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基于微/纳马达的智能癌症诊断、递送及治疗

王佳佳 ,  吴惠英 ,  董任峰 ,  蔡跃鹏

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (5) :883-894

PDF (11038KB)
化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (5) :883-894 DOI: 10.7536/PC200660
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基于微/纳马达的智能癌症诊断、递送及治疗

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Micro/Nanomotors on the Way to Intelligent Cancer Diagnosis, Delivery and Therapy

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摘要

癌症严重威胁着人类的生命健康,早期的诊断和治疗对于提高癌症治愈率、挽救人们的生命有着至关重要的作用。随着纳米科技的发展,具有自主运动性能的微/纳马达为癌症的诊断与治疗带来了新的发展契机。微/纳马达能够有效地将多种能量(光、声、磁、电、热等)转化为自身运动的动能,有望在微米或纳米空间内执行各种复杂而精确的任务,这在智能化癌症诊疗领域具有得天独厚的优势。目前,已成功制备出不同形状的微/纳马达,比如线状马达、微管马达、Janus双面神结构马达等,促进了一系列新型诊断方法、胞内递送系统及光治疗策略等的发展。本文主要总结了微/纳马达在智能化癌症诊疗领域的研究进展,首先从化学场驱动与物理场驱动这两个角度总结了微/纳马达在检测和靶向递送方面的最新研究进展,并进一步总结了微/纳马达在癌症光治疗领域的应用进展,最后探讨了目前存在的问题及未来的发展方向。

Abstract

Cancers seriously threaten human health due to their relatively high mortality. Early diagnosis and treatment play key roles in improving the cancers cure rate and saving people’s lives. With the development of science and nanotechnology, the advent of micro/nanomotors with self-propelled capabilities has enabled exciting opportunities for the diagnosis and therapy of cancers. The micro/nanomotors can effectively convert diverse energy sources(light, ultrasound, magnetic, electrical, heat, etc.) into their own driving forces, and show encouraging potential for performing various complex and precise tasks in the micrometer or nanometer space. Compared with nanomaterials with passive Brownian motion, micro/nanomotors with active propulsion capabilities endow more flexibility in intelligent cancer diagnosis and treatment. With the development of fabrication strategies, various shapes of micro/nanomotors that can be driven in various modes have been successfully fabricated, such as Janus microspheres, microtubular microrockets and nanowires, etc. These micro/nanomotors have been widely used in different fields of cancer research, as evidenced by significant breakthroughs in the development of a series of intracellular delivery systems, novel diagnosis methods and imaging strategies. In this review, we mainly focus on the tremendous inspiration and opportunities offered by micro/nanomotors in intelligent cancer diagnosis and therapy. Firstly, we demonstrate the recent progress of micro/nanomotors in the fields of cancer diagnostics(ranging from isolation of circulating tumor cells to detection of cancer related biomarkers, such as protein and microRNA), cancer-target delivery(such as drug, interfering RNA, etc.), as well as tumor phototherapy. The challenges and outlooks of micro/nanomotors for future development are also discussed.

Contents

1 Introduction

2 Cancer diagnosis

2.1 Chemical field-driven micro/nanomotor for detection of circulating tumor cells(CTC)

2.2 Physical field-driven micro/nanomotor for detection of intracellular tumor-related biomarkers

3 Targeted drug delivery

3.1 Chemical field-driven motor assist targeted drug delivery

3.2 Physical field-driven motor assist targeted drug delivery

4 Micro/nanomotor-assisted tumor phototherapy

4.1 Photothermal therapy of tumor

4.2 Photodynamic therapy of tumor

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

微/纳马达 / 癌症 / 诊断 / 治疗 / 智能化

Key words

micro/nanomotors / cancer / diagnosis / therapy / intelligent

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王佳佳, 吴惠英, 董任峰, 蔡跃鹏. 基于微/纳马达的智能癌症诊断、递送及治疗[J]. 化学进展, 2021, 33(5): 883-894 DOI:10.7536/PC200660
Jiajia Wang, Huiying Wu, Renfeng Dong, Yuepeng Cai. Micro/Nanomotors on the Way to Intelligent Cancer Diagnosis, Delivery and Therapy[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(5): 883-894 DOI:10.7536/PC200660

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1 引言

癌症严重威胁着人类的身体健康,并且由于其存在早期症状不明显、诊断困难、后期治疗效果差等问题,在全球人类中有着极高的死亡率。据世界卫生组织(WHO)预测,到2030年,将会有2100万人被诊断患有癌症,而死亡人数可能将会超过1310万人[1]。无数科学家和医生致力于抗击癌症的事业中,并为此付出了巨大的努力。目前,已经开发出许多用于诊断和治疗癌症的有效方法并广泛应用于临床,主要包括化学疗法、基因疗法、放射疗法、免疫疗法和光疗[2]等。然而,现有的癌症诊断和治疗策略仍然存在不少问题,比如被动运动的检测探针或药物无法在合适的时间和精确的空间上到达目标肿瘤部位,这严重限制了诊断、递送和治疗的有效性,从而导致一部分肿瘤患者错过最佳治疗阶段[3,4]。

1966年,一部电影《神奇的旅程》受到了广泛关注,其讲述了5名医生缩小至微米尺寸进入人体内进行外科手术,完成任务后从眼睛逃出的故事。在这部奇思妙想的电影中,充分展示了人类想要运用微/纳米技术在微米或纳米空间内精准解决医疗问题的美好愿望[5]。目前,随着纳米科技的发展,涌现出各种功能化的纳米材料,如量子点(QDs)[6,7]、金纳米颗粒(AuNPs)[8]、水凝胶纳米材料[9,10]等,为进一步解决癌症诊断和治疗等过程中所面临的问题提供了更多的发展契机。然而,要实现癌症的精准治疗,这些被动运行的纳米材料由于无法精准分布等问题,并不能充分满足癌症精准诊断和治疗的要求。在众多纳米材料中,如电影中呈现那般的具有自主运动性能的微/纳马达的出现为肿瘤的精准诊断与治疗带来了希望。

微/纳马达是指将外界各种能量(光[11,12]、声[13,14]、磁[15,16]、电[17,18]、化学能[19,20]等)转化为自身的机械能,并实现自主运动的微型器件。随着纳米材料合成技术的发展,研究者们已成功制备出各种形状的微/纳马达,比如Janus双面神结构马达[21⇓~23]、微管马达[24⇓~26]、线状马达[27⇓~29]等。这些不同形状的微/纳马达可在不同的驱动方式下(如化学场驱动[30]与物理场驱动(超声驱动[31]、磁驱动[32]等))以不同的驱动机理(气泡驱动[33]、热泳[34]、扩散泳[35]、电泳[36]等)在溶液中做自主运动。此外,由于其尺寸通常在纳米或微米级别,使得它们也具有微/纳米材料的特性,如较高的比表面积、表面易于修饰等。经过功能化修饰后,这些既具有主动运动优势,又具有微/纳米材料特性的微/纳马达能够在溶液、细胞或组织中自主运动。与传统的被动运行的微/纳米材料相比,具有主动运动的微/纳马达有望将检测探针或药物等在合适的时间和精确的空间上递送至目标位置,更好地满足智能化癌症诊断和治疗的各种要求。例如,在检测领域,由于微/纳马达具有主动运动的优势,基于微/纳马达的检测方法可以在无需外力辅助的情况下提高生物探针与靶标结合的效率,提升检测性能。在递送领域,微/纳马达由于可实现主动可控靶向及局部释放而在开发所需的药物靶向递送系统方面具有巨大的潜力。为了使微/纳马达能够在生物应用领域更好地发挥作用,其还应具有良好的生物相容性、低毒性等特征。也因此,应用于纳米医学的“智能机器人”通常以非生物毒性或生物相容性的物质为燃料,或者选择外场驱动的方式,如磁驱动、电驱动、超声驱动等。值得一提的是,由于肿瘤细胞在氧化应激过程中会产生过氧化氢,使得肿瘤细胞内环境呈现出酸性,而一些微/纳马达可借助肿瘤细胞局部环境中的过氧化氢或酸性来实现自主运动,进一步通过精准定位等方式来完成任务,这在肿瘤诊断与治疗方面有着无可比拟的优势。

目前,微/纳马达在癌症诊断和治疗等方面的应用得到了研究者们的广泛关注,并取得一系列的研究进展,证明了其在未来纳米医学方面应用的可能性。例如,Wang等则已开发出一系列基于超声[37,38]、磁场[39]等外场驱动的马达用于癌症精准治疗的策略。为了更好地促进功能性微/纳马达在癌症诊断和治疗领域的研究,本文主要围绕微/纳马达在癌症的诊断、药物靶向递送、光治疗这三个方面的最新研究进展来展开。首先,主要从化学场驱动与物理场驱动这两个角度介绍了微/纳马达在肿瘤诊断及药物靶向递送方面的应用与发展。随后介绍了微/纳马达在肿瘤的光治疗方面的最新进展。最后,以实际应用要求为评判标准探讨了微/纳马达在肿瘤诊断和治疗方面存在的问题和面临的挑战,并对新型功能化微/纳马达在临床医学方面的应用前景进行了展望。路漫漫其修远兮,微/纳马达在癌症精准诊断和治疗领域的临床应用仍面临着巨大的挑战。本文旨在通过总结已有的相关研究,促进微/纳马达在肿瘤检测与治疗领域的上下求索,进一步为战胜肿瘤带来新的希望。

2 肿瘤诊断

肿瘤的早发现、早诊断、早治疗,是提高其治愈率的关键。然而,大多数癌症早期并没有明显的症状,当检测到实体肿瘤时,大多数已从原位发生转移,而转移是导致肿瘤患者死亡的最常见原因。目前,传统的癌症诊断技术主要有医学成像、相关标志物检测、组织活体检查等[40]。然而,这些诊断技术无法在大多数癌症的早期阶段实现准确检测,存在灵敏度低及特异性差的问题,以至于通常在治愈率低的晚期诊断出癌症。具有独特的自主运动优势的微/纳马达为癌症的准确诊断提供了新的机遇。一方面,微/纳马达可借助其自主运动的特性,无需外力辅助即可促进生物探针与靶标结合,通过提高靶标结合效率来提高检测的灵敏度与时效性;另一方面,微/纳马达表面易于修饰,为提高检测的特异性提供了较大的可能性。微纳马达根据其能量来源可大体分为两类:“化学场驱动型”和“物理场驱动型”。其中化学场驱动型是指马达自身催化周围特定物质或直接与周围环境中的特定物质发生化学反应,通过构建不对称环境,成功将化学能转化为自身的机械能而被驱动。化学场驱动型马达的驱动机理主要包括电泳、自扩散泳、气泡驱动等,目前,研究者已报道一系列基于微/纳马达的诊断方法,包括肿瘤细胞检测及相关生物标记物检测(蛋白质、核酸等)。

2.1 化学场驱动型马达用于循环肿瘤细胞(CTC)检测

循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)是指由原发灶脱落后进入血液循环的肿瘤细胞,即存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称。循环肿瘤细胞的检测结果是癌症临床诊断和评估治疗效果等的重要指标。由于其所处环境复杂,使得CTC的准确检测面临了不少困难,故实现CTC的高效分离和富集是准确检测中关键的一步。

随着纳米技术和纳米材料的发展,涌现出许多功能性纳米材料,其中,具有优异超顺磁性的磁性纳米材料引起了广泛关注。磁性纳米材料具有很好的磁分离特性,可以在复杂的生物样本中实现CTC的有效捕获和分离。例如,Wen等通过高度可控的层层组装法制备出磁性纳米球(图1a),该磁性纳米球性质稳定,在全血中仍然不会聚集或沉淀,进一步通过修饰抗体获得的免疫磁球可实现对CTC的快速捕获,仅在5 min内,其捕获效率高达94%[41]。此外,基于磁性纳米球也发展出了获批准的商品化筛选系统,即CellSearch系统——用于CTC检测的商业自动化免疫磁富集技术。虽然CellSearch系统已经商用,但仍存在一些问题,一方面,基于磁性纳米球的捕获只能依靠流体的被动扩散来实现,而由于血液或组织这种生物环境具有很高的黏度,还需要借助外力进行混合,这使得过程复杂的同时还会导致细胞丢失;另一方面,磁性纳米球很难到达体液循环无法到达的地方,从而无法发挥作用。具有自主运动性能的微/纳马达的出现为CTC的分离与检测带来了新的机遇。

其中,以气泡的反作用力驱动自身向前运动的马达具有较快的运行速度和较大的牵引力,在细胞捕获、分离领域引起了广泛关注。早在2011年, Balasubramanian等[42]制备出气泡驱动的Ti/Fe/Au/Pt微管马达,并在其表面溅射一层Au(图1b),以便进行功能化修饰而实现肿瘤细胞的特异性捕获、分离与检测。值得注意的是,他们通过优化Fe层的厚度,制备得到的马达具有很好的磁性,在复杂的生物介质中可通过调整外部磁场方向来对该马达的运行方向进行有效地控制,进而能很好地对细胞进行捕获和分离。在这项研究中,该马达在血清环境中运动速度从85 μm/s 降低至80 μm/s,充分证明该马达的运动速度受细胞负荷的影响很小,且速度稍降低反而有利于实现细胞的有效捕获和运输。其次,从细胞检测角度来看,该马达可绕过非靶向细胞而实现肿瘤细胞的高度特异性捕获与检测。该研究为复杂生物介质中肿瘤细胞的分离与检测提供了较大的可能性,且有望在无需样品预处理的情况下直接进行CTC的检测。

微管马达的分离和富集性能虽优于微球马达,但由于其固有的空间位阻而使得在细胞捕获方面仍存在一定缺陷[43]。可以在血液中自由移动且具有更大比表面积的 Janus柔性纤维马达的出现为完善CTC检测领域所存在的缺陷提供了可能性[44]。例如,Zhao等制备出新型的Janus纤维马达[45],其一侧连有过氧化氢酶(CAT),用来催化过氧化氢以驱动马达;而TLS11a适配体则结合在Janus纤维的另一侧,用来识别细胞而实现高效特异性捕获。巧妙的是,该马达在连有适配体的一侧修饰了TPE-T和FITC-G荧光团,当马达捕获到肿瘤细胞时两种荧光团则会得到释放,通过统计细胞捕获前后由于TPE的聚集诱导发光效应和FITC聚集而引起的猝灭共同导致的荧光颜色变化,即可实现肿瘤细胞的检测。再者,配体和肿瘤细胞受体之间相互作用区域和强度都会引起荧光变化,而循环肿瘤细胞上受体的密度又与癌症的发展阶段有关[46,47]。因此,这项研究为快速而灵敏地检测肿瘤细胞、肿瘤预后发展提供了可行的策略。

2.2 物理场驱动型马达用于胞内肿瘤相关标志物检测

由于肿瘤的特殊性,癌症的诊断除了可以直接检测肿瘤细胞以外,也可以通过检测肿瘤相关生物标志物来对其进行诊断。例如,甲胎蛋白(AFP)是原发性肝癌的重要生物标志物,而前列腺特异性抗原(PSA)已被用作前列腺癌的有效标志物。在这些肿瘤相关生物标志物中,核酸的表达水平与肿瘤的发展及所处阶段有关[48],使得核酸的检测在临床癌症的有效诊断和治疗中具有重要意义。而传统的检测方法,如定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR),涉及到核酸提取、扩增等复杂的步骤,并且需要特定的扩增仪器,操作过程繁琐,检测效率不高。随着纳米科技的发展,涌现出一些具有优异特性的纳米材料,如量子点[49,50]、金纳米颗粒[51,52]、磁纳米颗粒[53],目前也相继报道了一些基于这些纳米材料的检测方法。然而,这些方法在实现细胞内生物标志物的原位检测时面临着检测效率低下的问题。具有自主运动特性的微/纳马达的出现为克服以往核酸检测中存在的问题提供了更多的可能。

不同于化学场驱动型马达,物理场驱动型马达可在外部刺激下主动运动,无需考虑燃料有毒或耗尽等问题,其根据外部刺激的种类可分为磁驱动、光驱动、超声驱动等等,而其中超声驱动型马达具有超快的速度、显著的推进力及良好的生物相容性,可与细胞发生机械作用而实现深层组织穿透[54]。超声驱动型马达由于其独特的优势,且可在活细胞内持续运动,在胞内肿瘤相关标志物检测领域已受到广泛研究。例如,Qualliotine等[55]制备得到罗丹明(FAM)-ssDNA功能化的金纳米线状马达,在超声场的驱动下,该马达可在复杂的生物介质中灵活运动。将得到的马达探针与肿瘤细胞混合,当细胞内存在目标mRNA时,FAM的荧光恢复,通过统计荧光的强度即可实现胞内mRNA的原位实时检测。这项研究为HPV-OPC的实时检测提供了新颖可行的策略,亦进一步证明了第一个基于微/纳马达而开发的“OFF-ON”荧光传感胞内检测核酸策略[56]的有效性及可推广性。其次,通过改变ssDNA探针的序列,设计多元信号标记的探针,有望将该方法用于检测多种不同的mRNA,具有很好的通用性。这种基于微/纳马达的核酸检测方法为未来肿瘤核酸的检测提供了新的选择。

在不同的肿瘤生物标志物中,AIB1蛋白的表达水平在一定程度上反映乳腺癌的发生与发展程度,而用于检测细胞或组织中AIB1蛋白的常规方法主要是免疫组织化学分析[57]或蛋白质印迹分析法[58]。如今,受“OFF-ON”荧光传感策略的启发,亦基于超声驱动纳米马达成功开发出高效检测AIB1蛋白的方法[59](图2),为乳腺癌早期临床诊断拓展了新的视野,进一步表明这种基于微/纳马达的检测方法在未来临床原位检测各种癌症生物标志物方面具有巨大的潜力。

3 药物靶向递送

在众多癌症治疗方法中,药物靶向递送起着重要作用。然而,传统的药物递送系统因仅依靠体液循环而实现,存在脱靶、剂量高、渗透性差及临床副作用大等问题。例如,阿霉素(DOX)是癌症治疗中常用的一种抗肿瘤药物[60],但是传统递送系统过程中会带来心脏毒性[61,62]等副作用,而这种心脏毒性可能会在治疗数年后导致患者充血性心力衰竭[63]。也因此,对于本身有心脏病的患者而言,这种副作用的严重性可想而知。随着纳米材料的发展,研究者们相继提出了一些基于纳米材料的新型药物递送策略。其中,基于脂质体、聚合物纳米颗粒的递送药物策略得到了广泛关注,而基于脂质体的递送系统由于具有低副毒性的优势已得到了FDA批准,例如Doxil、Myocet等。然而,这种被动药物靶向系统虽延长了药物循环时间、增强了渗透和保留效果,但它们均存在着不同的问题。例如Doxil递送系统会由于脂质体渗漏等因素对皮肤造成毒性[64]、纳米颗粒易聚集在肺等脱靶区[65]。因此,临床迫切需要高效且副作用小的药物递送系统。微/纳马达由于可实现主动可控靶向及局部释放而在开发所需的药物靶向递送系统方面具有巨大的潜力。

3.1 化学场驱动型马达辅助药物靶向递送

化学场驱动型马达可通过催化体内天然存在的化合物来获得自主运动的动力,从而完成体内递送。因此,具有独特优势的化学场驱动型马达已被广泛应用于药物靶向递送。比如,一些微/纳马达可利用癌细胞产生的局部高水平的过氧化氢来为自身运动提供动力[66],并实现有效渗透及精准的药物释放。如已有研究报道通过制备得到Janus结构的 Pt/CaCO3@HA-CB[6]纳米马达催化过氧化氢分解为自身提供动力来实现药物靶向递送[67]。由于肿瘤部位呈现弱酸性,当该马达到达肿瘤部位后,其中的CaCO3会受pH刺激而响应降解,从而释放出载有药物的HA-CB[6]纳米凝胶。同时,由于HA受体在癌细胞中过表达,载有药物的HA-CB[6]纳米凝胶可通过HA纳米凝胶对癌细胞的靶向能力来精准定位,进一步通过HA受体介导的内吞作用实现药物精准递送,整个过程如图3所示。这种巧妙的设计使得该策略具有双重刺激响应的靶向能力,进一步提高利用马达进行药物靶向递送的精准性,可有效避免脱靶等造成的毒副作用。

人的胃液中含有胃酸,一些基于Zn[68,69]、Mg[70,71]等金属的微/纳马达能够与胃酸发生反应而产生氢气来实现自主运动,从而实现胃部药物靶向递送。其中,较为活泼的金属Mg能够与水反应生成氢气来驱动马达,已开发出不少基于该马达的药物靶向递送策略。例如,Wu等巧妙设计并制备出包裹在微胶囊内的气泡驱动微米马达,并借助光声计算机断层扫描(PACT)成像技术,实现小鼠体内定位与靶向递送[72]。这种包裹在微胶囊内的微米马达可免受胃液的侵蚀,其结构中聚对二甲苯层(Parylene)用以维持马达的几何形状从而确保马达运动的稳定性,Au层能够通过增强PACT成像的光吸收来提高成像的深度,且到达目标位置后能够有效地将近红外光转换为热量,使得胶囊瓦解释放药物。研究者还通过验证实验充分证明其结构具有优异的生物相容性和可降解性。值得注意的是,这个方法可以通过PACT实现体内胶囊位置的实时观察,当胶囊到达目标位置时,在近红外光的照射下,胶囊破裂从而释放并激活内部封装的马达,借助马达的自主运动来延长药物保留时间,从而实现精准有效的药物递送。由于其具有优异的深度成像、精确可控及良好的生物相容性等优势,该递送系统有望应用于结肠癌等胃肠道疾病的体内靶向治疗,为将来开发可实时精准控制且高效的药物靶向递送系统拓展了新的手段。

体内除了可利用的酸性环境外,还存在着许多物质能够作为驱动马达的燃料,例如尿素、葡萄糖等。Llopis-Lorente等设计并制备出脲酶催化的介孔二氧化硅纳米马达[73],并成功实现药物靶向递送,其制备过程及递送原理分别如图4a、b所示。该马达中介孔二氧化硅纳米颗粒负载药物的同时表面覆盖有超分子纳米阀门,该超分子阀门仅在酸性条件下才会打开,表面修饰有脲酶用以催化尿素作为马达的动力。这项研究巧妙利用介孔二氧化硅纳米粒子设计纳米阀的潜能,并结合肿瘤部位的酸性刺激,实现增强的胞内药物释放,很好地避免了由于介孔二氧化硅的孔未封闭而导致非靶向释放药物所带来的副作用。

考虑到完全生物相容性,Tang等[74]巧妙通过脲酶对天然血小板细胞表面进行不对称功能化修饰,将天然细胞变为自主运动的功能性微马达,以实现药物靶向递送。值得一提的是,其不对称性固定带来两大优势;一方面,区别于完全覆盖脲酶的非Janus血小板,Janus结构可实现更强的方向性推进和更主动的运动;另一方面,脲酶修饰过程对血小板的功能表面蛋白带来的影响可忽略不计,故血小板的固有生物功能得以保留,实现与靶细胞(如肿瘤细胞和细菌)有效结合。由于尿液中尿素浓度高,基于脲酶的Janus血小板微马达有望直接应用于膀胱内给药治疗膀胱癌等。更重要的是,这项研究所开发的Janus修饰细胞表面酶策略具有很强的推广性,能够扩展至免疫细胞、红细胞、干细胞等其他类型的天然细胞或者CART细胞等工程细胞,亦可扩展至其他酶,为开发完全生物相容的智能型微/纳马达指明了方向。

3.2 物理场驱动型马达辅助药物靶向递送

如前所述,物理场驱动型马达由于独特的驱动方式,其运动具有以下特点:无需依赖燃料,可在高黏度或高离子强度的复杂生物环境有效运动,生物相容性好、可控性强等,这种优势使得它们已被广泛用于药物靶向递送领域。早在2012年,Gao等率先设计并制备出可用于药物靶向递送的磁场驱动纳米马达[39],其结构如图5a所示。在磁场的驱动下,该马达通过磁性来拾取负载有药物的磁性聚合物微球,可通过磁场导向实现与HeLa癌细胞的结合并释放药物。这项研究率先从理论和实验上研究了货物负载的基本机理及所带来的影响,为具有生物相容性的磁驱动马达辅助药物靶向递送奠定了基础。除了单一的磁驱动马达用于药物靶向递送外,具有能与其他细胞相互作用的能力、高生物相容性等优点的细胞在设计药物靶向递送系统方面也具有巨大潜力。Xu等基于精子所具有的多种优势,如高负载抗癌药物的同时能够有效保护药物等,设计并开发出磁控精子混和马达辅助药物递送系统[75](图5b)。负载有抗癌药物的精子混和马达由磁场引导至肿瘤细胞后,其结构中的磁性四角架弯曲的同时原位释放精子,而精子可进一步与癌细胞融合来实现递送药物。如前所述,基于精子可与细胞融合以有效实现药物递送的天然优势,该精子混和马达在治疗宫颈癌及其他妇科疾病等方面具有巨大应用潜力。

近红外光作为另一种物理刺激,由于具有弱的组织吸收及较深的生物组织穿透能力,已被广泛应用于生物医学领域,基于近红外光驱动的马达辅助药物递送系统在医学领域表现出更为突出的应用潜能。大量研究证明Au具有良好的光热效应,因而目前微/纳马达大多数结合Au来实现近红外光驱动。Jiao等[76]通过在介孔二氧化硅纳米载体上溅射Au制备得到Janus纳米马达,其充分结合了介孔二氧化硅载体的高负载能力及近红外驱动的高细胞穿透能力来实现深层肿瘤渗透并递送药物。巧妙的是,其利用癌细胞氧化应激的特点,通过亲疏水性设计开关来实现药物的可控释放。该马达本身为疏水性通道,但在一定浓度的ROS中会转化为亲水性,从而释放出抗癌药物。如前所述,肿瘤细胞由于氧化应激而使其环境具有一定浓度的ROS,故能实现药物的精准释放;再者,该马达表面修饰了叶酸(FA),能够帮助马达有效识别并附着在肿瘤细胞膜上,实现靶向递送,进而有效减少药物所来的毒副作用。这一策略有效整合了高负载、主动靶向、高穿透及开关控制释放功能,为将来开发具备多功能的药物递送系统提供了新的思路。

超声作为一种常见的物理刺激,也经常应用在生物医学领域,如B超及超声治疗等。因此,以超声驱动微/纳马达来实现生物医学应用无疑也是可行的。Wang等[77]于2012年首次发现一定频率的超声可驱动金属纳米线运动,并通过实验证明了其旋转、自组装成金属棒链等多种运动行为,如图6a所示。区别于化学驱动方式带来的局限性,这项研究激发了在复杂的生物环境中使用超声驱动马达的潜能。进一步研究发现超声驱动的微/纳马达能够通过细胞膜,实现有效递送的同时不会引起明显的毒性,在药物递送治疗等生物医学应用方面引起了广大关注。Wang等[38]结合多孔纳米金和多金属纳米线结构制备出用于药物递送的新型超声驱动马达(图6b)。由于结合了多孔纳米金,该马达不仅具有较高的药物负载能力,还可实现用近红外光来控制药物的释放。该药物递送系统可以实现快速且有效的药物递送,为临床医疗提供了新的方法。除了递送药物以外,超声驱动马达也被用于siRNA的递送,通过抑制相应蛋白的表达而实现肿瘤治疗。在超声作用下,修饰有siRNA-DNA的马达可在短时间内进入细胞,进一步抑制mRNA的表达,该过程会使得细胞内的绿色荧光消失以证明siRNA的高效递送(图6c)[78]。对比实验表明超声驱动金纳米线可有效促进siRNA胞内递送,提高基因沉默效率,进一步改善了以往基因沉默策略存在的效率不高等问题。

4 马达辅助的肿瘤光治疗

肿瘤的光治疗包括光热治疗(PTT)和光动力治疗(PDT)。简单来讲,光热疗法(PTT)是通过利用具有较高光热转换效率的光热吸收剂将近红外光(700~960 nm)的光能转换为热能,通过产生的局部高温来杀死肿瘤细胞[79⇓~81]。而光动力疗法(PDT)则是利用光敏剂光活化而产生ROS破坏肿瘤组织中的微血管,造成局部缺血缺氧,并激活免疫应答机制,从而导致肿瘤细胞凋亡[82⇓~84]。随着马达合成技术的发展,具有自主运动优势的微/纳马达为完善传统癌症光治疗中存在的一些问题提供了契机。通过巧妙设计,可利用微/纳马达实现光敏剂的高效靶向载运。再者,微/纳马达具备纳米材料所具有的天然优势,可通过EPR效应聚集在肿瘤部位,结合自主运动特性可有效地穿过生物屏障,从而实现深度渗透,有效提高光疗法的效率。如今,基于微/纳马达的光疗法已取得重大进展,为发展具有特异性、个性化的纳米生物医学提供了更多的方案。

4.1 肿瘤的光热疗法

基于微/纳马达的光热疗法,可实现精准的靶向定位治疗,对邻近的正常组织影响较小,在提高治疗效果的同时有效减少副作用。在众多光热材料中,金纳米颗粒既可将吸收的光能通过电子-光子碰撞而转换为热量[85],又可通过自身布朗运动与周围介质碰撞而耗散出热能[86],从而具有优异的光热效应。Yang等基于金纳米颗粒而制备出近红外光驱动的星形纳米马达用于肿瘤的光热治疗,如图7(a)所示[87]。不同于纯金纳米颗粒所呈现的布朗运动,该纳米马达可在近红外光照射下基于两侧温度梯度而实现自主运动,从而使得其与周围介质碰撞更为激烈而耗散出更多的热能,以进一步增强PTT效应。该研究借助具有自主运动的纳米马达实现癌细胞的光热治疗,有效避免了对正常组织的影响,为改善传统光热治疗中存在的问题提供了新的途径。

由于生物黏附等影响,人工合成马达在复杂的生物环境中会遇到速度降低,甚至无法运动的问题。为了提高马达的生物相容性,Xuan等巧妙设计并成功制备出巨噬细胞膜(MPCM)包覆的Janus介孔二氧化硅纳米马达[88],由于金覆盖层的存在,该马达可在近红外光作用下自主运动(图7b)。在该研究中,他们通过实验证明了MPCM包覆的马达表现出优异的运动性能与光热转换能力。在生物介质中,基于MPCM膜伪装的马达可有效避免生物介质粘附所带来的影响,显著提高了纳米马达在生物介质中的运动速度。再者,MPCM膜还可通过特异性识别癌细胞进一步提高该马达主动靶向能力。在近红外光的作用下,该马达可高效进入肿瘤,并通过增强光热效应杀死癌细胞。基于天然细胞膜的生物功能化微/纳马达有很好的生物相容性,在生物介质中仍具有优异抗生物黏附、主动靶向癌细胞等能力,为将来设计应用于生物环境的智能机器人提供了更多的思路。

除了如上所述通过利用天然细胞膜的伪装以增强马达的生物相容性以外,Choi等通过利用PEG44-b-PS141包裹Pt NPs和NC来制备口腔形纳米马达用于肿瘤的光热治疗[89]。该马达通过Pt催化过氧化氢分解而实现自主运动,而NC作为一种高效的近红外光吸收剂,可在近红外光照射下升温至55 ℃以上,以使PEG脱水而导致马达聚集并降低速度。当近红外光关闭时,该马达中PEG由于再水化而使马达分离并恢复为加热前速度。因此,这种由近红外光激发的温度响应行为是可逆的,可实现纳米马达的可控运动。再者,马达通过催化肿瘤细胞释放的过氧化氢而表现出主动靶向运动,最终在近红外光照射下杀死肿瘤细胞(图7c),该方法进一步证明了基于微/纳马达来实现光热疗法的可行性。

4.2 肿瘤的光动力疗法

不同于放疗等其他肿瘤治疗方法,光动力疗法(PDT)对肿瘤细胞损伤程度具有可选择性,毒副作用小的同时创伤小,已成为肿瘤治疗中的一项非常有前景的手段。目前,虽然光动力疗法已得到正式批准应用,但在临床应用方面仍然面临一些问题,如肿瘤部位严重缺氧[90,91]、光敏剂(PS)选择性差[92,93]等。肿瘤局部供氧不足会严重降低光敏剂的光动力效应,进而影响光动力疗法的疗效;光敏剂的选择性差会对正常组织造成威胁,而使毒副作用升高。因此,为了进一步提高光动力疗法的疗效,可通过设计靶向递送系统同时精准递送氧气和光敏剂,从而解决肿瘤局部缺氧等问题。在复杂的生物环境中完成靶向输送,要求递送系统应具有以下特性,如自主运动、运动方向可控、良好的生物相容性、高效的运载氧和光敏剂的能力及避免血液循环中的免疫清除等。微/纳马达的出现为设计出这种递送系统提供了可能性。

Gao等[94]巧妙设计并制备出包覆红细胞膜的微型马达(图8a),该马达具有高密度的双凹盘状结构,这种高密度及不对称的盘状结构可将超声能量有效转变为动能而使该马达具有自主运动能力。同时,该马达内部包裹有Fe3O4磁性纳米颗粒,故可通过调节磁场方向来控制马达运动方向。因此,该马达能够在超声和磁场的双重控制下实现主动靶向肿瘤细胞递送。此外,该马达表面红细胞膜的存在赋予其良好的生物相容性,使得该马达可有效避免免疫清除与生物粘附,在复杂的生物环境中仍具有持久的运动能力。这项研究通过HeLa细胞活性及细胞参数等充分证明了该马达具备良好运载氧和光敏剂的能力,其产生的光动力效应可快速杀死癌细胞,有效增强光动力治疗的疗效(图8b)。这种多功能马达不仅在将来癌症的光动力疗法上具有巨大潜力,还为药物靶向递送治疗提供了新的见解。

You等[95]以开发协同治疗的多功能平台为出发点,成功制备修饰有酶的UCNP@MOF核壳纳米马达,可通过增强PDT和饥饿疗法(ST)协同作用提高治疗效率。该马达同时修饰有过氧化氢酶和葡萄糖酶,其中过氧化氢酶可催化分解肿瘤细胞环境中天然存在的过氧化氢及葡萄糖酶催化分解葡萄糖而产生的额外过氧化氢,为马达的运动提供动力。进入癌细胞后,该马达结构中的UCNP能够将近红外光转换为蓝光以激发ZIF-8的多孔壳中所负载的光敏剂,以实现有效的光动力治疗。此外,该马达上的葡萄糖酶可通过消耗恶性肿瘤细胞中的葡萄糖来抑制其生长和活性而实现ST,且其催化分解产物之一过氧化氢及固有的过氧化氢在过氧化氢酶的作用下又会分解产生氧气,这不仅可以解决肿瘤细胞缺氧的问题以增强PDT的疗效,同时又促进细胞内葡萄糖的消耗来增强ST的疗效。这种由双重酶反应而导致的良性循环与协同作用有效地增强了PDT和ST的功效,为将来开发具有协同治疗作用的微/纳马达提供了新的视野。

5 结论与展望

作为纳米技术发展的一个前沿产物,具有独特运动优势的微/纳马达在癌症诊断和治疗领域已崭露头角。本文先是从化学场驱动与物理场驱动这两个角度总结了微/纳马达在癌症检测与药物靶向递送方面的应用进展,紧接着总结了其在癌症光治疗领域的最新研究进展。借助于微/纳马达的多种优势,已开发出一系列新型肿瘤诊断方法、多功能性药物靶向递送系统等,证明其在将来癌症精准治疗的临床应用上具有巨大的潜力。然而,不断进步的微/纳马达在该领域仍存在着多种问题,有待进一步研究探索。

为有效提高癌症治愈率,早期肿瘤的精确诊断显得尤为重要。然而,现阶段基于微/纳马达的肿瘤诊断方法主要通过速度或荧光信号的改变来加以判断。其中,荧光信号的测量容易受仪器和环境等因素的影响而发生波动,又由于复杂的生物介质往往具有较强的自发荧光背景[96],亦容易遇到荧光检测信号不足的问题。此外,由于仅结合一种检测探针,大多数报道的微/纳马达通用性不高。因此,为了更好地满足复杂生物环境中的检测需求,与其他新型功能纳米材料有效结合的微/纳马达可能为开发出通用且灵敏度高的生物探针提供全新的视野。

目前,将微/纳马达应用于开发药物靶向递送系统的最大优势是可自主运动,能够精准地递送药物,而已报道的大多数微/纳马达均由无机材料组成,其仍可能具有严重的免疫原性及最大的耐受剂量。其次,为了有效地通过血流或进入细胞,应用于递送药物的马达尺寸亦应受到严格控制,理想情况下应控制在10~100 nm。虽然物理场驱动型马达由于无需燃料而受到广泛应用,但是其仍可能存在着潜在的危险,如超声波的应用可能会导致组织损伤[97]、电磁波对人体健康的危害仍在研究中而无明确结论[98⇓⇓~101]。此外,现阶段将微/纳马达应用于肿瘤的光治疗通常依赖于小鼠等小型啮齿类动物,且研究时间短(通常少于3个月),而为了更好地临床应用,微/纳马达的长期毒性及稳定性应受到关注。因此,为了实现更安全的癌症治疗临床应用,不仅要对基于微/纳马达所设计的系统进行综合评估,还要建立合适的动物模型来应用研究以正确指导未来的临床应用。为此,与生物化学或肿瘤学等其他专业领域合作,可能为开发符合临床应用要求的微/纳马达提供新的见解。

此外,微/纳马达最后要走向临床应用,还要克服很多困难。目前已报道的微/纳马达进入人体血液循环系统后,大多会遇到血液污损、免疫清除、血流阻力等难题,这会极大阻碍其诊断或递送等任务的执行。再者,由于肿瘤诊断、递送等任务需大量的微/纳马达来完成,如何有效控制大量微/纳马达的运动显得尤为关键。因此,制备集自驱动、智能载体、原位实时定位及精准控制等多种功能于一身的微/纳马达有望为这一研究带来希望。

尽管微/纳马达应用于癌症诊断和治疗领域仍面临多种挑战,但它们仍在快速开发中。随着多学科交叉合作的进一步开展,我们相信具有独特优势的功能性马达将为未来肿瘤诊断和治疗提供强有力的手段。

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基金资助

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国家自然科学基金项目(21805096)

广东省科技计划项目(2017B090917002)

广东省科技计划项目(2019A050510038)

广东省科技计划项目(2019B1515120027)

中国博士后科学基金面上资助(2019M662948)

华南师范大学青年教师科研培育基金项目(18KJ13)

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