α-酮酰胺类化合物的不对称氢化实现手性高苯丙氨酸衍生物的不对称合成(如图式13)。如图式14所示,其中不对称氢化是关键步骤,氢化底物β,γ-不饱和α-酮酰胺类化合物可从羟醛缩合获得,得到的手性醇可以转化为氨基酸。氢化步骤的难点在于化学选择性和对映选择性的控制。

如图式15所示,将该反应路线应用到贝那普利的合成中,两步合成中间体(S)-2-羟基-4-苯基丁酸甲酯的产率为55%,ee值为94%[27]。同时,f-amphox系列配体还可被应用于各类酮酸酯的不对称氢化中[28, 29]。

本路线具有以下特点:1)对映选择性好(98% ee),克级规模实验中ee值略有下降至95%;2)该方法可以以55%收率、94%的ee值合成贝那普利的关键中间体;3)催化效率高,可以在短时间和低压条件下较快地得到产物;4)选择性好,底物中的双键可以和铱催化剂配位而保留,只有羰基被还原。本路线操作简单,转化率和选择性高,成本低廉,具有原子经济性高和环境友好等优点,具有非常良好的工业化应用前景。

3.2.5 Ir/f-amphox在α-氨基酮不对称氢化中的应用

在过去的数十年中,利用钯、铑、钌等金属与手性膦配体络合所得的催化剂对α-氨基酮进行不对称氢化,从而得到1,2-氨基醇的技术得到了巨大的发展。其中,以周其林等[31]于2014年发表的chiral spiro iridium催化体系最具代表性,在对α-氨基酮的不对称氢化中取得了极高的选择性和转化数。

手性1,2-氨基醇是一种广泛存在于多种药物分子和天然产物之中的重要片段(如图式16),如苯福林((R)-Phenylephrine)、沙丁胺醇((R)-Salbutamol)、地诺帕明((R)-Denopamine)、肾上腺素((R)-Adrenaline)、氯丙那林((R)-Clorprenaline)、熊果苷((R)-Arbutamine)、米拉格罗内((R)-Mirabegron)、茚达特罗((R)-Indacaterol)、依鲁斯他((R)-Eliglustat)等。同时,手性1,2-氨基醇还被作为手性助剂和配体应用于不对称合成。

张绪穆等[32]通过Ir/f-amphox催化实现α-氨基酮的不对称氢化高效合成(如图式17),反应具有对映选择性好、高收率和高转化数的特点,绝大多数底物在催化剂用量0.002 mol%(S/C=50 000)的情况下取得99%以上的转化率和99%以上的ee值,最高转化数达到500 000。

利用该方法能成功地制备苯肾上腺素、沙丁胺醇和地诺帕明等一系列重要药物[29]。如图18所示,(R)-苯肾上腺素的中间体氢化,可获得95%的收率,>99%的ee值,转化数高达200 000,对于医药工业生产具有重要意义。

2017年,张绪穆等[33]通过采用动态动力学拆分的策略,将Ir/f-amphox催化体系应用于α-氨基芳基烷基酮的氢化中,获得一个醇手性中心和一个氨手性中心(如图式19)。产物ee值大于99%,dr值为99∶1,转化数高达100 000。更重要的是,该方法被用于合成临床抗肿瘤药物(S,S)-R116010的关键中间体(>99% ee,99: 1 dr)(如图式20)。同时,该催化剂还可以被用于合成依利格鲁司他和可治疗糖尿病的奥格列汀等药物。该催化剂催化α-羟基酮的不对称氢化也有很好的效果[34]。特别是对于羟基丙酮和1-羟基-2-丁酮的不对称氢化,选择性依然很好,产物ee值分别达到93%和96%。

3.2.6 f-amphox配体应用于其他药物分子的合成

f-amphox配体可应用于众多药物分子的合成(如图式21),如抗抑郁药度洛西丁(Duloxetine)、泌尿系统解痉药索利那新(Solifenacin)、抗多动症药阿托莫西汀(Atomoxecine)、降血糖药依折麦布(Ezetimibe)、抗癫痫药艾司利卡西平(Eslicarbazepine)、神经抑制剂达泊西汀(Dapoxetine)、老年痴呆抑制剂卡巴拉汀(Rivastigmine)、抑制剂RG-1678(Bitopertin)、抗过敏剂孟鲁司特(Montelukast)、肿瘤抑制剂克唑替尼(Crizobinib)和强心药地诺帕明(Denopamine)。

以强心药地诺帕明为例,现有合成方法主要有以下几种。

1) 1999年,中科院成都有机化学所公开了地诺帕明消旋体的制备方法[37]。在该方法中,第一步使用三乙胺为碱,反应可控性差,不利于放大;最后一步,2 g底物需要使用5%钯-活性炭0.1 g催化氢化,催化效率低,生产成本高,并且最终得到的化合物为消旋体,需要经过拆分才可以获得所需构型化合物。具体如图式22所示。

2) 1986年,田边制药株式会社有机化学研究所公开了合成地诺帕明的方法[38]。该方法反应路线长,得到的中间体需要经过手性拆分,至少需要浪费掉一半的物料,还需要使用大量重金属催化脱去酚羟基上的保护,进一步增加成本。具体如图式23所示。

3) 1993年,田边三棱制药株式会社有限公司公开了一种对应选择性合成地诺帕明的方法[39]。该方法在低温条件下,可取得88%的对映选择性,95%的产率,所得氢化产物还需要经过进一步重结晶,以获得符合手性需求的中间体,然后经过脱去保护基团,获得最终地诺帕明化合物。该方法虽取得手性产物,但路线长,生产成本高,三废多。具体如图式24所示。

4) 2007年,张绪穆等[40]公开了一种不对称氢化法制备地诺帕明的方法。该方法以对羟基苯乙酮为起始物料,最终获得的地诺帕明ee值仅88%,达不到制药要求,仍需要经过重结晶提高ee值,并且底物对催化剂的转化数仅达到100,放大生产成本高。具体如图式25所示。

现有技术中地诺帕明的制备工艺复杂,而且中间产物过多,目前该药物的制备方法仍是以消旋体的化学拆分为主,这导致制备的时间和成本都大大增加,同时废弃物料的增加加大了环保压力。

2019年,张绪穆等[41]发展了通过Ir/f-amphox催化不对称氢化合成地诺帕明的方法,如图式26所示,以解决上述技术路线中提出的问题。该方法步骤简单,操作简便,条件温和,可以高效不对称氢化合成地诺帕明,催化剂用量仅为0.002 mol%(S/C=50 000),具有巨大的工业应用价值。

4 f-amphol

f-amphol(ferrorence aminophosphinealcohol)是一系列新型的、模块化的二茂铁P-N-O配体(图2)。

4.1 f-amphol的合成

2016年,张绪穆等[42]由便宜易得的Ugi’s amine,氯化磷和氨基醇出发,设计并合成具有二茂铁骨架的P-N-O配体(f-amphol)[42]。Ir/f-amphol被用于催化简单芳基烷基酮的不对称氢化,获得高达99.9%的对映选择性,转化数达到200 000。f-amphol的合成路线如图式27所示。

4.2 f-amphol在不对称氢化中的应用

f-amphol在催化不对称氢化反应中表现出高活性和高选择性,具有广阔的工业应用前景。

Ir/f-amphol在苯乙酮系列底物的不对称氢化中显示出了极高的效率和选择性(如图式28)。转化率均>99%,ee值高达>99%,转化数达到10 000[43]。

手性苯并稠环醇是很多重要药物的中间体,包括治疗帕金森病的雷沙吉兰甲磺酸盐,用于抗惊厥的醋酸艾司利卡西平等药物。2018年,张绪穆等[44]发现具有1-氨基-2-茚醇片段的f-amphol配体与铱络合的催化剂可以用于苯并稠环酮的不对称氢化(如图式29)。产率可达75% ~ 99%,转化数高达297 000,氢化产物的ee值为93%~>99%。

对于苯并五元至七元环,含氮、氧、硫杂环和α-甲基苯并稠环酮,该体系都能给出很高的对映选择性和非对映异构选择性。为了证明该方法的实用性,张绪穆等用该方法成功合成了治疗癫痫新药醋酸艾司利卡西平的中间体——(R)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-10-醇。产物产率为>99%,ee值为>99%。

通过采用动态动力学不对称拆分的策略,该体系还可以应用于α-取代-β-酮酸酯的不对称氢化中(如图式30),展现出很高的活性(高达99%的产率)和立体选择性(高达96∶4的非对映异构选择性和>99%的对映异构选择性)[46]。

该项研究可以被应用于手性四取代四氢吡喃的合成(如图式31)。手性四氢吡喃是莫能菌素、盐霉素、抗生素X-14547 A等药物和天然产物的核心结构。该体系对于β-羰基砜的不对称氢化也有很好的活性和对映选择性[47]。

5 f-ampha

f-ampha(ferrocene aminophosphine acid)是三齿二茂铁膦氨基酸配体,其结构中的—COOH对于提高催化剂活性和立体选择性有着重要意义(图3)。

5.1 f-ampha的合成

2017年,张绪穆等[48]在磷基二茂铁骨架上引入手性氨基酸合成了一系列新配体(如图式32)。该配体有合成路线简单、刚性强、和金属螯合紧密、在空气中稳定等优点。该系列配体的铱催化剂在简单芳基烷基酮的不对催化中显示了很高的活性(>99%的产率)和很好的选择性(高达99%的ee值),转化数高达500 000。控制实验和密度泛函理论(DFT)计算证明了羧基在催化过程中的重要性。

5.2 f-ampha在不对称氢化的应用

相对于ambox类配体,f-ampha的配位磷原子具有更强的给电性,而且电性易于调节,这使得金属负氢物种具有更强的亲核性,催化剂活性显著提高。相对于f-amphox和f-amphol配体,f-ampha可经过简单的三步反应快速获得,并且该配体稳定性高,易于调控空间位阻和电性,适于大规模合成制备。

Ir/f-ampha在苯乙酮系列底物的不对称氢化中显示出了极高的效率和选择性(如图式33)。转化率均>99%,ee值高达>99%,转化数达到500 000[6]。

将Ir/f-ampha催化剂用于α-酮酸酯的不对称氢化中,可以以>99%的产率、99%的ee值得到目标产物[49]。氢化产物可以被用于制备含有手性苦杏仁酸片段的药物,例如,扁桃酸3,3,5-三甲基环己基酯、后马托品、头孢孟多和氯吡格雷等。

在天然化合物和许多具有生物活性的大分子中,季碳手性中心是一类非常重要的结构单元,高效、高对映选择性地构建季碳手性中心仍然有重大的挑战性。张绪穆等[50]

通过去对称化氢化的策略,成功将Ir/f-ampha应用于环状α,α-取代-1,3二酮的不对称氢化中,同时构建了仲醇手性中心和季碳手性中心的化合物(如图式34)。该方法还可用于合成(+)-雌酚酮等天然产物。

(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)-苯基)乙烷-1-醇是许多重要药物分子的合成砌块,例如,抑制物阿瑞匹坦(Aprepitant)、福沙匹坦(Fosaprepitant)和罗拉匹坦(Rolapitant)(如图35)。阿瑞匹坦用于高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐的治疗,年均需求量高达963 kg,销售额达2.7亿,市场需求巨大。同样地,福沙匹坦和罗拉匹坦也可用于预防化疗相关引起的恶心呕吐。

张绪穆等将新近发展的f-amphox、f-amphol、f-ampha配体应用于(R)-1-(3,5-双(三氟甲基-苯基)乙烷-1-醇的不对称合成,三个配体表现同样优异(可达10 000的TON,>99%的转化率和>99%的ee值)(如图式36)。

6 f-amphamide

f-amphamide(ferrocene aminophosphine sulfonamide)是一系列二茂铁氨基膦磺酰胺配体(图4)。

6.1 f-amphamide的合成

2018年,张绪穆等[51]发展了一类合成方法简单、稳定性高的二茂铁三齿P-N-N配体(f-amphamide)。同f-amphox相比,磺酰胺基具有酸性(pKa ~ 10),给电子性更强。如图式37所示,该配体从(R)-Ugi’s amine出发,仅需三步即可合成。

6.2 f-amphamide在不对称氢化中的应用

Ir/f-amphamide在苯乙酮系列底物的不对称氢化中显示出了极高的效率和选择性(如图式38)。转化率均>99%,ee值高达99%,转化数达到200 000[51]。

7 膦氮三齿配体不对称氢化机理

7.1 N—H结构的氢化机理

N—H结构对于催化剂的活性和选择性起到了关键的作用,这一发现促进了M/NH双功能催化的发展[52,53,54]。图5为传统不对称氢化机理和新提出的不对称氢化机理。在酮底物被催化剂还原时,二者形成的中间态TSa是一个六元环的外球模型。之后,氢气在配体和金属的共同作用下,裂解形成新的带有氢负的催化剂活性物种(TSb),催化剂再次参与到催化循环当中。氢气裂解也可能有溶剂参与(TSc)。对于该催化过程,最新的机理提出N—H键在催化过程中没有断,而是通过N—H—O氢键作用,起到了稳定转化数决定步的过渡态(TSd和TSe)的作用。新机理解决了氢气裂解过渡态(TSb)不稳定的问题,新的催化路径能级变化更小,更易实现[55, 56]。

7.2 f系列手性来源

张绪穆等以二茂铁为骨架,结合了N—H效应和膦配体的给电子效应设计了新配体f-amphox,通过侧链口恶唑啉基团改成更低pKa的氨基醇(f-amphol)、氨基酸(f-ampha)和磺酰胺(f-amphamide),氢原子更易离去[23, 42, 48]。这四个配体的铱催化剂在酮的不对称氢化中都显示出了很高的活性和选择性。经过研究发现,加入碱的金属离子半径越小,产物的ee值越大。该研究说明了金属离子在决定手性构象的过渡态中起到了重要的作用并提出了一个有碱金属离子参与的过渡态模型。图6是四个配体的铱催化剂与底物相互作用的模型[49]。

7.3 不对称氢化反应过渡态模型

为了验证提出的新模型,张绪穆等通过DFT计算研究了过渡态的稳定性。

图7描述了DFT计算的结果,在Ir/(SC, SC, RFC)-f-amphox体系催化α-酮酰胺的过程中,(S)-醇阴离子的过渡态比(R)-醇阴离子更稳定,自由能能差为3.2 kcal/mol,理论ee值为99.1%,与实验结果(99%)一致[58]。这两个过渡态间的能量差异来自于f-amphox配体和底物芳基之间的π-π堆积和C—H—π相互作用,还有苄基酰胺和配体之间的位阻效应。碱金属离子使(S)-醇阴离子的过渡态更加稳定。

图8为f-ampha催化过程过渡态的计算模型和位阻图[49]。

f-ampha中的羧基可被tBuONa脱质子,形成羧酸钠络合物。在活性Ir(Ⅲ)三氢化物配合物中,金属阳离子Na+向上比Na+向下更稳定,自由能差值为1.8 kcal/mol。具有亲电性的金属阳离子通过形成四重Na+-O离子相互作用稳定TS(S)过渡态。而且,配体和底物之间没有明显的空间位阻效应。另一方面,配体中的芳基和底物1 d中的苯基之间的空间位阻使得TS(R)不太稳定(△G≠=4.8 kcal/mol)。计算结果表明(S)构型是主要产物。

根据之前的计算,张绪穆等又提出了利用动态动力学拆分的策略,(SC, SC, RFC)-f-amphol的不对称氢化的模型(如图9所示)。底物的苯甲基和芳基同配体膦上的芳基的位阻作用帮助催化剂实现手性识别[46]。

通过DFT计算,在利用(RC, SP)-f-amphamide铱催化剂进行苯乙酮的不对称氢化中,发现具有亲电性的锂离子起到了重要的作用。与TS(R)相比,TS(S)中的空间斥力更小,Ir-H d-σ轨道与C O π*轨道之间的重叠更好(如图10)。自由能能量差为3.1 kcal/mol。计算得到的ee值为98.9%[51]。

8 结论与展望

不对称氢化是合成手性分子的有效方法之一。在工业应用中,不对称氢化反应为大规模制备手性产物提供了一种高效的方法。到目前为止,通过不对称氢化可合成许多重要的手性结构单元,包括氨基酸、胺、醇、酯、酸和氨基醇。

自1998年,张绪穆等合成P-N-P配体以来,已开发多个配体在工业上发挥重要应用。最新发展的f-系列配体在酮底物的不对称氢化中活性和选择性都表现优异,特别是转化数可以高达1 000 000。目前Ir/f-amphox可以用于催化重要药物如度洛西丁、阿瑞吡坦、索利那新、依泽麦布、阿托莫西汀、艾司利卡西平、达泊西、卡巴拉汀、RG-1678、孟鲁司特和克唑替尼的合成。用Ir/f-amphol成功催化合成了醋酸艾司利卡西平的中间体——(R)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-10-醇。Ir/f-amphol还可以被应用于手性四取代四氢吡喃的合成。手性四氢吡喃是莫能菌素、盐霉素、抗生素X-14547 A等药物和天然产物的核心结构。Ir/f-ampha催化的氢化产物可以被用于制备含有手性苦杏仁酸片段的药物,例如,扁桃酸3,3,5-三甲基环己基酯、后马托品、头孢孟多和氯吡格雷等。在该体系中,碳碳双键和三键不会被氢化,因此,该方法可被用于合成(+)-雌酚酮等天然产物。

f系列配体目前仅被应用于贵金属(Ir)催化,在非贵金属催化领域还有待开拓。迄今为止,非贵金属催化剂普遍存在转化数低的问题,新配体的设计和合成是解决问题的关键,而新型膦氮配体的发展一直被寄予厚望。除此之外,对于亚胺、芳环等挑战性底物的不对称氢化,也是该类型配体未来的重要课题。

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基金资助

深圳市小分子药物发现与合成重点实验室项目(ZDSYS20190902093215877)

深圳市科技创新委员会基础研究面上项目(JCYJ20190809160211372)

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