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光电驱动的糖化学反应

张瀚予 ,  刘萌 ,  武霞 ,  刘苗 ,  熊德彩 ,  叶新山

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (11) :1804-1823

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化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (11) :1804-1823 DOI: 10.7536/PC200608
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光电驱动的糖化学反应

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Photo-/Electro-Driven Carbohydrate-Based Reactions

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摘要

糖类是自然界中最丰富的有机化合物,在医药、材料、能源和环境等领域发挥着重要作用。糖类化合物的分子极性大、结构复杂且存在微观不均一性,分离纯化难度极大,其合成问题已成为制约糖科学发展的瓶颈,发展高效的糖类化合物合成新方法是糖化学研究的核心内容。利用光子/电子能量驱动的反应通常能在温和的条件下发生,符合绿色化学理念和可持续发展要求,是当代有机合成化学中的研究热点之一。近些年,随着光电合成技术的进步,光/电驱动的糖化学反应也得到了快速发展。本综述从反应类型、反应机理以及研究现状方面较为系统地总结了光/电驱动的糖化学反应的研究进展,并在此基础上概括了光电驱动的糖化学反应目前面临的挑战及新的机遇。

Abstract

Carbohydrates are the most abundant organic compounds in nature, which play essential roles in the fields of medicine, materials, energy and environment. Due to the specific characteristic of high polarity, sophisticated structure and microheterogeneity, it is particularly difficult to separate, purify and synthesize carbohydrates. At present, the acquirement of carbohydrate compounds with homogeneous and diverse structures and in high purity mainly depends on chemical synthesis. However, the effective synthesis of carbohydrates has become a bottleneck of restricting the progress of glycoscience. The development of new methods and strategies for the synthesis of carbohydrates is the core topic in carbohydrate chemistry. The reaction driven by photon/electron energy usually takes place under mild conditions, which meets the requirements of green chemistry and sustainable development, and is also one of the research frontiers in modern organic synthesis. Nowadays, with the development of photo-/electro-synthetic technology, many achievements have been made in carbohydrate-based reactions driven by photon/electron energy. In view of reaction type, mechanism and status, this review will systematically summarize the latest advances on photo-/electro-driven reactions in the synthesis of carbohydrates. This review will also analyze the current challenges and new opportunities of carbohydrate-based reactions driven by photon/electron energy.

Contents

1 Introduction

2 Photo-/electro-driven glycosylation

2.1 Thioglycosides as the donors

2.2 Selenoglycosides as the donors

2.3 Telluroglycosides as the donors

2.4 O-glycosides as the donors

2.5 Glycosyl trichloroacetimidates as the donors

2.6 Glycosyl halides as the donors

2.7 Glycals as the donors

3 Photo-driven modifications of carbohydrates

3.1 Photo-driven reductive defunctionalization

3.2 Photo-driven halogenation

3.3 Photo-driven functionalization on the anomeric O-/S-atoms

3.4 Photo-driven decarboxylation

3.5 Photo-driven isomerization

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

糖类化合物 / 糖化学 / 糖基化反应 / 光糖基化 / 电糖基化

Key words

carbohydrate / carbohydrate chemistry / glycosylation / photo-glycosylation / electro-glycosylation

引用本文

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张瀚予, 刘萌, 武霞, 刘苗, 熊德彩, 叶新山. 光电驱动的糖化学反应[J]. 化学进展, 2020, 32(11): 1804-1823 DOI:10.7536/PC200608
Hanyu Zhang, Meng Liu, Xia Wu, Miao Liu, Decai Xiong, Xinshan Ye. Photo-/Electro-Driven Carbohydrate-Based Reactions[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(11): 1804-1823 DOI:10.7536/PC200608

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1 引言

糖是自然界三类生物大分子之一,除作为生物体的能源物质和结构物质以外,还发挥着重要的生物学功能,如维持蛋白质结构、免疫应答、精卵识别、肿瘤转移等[1]。核酸和多肽的自动化合成极大地推动了生命科学和相关药学的飞速发展。糖类化合物的可获得性是糖科学研究中重要的基础性问题之一,面临着极大的挑战。由于多种糖型、多功能团、多手性中心、分枝、端基异构等因素的存在,糖类化合物的结构复杂多样;而天然存在的糖类化合物又具有微观不均一性,试图采用分离手段从自然界直接获取大量高纯度且结构明确的糖类化合物是困难的。此外,糖类化合物不是基因控制的直接产物,采用PCR及生物工程的手段进行合成也是困难的[2, 3]。因此,化学合成是解决糖类化合物来源的重要手段。

糖类化合物的化学合成主要涉及三方面:(1)保护基化学。糖类化合物是多官能团、高极性化合物,要实现不同官能团之间高区域选择性的修饰或连接,就需要不断地进行繁琐的保护基和脱保护基操作。因此,发展高效的保护和去保护方法、保护基的区域选择性操控、保护基对糖的构象和立体选择性及区域选择性的调控等都是糖化学研究的重要内容[4,5,6]。(2)糖基化反应。化学合成寡糖或多糖是通过糖砌块的偶联经由糖苷键的构建而完成的,即糖基化反应。通常将端基碳位置带有离去基团的糖砌块称为糖基供体(donor),而与之反应的带有游离羟基的另一糖砌块称为糖基受体(acceptor)。在活化剂的作用下,糖基供体的端基离去基团离去,形成了氧鎓离子中间体;糖基受体可以从氧鎓离子的两侧方向进攻,分别得到α、β构型的产物。除非进行特意调控,一般会生成二者的混合物[7]。此外,糖链如何延长也是需要考虑的问题。因此,糖基化反应的收率和区域/立体选择性控制、糖基化反应策略是糖化学研究的核心内容。(3) 糖的官能团修饰和转换。糖是大极性化合物,通常需要进行必要的修饰和改性以增强其药理活性或材料性能[8, 10]。糖类化合物的多羟基和多手性使糖的选择性官能团修饰和转换更具挑战。因此,高效的官能团修饰和转换方法也是糖化学领域的研究内容之一。

糖的合成研究已经有一百多年的历史,但直到今天,糖的合成仍是合成化学中亟待突破的领域之一。尽管核酸和多肽都已实现自动化合成,但糖的自动化合成还有长的路要走。这主要是单步糖基化反应的效率不高造成的。要打破糖类化合物合成的僵局,需要发展新的手段和技术。光/电合成技术是利用光子或电子的能量,将许多需要在苛刻条件下发生的化学反应转化为在温和条件下进行的反应的先进技术[11,12,13,14,15],具有高效、绿色、可持续性和可控性强等优势,是当前有机合成化学领域研究热点之一。

光/电诱导的糖类化合物合成在很早以前就引起了化学家的兴趣。电合成最早被用于糖类化合物的氧化或还原。葡萄糖酸盐和山梨糖醇在电解槽中的成对合成已被成功用于工业化生产[16, 17]。自然界能够通过光合作用合成葡萄糖,但光反应运用于糖类化合物的合成是从邻硝基苄基这个紫外光敏感的光保护基的应用开始的[18]。然而在相当长的时间内,光/电反应在糖化学中均无所作为。近年来,随着光/电合成技术的迅猛发展,光电驱动的反应在糖化学中的应用也取得了较大进展。本文将按照供体的类型归纳和总结光电驱动的糖基化反应,按照能量类型(紫外光、可见光和电)综述糖类化合物官能团转化和修饰方面的进展。

2 光电驱动的糖基化反应

糖化学家们已经发展了多种糖基供体及其对应的糖基化方法。理论上,这些糖基供体都可在光电的驱动下实现糖基化反应。但在相当长的时间内,光电驱动糖基化反应的效率远远落后于传统的化学糖基化反应。近年来,随着光电合成技术的发展,硫苷、硒苷、碲苷、部分活化的氧苷、卤代糖和糖烯已实现了光驱动的糖基化反应,硫苷、硒苷、碲苷和糖烯也实现了电驱动的糖基化反应。基于某些糖基供体的光电驱动糖基化反应效率已达到甚至超越了传统的化学糖基化方法。下面将按照糖基供体的类型逐一进行介绍。

2.1 基于硫苷供体的光电驱动糖基化反应

硫苷稳定性高,且易于活化,是目前使用范围最广的供体之一[19]。硫苷的电糖基化反应始于1990年。Sinaÿ等[20]和Lubineau等[21]分别报道了以葡萄糖苯基硫苷为供体进行电化学糖基化反应的工作(图1)。两个研究组分别在恒压(图1a)和恒流(图1b)条件下进行糖基化反应,产生了相同的副产物——二苯二硫醚(3)。该副产物与硫苷具有相似的氧化电位,会与硫苷的阳极氧化反应形成竞争。从收率和立体选择性角度来看,其实用性有待提高。

1993年,Sinaÿ等[22]在上述研究基础上,以乙基硫苷7为供体进行电化学糖基化反应研究,发现该反应的立体选择性取决于反应条件(图2)。当以二氯甲烷为溶剂、四丁基铵四氟硼酸盐(Bu4NBF4)为电解质时,有利于α糖苷键生成;而以乙腈为溶剂,以高氯酸锂(LiClO4)为电解质时,有利于β糖苷键的生成。

N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或液溴(Br2)是硫苷的活化剂,但通常需要过量的试剂。1999年,Torii等[23]在电化学的条件下,以硅基化的嘧啶为糖基受体,N-溴代丁二酰亚胺或液溴为催化剂和电解质,通过溴的阳极氧化循环,实现了对甲基苯硫苷的电化学活化和N-糖基化反应,为氮苷(核苷)的合成提供了新的方法(图3)。

2007年,Nokami等[24]以少量的三氟甲磺酸钠(12.5 mol%)为电解质、乙腈为溶剂,在温度为15 ℃的条件下,实现了低活性的对甲苯硫苷18供体的电糖基化反应,以较满意的收率得到了二糖(图4)。

上述电糖基化反应均为糖基供体和糖基受体一起加入,供体活化和糖基化同步进行。加料顺序的改变也对电糖基化有影响。2004年,Yoshida课题组[25]基于“阳离子池”理念,在-78 ℃下电活化糖基供体21,获得糖基阳离子22之后再加入受体23进行偶联反应(图5a)。该方法在没有邻基参与作用的情况下,仍具有较高的立体选择性。2005年,Tanaka小组[26]在-78 ℃下,以四丁基氯化铵(Bu4NCl)为电解质,1-芳基取代的2,3-二脱氧硫苷25也可以被电活化,得到氯代糖中间体26;随后化合物26与硅基化的嘧啶27进行N-糖基化反应,高β-立体选择性地得到了2',3'-二脱氧核苷28(图5b)。

在实现了单步电糖基化反应之后,多步骤的电糖基化反应合成寡糖被提上日程。2008年,Yoshida等[27]发展了基于电糖基化/Fmoc脱除反应的寡糖合成策略,实现了从还原端到非还原端的寡糖一釜合成。该方法在第一步糖基化完成之后,加入三乙胺脱掉Fmoc基团,裸露出羟基;随后加入供体,在电化学条件下进行第二步糖基化反应。该策略已成功应用于五糖的一釜合成(图6)。

2013年,Yoshida等[28]发展了一种从非还原端到还原端的一釜电糖基化寡糖合成策略。该反应以Bu4NOTf为电解质,通过电化学活化芳基硫苷供体35,使其原位生成糖基中间体36。硫苷受体37亲核进攻中间体36生成含有对甲苯硫基离去基的二糖38(图7a)。其中,糖基供体35和二糖产物38比糖基受体37具有更高的氧化电位,因此需要在没有受体的情况下进行电化学氧化。基于此,他们开发了一种电糖基化自动合成平台,能组装多达6个单糖结构组成的寡糖,合成了β-D-(1-6)-N-乙酰葡萄糖胺聚糖的结构片段(图7b)。

2-氨基-2-脱氧糖广泛分布于生物体中,发挥着重要的生物学作用[29,30,31,32,33]。2008年,日本化学家Kanzaki等[34]从链霉菌中分离鉴定出结构新颖的四糖化合物TMG-chitotriomycin,首次发现了该四糖中的N-三甲基葡萄糖铵结构(TMG)。大量实验证明TMG对昆虫和真菌来源的β-N-乙酰葡萄糖胺水解酶(GlcNAcase)具有较强的选择性抑制活性,是研究β-N-乙酰葡萄糖胺水解酶作用机理和发展新型抗菌药物的先导化合物。

2015年,Yoshida等[35]利用电化学自动液相合成技术,以39和40为合成砌块,合成了具有1,4-β-糖苷键的TMG-壳霉素前体三糖41(58%,图8a)。2017年,Itoh课题组[36]通过电化学方法组装了四糖43,然后通过一系列保护基操作完成了TMG-壳三霉素44的全合成(图8b)。随后,Itoh课题组[37]进一步将自动电化学液相寡糖组装策略应用到GPI锚核心三糖的合成(图8c)。他们发现甘露糖苷2位碳上羟基位置的乙酰基或吡咯基对控制糖基化反应中的α-立体选择性至关重要,糖环上6位羟基的保护基也会影响砌块的氧化电位。目前为止,基于硫苷电糖基化方法制备的最大寡糖为六糖,其在更大寡糖合成方面的潜力还待验证。

光介导的硫苷活化和糖基化反应也开始于1990年。Griffin课题组[38]报道了以紫外光为光源和1,4-二氰基萘(DCN)为光敏剂的首例硫苷活化及糖基化反应(图9)。该反应以全甲基醚保护的苯硫苷为供体,需要甲醇作为共溶剂,得到甲基糖苷化产物;带酰基保护的低活性硫苷供体不能发生反应。该反应也不兼容苄基保护基,总的来说,实用价值不大。

2013年,Toshima等[39]通过单电子转移机制,在长波紫外光照射下,以2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(DDQ)为氧化剂,实现了几种未保护的脱氧糖硫苷供体和醇的糖基化反应。该方法利用对甲氧基苯硼酸作为反应中裸羟基糖基供体的临时保护基,能够防止脱氧糖苷发生自身偶联,从而提高O-糖苷的产率(图10)。

同年,Bowers等[40]通过在离去基的对位引入对甲氧基降低了硫原子的氧化电位,发展了对甲氧基苯硫苷在可见光驱动下的O-糖基化反应。他们以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6为光催化剂,催化量的三氯溴甲烷(CCl3Br)或四溴化碳(CBr4)为共氧化剂,六氟异丙醇(HFIP)为非亲核质子添加剂,实现了高活性供体的O-糖基化反应(图11)。3,4-二乙酰基-2,6-二脱氧硫苷供体的糖基化反应能够进行,但收率较低;全乙酰基保护的硫苷供体由于硫原子的氧化电位太高不能发生反应。新生成的糖苷键没有立体选择性,较低活性糖基受体参与的1,2-、1,3-和1,4-糖苷键的例子未见报道。从实用的角度来说,底物范围较窄,应用受限。

2015年,本课题组[41]首次在不使用光敏剂的条件下,紫外光直接活化硫苷,高效地实现了O-糖基化反应。在紫外光下,硫苷供体的C—S键发生均裂,形成的糖自由基被三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)氧化成糖基碳正离子,再与受体反应生成糖苷键;而均裂形成的苯基硫自由基则发生自身二聚生成二硫醚。该方法能够兼容2-/3-/4-/6-羟基裸露的糖基受体、氨基酸、胆固醇等多种底物,也能够耐受酰基、苄基、异亚丙甲基和双键保护基,是一种广谱的光介导O-糖基化反应方法。该方法不足之处在于反应时间较长,需要24 h(图12)。

2016年,为了进一步改进光介导糖基化反应的效率,本课题组[42]发展了一种光驱动的快速糖基化反应。三氟甲基自由基具有高亲电性和亲硫性。在-72 ℃和紫外光照射的条件下,Umemoto试剂快速产生三氟甲基自由基并活化硫苷,继而能与糖基受体进行快速糖基化反应。三氟甲磺酸铜的加入可以提供三氟甲磺酸根离子和降低Umemoto试剂自身的副反应并提高反应的效率。该方法对低活性的糖基供体和受体的偶联也有很好的收率,且适用于多种不同类型的硫苷,具有广泛的底物适用性和良好的官能团兼容性。该方法还适用于“预活化”策略,其反应效率可与传统的化学方法的效率相当。在紫外光诱导下,基于预活化策略的一釜四糖合成(57 d)收率为61%(图13a)。最近本课题组[43]利用该方法完成了肿瘤相关糖抗原KH-1核心九糖的合成。在合成过程中,除还原端的二糖外,所有的糖苷键均通过光介导的糖基化反应构建,进一步检验了该方法在复杂寡糖合成中的应用潜力。

基于Umemoto试剂[42, 44],本课题组还发展了可见光介导的对甲苯硫苷活化及糖基化方法(图13b)。可见光介导糖基化反应的底物适用范围和紫外光介导的反应相同。值得一提的是,太阳光也可作为反应的光源;可见光诱导的一釜三糖合成(57e)产率为52%。

推测反应按照如下机理进行(图13c):在可见光下,反应是经历路径Ⅱ完成的。首先,Umemoto试剂被激发态*[Ru(bpy)3]2+还原成CF3自由基,随后与硫苷供体中的硫原子反应,生成自由基中间体D。中间体D会释放CF3STol,生成糖基自由基中间体E,然后被[Ru(bpy)3]3+氧化得到糖基阳离子C。最后糖基阳离子C与受体发生糖基偶联反应。在紫外光下,Umemoto试剂均裂产生CF3自由基和二苯并噻吩自由基阳离子(A),通过传统的糖基化过程(路径Ⅰ)或CF3自由基参与过程(路径Ⅱ)进行糖基化反应。在路径Ⅱ中,CF3自由基与TolS自由基聚合或TolS自由基自身聚合,分别产生CF3STol和TolS-STol。

唾液酸苷化是糖化学中的难题,为进一步检验光介导的对甲苯硫苷活化及糖基化方法,本课题组[45]利用可见光实现了更具挑战的唾液酸糖苷化反应。该方法以乙腈/二氯甲烷(2/1)为溶剂、Ru(bpy)3(PF6)2为光催化剂、Umemoto试剂为三氟甲基自由基源,在-30 ℃和蓝光照射下活化硫苷供体发生唾液酸苷化反应(图14)。反应产率受反应温度的影响,当温度过高或者过低时,产率都会明显下降。该方法具有满意的收率和良好的α-立体选择性,糖烯副产物生成较少。

2016年,Ragains等[46]通过设计一种特殊的硫苷供体,在无光催化剂的条件下实现了可见光促进的O-糖基化反应。他们以含有苯乙烯的硫苷作为供体,Umemoto试剂为活化剂,在蓝光灯下照射24 h,实现了高活性供体的糖基化反应;增加供体当量和提高反应物浓度可提高反应产率(图15)。推测反应机理如下:首先,硫苷供体与Umemoto试剂形成EDA复合物,该复合物在可见光的激发下发生单电子转移,产生硫正离子中间体,之后再脱去四氢噻吩生成氧鎓离子;氧鎓离子与受体作用生成氧苷产物。

2019年,Opatz等[47]利用碘作为光催化剂,发展了可见光介导的乙硫苷或苯硫苷活化及O-糖基化的方法。该方法仅适用于高活性硫苷供体和高活性受体的反应,无立体选择性,收率中等(图16)。

2.2 基于硒苷供体的光电驱动糖基化反应

硒和硫同族,更容易被氧化。硒苷一般由芳基三尿苷钠和相应的溴代糖制备,制备简单,也是一种优良的糖基供体。以硒苷作为供体的糖苷化反应历程与硫苷类似,都会经历被氧化剂单电子氧化成自由基阳离子,再脱除自由基形成氧鎓离子中间体,继而被亲核试剂进攻形成糖苷类化合物的过程[48, 49]。

1996年,Iwamura课题组[50]报道以芳基硒苷为供体、在紫外光活化下进行O-糖基化的方法。该方法以2,4,6-三苯基吡喃鎓四氟硼酸盐(TPT)为光敏剂,在100 W高压汞灯照射下与糖基受体反应;由于乙腈的参与作用得到β构型为主的糖基化产物,并伴随30%左右的供体水解副产物(图17)。其中,硒苷的活化是通过TPT和芳基硒苷之间的光诱导电子转移实现的。产生的自由基阳离子发生C-Se键断裂,形成糖基阳离子,然后与各种醇受体反应生成O-糖苷产物。该方法只适用于甲基保护的供体和高活性的受体。

2011年,Crich等[51]发展了一种紫外光活化硒苷供体的方法。以N-甲基喹啉六氟磷酸(NMQ -PF6)为光敏剂、甲苯为助敏剂、乙腈为助溶剂,在350 nm的紫外光辐射下,硒苷可以被活化;通过这种方法,可以合成(1→6)连接的二糖(图18)。反应中硒苷供体上的保护基局限于苄基和甲基,且反应必须有一定量的光敏剂和氧气才能发生,主要副产物是由供体水解而衍生的半缩醛。

2013年,Ragains小组[52]报道了以硒苷为供体、可见光诱导的O-糖基化方法。该反应以全苄基保护的硒苷为供体,金属催化剂(Ru(bpy)3(PF6)2)或有机催化剂二苯基二硒醚((PhSe)2)作为光催化剂,在蓝色LED灯照射下成功合成了O-糖苷类化合物。该方法适用于高活性的供体和高活性的受体,产物以α-构型为主(图19)。

2004年,Fairbanks小组[53]报道了电氧化硒苷的O-糖基化方法。该方法以乙腈为溶剂,以四丁基高氯酸铵(Bu4NClO4)为电解质,恒电压条件下可与多种受体进行糖基化反应,并可通过控制反应电压实现与对甲苯硫苷、苯基酚苷等糖基受体的正交偶联反应(图20)。

2.3 基于碲苷供体的光电驱动糖基化反应

1999年,Yamago等[54]直接利用紫外光并在加热条件下,使全乙酰基保护的芳基碲苷的C-Te键发生均裂,形成了端基碳自由基,该自由基与TEMPO或硒化物反应,可形成新的糖苷键(图21)。

碲苷也可作为电化学糖基化的糖基供体,其氧化电位低于1.0 V(vs Ag/AgCl),可先于硫苷活化。2002年,Yoshida等[55]发现碲苷在电化学条件下也能被很好活化。当以碲苷77为供体、硫苷76为受体时,在电化学活化下得到了立体结构单一的产物78;以碲苷77为供体、硒苷79为受体时,会得到相应的二糖80和副产物81(图22)。如果在未分离电解槽中进行反应,还必须加入2,6-二甲基苯酚以抑制保护基在阴极上被还原而发生脱除。

2.4 基于氧苷供体的光电驱动糖基化反应

1986年,Noyori和Kurimoto等[56]利用电化学的方法,对芳基氧苷进行活化和糖基化反应。他们发现芳基离去基上的取代基和糖环上的保护基会影响芳基糖苷的氧化电位。当苯基上的取代基为2,4,6-三甲基时,氧化电位会显著降低(0.7~0.8 V);而糖环上的保护基为乙酰基和苄基时具有相同的氧化电位(1.96 V)。无保护基保护的氧苷也可以在电活化作用下进行糖基化反应。他们推测电化学糖基化通过单电子转移过程进行:首先,芳基氧苷在阳极被氧化而生成相应的自由基阳离子;随后自由基阳离子异头端的C—O键断裂,生成氧鎓离子和芳氧基自由基;氧鎓离子继续与甲醇受体反应得到甲基糖苷(图23)。

Noyori小组[57]还报道了在紫外光作用下,以氧苷为供体的糖基化反应。该方法使用200 W高压汞灯作为紫外光源,在光敏性染料菲(P)和对苯二腈(DCNB)共催化作用下,甲氧基保护的芳基-2-脱氧糖苷供体可与烷基醇类受体反应,形成2-脱氧糖苷类产物。推测的反应机理如下:光敏性染料菲(P)受紫外光激活,被DCNB氧化成自由基阳离子( P · + );该自由基阳离子继而被糖基供体的芳基还原回到菲(P),而糖基供体则转化为中间体F,并进一步裂解为芳基氧自由基G和氧鎓离子H;氧鎓离子H与醇类受体反应生成O-糖苷化合物;被还原的DCNB自由基阴离子被芳基氧自由基氧化成基态DCNB,再次进入催化循环(图24)。

烷氧基胺类化合物的C—O键较容易断裂,可在可见光和[Ir(dF(CF3)ppy)2(d(CF3)bpy)]PF6的催化下生成碳正离子中间体和TEMPO自由基[58]。在此启发下,2017年Crich等[59]在可见光照射下,以Ir[dF(CF3)-ppy]2(dtbbpy)PF6为光催化剂,2,2,6,6-四甲基哌啶氧苷为供体,实现了可见光介导的糖基化反应。该反应在室温下以硝基甲烷为溶剂时,糖基化效率最高。

他们推测反应按照如下机理进行:糖基供体被激发态的*Ir3+氧化成自由基阳离子中间体I;I裂解成氧鎓离子和自由基J;J被Ir2+还原成氧负离子中间体K。此时,催化剂完成了一次催化循环;氧鎓离子则与受体反应生成糖苷化产物(图25)。

2.5 基于三氯乙酰亚胺酯供体的光电驱动糖基化反应

三氯乙酰亚胺酯供体通常在酸的催化下进行糖基化反应[60, 61]。某些苯酚和萘酚衍生物被证明是有效的有机光酸。2014年,Toshima等[62]报道了利用可重复使用的有机光酸进行糖基化反应的例子。他们使用2-萘酚作为有机光酸,在紫外光的照射下,可顺利活化三氯乙酰亚胺酯类糖基供体,得到O-糖苷化合物(图26)。该反应结束后不需要加入碱终止反应,有机光酸(萘酚)也可以高效回收。

虽然萘酚类有机光酸作为活化剂可以高效地构建糖苷键,但糖苷化产物的立体选择性却难以控制。2016年,Toshima等[63]进一步发展了以紫外光作为光源,芳基脲和硫脲作为有机光酸的糖基化反应。在紫外光照下,芳基硫脲酸性增强,进而活化三氯乙酰亚胺酯供体;反应可以通过调节底物浓度来控制立体选择性(图27)。在低浓度条件下,经由SN1历程,可得到α-构型为主的产物;在高浓度条件下,经由SN2历程,可得到β-构型为主的产物。该方法使用的催化剂可以回收再利用。

2020年,Toshima小组[64]在之前工作的基础上继续拓展能活化三氯乙酰亚胺酯的有机光酸种类。他们以二萘二硫醚(NapS-SNap)为有机路易斯光酸,在紫外光(365 nm)照射下活化三氯乙酰亚胺酯供体,高产率地得到O-糖苷化合物。该方法具有较好的底物适用性和一定的立体选择性,产物的立体构型通常与供体的立体构型相反。反应结束后不需要额外加碱中和且催化剂可回收再利用。机理研究表明,二萘二硫醚在光照下,其硫原子上的孤对电子可离域到芳环上,使得硫原子具有较强路易斯酸性而与三氯乙酰亚胺酯中的氮原子络合,继而发生SN2型糖基化反应(图28)。

2020年,倪广惠课题组[65]以Eosin Y为有机光酸进一步扩充了这类以三氯乙酰亚胺酯为糖基供体的O-糖基化反应。该反应在可见光照射下进行,产物的立体选择性较差(图29)。

2.6 基于卤代糖的光驱动糖基化反应

2010年,Gagn等[66]报道了一种室温下可见光介导的卤代糖与缺电子烯烃的共轭加成反应,得到了具有单一立体选择性的碳苷化合物。反应以Ru(bpy)3(BF4)2为光催化剂、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为还原剂、2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(Hantzsch ester)为氢源,全乙酰基保护的溴代葡萄糖为供体与烯烃进行偶联反应。该反应条件温和,能高效地合成立体结构单一的多种α-碳苷化合物。其中,Hantzsch ester能够有效抑制碳苷低聚物的形成,提高反应效率。随后,他们在之前的研究基础上,将糖基化反应与连续光照反应器结合,提高了光促反应的效率,可实现克级规模碳苷的制备[67]。推测的反应机理如下:光催化剂[Ru(bpy)3]2+被可见光激发,形成激发态的*[Ru(bpy)3]2;然后与DIPEA发生单电子转移被还原成低价态的[Ru(bpy)3]+;[Ru(bpy)3]+被溴氧化成[Ru(bpy)3]2+,而溴代糖则被还原成糖基自由基,随后与缺电子的烯烃发生自由基加成反应,得到碳自由基中间体;自由基中间体夺取氢质子获得目标产物(图30)。

2017年, Fu等[68]报道了光诱导的铜催化卤代烷烃与含氮亲核试剂交叉偶联构建C(sp3)-N键的反应。该方法有效地解决了二价铜和烷基自由基氧化加成难的问题。受此启发,Nguyen等[69]将该方法拓展至O-糖基化反应中,成功实现了α-1,2-cis-糖苷键的高效构建。该方法以乙腈为溶剂,CuI为催化剂,BPhen和XantPhos为配体,DTBMP为碱,溴代糖为糖基供体,能高效地与多种糖基受体进行反应,生成1,6-连接和1,4-连接的二糖产物。该方法条件温和,适用于多种糖型的溴代糖,包括葡萄糖、半乳糖、岩藻糖、阿拉伯糖、鼠李糖和葡萄糖醛酸等。他们将该方法成功用于α-葡聚糖相关片段的合成,高立体选择性地合成了四糖99e和六糖99f(图31)。

2.7 基于糖烯的光电驱动糖基化反应

含脱氧糖苷的天然产物或药物通常具有抗菌、抗癌等多种生物活性[70]。以糖烯为糖基供体,理论上是合成2-脱氧糖的最有效策略[71,72,73,74]。但由于2位官能团的缺失,无邻基参与作用,使糖基化反应过程中的立体选择性难以控制。

2016年,Mukherjee课题组[75]以糖烯为底物、Eosin Y为光催化剂、过氧基叔丁醇(TBHP)为自由基源、乙腈为溶剂,实现了可见光介导的2-脱氧糖苷和2.3-不饱和糖苷的立体选择性合成(图32)。

2018年,王挺课题组[76]以糖烯作为供体、Eosin Y为光催化剂、二苯基二硫醚(PhS-SPh)为添加剂,在可见光条件下实现了2-脱氧糖苷的立体选择性合成。该方法的条件十分温和,能耐受多数官能团(包括甲基、甲氧基、苄基、硅基、烯丙基和乙酰基),适用于多种糖型的糖基供体(包括葡萄糖、半乳糖、核糖和木糖)。无论糖受体的类型或糖苷键的连接位置如何,都能高产率地得到高立体选择性的产物。此外,N-Boc保护的丝氨酸、胆固醇和核苷酸等受体也同样适用于该反应。该方法还可兼容受体中的硫苷离去基,有进一步合成更大寡糖的潜力。

该反应机理推测如下:在可见光激发下,基态Eosin Y跃迁至激发态*Eosin Y,去质子化后生成L;生成的质子将糖烯活化成氧鎓离子中间体O,然后与糖基受体反应生成中间体P,去质子化后生成2-脱氧糖苷化合物。二苯二硫醚在可见光的作用下可发生均裂,生成苯基硫自由基Q将中间体L氧化为M,自身转化为苯基硫负离子R。

苯基硫负离子R促进糖基中间体P质子转移,得到2-脱氧糖苷化产物和苯硫酚。最后,苯硫酚快速传递氢原子给中间体N,生成苯基硫自由基Q和Eosin Y,继续进入下一次催化循环(图33)。

最近,本课题组[77]以糖烯作为供体、溴丙腈为添加剂、四丁基铵三氟甲磺酸盐(Bu4NOTf)为电解质、乙二醇二甲醚(DME)/甲基九氟丁醚(MFE)为混合溶剂,实现了电促进的2-脱氧糖苷的高立体选择性合成。该方法条件温和,具有良好的底物适用性和保护基兼容性。利用该方法对多种天然产物和药物实现了高立体选择性的2-脱氧糖基化修饰。该方法能够兼容传统的基于硫苷的电糖基化方法和寡糖一釜合成策略,显示出该方法在复杂寡糖合成方面的应用潜力。

反应可能按如下机理进行:溴丙腈在阴极被还原生成Br-和丙腈自由基;糖烯在阳极被氧化失去一个电子生成自由基阳离子T,糖基受体进攻T生成自由基离子中间体U。Br-转移中间体U中的质子生成自由基中间体V和HBr;然后V夺取HBr中的氢原子生成2-脱氧糖苷和溴自由基;溴自由基聚合生成Br2回到阴极和丙腈自由基结合生成溴丙腈,继续下一个循环(图34)。

3 光驱动的糖类化合物的修饰

糖类化合物具有强的亲水性,通常需要进行结构修饰和改造以便增强其亲脂性和成药性;而糖类化合物的多官能团和多手性使得其修饰不仅要面对单位点修饰的区域选择性和立体选择性,还需要面对多位点修饰的有效性和彻底性。光驱动的糖类化合物的修饰仅有少量报道,主要集中在还原去官能团化、卤代修饰、端基氧或硫的官能团化以及羟基异构化,下面将逐一进行介绍。

3.1 光驱动的还原去官能团化

2014年,万谦课题组[78]报道了一种可见光促进的还原脱碘转化反应,高效制备了系列2-脱氧-α-糖苷(图35)。他们首先利用2-碘-糖基供体107的立体选择性糖基化反应得到了2-碘-糖苷108。2-位碳上的碘原子既可以作为临时的导向基团,也可以作为重要的稳定基团;随后以fac-Ir(mppy)3为光催化剂、DIPEA为还原剂、对甲苯硫醇为氢源,在可见光介导下实现了还原脱碘,得到2-脱氧糖苷化合物109。该还原脱碘反应条件温和,无论是单位点还是多位点修饰都能取得良好的收率,已成功应用于30多种脱氧糖的合成中。

2019年,董海课题组[79]发展了紫外光介导的还原脱硫乙酰基的新方法。他们先在室温下和DMF溶剂中,用水合肼选择性地脱除硫上的乙酰基;2~5 min后,加入三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP·HCl),经紫外光照射1~2 h即可脱掉糖环上的硫,得到脱氧糖。该方法可与2-位硫乙酰基参与的立体选择性糖基化反应结合,制备单一α 或β构型的2-脱氧糖苷(图36)。

3.2 光驱动的卤代修饰

在糖化学中,溴代糖用途广泛,不仅是糖类化合物合成中重要的糖基供体,还能够制备各种功能性衍生物、中间体等[80]。因此,发展溴化糖的合成方法具有重要的研究意义。2014年,薛伟华课题组[81]发展了一个简单实用的光催化合成溴代糖的方法。在可见光照射下,以Ru(bpy)3Cl2为光催化剂、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、四溴化碳和四丁基溴化铵为添加剂,半缩醛糖可高效地转化为相应的溴代糖。该方法能兼容部分对酸或碱不稳定的保护基团(图37)。

有机化合物中引入CF3基团后,该分子的亲脂性、代谢稳定性和电负性等会发生显著的变化[82]。因此三氟甲基化修饰在医药领域具有重要的意义。2015年,本课题组[83]报道了可见光诱导的糖烯三氟甲基化反应。该方法以无水N,N-二甲基乙酰胺(DMA)为溶剂、 fac-Ir(ppy)3为光催化剂、Umemoto试剂为三氟甲基源,以蓝光或太阳光为光源,合成了一系列糖烯2-位被三氟甲基修饰的化合物。该方法具有良好的官能团兼容性,糖环上无论是吸电子基团(如乙酰基)还是给电子基团(如苄基、甲氧基、对甲氧基苯基)都能作为该反应的底物。此外,该方法还能运用至多种糖烯(如葡萄糖、半乳糖、鼠李糖和乳糖)的修饰,甚至是2,3-N-乙酰神经氨酸(Neu2en)的修饰(图38)。

推测该反应按照如下机理进行:在可见光照射下,fac-Ir3+(ppy)3跃迁为激发态*[fac-Ir3+(ppy)3];这个高能中间体失去一个电子为fac-Ir4+(ppy)3。Umemoto试剂得到一个电子释放出三氟甲基自由基和二苯并噻吩;随后,三氟甲基自由基与糖烯发生自由基加成,生成糖基自由基X经fac-Ir4+(ppy)3氧化生成糖基阳离子中间体Y,fac-Ir4+(ppy)3则被还原成fac-Ir3+(ppy)3进入催化循环;最后糖基阳离子中间体消除质子,得到了三氟甲基化的糖苷化合物Z。

3.3 光驱动的端基氧或硫官能团化

自由基巯基-烯反应通常由紫外线或自由基激活剂诱导发生。近年来Yoon小组[84,85]和Stephenson小组[86]分别报道了过渡金属介导的可见光催化的硫醇-烯反应。2017年,王挺课题组[87]将可见光介导的硫醇-烯反应运用至糖基硫醇(图39a)。该方法以9-三甲基-10-甲基吖啶四氟硼酸盐为有机光催化剂,诱导糖基硫醇116生成巯基自由基中间体,然后再与烯烃进行加成反应。该方法无需金属催化剂的参与,可应用到氨基酸(例如:天冬氨酸)的偶联,得到产率较高的S-连接的糖缀合物。2019年,王挺课题组[88]在前期研究基础上进一步拓展了受体范围,发展了巯基与炔烃的自由基加成反应(图39b)。

2019年,Messaoudi小组[89]在镍/蓝光共催化作用下,以糖基硫醇作为供体与芳基溴化物、碘化物进行交叉偶联得到相对应的硫苷(图40)。控制实验表明,Ni催化剂、Ru光催化剂、氢原子转移(HAT)试剂、光照等条件对反应的进行是必不可少的。反应通过吸收光能激发Ru催化剂后,经过单电子转移氧化HAT试剂来启动催化循环。该反应不需要碱的参与,因此适用的底物范围广泛,除了对位、间位取代的各种缺电子(如腈基、酯基、三氟甲基和卤素)和富电子(如甲氧基、甲基、异丙基和氨基酸)芳基碘化物、溴化物之外,还可以拓展至与喹啉酮、吡啶和吲哚衍生的卤化物的偶联,甚至与卤代烯烃和炔烃也可以偶联。此外,该方法对糖基硫醇的适用范围也较宽,可适用葡萄糖、半乳糖、岩藻糖和纤维二糖,产率良好。为了证明该方法用于工业化生产的可能性,他们将连续流动光照技术运用于反应中,在25 ℃下,反应进行20 min后,产物的完全转化率为79%。

2018年,肖文精课题组[90]通过基于单电子转移的可见光氧化还原/过渡金属Ni双催化体系,在乙腈溶液中和可见光照射下,以Ir[dF(CF3)ppy]2 (dtbbpy)(PF6)为光催化剂,NiCl2·glyme为过渡金属催化剂,DABCO为胺类还原剂,实现了半缩醛糖与芳基溴化物的偶联反应。该方法反应条件温和,可适用于多种糖型(包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖和乳糖)的糖基供体;由于异头效应主要得到α-构型产物(图41)。

3.4 光驱动的脱羧官能团化

2019年,王伟课题组[91]发展了一种高效合成C-糖氨基酸的方法。该方法通过可见光介导的脱羧反应生成糖基自由基,之后与烯胺类化合物发生加成,即可得到糖氨基酸。该方法兼容高活性和低活性的戊糖、己糖糖基供体,为具有生物活性的糖氨基酸和肽的合成提供了可选择的方法(图42)。

3.5 光驱动的羟基异构化

2020年,Wendlandt小组[92]通过可见光介导的位点选择性自由基差向异构化反应,制备了一系列稀有糖。该方法在乙腈和二甲亚砜混合溶剂中,以4-CzIPN为光催化剂,四丁基对氯苯甲酸铵为碱进行反应,加入金刚烷硫醇和奎宁环能大幅提高产物产率。该反应具有良好的立体选择性和区域选择性,适用的底物范围广泛。底物不仅包括1-位甲基保护的单糖(如α-甲基葡萄糖、β-甲基半乳糖、脱水半乳糖、脱水甘露糖、L-β-甲基阿拉伯糖和D-α-甲基木糖等),还包括未保护的单糖(如D-葡萄糖、D-脱氧葡萄糖和L-岩藻糖),甚至是复杂的寡糖(如蔗糖、棉子糖、SGLT2抑制剂类药物依帕列净)等(图43)。

机理研究表明,该方法利用两种不同的催化剂依次实现氢原子攫取和氢原子供给。底物先将氢原子转移到奎宁环自由基阳离子上,形成糖自由基;随后硫醇作为氢原子供体,将自身的氢原子转移回糖自由基上。尽管该方法的收率不高,但其良好的区域和立体选择性、无保护基操作等优点将为稀有糖的制备提供新途径。

4 结论与展望

糖类化合物在生命、医药、材料、能源和环境等领域发挥着重要作用,它的可获得性问题已成为制约糖科学发展的瓶颈。随着光电合成技术的进步,光电驱动的糖化学反应已逐渐引起化学家的兴趣。本文综述了光电驱动的糖化学反应的进展,包括光电驱动的糖基化反应和光驱动的糖类化合物的修饰。尽管光电驱动的糖化学反应近年来取得了较大的进展,为糖类化合物的合成提供了新的思路和途径,但这一领域仍然面临着很多挑战:(1)光电驱动的糖基化反应仅限于硫苷、硒苷、碲苷、部分氧苷、卤代糖和糖烯等有限的几种糖基供体,大部分方法缺乏复杂寡糖合成的检验,反应效率总体上难以与传统的化学方法相比[93, 94],期待更多更好的光电驱动的糖基化方法被开发;(2) 光驱动的糖类化合物修饰方法确实有其独特的优势,但现有方法屈指可数;电驱动的糖类化合物修饰方法还未见报道。因此期待光电驱动的糖类化合物修饰方法这个工具箱更加充实和完备。光电驱动的糖化学反应曙光已现,可以预见,随着新型催化剂的不断发现、光电化学理论研究的不断深入和越来越多化学家的加入,未来将开启光电驱动化学反应的新时代。

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基金资助

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