多彩金纳米簇:从结构到生物传感和成像

孙亚芳; 周子平; 舒桐; 钱立生; 苏磊; 张学记

doi:10.7536/PC200637

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (2) :179-187 DOI: 10.7536/PC200637

综述

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多彩金纳米簇:从结构到生物传感和成像

孙亚芳 ¹^,² ,
周子平 ¹^,² ,
舒桐 ¹^,²^,³^,^* ,
钱立生 ¹^,^* ,
苏磊 ¹^,² ,
张学记 ¹^,²^,⁴^,^*

作者信息 +

Multicolor Luminescent Gold Nanoclusters: From Structure to Biosensing and Bioimaging

Yafang Sun ¹^,² ,
Ziping Zhou ¹^,² ,
Tong Shu ¹^,²^,³^,^* ,
Lisheng Qian ¹^,^* ,
Lei Su ¹^,² ,
Xueji Zhang ¹^,²^,⁴^,^*

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文章历史 +

摘要

金纳米簇是一种具有发光性能的“类分子”新兴纳米材料。通过调控金原子数目和配体组成性质,金纳米簇可以实现同激发光下不同波段发射,从而展现出“五彩缤纷”的发光特性,这使其被广泛应用于光催化、光学器件、传感和成像等多个领域。因此,开发和优化具有优异发光性能的金纳米簇一直是化学、材料和生物学科的研究热点。本文立足于金纳米簇的发光色彩,根据不同发光颜色总结了相应金纳米簇的合成原理和方法,并对影响金纳米簇发光性能的因素进行了探究。同时,也总结了近年来这些“多彩”金纳米簇在生物传感和生物成像方向的应用,并对金纳米簇发展面临的挑战及发展的趋势分别进行了探讨和展望。

Abstract

Gold nanoclusters are a new kind of "Quasi-molecule" nanomaterials with luminescent properties. By controlling the number of gold atoms and the composition of ligands, gold nanoclusters can realize the emission of different bands under the same excitation, thus showing the "colorful" luminescence characteristics, which make them widely used in many fields such as photocatalysis, optical devices, sensing, and imaging. Therefore, the development and optimization of the synthesis method of gold nanoclusters with good fluorescence performance have been a research hotspot in the field of chemical biomaterials. In this paper, based on the luminescent color of gold nanoclusters, the synthesis principles and methods of corresponding gold nanoclusters are summarized according to different colors, and the factors affecting the luminescent properties of gold nanoclusters are explored. At the same time, the applications of these "colorful" gold nanoclusters in biosensing and bioimaging in recent years are summarized, and the challenges and development trends of gold nanoclusters are discussed and prospected respectively.

Contents

1 Introduction

2 Blue and green luminescent gold nanoclusters

2.1 Synthesis

2.2 Application

3 Yellow,orange and red luminescent gold nanoclusters

3.1 Synthesis

3.2 Application

4 Near-infrared gold nanoclusters

4.1 Synthesis

4.2 Application

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

金纳米簇 / 发光 / 配体 / 生物传感 / 生物成像

Key words

gold nanoclusters / luminescence / ligands / biosensing / bioimaging

引用本文

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孙亚芳, 周子平, 舒桐, 钱立生, 苏磊, 张学记. 多彩金纳米簇:从结构到生物传感和成像[J]. 化学进展, 2021, 33(2): 179-187 DOI:10.7536/PC200637

Yafang Sun, Ziping Zhou, Tong Shu, Lisheng Qian, Lei Su, Xueji Zhang. Multicolor Luminescent Gold Nanoclusters: From Structure to Biosensing and Bioimaging[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(2): 179-187 DOI:10.7536/PC200637

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1 引言

金纳米簇是一种能发光的材料,是粒径在2 nm左右的纳米材料,由于量子限域作用,这类材料具有特殊的“类分子式”光学性质。此外,金纳米簇拥有体积小、可多波段发发光、催化性能高^[1⇓~3]和生物毒性小等优点,这都可以归结于它所拥有的体积效应、表面效应、量子尺寸效应以及生物温和性等^[4]。优良的发光性能作为金纳米簇的突出优点一直受到研究学者们的广泛关注,也在一定程度上决定了金纳米簇可以被应用于多个生物化学领域^[5⇓⇓~8]。良好的性质以及衍生出的广泛应用使得金纳米簇成为了研究领域的一大热点^[9]。

金纳米簇的合成方法在目前的研究中有从上到下的刻蚀法和从下到上的模板法两种。模板法制备金纳米簇是指利用还原性物质将Au³⁺还原为Au⁺和Au,之后与还原性物质或配体分子发生结合形成可发光的纳米级金原子聚集簇。模板法由于简单方便的特点,已经成为合成金纳米簇的常用方法^[10⇓~12]。刻蚀法与模板法采取了完全不同的合成策略,刻蚀法是利用刻蚀剂逐渐剥离原子或者直接分裂的方式,使大尺寸的材料削减为可发光的小尺寸纳米簇。刻蚀法的一大优点是可以通过控制动力学反应条件将不稳定的金纳米簇转化为尺寸均一且具有高度热稳定性的金纳米簇,这个过程被称为“尺寸聚焦”^[13,14]。在这两大类合成方法的基础上通过改变合成条件衍生了许多新型合成方法。采用不同的合成方法或控制不同的合成条件,可以合成配体、所含有金原子数目以及空间结构各异的金纳米簇^[15],其中金原子数目和配体的性质是影响金纳米簇发光性能的两个重要因素^[16⇓~18]。这些发光性能各异的金纳米簇在生物传感和生物成像方面有着良好的应用^{[19⇓⇓~22]}。因此,通过探究各类方法与结构之间的关系来控制产物的发光性能变得尤为重要,也一直都是研究的难点,与此同时如何优化合成途径,高效合成金纳米簇也一直是学者们关注的重点。

在本文中,我们根据发光颜色将金纳米簇分为三类,分别为蓝绿冷色系、黄橙红暖色系以及近红外金纳米簇。在颜色分类的基础上探究了pH、温度、超声以及微波等各种合成条件对金纳米簇发光性能的影响,同时指出金原子数目和配体性质可以影响金纳米簇的发光性能。并以颜色分类为基础总结了金纳米簇依靠多样的激发光波长在生物传感和生物成像方面的广泛应用。

2 蓝绿色发光金纳米簇

2.1 合成

对于蓝绿色发光金纳米簇来说,金纳米簇的发光颜色直接取决于其含有的金原子个数。发蓝色光的金纳米簇含有的金原子数目一般为10个以下,发射波长在400~495 nm,可以用从下到上的模板法合成。采用的模板多种多样,以最早被合成的树状大分子——聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)为模板,可以成功合成Au₈蓝色发光金纳米簇^[23]。发绿色光的金纳米簇以10个以上的金原子为核心,发射波长在495~550 nm,Li等^[24]用巯基环糊精为配体,合成了在502 nm处发绿色光的金纳米簇,该金纳米簇含有约11个金原子。模板的空间位阻和结构能有效地控制金纳米簇中的金原子数目,而金纳米簇的发光颜色主要取决于其含有的金原子数目。

蓝色发光金纳米簇含有的金原子数目较少,结构相对简单,尺寸范围窄,合成尺寸集中的产物能提高合成效率。采用添加辅助条件的刻蚀合成法能提高金纳米簇产物的发光性能和尺寸集中度,对于提高合成效率有一定的帮助。Zhou等^[25]通过在水中超声处理,加速双链DNA等生物分子刻蚀金纳米晶体合成了高发光强度的Au₈,超声条件的加入使得金纳米晶体表面原子有一定活性发生重排,进而被生物分子包裹形成金纳米簇,最后在金纳米簇表面形成了一层稳定的化学键,提高了金纳米簇的稳定性和发光性能。Lu等^[26]发现过氧化氢可以作为催化剂促进聚乙烯亚胺作保护剂的配体对金纳米粒子的刻蚀,该催化反应可得到一种发蓝色光、量子产率为28.8%的Au₈,过氧化氢的使用大大提高了合成的金纳米簇的尺寸集中度,进而更大程度地实现了尺寸聚焦。

在蓝绿色发光金纳米簇的合成过程中通过改变合成条件可以控制纳米簇的发光颜色。例如:通过条件改变可以用相同模板合成含有不同原子数目的金纳米簇,而原子数目的不同会导致金纳米簇发出不同颜色的光。pH作为合成中重要且可控的反应条件,经常被改变用以调控金纳米簇的结构。Kawasaki等^[27]发现以猪蛋白酶为模板合成的金纳米簇,其金原子数目会随着合成pH值的不同而不同(如图1a所示)。这是因为猪蛋白酶的氨基酸组成种类丰富,通过pH值的改变可以使得其中不同的氨基酸携带不同的电荷,使模板具有不同程度的还原性和多样化的空间结构,由此合成了发蓝色光的Au₈和发绿色光的Au₁₃。

通过改变模板或配体的性质,能在不改变含有金原子数目的基础上调控金纳米簇的发光强弱。以DNA为模板合成金纳米簇时,DNA序列与合成金纳米簇的发光强度有着密切的关系,Kennedy等^[28]发现以人工合成的聚胞嘧啶(C₃₀)DNA为模板在弱酸性条件下以及以聚腺嘌呤(A₃₀)DNA为模板在中性条件下都可以制备出蓝色荧光金纳米簇,实验现象显示以不同序列的DNA为模板合成的金纳米簇的发光强度并不相同,之后的研究也证实了更高的胞嘧啶含量会使产物具有更好的发光性能。这可能与DNA碱基中氮氧原子和金原子的共价相互作用和氢键等非共价作用有关。

Deng等^[29]通过用生物分子6-氮杂-2-硫代胸腺嘧啶(ATT)为配体,合成了发射绿色光的金纳米簇,实验发现引入L-精氨酸可以调控配体分子的状态,进而影响该金纳米簇绿色发光的强弱。L-精氨酸的胍基与金纳米簇ATT壳层有紧密结合作用,这种结合可以通过抑制ATT的分子内振动和旋转来降低激发态的非辐射弛豫,从而引起发光增强(如图1b所示)。

2.2 应用

蓝绿色光的波长短,传播距离短,其中蓝色发光金纳米簇多以改变发光信号的方式被应用于生物传感领域中的物质检测。在用于检测时,通常会对金纳米簇的配体进行功能化连接,或以模板本身的性质为依托进行传感设计。Luo等^[30]以人工合成多肽(KTEEISEVNLDAEFRHDSGY序列)为模板,合成了具有蓝色发光的Au₈,研究发现该金纳米簇的发光强度与其模板多肽的长度在一定情况下呈现反比关系,这与更短的多肽链形成的金纳米簇尺寸更小有关,利用这一特性,可以实现BACE1水解酶的活性检测。检测时BACE1水解酶可以水解金纳米簇的多肽模板,使得发光信号发生改变以达到传感的目的。

绿光作为人眼敏感光,除了在生物传感领域有广泛的应用,也在生物成像领域有一定的应用。Li等^[24]合成的绿色发光金纳米簇可以特异性识别捕获致癌物4-硝基苯酚(4-NP),之后金纳米簇与4-NP结合形成的复合物由于内滤效应(Internal Filtering Effect,IFE)可以使其发光猝灭,由于此特性,该金纳米簇已被应用于检测4-NP。Deng等^[31]发现合成的绿色发光金纳米簇可以用于精氨酸酶活性的检测,检测原理是酶对模板的水解作用可以引起金纳米簇的壳层结构发生改变进而导致发光减弱,实验发现这种传感具有高度的可行性(如图2所示,a、b、c分别为配体稳定的金纳米簇、添加L-精氨酸的金纳米簇、同时添加L-精氨酸和精氨酸酶的金纳米簇的发光强度)。Wei等^[32]设计合成了在516 nm有绿色发光的金纳米簇,其良好的绿色发光性能可以被应用在细胞成像中。

3 黄橙红色发光金纳米簇

3.1 合成

发射黄橙红光的金纳米簇的发射波长依次是530~560 nm、560~610 nm、610~760 nm。这类金纳米簇尺寸介于蓝绿色发光和近红外发光金纳米簇之间,通常可以用简单的模板法合成。Deng等^[33]以蛋氨酸为模板,合成了530 nm处有黄色发光的金纳米簇;Xu等^[34]用DL-同型半胱氨酸为模板,合成了在560 nm有橙黄色发光的金纳米簇;Xie等^[35]提出了红色发光金纳米簇经典合成方法:在碱性、37 ℃的条件下,基于牛血清白蛋白(Bovine serum protein,BSA)中酪氨酸含有的强还原性和半胱氨酸中硫元素的保护性合成了量子产率维持在6%左右的红色发光金纳米簇。微波辅助法在提高模板法合成效率方面具有一定的优势。微波辅助合成通常通过加热的方式缩短反应时间来提高合成效率,有研究团队^[36]通过辅助微波手段,使合成时间从几十小时缩短到几分钟,制备了以牛血清白蛋白BSA、人血清白蛋白HSA为模板的、强红色发光的金纳米簇,这为之后的合成提供了更高效的方式。

在黄橙红色发光的金纳米簇中,发光颜色也取决于金纳米簇中金原子的数目,具体体现在不同尺寸的金纳米簇有不同的发光颜色。Bain等^[37]用配体交换和自上而下的刻蚀法,合成了发射590 nm橙色光的Au₁₂(1.7 nm)、更小尺寸发射545 nm黄色光(1.7~1.4 nm)和发射510 nm绿色光(尺寸1.4 nm)的金纳米簇(如图3a所示),金纳米簇尺寸的减小直接对应了核心金原子数目的减少,合成中刻蚀时间的不同决定了金纳米簇的核心原子数目,这也直接影响着金纳米簇的发射波长(如图3b所示)。这都表明了发光颜色对金原子核心的大小和其所含的金原子数目的强烈依赖性。

在黄橙红色金纳米簇的合成过程中,由于产物含有金原子数目较多,核心结构比较多样,可以通过添加离子、添加其他金属、改变pH和温度等条件,调节配体的性质,来控制金纳米簇的结构,从而影响发光性能。Desai等^[38]以含巯基的11-MUA和姜黄提取物(CE)为模板,合成了在619 nm处发橙红色光的金纳米簇。研究发现该金纳米簇的发光强度可以被特定的金属离子调节,Cd²⁺和Zn²⁺能与金纳米簇表面的官能团结合调整配体的电子性质,通过螯合发光增强和聚集诱导发光发射引起发光增强,Cu²⁺因为其本身良好的配位能力与配体发生配位,引起金纳米簇聚集而导致发光猝灭,配体不同的电子性质导致了含有相同金原子数目金纳米簇的发光发生变化。Sun等^[39]通过实验发现掺杂了银合成的BSA稳定的金纳米簇的发射峰会蓝移,发射光波长从630 nm蓝移到570 nm。反应温度的升高会导致该实验中Au/Ag纳米簇的发射峰红移,发光强度先增大后减小。Jia等^[40]以谷胱甘肽(Glutathione,GSH)为模板,在超声条件下合成了发射波长为598 nm的橙红色发光金纳米簇,其发光强度与温度密切相关。Wei等^[41]通过在合成时多次改变pH值和合成温度,使模板BSA的还原性和结构发生变化,由此改变了物质间的相互作用,提高了金纳米簇中一价金的比例,获得了具备高量子产率(23%)的红色发光金纳米簇,这也与Luo等^[42]的研究中发现更高的一价金比例对应更强的发光相一致。以上都表现了合成条件与配体对发光性能的重要影响。

3.2 应用

黄橙红色光波长较长,能量较低,传播距离长,在光亮中易引起注意,属于人眼敏感光,多应用于细胞成像方向,部分红色发光金纳米簇所具有的高效光催化性能,使其在肿瘤治疗中有一定的应用。在生物传感方面,待检测物质可以通过引起该类金纳米簇聚集,从而导致结构或尺寸变化进而控制发光信号。这种特点使黄橙红色发光金纳米簇在生物传感方面有着良好的应用。

金纳米簇可以凭借其超小尺寸和表面电荷,通过被动运输和简单扩散进入细胞中,从而实现细胞成像。金纳米簇与各种生物分子的偶联可以对特定细胞提供良好的定位能力,降低在进入细胞过程中的能量损耗,提高效率进而更好地实现细胞成像。Pan等^[43]在体外以蛋氨酸为模板合成的金纳米簇有强黄色发光(530 nm),且由于其配体可以被癌细胞中过量表达的L型氨基酸转运蛋白通过质膜转运进入癌细胞,可以较好地实现癌细胞的特异性成像。类似的还有红色发光金纳米簇被用于细胞特异性成像^{[44⇓⇓~47]},与通常所用的核酸染料(CYTO9)相比,用K4多肽合成的红色发光金纳米簇有更好的成像效果(如图4A),经历不同时间的激光照射后,金纳米簇的成像效果更稳定(图4B),发光衰减程度更小(图4C),光稳定性更强。在用金纳米簇细胞成像过程中,靶向定位的原理大同小异,都是通过将被成像细胞的生物特点与金纳米簇的特定理化性质结合设计出合适的材料,以达到细胞可视化检测的目的。

部分功能化的红色发光金纳米簇本身的靶向识别,可以聚焦于肿瘤细胞,同时吸收近红外光产生热进而抑制肿瘤细胞的生长,甚至杀死肿瘤细胞实现光热治疗。金纳米簇作为金属聚集体,本身具有一定的光氧化能力,利用此特性也可以将其应用于肿瘤光动力治疗。Katla等^[48]用合成的GSH稳定的Au₂₅可以吸收近红外光实现肿瘤光热治疗。Zhu等^[49]在这种金纳米簇的基础上连接功能化共轭聚合物(MEH-PPV),提高了光热转换效率,实现了肿瘤的成像和光热治疗一体化。光动力治疗需要特殊的金属氧化物或者有机物作为光敏剂吸收光,然后产生活性氧加速细胞氧化。但光敏剂吸收的紫外光和可见光对浅层组织的穿透力不强,活性氧产生能力也不够强,这都限制了肿瘤光动力疗法。近年来发现将具有良好光学性质的金纳米簇与光敏剂连接,能有效提高光动力治疗的效率。Khlebtsov等^[50]合成了由BSA稳定在660 nm处发光的Au₂₀,其本身具有较低的光氧化活性,用抗体和光敏剂功能化后,抗体可以靶向进入肿瘤细胞,随后在660 nm光照下,可以实现成像和光动力治疗一体化。红色发光金纳米簇的配体对药物、抗原抗体和光敏剂等的良好吸附能力,将使其在生物医学领域有更大的应用前景,但Poderys等^[51]指出其在光动力治疗应用过程中的细胞毒性问题还有待解决。

Desai等^[38]发现可以将Cd²⁺、Zn²⁺诱导的发光增强和Cu²⁺诱导的发光猝灭原理应用在金纳米簇对这些离子的检测中。同时,研究发现^[52,53]金纳米簇对Hg²⁺的检测传感也有较高的灵敏性和有效性。Sha等^[54]在微波辅助的条件下,用三价金和转铁蛋白(transferrin)在碱性条件下合成的红色发光金纳米簇(Tf-Au NCs),由于模板的聚集引起的发光增强,也能用于生物传感检测。待检测物质血清素(5-HT)与转铁蛋白的残基可以结合,使金纳米簇之间发生聚集从而引起发光增强。这种配体聚集使得发光增强的检测方式也被证明十分有效和灵敏,相同的聚集诱导发光增强的检测原理,也被应用到了肾上腺素的检测中^[55]。使用模板BSA合成的红色发光金纳米簇,可以用于活细胞内GSH的生物传感^[56],也可以同时作为探针和聚集诱导发光增强的诱导剂,被用于金纳米簇复合材料对葡萄糖等小分子的传感检测^[57]。

4 近红外金纳米簇

4.1 合成

当金纳米簇的激发光波长处于近红外区(大于等于760 nm,人眼不可见)时,含有的金原子数目较多,用模板法合成时,大多采用BSA、GSH等生物分子为模板^[58,59]。为了提高合成效率,更好地实现尺寸聚焦,合成结构精确的金纳米簇,刻蚀合成法也经常被使用。关于合成含有精确原子个数的Au₂₅的原理和方法,也有明确报道^[60]。

在近红外金纳米簇中,配体相较于原子数目对发射波长的影响更大。Wan等^[61]使用炔基这种不常用的模板合成原子结构精确的近红外发射金纳米簇,对其结构的研究将有利于我们理解不同配体在金纳米簇形成过程中的重要作用。当模板相同时,通过调节合成原料的摩尔比、加入还原物质、掺杂其他金属等方式,可以调控模板的性质,也能改变金纳米簇的发光性能,合成激发光波长处于近红外范围的金纳米簇。Qin等^[62]在合成GSH稳定的近红外金纳米簇时,研究了合成原料GSH与HAuCl₄的摩尔比例对产物发射波长的影响(如图5所示),随着HAuCl₄与GSH摩尔比的减小,金纳米簇的近红外发射波长有减小的趋势,这可能是因为Au的减少导致了产物尺寸的微小变化。Luo等^[63]在以GSH为模板合成金纳米簇Au₂₅时,在红色金纳米簇合成方法的基础上改变条件用一氧化碳(CO)还原金离子,CO在合成过程中既有还原作用,也在合成的中间产物中成为了金纳米簇的配体,通过该方法制备的金纳米簇,在之后的研究中被发现其配体与金核之间复杂的电荷转移形成了近红外发射^[64],在这种有近红外发射的金纳米簇中掺杂其他金属(Cu、Zn、Ag、Er),将使其1050 nm处的近红外发射峰红移。

4.2 应用

含20个以上金原子的团簇具有近红外发光、良好的组织穿透性和热效应,相较于发光蛋白和发光素,更好的发光特性会使成像更清晰,所以近红外金纳米簇在细胞成像中的应用也十分重要。

近红外波长范围分为短波(780~1100 nm)与长波(1100~2526 nm),由于金纳米簇合成方法的限制,合成的金纳米簇的发射波长都在短波区。Chen等^[65]用两性离子和双齿硫醇配体合成了在1000 nm处有良好近红外短波发射的金纳米簇。这种金纳米簇在生理条件下具有良好的发光量子产率和良好的稳定性。这些特性也使得金纳米簇在小鼠体内用于活体成像的对比度和分辨率更高(如图6)。这种金纳米簇由于尺寸小,可被肾脏快速清除。其低毒性也奠定了近红外金纳米簇在活体成像中的应用基础。与其他分子偶联合成的有近红外发射的金纳米簇复合材料也能较好地用于生物成像。Yoo等^[66]将金纳米簇与同样具有良好光学性质的近红外染料分子偶联,在紫外光的照射下这种复合材料发出了更强的近红外光信号,在生物成像上有更好的应用。

5 结论与展望

目前的研究中性质各异的金纳米簇的合成方法本质上都可以归为模板合成或刻蚀合成,有限的合成手段和合成模板限制了金纳米簇的发展,同时合成产物的尺寸集中度问题也亟待解决。同时,金纳米簇良好的光学性能作为其突出的特性一直广受关注,但发光颜色的调控机理尚不明确。本文对各种颜色的金纳米簇的合成方法和光学性能进行了总结,讨论了金原子数量对发光颜色的影响,并提出了pH、温度、掺杂金属、小分子、离子等合成条件对金纳米簇光学性质的影响,这将会为以后发现金纳米簇的颜色调控机理提供一定的研究基础。本文归纳了不同发光性能的金纳米簇的应用,主要集中于依靠模板特点和发光变化的生物传感应用,依靠绿色、红色等敏感色和近红外发射在细胞成像领域的应用。在未来,随着生物体内更多未知的代谢途径的发现,金纳米簇的生物应用会变得更加广泛和成熟。

金纳米簇作为国际研究中应用前景广阔的纳米材料,其研究领域涉及化学、物理和生物等多个学科,需要研究学者进行知识融合,做出创新。研究合成条件与金纳米簇结构的内在联系,就有可能在未来实现金纳米簇理化性质的可控化,并可能由此找出潜在的合成方法和新型应用途径。如何将金纳米簇应用于肿瘤治疗这种热点问题在近年来也广受关注,研究已经发现了金纳米簇在肿瘤治疗方面的应用价值^[49],随着研究者对金纳米簇光学性质和化学电子层结构变化的深入探索和肿瘤形成的方式、信号途径和新型药物的发现,有望通过金纳米簇实现体内肿瘤新疗法。

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