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二次离子质谱生物成像

蔡乐斯 ,  夏梦婵 ,  李展平 ,  张四纯 ,  张新荣

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (1) :97-110

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化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (1) :97-110 DOI: 10.7536/PC200458
综述
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二次离子质谱生物成像

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Bioimaging By Secondary Ion Mass Spectrometry

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摘要

二次离子质谱作为目前空间分辨率最高的质谱成像技术,以其免标记、高灵敏、多组分检测优势和亚微米级高空间分辨成像优势为诸多生命科学问题的研究提供了全新的分析手段,在基础细胞生物学、组织生理病理学、生物医药与临床医学等领域的研究中得到了广泛应用。本文综述了二次离子质谱在生物组织、细胞、仿生生物膜等体系中的质谱成像研究进展。

Abstract

Secondary ion mass spectrometry(SIMS), as the highest spatial resolution mass spectrometry imaging technique, holds label-free, high sensitivity, multi-component detection advantages and sub-micron high spatial resolution imaging advantage, providing new analysis method to study life science problems. SIMS has been widely used in cell biology, tissue pathological physiology, biological medicine, clinical medicine and other fields. This paper reviews the progress of SIMS imaging in biological tissue, cell, bionic biofilm and other bio-samples.

Contents

1 Introduction

2 SIMS chemical imaging at tissue level

2.1 Chemical imaging of animal tissue section

2.2 Chemical imaging of plant tissue section

2.3 Chemical imaging of bionic biofilm

3 SIMS chemical imaging at single-cell level

3.1 Endogenous substances analysis

3.2 Exogenous substance analysis

3.3 Cell classification based on SIMS fingerprint

4 SIMS chemical imaging of other bio-samples

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

二次离子质谱 / 质谱成像 / 生物分析 / 单细胞分析 / 生命科学

Key words

SIMS / mass spectrometry imaging / bio-analysis / single-cell analysis / life science

引用本文

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蔡乐斯, 夏梦婵, 李展平, 张四纯, 张新荣. 二次离子质谱生物成像[J]. 化学进展, 2021, 33(1): 97-110 DOI:10.7536/PC200458
Lesi Cai, Meng-Chan Xia, Zhanping Li, Sichun Zhang, Xinrong Zhang. Bioimaging By Secondary Ion Mass Spectrometry[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(1): 97-110 DOI:10.7536/PC200458

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1 引言

二次离子质谱(Secondary Ion Mass Spectrometry,SIMS)具有免标记、高灵敏、多组分分析的质谱检测功能,还具有亚微米级乃至纳米级的高空间分辨成像能力,是一种重要的质谱成像技术。二次离子质谱主要工作原理是利用聚焦的高能一次离子束轰击样品表面,穿透样品表面的一次离子进入一定深度并发生级联碰撞,使样品表层原子发生一系列物理化学变化,表面溅射出二次离子。溅射出的二次离子经过质量分析器按质荷比分离,得到质谱图;同时,计算机记录离子信号在每个像素点上的强度和相应空间坐标信息,经过计算机处理生成离子图像。

二次离子质谱发展历史可追溯到1910年英国物理学家Thomson在金属板碰撞实验中首次观察到的“次级射线”现象,即经由离子引发产生中性粒子与带正电荷离子的现象[1]。随后,1936~1937年间,Aront和Milligan[2,3]借助磁场偏转,对正离子束轰击引发产生带负电荷的二次离子进行能量分布和离子产额分析,被视为二次离子质谱仪研究的先驱。Herzog和Viehboeck[4]对二次离子的基础理论进行了深入研究,于1949年共同研发出第一台二次离子质谱仪。随着太空世纪来临,第一台商品化用于微区分析的二次离子质谱仪研制面世[5],用于分析由宇航员带回地球的外太空物质中元素分布及同位素组成信息。20世纪70年代,Beninghoven[6,7]带领研究团队研制成功了世界上第一台飞行时间二次离子质谱(Time-of-Flight Secondary Ion Mass Spectrometry,TOF-SIMS)的商品化仪器。经过他们团队和其他同行的不懈努力,TOF-SIMS已成为当今表面界面研究领域中不可或缺的重要分析手段。面对检测样品的复杂化和检测要求的多样化,近年来出现具有串联、混合式质量分析器的SIMS仪器,例如2017年Passarelli等[8]开发出具备TOF-Orbitrap混合质量分析器的SIMS设备,称为3D-OrbiSIMS(图1),在保持SIMS微米至亚微米级空间分辨的优势下兼具Orbitrap质量分析器的强大物质鉴定能力,成为目前最先进的SIMS系统之一,在生命科学、医药分析等研究领域具有广阔的应用前景。

SIMS仪器在20世纪上半叶开始受到广泛关注[3,4],随后在半导体工业的推动下得到迅猛发展[9,10]。早期的二次离子质谱主要应用于工业界的材料分析,对于半导体材料中超低水平的电荷载流子的化学鉴定和器件层状结构的表征具有独特的能力,凭借高灵敏度的检测能力和出色的深度分辨能力,SIMS技术在众多材料检测分析领域得到广泛应用,包括功能陶瓷[11]、玻璃[12]、生物薄膜[13]、金属合金[14]以及高分子材料[15]等。SIMS也被用于宇宙天体化学和生物地球化学研究中[16]。宇宙科学家将SIMS用于陨石材料的元素追踪分析和天然同位素丰度分布(如碳、氮、氧、镁、铝、硅、硫等元素)研究,依此来了解太阳系早期的物理化学变化过程[17,18];地球科学家将SIMS用于矿物质年代测定[19]、玄武岩表面矿相识别[20]、化石样品上生物黑色素残留检测[21]等研究中。此外,SIMS技术还被应用于刑侦科学研究中,特别是指纹成像及毒品、爆炸物、毒物残留等化学物质的检测研究中[22 ⇓~24]。

随着生物世纪的到来,二次离子质谱被应用于诸多生命科学领域的研究中,涉及样品涵盖了仿生生物膜系统[25]、动植物组织切片[26]、动物细胞[27,28]等各种类型,在磷脂驱动生物膜微区形成过程[29]、细胞分裂过程中的分子变化机制[30]、药物在细胞中的代谢分布[31]等生命科学问题研究中取得重大成果。在生物样品分析中,与SIMS技术一同迅猛发展的质谱成像技术(Imaging Mass Spectrometry,IMS)[32,33]有基质辅助激光解吸附离子源质谱(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Mass Spectrometry,MALDI-MS)[34 ⇓~36]、解吸附电喷雾质谱(Desorption Electrospray Ionization-Mass Spectrometry,DESI-MS)[37 ⇓~39]、激光剥离-等离子体质谱(Laser Ablation Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry,LA-ICP-MS)[40,41]等。从分析对象上看,MALDI-MS适用于蛋白、多肽、磷脂等分子量较大的物质分析[34,42,43],DESI-MS适用于小分子代谢物分析[39,44,45],而ICP-MS则在金属元素、单同位素分析中独具优势[46 ⇓~48]。SIMS不仅适用于元素分析,还适用于分子量在1000 Da以下的有机小分子分析[8,26,27]。成像质谱的空间分辨率决定了研究对象的尺度范围及成像的精准度,提高成像分辨率是质谱成像技术共有的发展需求。从空间分辨角度上看,目前MALDI-MS的成像分辨率一般在50~100 μm[36,43,49,50]、DESI-MS成像生物样品时的空间分辨率通常在几十到几百微米之间[39,51,52],但在特定操作条件下可以达到40 μm[53],而LA-ICP-MS空间分辨率通常在10~100 μm[41],这几类质谱的空间分辨率都在微米级以上,适合用于成像整个组织切片乃至完整个体切片。虽然有文献报道MALDI-MS能将分辨率提高到1.4 μm[54],但到目前为止,SIMS技术是能够实现亚微米以至纳米级质谱高空间分辨成像的最有力手段,特别适用于单细胞乃至亚细胞水平的质谱成像研究[8,28,55]。

Nano-SIMS能实现目前生物质谱研究中最高空间分辨率的质谱成像,横向分辨率可达50 nm[55];在测试过程中,大量一次离子注入样品表面会对样品表面造成损伤,主要用于元素及同位素分析,但对微量元素的检出限要比TOF-SIMS高一个量级。TOF-SIMS则因在测试过程中一次离子注入到样品表面的剂量比Nano-SIMS低得多,能够将对样品表面的损伤降低到1%单原子/分子层以下(几乎不损伤样品表面),因此,TOF-SIMS除了能检测单原子离子或低质量数的碎片离子外,还能检测到高质量数的碎片离子或分子离子,兼具生物有机分子分析、多组分同时分析等功能,还与Nano-SIMS一样具有深度剖面分析、3D成像功能,成为目前生物成像研究中应用最广的SIMS技术[26,56,57]。

2 生物组织水平的SIMS化学成像研究

SIMS以其优异的质谱分析能力、高空间分辨成像优势,被广泛应用于组织切片样品中特定生物分子或标记元素的成像分析[26]。在生物组织切片的化学成像分析中,SIMS检测到的生物分子一般是分子量在1000 Da以下的小分子代谢物,主要以磷脂、脂肪酸类物质为主;常用SIMS检测的元素包括生物内源性元素、药物特有元素或者其他标记元素。可用于SIMS分析的组织样品多样,包括各类动物器官切片、植物器官切片[26]以及其他仿生生物结构体系[25]等。

2.1 动物组织切片中的化学成像研究

在组织切片表面成像具有医学意义的小分子化合物,如药物或生物标志物,正成为生命健康研究的新标准[58]。在质谱成像技术中,TOF-SIMS能够给出切片表面特定有机分子的精细空间分布图像。在SIMS的动物组织切片分析中,脂质是一类重要的分析对象,脂质不仅是一种能量储存物质,还是调节细胞增殖、凋亡等多种生命活动的重要信号分子、神经递质或前体分子[59 ⇓~61]。2004年,Johansson 等[62]用TOF-SIMS对鼠脑的冰冻切片进行成像,展示了胆固醇、硫脂、磷脂酰胆碱等生物分子在脑切片中的分布,受到广泛关注。Benabdellah等[63]也用TOF-SIMS对鼠脑切片进行了精细成像,对比了SIMS和MALDI两种成像手段各自的优势,两种分析手段对不同类型的磷脂信号响应强度不同,MALDI更适用于大分子量物质的检测,而SIMS能达到更高的成像分辨率,且不需要加入外源基质分子,二者可以很好地互补,共同应用于脑切片的磷脂成像研究(图2a)。Brunelle等[64]一方面对TOF-SIMS表面分析后的大鼠脑切片样品进行苏木精-伊红(Hematoxylin-Eosin, HE)染色,另一方面对样品进行HE染色后再用TOF-SIMS进行脂质定位,实验结果证明了TOF-SIMS成像要求的高真空条件没有对染色和大脑结构识别造成干扰。除了脑部切片外,TOF-SIMS也被用于肝脏、小肠、骨骼肌等多种组织中的脂质成像分析研究[65]。Debois等[66]用TOF-SIMS对非酒精性脂肪变性肝脏和健康肝脏的脂质分布进行成像分析,发现基于胆固醇水平的升高和亚油酸、α-生育酚、一些甘油酯的氧化应激强度的降低区分了脂肪变性区域,显示出与健康组织的明显差异,说明病变的发生与早期代谢紊乱有关(图2b)。Richter等[67]对小鼠肠道组织切片样品进行TOF-SIMS成像,发现磷脂酰肌醇与游离脂肪酸一起出现在管腔侧,首次在细胞水平上显示脂肪酸链长度的选择性分布格局。TOF-SIMS也被用于鼠类和人类的骨骼肌样品中脂肪酸、甘油二酯(DAGs)、甘油三酯(TAGs)等脂类代谢物的检测成像中,研究肌肉健康及相关疾病对脂类代谢的影响(图2c)[68,69]。除了内源性物质之外,SIMS还可被用于组织中外源性物质的成像检测,比如肺组织中的二氧化硅纳米粒子[70]和眼组织中的苯扎氯铵[71]等。

Nano-SIMS在元素分析中兼具纳米级空间分辨率和超高检测灵敏度,在组织水平的成像工作中,最令人瞩目的研究成果就是MIBI(Mutiplexed Ion Beam Imaging)系统的开发。Nolan等开发了基于Nano-SIMS的MIBI技术[72],将单同位素金属标记偶联到抗体上,对福尔马林固定的、石蜡包埋的组织切片进行免疫染色,使用二次离子质谱成像稳定金属同位素标记的抗体标记抗原,实现组织原位蛋白表达成像。基于SIMS的高空间分辨成像、高灵敏、多组分分析优势,可同时成像多个通道,突破了传统免疫荧光技术因光谱重叠现象导致的检测通道局限。紧接着,Angelo等[73]用TOF分析器替代原有的磁场分析器,搭建了MIBI-TOF系统,将可同时分析的通道数进一步拓展。他们利用MIBI-TOF系统在41例三阴性乳腺癌病人组织切片中实现了36种蛋白的同时成像,成像分辨率达到亚细胞水平,展示了肿瘤免疫微环境中的组织结构,包括细胞组成、空间排列和调节蛋白表达,为将MIBI应用于免疫肿瘤学提供了一个框架。MIBI技术可以为疾病的发病机制提供新的认识,对基础研究、药物发现和临床诊断都有重要价值。

2.2 植物组织中的化学成像研究

植物组织切片也是SIMS成像研究的重要分析对象。Tokareva等[74]对样品制备技术进行了分析研究,提出了表征木材中金属、木质素和多糖的严格制样方法。Metzner等[75]建立了一种基于冷冻飞行时间二次离子质谱(Cryo-TOF-SIMS)的元素和同位素特异性成像方法,以普通菜豆的茎作为试验对象,通过添加钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和41K示踪剂来监测木质部和相关组织中物质运输途径和过程。SIMS成像显示示踪剂Rb、41K、Na在木质部血管及周围组织中均有富集。再将Cryo-TOF-SIMS图像叠加到相应的SEM图像上,可建立营养物质图像与亚细胞结构的关联,可用于研究植物营养运输过程中动力学和结构功能间的关系(图3a)。Kuroda等[76]也利用Cryo-TOF-SIMS与SEM联用技术对日本柳杉的冻干组织切片进行分析,同时对切片中的钾、铁锈醇和水分子进行成像。在有机分子分析中,Zhou等[77]通过TOF-SIMS测定了杨树(毛果杨)木材截面上较大区域和单个细胞壁上的丁香基(S)和愈创木基(G)木质素的空间分布,这是首次原位可视化分析了S和G木质素的空间分布。Fu等[78]则用TOF-SIMS研究了欧洲落叶松,在400 nm的高空间分辨图像中,脂肪酸、甘油三酯和植物甾醇主要共定位在第一个年轮内,树脂酸是次生木质部树脂管中的主要成分,主要分布在次生木质部的外层。Trindade等[79]引入算法概念,对苏格兰杉木样品表面采集的TOF-SIMS数据进行主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)和非负矩阵因式分解(NMF),在木质素和纤维素两种标准样品的帮助下,NMF结果将数据降维为代表表面覆盖的木质素和纤维素两种化合物,发现早期和晚期木材中木质素和纤维素的相对含量差异与木材的解剖结构一致,这使得多元分析成为一种潜在的方法,可以根据木材的天然成分来区分木材的种类和潜在的年龄。

除了二维成像工作外,利用SIMS深度剖析、3D成像功能进行的植物切片研究也见于报道。Jung等[80]用氧枪溅射剥蚀、$Bi_{3}^{+}$离子枪分析成像杨树枝干上应拉木组织的纤维素和木质素,分析了二者在胶状层、次生细胞壁、细胞角区域的含量差异,并重建了纤维素(m/z 127和145)和木质素(m/z 137、151、167、181)信号的3D图像(图3b)。3D化学成像数据展示的生物分子空间分布信息有助于理解细胞结构和组分空间分布之间的密切关系,对木质材料生物转化、生物燃料预处理、遗传变异的空间局部化学效应研究至关重要。

2.3 仿生生物膜结构中的化学成像研究

构建磷脂仿生膜体系有助于理解不同磷脂之间、磷脂和膜上其他物质之间的相互作用关系,有助于对细胞膜功能的进一步认识。细胞膜主体由复杂的磷脂阵列形成,在膜动力学、蛋白质规则排列和信号传导中扮演重要角色。TOF-SIMS特别适合磷脂类小分子成像研究,在模拟膜体系和细胞膜研究中发挥重要作用[81 ⇓~83]。Sostarecz等[29]用TOF-SIMS 研究磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)对脂质膜上胆固醇(CH)区域化形成的影响机理,在仿真单层膜体系中利用不同比例的PC、PE、CH组合形成的仿生膜实验对比胆固醇形成区域化程度。成像结果显示在PC和CH膜中CH和PC形成均相分布,未形成胆固醇集中区域;而在PE参与的膜形成过程中CH均形成集中化区域,表明磷脂酰乙醇胺是诱导胆固醇区域化形成的关键因素。紧接着,Zheng等[84]在3组分模拟膜系统中进行TOF-SIMS无标记检测,评估磷脂间相互作用关系。研究结果显示,胆固醇被鞘磷脂包裹,这一现象的形成是由磷脂的酰基链饱和度因素驱动决定,而非头部氢键作用和极性作用决定。磷脂酰胆碱(PC)和鞘磷脂(SM)具有不同的头部化学基团,氮含量不同导致极性差异,形成氢键能力不同;通过酰基链饱和度不同的PC、SM和CH组合成四组对照试验。通过成像分析对比膜上不同磷脂强度、分布及单胆固醇强度分布关系,发现胆固醇集中区域与饱和性酰基链区域的重合度高,而SM或PC头部基团的化学结构差别对胆固醇集中区域的形成没有显著影响,表明细胞膜上鞘磷脂和胆固醇共定位脂筏(lipid raft)的形成主要由于鞘磷脂的酰基链具有高饱和度。SIMS在仿生膜体系中的成像研究延伸了SIMS成像技术在复杂生命过程中的分子水平研究,为基于仿生膜体系的生命科学提供了基础研究数据和理论支持。不仅是脂质生物膜,SIMS还被应用于细菌生物膜等组织水平的分子成像研究中[85]。

3 单细胞水平的SIMS化学成像研究

与其他成像质谱相比,SIMS具有纳米级的空间分辨,使其在细胞化学成像中更具优势,成为单细胞成像研究中不可替代的分析工具[86 ⇓~88]。Nano-SIMS主要用于对细胞中的内源性元素及外加标记的同位素进行成像,能达到纳米级空间分辨率;TOF-SIMS则可同时对元素及有机分子,包括磷脂、氨基酸、核酸等生物分子及其特征碎片进行成像,空间分辨率也可达200 nm。由于分子量较大分子的二次离子产额较低、碎片化严重等问题,使SIMS较适用于分析小分子物质(m/z < 500 Da),但SIMS强大的化学成像能力仍为细胞水平的生物科学研究提供了新的解决思路[87,88]。科学家们也通过基质增强[89,90]、开发团簇离子源[91,92]等方式不断提高SIMS对大分子物质的检测能力。

3.1 细胞内源性物质分析

在基于SIMS技术的细胞成像研究中,细胞成分复杂,基质干扰效应严重,为获得单个细胞中有效的生物分子信息,特别是内源性物质信号,细胞样品的制备技术至关重要。目前针对SIMS检测的细胞制样方法可以分为两个基本类别:化学固定或冷冻干燥。Malm等[93]在人类纤维母细胞的TOF-SIMS成像研究中,结合SEM等手段,系统对比了冷冻固定和化学固定两种固定方法,冷冻干燥和乙醇脱水两种干燥方法。实验结果显示,冷冻固定(液态丙烷跳冻技术,plunge freezing)能保存细胞形貌、完整的细胞膜和正常的膜内外K+/Na+比值,而戊二醛固定能得到更好的细胞膜精细结构,相近的磷脂信号,但不能保持膜内外正常K+/Na+比值。冻干法能得到较好的干燥细胞样品,而极性磷脂溶于乙醇,乙醇从细胞膜上抽提出磷脂,乙醇干燥法大大降低磷脂信号。Brison等[94]对HeLa细胞做深度分析时详细讨论了制样方法对细胞样品的影响,他们认为最有效的处理方案是醋酸铵洗、液态乙烷处理、冻干。该方法得到最佳细胞内外K+/Na+比值,说明制样前的细胞活性良好,同时在形态学上保存完好,细胞膜的完整性高,受到损伤最小。化学固定方法常使细胞膜变得紊乱,有证据表明福尔马林固定后冻干[95]和甲醛固定[96]会使细胞膜破裂。然而,使用戊二醛作为固定剂,能交联磷酸丝氨酸和磷酸乙醇胺(细胞膜内叶的重要成分)中的氨基,而甲醛不能。用戊二醛固定的NIH/3T3细胞没有出现细胞膜成分的紊乱[97],固定hTERT-BJ1纤维母细胞后检测磷脂m/z 184峰也显示细胞膜未破损[93]。因此,两种方式各有利弊,根据实验目的和重点检测对象选择相应的样品制备方法尤为关键,随着制样方法的优化和成熟,SIMS成像在生命科学分析领域展现出其独特优势。

2004年,Ewing等在Science上报道了通过TOF-SIMS成像四膜虫交配过程中高度弯曲膜结构,研究生物融合过程涉及的分子机制[30]。质谱图像表明低弯曲性脂质磷脂酰胆碱(头部基团碎片$C_{5}H_{15}NPO_{4}^{+}$,m/z 184)含量在四膜虫交配过程中的融合膜区域是下降的,并有大量高度弯曲的融合孔存在。此外,质谱成像和主成分分析表明,融合区域中高弯曲性磷酸乙醇胺(头部基团碎片$C_{5}H_{9}NPO_{3}^{+}$,m/z 126, 一种和磷脂酰乙醇胺PE 类似的锥形非片层状磷脂)含量明显增加。该证据显示生物融合过程可能涉及或实际上是由融合区域的一个脂质非均相再分配过程驱动发生的。随后,他们利用SIMS成像进一步研究单细胞生物交配过程中膜区域形成的驱动机理[98]。通过对四膜虫交配过程中多种状态的SIMS图像分析(图4a),以普遍存在的碳氢化合物碎片$C_{5}H_{9}^{+}$(m/z 69)做为内标,检测指代卵磷脂、鞘磷脂的磷脂酰胆碱(头部基团碎片$C_{5}H_{15}NPO_{4}^{+}$,m/z 184)含量及分布变化。结合线扫描(line scan)等SIMS检测手段,论证了磷脂区域的形成,确认在细胞结合过程中片状磷脂卵磷脂的减少发生在膜结构变化之后,而非在其之前。Sweedler等[99]通过TOF-SIMS成像神经元细胞,成像结果显示维生素E定位于单个神经元细胞的胞体与神经突触交界处,在单细胞中观察到生物分子在亚细胞区域的分布富集(图4b),研究结果为缺乏维生素E导致细胞轴突物质转运减少理论提供了证据。上述研究让世界关注到TOF-SIMS作为高分辨原位成像质谱技术可为复杂生物学问题提供新思路,推进了生命分析化学发展,特别是单细胞分析技术的发展[100]。

3D成像是TOF-SIMS 在单细胞研究领域的独特优势之一,能揭示代谢物在细胞内的立体空间分布,从而进一步解释生物代谢途径及分子作用机理。典型的3D成像方法是采用双离子枪法收集质谱图像,即分析枪采集数据信息,溅射枪溅射剥蚀分子层,交替进行,逐层剥蚀,对收集的累加图像进行软件处理,重建细胞 3D 图像(图5a)。Nygren等[56]重建了甲状腺癌细胞化学3D成像,发现Na+在细胞最外层,K+和磷脂酰胆碱碎片峰(m/z 184)在细胞膜内叶,磷脂酰胆碱碎片峰(m/z 86)处于核酸区域。由于细胞并非立体平整,3D重建数据是由非平面的 2D 图像构建获得,若要得到更精确的细胞整体的3D化学图像,必需严格控制深度分析中的溅射速率并进行后期 Z轴修正处理。Robinson等[101]开发了应用于TOF-SIMS的3D数据体系Z轴校正软件ZCorrectorGUI, 获得了完整NIH/3T3细胞的化学分子三维图像(如图5b所示),首次对磷脂富集的亚细胞区域进行3D校准观察。细胞内源性金属离子和有机分子的3D成像研究也为后期药物研究、生物标记物在细胞体内的空间分布研究奠定了基础。

3.2 细胞外源性物质分析

在SIMS的细胞化学成像研究中,药物及其代谢物、同位素标记物、元素替代生物分子等外源性物质也成为重要的分析对象,用于研究细胞水平的药物代谢[102,103]、药物作用机理[104]、遗传变异[105]等重大生命科学问题。Nano-SIMS在细胞中的元素和稳定同位素高灵敏检测和超高空间分辨成像中更具优势(图6a)。在生命科学问题研究中,哈佛医学院的Peteranderl等[106]开发了一种细胞内原位测定同位素比值的方法,通过含13C或15N标记的甘氨酸培养细胞,测量了细胞中13C/12C和15N/14N的同位素比值,可以直接在亚细胞尺度上检测成像并作为标签来观测生物分子在细胞内的运作情况。Lechene等[105]利用15N标记的胸腺嘧啶培养干细胞,用Nano-SIMS对分裂中的细胞DNA分子进行了成像分析,探究了在干细胞提供遗传物质给组织后代细胞过程中DNA分子的分配是否符合“不朽链”假说,提供了在生理条件下小肠组织中非随机模板链分离现象的直接证据,将SIMS的检测和成像能力应用到新陈代谢和细胞命运研究中。在生物医药研究领域,Legin等[107]采用Nano-SIMS对15N标记的顺铂在人结肠癌细胞中的亚细胞区域分布进行了表征,成像结果显示铂富集于细胞中富含磷的染色质区域,验证了铂与DNA的结合亲合力效应,说明DNA是药物的关键靶点。Croisy等[108]应用Nano-SIMS研究临床应用的N-2-二乙氨乙基-4-碘苯甲酰胺(BZA)药物在黑色素瘤中的超微结构定位,显现出细胞中的碘信号与黑色素信号的共定位分布,都位于黑素体中(如图6b所示)。另外,他们还利用15N标记外源性肽,跟踪载药分子的细胞内化过程[55]。如图6a所示,Nano-SIMS成像结果显示了15N标记肽在细胞膜上的精确空间定位,有助于研究肿瘤靶向药物与细胞膜糖磷脂受体的结合过程。Nano-SIMS也被用于核污染、环境污染对动物、微生物造成的生物毒性研究。Galle等[109]利用Nano-SIMS同位素分析成像能力,对碘缺乏并暴露于129I同位素大鼠甲状腺中的天然同位素127I和129I进行了鉴别。在甲状腺细胞的细胞质中发现了127I,而在甲状腺滤泡的胶质中发现了129I。这种应用对于确定核事故中放射性碘同位素的位置和暴露水平具有重要意义。Madsen等[110]使用CAMECA IMS-3f-SIMS离子显微镜成像13C标记的苯酚处理土壤中的单个细菌,显示了细菌间分子异质性结果,拓展了SIMS在微生物学和生物地球化学领域的应用前景。

TOF-SIMS能同时分析药物、药物代谢物分子及用药导致的细胞成分变化。Passarelli等[111]用TOF-SIMS研究细胞对抗心律失常药物胺碘酮的吸收,结合高横向分辨率和多组分成像功能,实现了单细胞中药物和代谢物的3D可视化。在治疗剂量下,成功在巨噬细胞(NR8383细胞系)中检测到完整的无标记药物化合物胺碘酮分子离子(m/z 646.0)及其代谢物脱乙基胺碘酮(m/z 618.0)。通过空间识别,胺碘酮离子在巨噬细胞中大多数分布于膜和表面区域,在核区域缺失,代谢物离子也出现类似的空间分布结果,药物特征碘元素和细胞核标志分子碎片(m/z 134、158.9、180.9)的3D空间分布如图6c所示。随后,Dollery课题组[112]也利用TOF-SIMS成像技术进一步研究了不同细胞类型(人源胚胎肾细胞HEK293、宫颈癌细胞HeLa、肝癌细胞HepG2)对胺碘酮的吸收作用差异。类似地,Vanbellingen等[31]也使用TOF-SIMS技术研究了B-细胞淋巴瘤2(Bcl-2)抑制剂ABT-737对A-172人胶质母细胞瘤细胞系的用药效果,定位和识别完整的、未标记的药物分子离子(m/z 811.26,C42H44ClN6O5 S 2 - ,[M-H]-)及特征离子。3D化学成像显示ABT-737主要分布在细胞亚表面区域,在细胞核内无分布。Ewing等[113]通过TOF-SIMS成像分析在细胞水平上研究了顺铂药物对细胞膜磷脂的影响,实验结果表明不同脂类及其衍生物的丰度受到顺铂药物的显著影响,特别是磷脂酰胆碱和胆固醇的丰度降低,证明顺铂药物通过改变细胞膜脂质组成在一定程度上影响胞外释放过程。汪福意等联用SIMS成像技术和荧光成像技术对金属抗癌药物在细胞中的作用机理进行了长期深入的研究[114],龙亿涛等[115]也用TOF-SIMS在单细胞水平上研究了银纳米粒子对细胞表面脂质成分的改变。近期,Benkovic等[116]在Science上报道了一种以二氧化碳分子团簇(CO2 ) n + 为离子源的新型GCIB-SIMS,并利用该仪器成像了HeLa细胞中的磷脂、核苷酸和嘌呤生物合成途径中15N标记的活性中间体,揭示了嘌呤从头合成通路中特定“代谢区室”嘌呤体的形成。这类工作展现了TOF-SIMS在单细胞分析中的优势,不仅可用于区分物质在细胞内不同区域的分布,同时还可进行多组分检测,反映药物和细胞自身代谢物的空间及含量关系,成为细胞生命科学和药物代谢研究的有力分析手段。

3.3 基于二次离子质谱指纹图谱的细胞分型研究

基于质谱指纹图谱的细胞分型研究是目前二次离子质谱技术在生命科学领域中最受关注的研究方向之一。在过去150多年里,科学家们一直致力于从细胞形貌、细胞在组织器官中的分布位置、细胞在机体中的功能等各种角度对细胞进行分类和认知,对细胞进行分型和特征识别是胚胎发育生命轨迹[117,118]、癌症发生机理[119,120]等重大生命科学研究的基础与前提。随着检测技术的发展,在遗传物质[118 ⇓~120]、蛋白质[121 ⇓~123]以及代谢物[124,125]等分子层面对细胞进行精确的识别和分型使得细胞类型得到进一步细化区分和界定,推进新的细胞类型或者一类细胞中的亚类、亚型的发现。

TOF-SIMS在单细胞分析中具有高空间分辨成像优势,同时能提供丰富的谱峰信息,这些信息可以来自蛋白、核酸、代谢物等生物分子,因此可以反映细胞样品间蛋白表达、代谢活动和细胞结构的细微差异,十分有利于单细胞水平的精准细胞分型。2006年,Kulp等[126]报道了根据单个细胞的TOF-SIMS质谱谱峰,结合PCA对乳腺癌细胞系MCF7、T47D和MDA-MB-231进行成像和分类,分析了不同类细胞形貌差异以及分子水平上磷脂、氨基酸等特征离子的组分差异,同时通过成像观察不同细胞间的形貌差异,开创了基于TOF-SIMS谱峰指纹图谱在分子水平上进行细胞分型研究的新方法。Kraft等[127]则利用TOF-SIMS数据结合多变量分析手段来识别从小鼠骨髓中分离出的单个造血细胞(HCs)的分化状态。通过对SIMS数据进行偏最小二乘判别分析(Partial Least Squares-Discriminant Analysis,PLS-DA),根据磷脂、氨基酸、脂肪酸碎片的差异化统计特征对B淋巴细胞增殖分化过程中的三个分化状态(造血干细胞和祖细胞、普通淋巴祖细胞、成熟B细胞)进行分子水平上的准确分型(图7a)。Ratner等[96]联用PCA与PLS-DA两种算法处理TOF-SIMS数据,对混养体系中的NIH/3T3小鼠成纤维细胞和原代大鼠食管上皮细胞(REEC细胞系)进行了分型,并根据质谱成像数据在空间上呈现不同质谱统计特征的像素点以观察不同细胞的空间分布。随后,Lekka等[128]利用TOF-SIMS质谱数据的PCA分析来实现单细胞水平的膀胱癌细胞分型,区分了HCV29、HT1376、T24和HTB9细胞在磷脂、脂肪酸、氨基酸、α-生育酚、胆固醇等物质组成上的差异;Robinson等[129]也用TOF-SIMS数据的PCA分析来对8种乳腺癌细胞MDA-MB-231、BT549、HCC1395、HS578t、BT474、MCF7、HCC1428、T47D进行分型,如图7b所示,着重分析了三阴性(Triple Negative)细胞系、ER+和PR+受体阳性表达(PR)细胞系和ER+、PR+、HER2+细胞系三大乳腺癌亚类细胞间磷脂成分的差异。这些工作都为SIMS在细胞分型研究领域中的应用提供了理论和数据支持,为分子水平上的细胞分型研究提供新方法。

4 其他生物样品的SIMS化学成像研究

TOF-SIMS具有亚微米的空间分辨率和强大的质谱检测功能,可以用于各类生物样品的检测。例如SIMS能清晰地成像出指纹的精细结构特征,使用TOF-SIMS,许多污染物,包括非法药物[23,130]、枪击残留物(GSR)[24,131,132]和日常用品[133]都在指纹残留中被检测到。TOF-SIMS还被用于指纹图谱的扩展研究,如重叠潜指纹的沉积顺序的确定[134]和指纹图谱的年龄测定[135]等。虽然TOF-SIMS已被广泛应用于刑侦科学的生物样品检测中,常规检测中只能得到分子量较小的分子离子(m/z < 500)。针对这一问题,本课题组开发出氧化石墨烯基质增强SIMS技术[22],显著提高分子量较大的剧毒生物碱、抗生素(m/z > 600)的二次离子产率,同时对指纹单根乳突线上精细的汗孔结构进行了成像(图8)。

磷脂囊泡是两亲性脂质分子构成的小泡[136],广泛应用于生物医学和生物化学领域[137,138]。光学电子显微镜[139]和原子力显微镜[140]可以精确地对这些囊泡的微形貌进行成像,但不能提供分子信息。基于SIMS对脂质检测具有高灵敏、免标记的优势,自身更具备高空间分辨成像优势,TOF-SIMS不仅能成像囊泡,还能提供囊泡的分子组成化学信息[141,142]。然而,早期的许多研究中都仅能检测和成像磷脂的碎片离子C5H12N+和C5H15NP O 4 + 来分析磷脂囊泡[141,142]。本课题组利用氧化石墨烯基质增强SIMS技术[90]对囊泡中磷脂的完整分子离子进行成像,提高了TOF-SIMS的分子鉴定能力,拓展了SIMS在生物样品化学成像研究中的应用范围。

生物微阵列芯片是当下生物学的关键研究技术之一[143,144]。在生物微阵列芯片制备过程中,需要在微阵列表面上精确表征生物分子的化学结构和空间分布信息[145 ⇓~147]。SIMS能同时提供化学成分信息和微米、亚微米级高空间分辨图像,已被广泛应用于DNA[148 ⇓~150]、蛋白质[147,151,152]等生物微阵列芯片的检测分析中。例如,Castner等[149]采用商用聚丙烯酰胺基微阵列芯片结合单链DNA(ssDNA),通过TOF-SIMS获取DNA阵列的空间分布、化学组成和杂交效率等信息,成像结果表明DNA分子均分布在规划微区内,每个微区内的DNA成分均匀分布。在蛋白微阵列芯片分析中,Yang等[147]使用TOF-SIMS成像芯片上的生物素(biotin)和链霉亲和素(streptavidin)的特征离子,有效验证了蛋白质分子在芯片上的阵列化分布,还提供了反应试剂残留信息,为芯片制备工艺的改进提供了重要的数据支持。近年来,TOF-SIMS还被应用于阵列式图样化细胞样品的分析中[153,154]。例如,Lee等[153]使用TOF-SIMS成像了链霉亲和素蛋白微阵列,并成像了与蛋白阵列结合后形成图样化排布的仓鼠卵巢细胞;Wu等[154]则结合阵列式单细胞捕获方法,使用TOF-SIMS高通量检测及成像了阵列化细胞中的生物分子,研究药物诱导HeLa细胞凋亡早期的表型改变,并分析了细胞表型变异的主要分子来源。从DNA到蛋白质,从分子到完整细胞,SIMS凭借化学检测及高分辨成像优势,在图样化、阵列化的生物样品分析中始终占据重要地位。

5 结论及展望

二次离子质谱技术已成为组织化学成像、单细胞及亚细胞结构化学成像分析的主流前沿技术,在生命科学问题的研究中得到广泛应用。目前,SIMS技术在生物成像研究中面临的最大挑战是较高分子量生物分子的二次离子产额较低,碎片化严重,大大降低了其检测灵敏度和成像分辨率,限制了SIMS的检测和应用范围。从生命科学问题出发,研制出满足各种需求的新型SIMS分析系统用于解决具体生物学问题是今后SIMS研究的主流发展趋势。在仪器上可以通过研发新型离子源[116]提高高分子量生物分子的二次离子的离化效率;通过设计新型质量分析器[8],提高二次离子的检测效率,二者相互结合,从仪器设备的角度出发,提高SIMS对高分子量生物分子的检测灵敏度。在样品制备中,可以通过基质增强技术[22,90]避免或减少过度碎片化,进一步提高高分子量生物分子的二次离子产额。在SIMS数据处理方面,可以通过结合生物信息学、统计学算法的开发,深度挖掘SIMS指纹图谱[127 ⇓~129]蕴含的生物信息。二次离子质谱技术作为目前最高空间分辨的质谱成像技术,将在基础生命科学、临床医疗、药物研发等重要领域发挥更大作用。

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