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金属配合物在双光子荧光探针中的应用研究

谢嘉恩 ,  罗雨珩 ,  张黔玲 ,  张平玉

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (1) :111-123

PDF (3324KB)
化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (1) :111-123 DOI: 10.7536/PC200557
综述
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金属配合物在双光子荧光探针中的应用研究

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Metal Complexes in Application of Two-Photon Luminescence Probes

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摘要

金属配合物因其优异的光物理性质,如配位结构可调、好的光稳定性、大的斯托克位移、高的荧光量子产率与长的荧光寿命等, 在生物成像、分子探针、医学影像等领域中备受关注。与单光子吸收相比,双光子吸收的金属配合物因其具有更加优秀的深度分辨率以及低光损伤性等优点,近些年被广泛应用于生物分子的荧光探针和细胞器染料等。本文综述了近年来具有双光子吸收的金属配合物对生物分子(如pH、O2、HClO、NO、SO2、GSH、DNA等)的响应检测用于疾病的诊断,以及作为细胞器(如线粒体、溶酶体、脂滴、细胞核等)染料探针用于细胞内动态行为和演化过程的实时示踪研究。最后,针对金属配合物在生物分子探针以及细胞器染料等方面的应用前景进行了分析和探讨。

Abstract

During the past years, metal complexes have attracted intensive research interest in biological sensors and imaging of cellular dynamics during a series of biological events. This is due to their unique advantages includes the following:(1) easily tunable chemical and photophysical properties resulting from their synthetic versatility;(2) high emission quantum yields and long phosphorescence lifetimes, which may avoid interferences from background auto-fluorescence;(3) large Stokes shifts for effective discrimination of excitation and emission wavelengths, as well as prevention of fluorescence quenching induced by self-absorption, and(4) emissive properties that are sensitive to subtle changes in the local environment. In recent years, metal complexes with obvious two-photon absorption have been attracted extensive attention in luminescence detection of biomolecules and organelle dyes because of their superior depth resolution and low light damage compared with traditional one-photon absorption. This review describes the latest two-photon absorption metal complexes with detection of biomolecules(pH, O2, HClO, NO, SO2, GSH, DNA, and so on) for diagnosis of diseases, as well as organelle probes(mitochondria, lysosomes, lipid droplets, nucleus, and so on) for intracellular dynamic behaviors and evolution processes. Finally, the perspectives of metal complexes in application of biomolecular probes and organelle dyes were analyzed and discussed.

Contents

1 Introduction

2 Two-photon technology

2.1 Two-photon absorption

2.2 two-photon emission and Two-photon absorption parameters measurement

2.3 Study on two-photon luminescent probes of metal complexes

3 Two-photon luminescent biosensors

3.1 O2

3.2 Amino acids

3.3 DNA

3.4 pH

3.5 SO2

3.6 HClO

3.7 NO

3.8 Metal ions

4 Two-photon luminescent organelle dyes

4.1 Mitochondria

4.2 Lysosomes

4.3 Lipid droplets

4.4 Nucleus

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

金属配合物 / 双光子吸收 / 生物分子检测 / 细胞器染料

Key words

metal complexes / two-photon absorption / biosensors / organelle dyes

引用本文

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谢嘉恩, 罗雨珩, 张黔玲, 张平玉. 金属配合物在双光子荧光探针中的应用研究[J]. 化学进展, 2021, 33(1): 111-123 DOI:10.7536/PC200557
Jiaen Xie, Yuheng Luo, Qianling Zhang, Pingyu Zhang. Metal Complexes in Application of Two-Photon Luminescence Probes[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(1): 111-123 DOI:10.7536/PC200557

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1 引言

双光子技术是基于双光子激发理论提出的新型光子技术。在过去的几十年里,双光子吸收(TPA)在荧光显微成像[1 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓~6]、光动力治疗(PDT)[7 ⇓ ⇓~10]、三维光信息存储[11 ⇓ ⇓~14]、光限幅[15 ⇓~17]、激光上转换以及三维微加工[18,19]等方面的良好应用前景引起了研究者们的极大兴趣。其中,自从提出双光子荧光显微镜(TPM)[20]以来,许多研究者开展了广泛的生物成像研究。而如今,双光子荧光显微镜已经成为化学生物学和生物医学等学科的重要研究工具,并为理解生命提供了一种可视化方法。TPM常被应用于活细胞内生物分子的检测和生物组织的动态成像,如亚细胞器(线粒体、溶酶体和液泡等)的动态行为示踪、药物释放可视化、癌细胞和神经组织成像、疾病相关的生物分子水平的检测等[21 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓~31]。

与传统的单光子激发发射材料相比,双光子激发发射材料得到了更广泛的应用,其具有深度分辨能力强、光损伤小等优点。而且,这些应用大多依赖于具有强双光子吸收或优良双光子激发发射(TPE)的双光子荧光探针。因此,对高效双光子荧光探针的设计与合成的需求日益迫切。这一领域已经有比较全面的综述[32 ⇓~34],然而目前这些综述都只关注有机化合物。相对于有机化合物,金属配合物具有更多优势[35 ⇓ ⇓ ⇓~39],如合成的多功能性、易调谐的光学性质、高荧光量子产率、长荧光寿命、大斯托克斯位移等。近年来,金属配合物作为双光子荧光探针在离子、气体分子、生物分子、细胞器染料等方面被广泛研究,开辟了生物医学的新领域。在此背景下,本文综述了最新的金属配合物用于生物分子的双光子荧光传感与细胞器染料示踪的研究。

2 双光子技术

2.1 双光子吸收

通常,电子要从低能级跃迁到高能级则必须吸收一份相当于这两个能级之差的能量,如果这份能量由光辐射来提供,只有在光子的能量为两个能级差时才会被原子所吸收。在高功率的光束下,虽然一个光子的能量还达不到两个能级之差,但电子可以同时吸收两个光子达到一定的能量而完成一次跃迁,这就是双光子吸收(TPA)[40]。TPA理论最早是由诺贝尔物理学奖获得者Maria Goeppert-Mayer在1963年提出[32],但1961年Kaiser 和 Garret首次实验演示了TPA过程[34]。双光子吸收主要发生在脉冲激光器所产生的超强激光的焦点处,光路上其他地方的激光强度不足以产生双光子吸收,而由于所用光波长较长,能量较低,相应的单光子过程不能发生,因此,双光子过程具有良好的空间选择性,对样品伤害较小。

2.2 双光子发射与衡量双光子吸收能力的参数

分子从单个光子吸收能量后重新发光,并从电子激发态辐射跃迁回基态,这就是所谓的单光子发射(OPE)。在大多数情况下,发射光具有较长的波长,因此比吸收的辐射能量低(斯托克斯位移)。双光子发射(TPE)过程与上述的单光子发射类似,而主要区别在于,分子中的电子从基态跃迁到激发态,又回落到基态的过程中,所需的能量是由两个光子激发的,每个光子贡献诱发发射所需总能量的一半。因此,发射光比激发光的波长短(图1)。

TPA截面(δ)[35]是一个TPA现象中反映分子TPA能力的重要参数,双光子激发发射(TPE)是测量它的主要技术之一。按照这个理论,Lambert-Beer得出 TPA截面(δ)计算方程(式1):

δ = hν N 0 = 10 3 hνβ N A C

δ单位为Goeppert-Mayer(GM),N 0为吸收中心数密度,NA为阿伏伽德罗常数,C为溶质摩尔浓度,β为双光子吸收系数的值(通过自编程序拟合实验结果确定[35])。

TPA截面(δ)加上荧光量子产率(Ф)是双光子吸收截面,是另一个描述TPA分子常用的参数。由于光稳定性是开发荧光显影剂的重要标准之一[33,36],Belfield等[37]定义了一个新的数值(F M)来估计TPA荧光探针的潜力(式2):

F M = δ Ф f Ф d

δ为TPA截面,Ф f为荧光量子产率,Ф d为光解量子产率[33]。F M中光解量子产率Ф d的引入为TPA荧光探针电位的测定和比较提供了一种更为准确的方法。

2.3 金属配合物双光子荧光探针的研究

2008年Williams等[38]首次采用双光子技术将金属配合物应用于生物成像染料中,相比于有机化合物,金属配合物由于在生物成像和治疗方面的独特优势而备受关注[39 ⇓~41],包括:(1)金属配合物由多个组分络合而成,可通过改变其某一组分而方便地合成一系列具有不同官能团的类似物,实现微调其光化学或光物理性质;(2)它们具有高的发光量子产率和较长的磷光寿命,可以利用时间分辨发射光谱,避免背景自荧光的干扰,在高荧光背景下有效地发挥作用;(3)更好的光稳定性和水溶性,因此,拥有较大的斯托克斯位移,有效区分激发波长和发射波长,防止自吸收引起的荧光猝灭;(4)它们的光物理性质对结构或环境的变化非常敏感。因此,金属配合物具有极大的潜力作为双光子荧光探针,对细胞内的各项指数进行监测。

3 生物分子双光子荧光传感器

3.1 氧气

分子氧,在很多生理过程中都起非常重要的作用,对细胞和组织功能都有重大的影响,其中包括ATP和ROS的生成、信号传递过程、离子通量以及酶的转化[43 ⇓~45]。研究发现循环性缺氧,即先缺氧后复氧,会导致肿瘤细胞中的HIF-1活性上调,降低放疗或化疗的成功率。因此,细胞和体内可视化监控循环缺氧有着重要的意义。Zhang和Chao等设计了一系列钌(Ⅱ)蒽醌配合物(1a~c)作为乏氧-常氧可逆过程的双光子荧光探针[46](图2),他们首先使用大鼠肝微粒体(0.25 mg/mL)进行了细胞外实验,结果发现在加入50 μM NADPH作为辅助因子后,NADPH在缺氧条件下催化醌类衍生物的还原,该类探针在缺氧条件下,发光强度显著增强(超过80倍),而在富氧条件下荧光没有明显的变化。接着使用双光子荧光共聚焦显微镜监测二维、三维细胞缺氧环境,并将探针1a~c应用于双光子荧光成像检测活体斑马鱼体内缺氧-常氧可逆循环的动态过程。

接着,他们又设计合成了一系列的双光子磷光铱(Ⅲ)-蒽醌配合物2a~d[47](图3),用于线粒体的常氧和乏氧环境的检测,在缺氧条件下还原酶将探针还原为氢醌衍生物,在单光子(λ=405 nm)和双光子(λ=720 nm)激发下,荧光强度显著增强,在λ=720 nm处双光子吸收截面为76~153 GM。同时该铱(Ⅲ)配合物具有较高的敏感性和特异性,且可以在长时间缺氧环境下对线粒体形态变化进行成像和跟踪。

3.2 氨基酸

硫醇氨基酸(R—SH)在维持生物体内平衡中起着非常重要的作用,它们的水平会随着氧化应激而发生显著变化,氧化应激与毒性损伤、细菌感染和疾病相关[48 ⇓ ⇓ ⇓~52]。其中各类含巯基氨基酸异常都会导致许多疾病的发生,例如:半胱氨酸(Cys)缺陷可导致多种异常,如造血功能下降、白细胞减少、银屑病等。高半胱氨酸(Hcy)是心血管和阿尔茨海默病的危险因素。谷胱甘肽(GSH)与机体的许多重要功能相关,包括控制细胞内氧化还原环境[53 ⇓ ⇓~56]。因此,开发能在体内、外检测硫醇水平的生物探针至关重要。Zhang和Chao等[57]设计合成了一种双光子钌配合物3(图4),并将其与纳米金颗粒结合成复合材料RuNH2@AuNPS,该探针对生物硫醇分子灵敏响应,能在其他氨基酸以及金属离子存在的情况下,特异性地识别生物硫醇,其选择性好、反应速度快、毒性低,在检测活细胞和活组织中的硫醇时,检测深度可达到80~170 μm,同时具有大的双光子荧光强度和双光子吸收截面,成功用于小鼠海马体组织中生物硫醇的检测,为体外和体内生物硫醇分子的检测提供了一种很好的方法。

Tian等[58]设计合成了两种不同电子供体的新型环金属铱(Ⅲ)配合物4a,b(图5),在Cys/Hcy存在的情况下,合成的环化铱(Ⅲ)配合物表现出明显的荧光off-on反应,其中的配合物4b在体内或体外对Cys/Hcy的响应灵敏度均高于配合物4a,且在近红外区与Cys/Hcy反应后,双光子吸收截面值明显增大,并且探针能够有效地富集在线粒体中,为活体生物系统中线粒体Cys/Hcy的含量水平提供了双光子荧光检测的方法。

近年来,一价与三价金都被证明可与含半胱氨酸或硒代半胱氨酸的蛋白或酶反应,可对顺铂抗药性的癌细胞产生毒性[59 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓ ⇓~68],Zou等[69]合成了氢化的环化金(Ⅲ)配合物5a~d(图6),这些配合物在黑暗中对硫醇分子高度稳定,而在365 nm光激发下能有效地解离氢配体,产生H2,同时与巯基分子(如谷胱甘肽GSH、N-乙酰半胱氨酸NAC)反应生成Au-S反应产物。细胞实验表明这类金配合物在光照条件下能很好地抑制TrxR活性。并在斑马鱼胚胎实验中证明金配合物能抑制含巯基酶,导致抗血管生成活性。同时,这些配合物可以被长波长双光子照射激活,双光子荧光显微镜分析表明,690~700 nm激光可有效激发癌细胞胞浆内的5b的荧光,其成像与405 nm单光子激发相似。

组氨酸(His)在维持健康组织和保护神经细胞方面具有至关重要的作用,在活细胞中,组氨酸作为一种结构蛋白,与DNA密切相关,可能导致各种疾病,如哮喘和晚期肝硬化等[70]。因此,开发高质量的组氨酸检测方法是非常必要的。Tian等[71]设计合成了一系列双光子吸收的环金属铱(Ⅲ)配合物,其中配合物6(图7),通过引入的羧酸基团增加配合物的溶解度,并提供良好的生物相容性。并且羧酸基团可以加速铱配合物通过核膜的渗透,吡啶环提供孤对电子,与组氨酸形成氢键,在体内和体外稳定分子和增加水溶性。在近红外区域,配合物6与组氨酸/含组氨酸的蛋白质反应后,通过次级键相互作用在活癌细胞核区中形成发光产物。其双光子吸收截面可以达到40 GM。双光子共聚焦成像结果显示,在820 nm光激发下,配合物6可以快速地、选择性地照亮固定细胞和活细胞的细胞核,并且能够在受激发损耗显微镜(STED)下,利用超分辨技术(SR)以超细节的方式显示细胞核中组氨酸的分布情况。

3.3 DNA

DNA是大多数生物遗传信息的载体,因此,能够在活体组织中检测DNA的行为和分布对疾病的诊断应用具有非常重要的意义[72 ⇓~74]。设计出对DNA具有特异性结合、且在结合后能够表现出高的荧光量子产率的探针,无论对研究或者临床实验都具有重大的作用。

Thomas等[75]设计合成了一对靶向DNA的钌(Ⅱ)配合物7a,b(图8),并在活细胞和固定细胞中使用TP-PLIM成像探针检测细胞核DNA,探针与DNA结合后的磷光发射寿命超过160 ns,比一般的磷光发射寿命成像长几个数量级。同时配合物7a,b对于核与细胞质的磷光发射寿命存在差异,将有助于在多种生理环境下研究染色质微环境,包括增殖、静止、衰老和细胞周期进展。该研究提供了利用双光子磷光寿命成像技术来检测DNA的一种新方法。

Tian等[76]设计了一种亚铜簇双光子荧光探针8来观察MCF-7细胞的细胞核中的DNA(图8),分子在近红外区域(780.5 nm)的双光子吸收截面高达2850 GM,远高于其配体(535 GM),同时配合物8还具备长的荧光寿命、高的量子产率和光稳定性、低的细胞毒性、以及优秀的双光子荧光成像性能,这些综合优势使得其成为一种理想的双光子DNA荧光探针。

3.4 pH值

pH值的微小变化可能会导致细胞功能紊乱,因此开发方便监控细胞内pH值微变化的传感器对了解相关的生理学至关重要[77 ⇓~79]。Chao等[80]设计了两个对pH值变化敏感的双光子吸收的吗啉-铱配合物9a,b(图9),它们的发射强度随pH值(在6.0~8.0范围内)的增加而线性增加,能够跟踪细胞凋亡过程中线粒体的pH值波动。

3.5 SO2

二氧化硫、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等物质作为空气污染物广泛存在于工业中,并被广泛用作食品防腐剂[81]。然而,人体内的SO2衍生物含量异常可能会出现过敏症状,如皮炎、腹泻和哮喘反应。健康人血清总亚硫酸盐维持在较低水平[82 ⇓ ⇓~85]。然而,SO2的作用仍不明确,需要一种快速、简便、无创、可靠的实时检测方法。Chao等[86]合成设计了一系列双光子磷光探针用来检测亚细胞器中SO2衍生物的分布。在他们合成的4种铱(Ⅲ)配合物中,配合物10(图10)的量子产率和TPA截面最大,对生物亚硫酸盐/亚硫酸氢盐反应迅速。随后,采用双光子激发实时成像技术,观察了秀丽隐杆线虫中的原位亚硫酸盐的生成,以及监测大鼠脑和其他组织中的亚硫酸盐分布。因此,配合物10能够用于体内SO2衍生物直接可视化的双光子荧光检测。

3.6 HClO

次氯酸(HClO)属于一种活性氧,在生理pH条件下能部分解离成次氯酸盐离子。内源性次氯酸盐由酶催化产生[87,88],具有很强的抗菌性。然而,过量的次氯酸盐会引发多种疾病,包括神经元退化、心血管疾病和骨关节炎[89]。因此,开发一种适用于生命系统的HClO敏感传感器成为人们关注的热点。Chao等[90]开发了一个检测HClO的双光子荧光探针11(图11),探针带有一个二氨基马来腈基团作为与ClO-的反应部分,可以选择性与ClO-反应形成氧化的羧酸产物,在750 nm处,该产物显示出显著的双光子吸收截面,为78.1 GM。同时,这种双光子荧光探针对ClO-的特异性高于其他离子和ROS,经过实验验证其双光子激发检测明显优于单光子激发检测。

3.7 NO

一氧化氮(NO)作为心血管、免疫和神经系统中普遍存在的细胞信号分子,在人类生理和病理中发挥着重要作用,其对分解代谢自噬过程具有复杂的影响,与溶酶体功能密切相关[91 ⇓ ⇓~94]。因此,迫切需要开发能够快速、有选择性检测溶酶体NO的光学探针。Chao等[95]设计合成了一个靶向溶酶体且不受pH值影响的用于NO检测的双光子磷光铱配合物探针12(图12)。该探针对NO具有特异性的磷光反应,该探针能够用于双光子磷光强度和磷光寿命的生物成像。其磷光寿命随着NO含量变化而变化,当配合物12与NO的比例为1∶0.2时,荧光寿命为280.2 ns,而当比例为1∶1时,荧光寿命增长到617.3 ns。随后使用配合物12孵育后,通过双光子荧光成像和荧光寿命成像监测巨噬细胞、斑马鱼中NO的变化水平,这些线性变化的荧光寿命也使得其具备定量分析的潜力。

Ghosh等[96]研究设计了一种铜配合物(13)作为NO的双光子荧光探针(图13)并通过双光子激光扫描显微镜(TPLSM)来观察NO的产生。配合物13对NO显示出高灵敏度和特异性,并具有低细胞毒性。其对内源性NO产生进行定性和半定量的检测。接着,通过TPLSM观察离体安装的鼠颈动脉和主动脉,显示出该探针可用于成像内皮细胞和平滑肌细胞中的NO生成。利用配合物13实现血管中NO生成的特异性可视化,为研究NO和血管功能之间复杂的相互作用提供有效的方法。

3.8 金属离子

金属以离子形式通过与蛋白质、核酸、维生素、激素、代谢物质等生物配位体形成金属蛋白、金属酶等生物配合物,进而在生命过程中发挥着重要的生化及生理作用。金属离子在生物体内的含量水平至关重要,正在日益成为诊断疾病的检测标准。在广泛的研究和处理代谢失调及各种疾病中它们已发挥了越来越重要的作用[97]。

铜是人体内第三丰富的必需微量元素,在生物体的许多基本生理过程中都发挥着重要作用,铜稳态的破坏可能导致神经退行性疾病、胃肠紊乱和肝、肾损伤[98 ⇓~100]。荧光分子探针因其具有检测灵敏度高、操作简单等优点,已经被证实是检测Cu2+的一种可行方法[101]。双光子显微镜(TPM)利用两个能量较低的光子来获得荧光团的激发态,因此与单光子吸收相比具有更低的光毒性、更好的三维空间定位、更深的穿透深度和更低的自吸收等优点[32,102]。Chao等[103]设计了一种新型的双核Ru多吡啶配合物14(图14),该配合物是一种高选择性的Cu2+离子发光传感器,检测限较低,能在存在其他丰富的细胞阳离子(如Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Zn2+和Ag+)的条件下,选择性识别Cu2+,由于其具有高达400 GM的双光子吸收截面,良好的水溶性和膜透性,以及较低的毒性,可以作为检测活细胞和斑马鱼体内Cu2+的传感探针。

汞是一种剧毒元素,可以破坏DNA,破坏有丝分裂,破坏中枢神经和内分泌系统[104 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓~109],其检测方法在传感领域受到广泛的研究。荧光探针由于具有高效灵敏、快速便捷检测等优点而成为Hg2+检测的重要手段之一[110]。结合铂(Ⅱ)配合物体系的非线性吸收和双光子诱导发光的性质[106,107,111,112],Kim等[113]设计合成了一种水溶性罗丹明-铂(Ⅱ)配合物15(图15),在与Hg2+结合后,可以观察到配合物15的荧光增强了20倍。因此,可以通过双光子显微镜观察细胞中Hg2+积累的位置,并对活的HeLa细胞中痕量的汞离子进行了定性检测,对科学家研究Hg2+在生物系统中的作用有很大的帮助。

4 细胞器靶向的双光子荧光染料

4.1 线粒体

线粒体是能量工厂,是细胞死亡信号的关键调节器[114]。通过结构调整和分子设计,金属配合物可以定位于特定的细胞器中,实现亚细胞水平的生物成像应用[115]。细胞内黏度影响细胞膜上的蛋白质相互作用,已被证实与许多疾病有关,如动脉粥样硬化、糖尿病和阿尔茨海默病。此外,线粒体基质的黏度与线粒体网络组织、线粒体呼吸、代谢物扩散和线粒体代谢密切相关。

Mao等[116]将黏度响应基团引入到能聚集在线粒体中的发光铱配合物16a~f中(图16),这些铱配合物对线粒体的黏度特异性响应并且具有强的双光子吸收和较长的荧光寿命(达1 ms)。他们首先通过核磁共振1H谱,证实了配合物的发射强度和寿命与黏度有关的原因主要是二膦配体构型变化引起的。其中,16f可诱导线粒体功能障碍,通过TPPLIM实时跟踪用16f处理后的A549细胞线粒体黏度的动态变化,表现出高的TPA性能和良好的黏度敏感性。因此,配合物16可以通过TPPLIM提供一种较为准确的定量检测线粒体异质性的方法。

线粒体的分裂和融合是细胞内重要的生物网络动态过程[117 ⇓ ⇓ ⇓ ⇓~122]。为了实现跟踪线粒体的动态过程,Chao等[123]合成了一系列环金属铱(Ⅲ)配合物17a~e(图17)并证明其可作为线粒体的双光子荧光染料,用于线粒体的融合和分裂的实时成像和跟踪,为研发线粒体的双光子荧光染料提供了理论基础。

4.2 溶酶体

溶酶体如同细胞的胃,通过吞噬、自噬和内吞作用来降解生物大分子[124,125],此外在代谢、细胞抗原处理、细胞迁移、细胞内运输、质膜修复、细胞凋亡和外泌体释放等方面都起着关键作用[126 ⇓~128]。能够长期跟踪溶酶体对于了解溶酶体功能的细节和评价药物和基因传递系统是非常重要[129,130]。

Chao等[131]设计合成了一种水溶性的吗啉基团连接的三环化铱(Ⅲ)配合物18(图18),18的磷光强度对pH值有特异性响应,随着pH值的增加而降低,但在高pH值下不发生猝灭。配合物在750 nm处有强的双光子吸收,可用于染色活细胞和三维肿瘤球体中的溶酶体。此外,吗啉基团在溶酶体中被质子化,配合物18可以标记溶酶体时长超过4 d,能够作为一个长期探针,有望示踪溶酶体在细胞中的转移与作用机制的过程。

随后,Stang和Chao等[132]通过配位组装钌配合物与铂配合物,来获得具有强双光子吸收的钌-铂金属化合物19a,b(图19)。钌-铂金属化合物被脂质体包裹形成纳米颗粒,纳米颗粒进入细胞后,在溶酶体中积累。结果表明,该金属具有深红色发光、大的双光子吸收截面和光照下高效率的ROS产生。

4.3 脂滴

脂滴(LDs)由于其与脂质代谢具有密切关系同时又与多种疾病相关,近年来成为了人们研究的热点[133,134]。Mao等[135]设计了两种亲脂中性的磷光铱(Ⅲ)配合物20a,b(图20A),配合物20均呈现长寿命的红色磷光,拥有大的Stokes位移(约150 nm)和大的TPA截面(20a的TPA值为232 GM和20b的TPA值为220 GM),其中配合物20a在细胞内的脂滴中选择性积累,具有高特异性、良好的生物相容性和光稳定性。通过用配合物20a标记A549细胞的TPLIM图像和双光子CLSM图像,发现细胞内脂滴的疏水和低氧环境增加了配合物20a的磷光寿命,进而达到分析脂滴在活细胞中的分布情况。因此,配合物20a有望成为脂滴示踪分析的探针,且有很大的潜力被用来可视化活体内的脂质代谢。

Koshel等[136]设计合成了一种亲脂磷光金(Ⅰ)簇配合物21(图20B),选择性地定位在脂肪细胞和其他细胞的脂滴中,具有高的双光子吸收截面和发射强度。配合物在溶液和生物组织中都有微秒级的荧光寿命,在不同动物(鸽、鸡、小鼠)的各种脂肪组织(皮下脂肪、内脏脂肪组织、肠系膜脂肪组织)的脂滴以及HepG2细胞的脂滴进行高选择性地定位染色。

4.4 细胞核

细胞核(nucleus)是真核细胞内最大、最重要的细胞结构,它的作用包括基因表达、细胞迁移、体内平衡等重要生理过程[137],能够有效地对细胞核进行监控成像,对细胞核的生物性质有着非常重要的意义。Tian等[138]基于两个含有咔唑基团的多吡啶类发色配体合成了四个Zn(Ⅱ)配合物22a~d(图21A),同时通过实验和理论证明了三吡啶配体的两个不同的共轭桥(π和􀱲)可以引起很大程度上不同的光学性质,其中22a通过内吞途径进入细胞,并照亮活细胞的细胞质膜和细胞核。在幼仔和成年斑马鱼的大脑腔室能有效扩散且穿透深度超过300 μm,在小鼠模型中,静脉注射22a显示了与血脑屏障的高度亲合性,并显示了对脑实质细胞的良好渗透。

接着,Tian等[139]合成并表征了两种新型的双光子吸收有机锡(Ⅳ)配合物23a,b(图21B),与23a相比,23b在近红外区域的双光子吸收截面值明显增强,通过双光子荧光显微镜成像发现,23b可特异性靶向细胞核DNA。机理表明,23b的羟基与DNA之间存在丰富的氢键相互作用。深的组织穿透性和优异的分辨率,羧酸盐单元可以加速有机锡(Ⅳ)衍生物在细胞膜上的渗透,而具有良好平面度的苯胺基团可以与DNA连接。除了靶向细胞核,23b也能作为双光子抗癌剂成功地应用于抑制肿瘤生长。

5 结论与展望

由于双光子激光和荧光显微镜在组织成像以及疾病诊断等方面具有显著的优点,因此近来众多双光子荧光探针被陆续研究。本综述主要总结了金属配合物在生物分子双光子荧光探针与细胞器染料两方面的重要应用,并分类讲解了金属配合物对不同生物分子的双光子检测应用和对不同细胞器定位示踪的过程,正是因为金属配合物相对于有机化合物具有更多优势,能够通过调节化学结构使得探针具有更好的针对性,而所采用的双光子激发发射材料与传统的单光子激发发射材料相比,具有深度分辨能力强、光损伤小等优点,因此,具有双光子性质的金属配合物在分子探针和细胞器成像方向有着非常大的潜力以及广泛的应用前景,随着多个学科专业的多步发展,双光子吸收的金属配合物在化学、生物、医药等学科中的应用将会越来越广泛。

综上所述,金属配合物成为一个优秀的双光子荧光探针时应兼顾多方面的问题,包括金属配合物的水溶性、细胞渗透性、细胞毒性、细胞器的特异性、化学稳定性与光稳定性、双光子吸收截面大小等。但是双光子技术的应用本身不可避免存在一些局限,例如:(1)由于高能量的红外/近红外双光子光源的使用,生物样品可能会受到(热)损伤;(2)由于激光器的昂贵价格以及携带不方便,目前双光子荧光探针的应用成本比较高,难以在各个研究机构和临床普及。这将对双光子技术提出新的挑战和要求。

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