仿生邻醌催化

张瑞璞; 张润泽; 罗三中

doi:10.7536/PC200682

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (11) :1753-1765 DOI: 10.7536/PC200682

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仿生邻醌催化

张瑞璞 ²^,³ ,
张润泽 ¹ ,
罗三中 ¹^,²^,^**

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Bio-Inspired ortho-Quinone Catalysis

Ruipu Zhang ²^,³ ,
Runze Zhang ¹ ,
Sanzhong Luo ¹^,²^,^**

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摘要

醌酶是一类以邻醌结构作为辅酶因子,能够参与生物体内醇类和胺类氧化代谢的氧化还原酶。在醌酶发现之初,由于其独特的氧化能力就备受化学家关注。在过去的二十年间,有机化学家受到醌酶中铜胺氧化酶的启发,设计发展出多种用于胺类化合物氧化的小分子邻醌催化剂。这些催化剂不仅能够模拟铜胺氧化酶的氧化能力,更有一些显示出了超越醌酶的反应活性,将底物从伯胺拓展到了α-支链伯胺、仲胺、叔胺等等。此外,在最近十年内,新发现的以稀土元素为中心金属的甲醇脱氢酶更是极大地拓展了醌酶的种类与范围。本文将对醌酶进行概述,主要介绍以此为基础的仿生邻醌催化的研究进展,并展望邻醌催化的未来发展。

Abstract

Quinoproteins are an important type of redox enzymes for the oxidative metabolism of alcohols and amines, which employ ortho-quinones as the cofactors. On the basis of catalytic principles and strategies of quino-enzymes, a number of molecular quinone catalysts have been developed during the past two decades. With copper amine oxidases(CuAOs) as a blueprint, small molecular ortho-quinone catalysts have been developed for amine oxidation. These catalysts could mimic the catalytic performance of CuAOs, and expand the substrate scope to α-branched primary amines, secondary amines and tertiary amines. Recent studies have also uncovered a new type of quinoproteins, methanol dehydrogenase(MDH), utilizing rare earth elements as the active metal. In this review, we summarize the major types of quinoproteins, the development of their mimics ortho-quinone catalyst as well as perspective on the future development of bio-inspired ortho-quinone catalysis.

Contents

1 Introduction

2 Quinoprotein

2.1 Alcohol dehydrogenase

2.2 Copper amine oxidase

3 Bio-inspired ortho-quinone catalysis

3.1 Amine oxidation

3.2 Alcohol oxidation

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

仿生 / 邻醌催化 / 有氧氧化 / 胺类氧化

Key words

bio-inspired / ortho-quinone catalysis / aerobic oxidation / amine oxidation

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张瑞璞, 张润泽, 罗三中. 仿生邻醌催化[J]. 化学进展, 2020, 32(11): 1753-1765 DOI:10.7536/PC200682

Ruipu Zhang, Runze Zhang, Sanzhong Luo. Bio-Inspired ortho-Quinone Catalysis[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(11): 1753-1765 DOI:10.7536/PC200682

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1 引言

醌酶是继烟酰胺和黄素依赖酶后第三类被发现的氧化还原酶,广泛存在于原核生物和真核生物中^{[1, 2]}。自1964年Hauge等^[3]在葡萄糖脱氢酶中发现第一个醌酶辅基至今,已发现有6种邻醌辅酶:吡咯喹啉醌,pyrroloquinoline quinone,PQQ; 6-羟基多巴醌,trihydroxyphenylalanine quinone,TPQ;色氨酸-色胺酰醌,tryptophan tryptophylquinone,TTQ;赖氨酸-酪氨酰醌,lysyl-tyrosine quinone,LTQ;半胱氨酸-色胺酰醌,cysteine tryptophylquinone,CTQ。这些醌酶参与生物体内的胺类和醇类化合物脱氢过程(图1),具有控制生物体内胺类化合物的浓度或为细胞提供能量等重要的生理功能。20世纪后半叶,生物化学家对于醌酶的结构以及催化机制进行了详细的研究,这也为后续的仿生催化打下了基础。由于铜胺氧化酶能够高效地氧化伯胺,因此在过去的二十年间,化学家根据铜胺氧化酶辅基TPQ的结构设计了多种邻醌催化剂来实现对于铜胺氧化酶的模拟^[4,5,6]。本文将从醌酶出发,介绍仿生邻醌催化的研究进展,并对其未来发展进行展望。

2 醌酶

根据醌酶在生物体中作用的底物不同可以将其分为两类:醇脱氢酶和胺氧化酶。这两类酶不仅氧化底物的类型和机制不同,而且在自然界中的分布也不同:醇脱氢酶多见于厌氧的原核生物中,而胺氧化酶则分布广泛,原核生物和真核生物中都有存在。

2.1 醇脱氢酶

醇脱氢酶是最早发现的醌酶,能够参与醇类的氧化并为细胞提供能量。在20世纪60年代,Hauge^[3]和Anthony等^[7]分别发现了葡萄糖脱氢酶(glucose dehydrogenase, GDH)和甲醇脱氢酶(methanol dehydrogenase, MDH),并在后续的研究中确定了这两种酶具有相同的辅基。1979年,Kennard等^[8]通过甲醇脱氢酶活性位点的晶体结构确定了辅基PQQ的结构。在此之后的二十年间,Fukuzumi等、Bruice等、及Duine等Ito等课题组^{[9,10,11,12,13,14,15,16]}对于甲醇脱氢酶的脱氢机制和PQQ的氧化还原性质进行了广泛的研究。他们提出了加成消除和负氢转移两种不同的过程,但都认为钙离子的作用是作为Lewis酸活化羰基。而在2011年,Kawai和Nakagawa等^[17,18,19]发现了以稀土元素为中心金属的甲醇脱氢酶的存在。这种酶的基因编码与之前发现的钙离子依赖的甲醇脱氢酶(MxaF-MDH)的基因编码非常相似,早在1997年就被Chistoserdova和Lidstrom^[20]发现,但由于种种原因未能直接确定编码对应的酶。稀土酶的发现颠覆了人们对于稀土元素的认知。

稀土元素由于其生理惰性,一直被认为是无法被生物体利用的金属。2014年,Op den Camp等^[21]报道了XoxF-MDH的第一个晶体结构,并确定了活性位点中镧系元素的存在。在此之后关于XoxF-MDH分布、中心金属、催化机制的研究不断涌现^[22,23,24]。因此,目前发现的以PQQ作为辅基的甲醇脱氢酶有两种:以钙离子为中心金属的MxaF-MDH和以稀土元素(镧、铈等)为中心金属的XoxF-MDH(图2)。

PQQ氧化醇类脱氢的机制可能有两种(图式1):醇会首先在酶活性位点周围的碱性残基的作用下脱除羟基上的质子,此时如果烷氧负离子进攻C5羰基则会生成半缩酮中间体,再发生分子内氢转移就会得到产物和PQQH₂(加成消除机制,addition-elimination);如果是醇α位负氢进攻C5羰基,可以直接生成产物和PQQH₂(负氢转移机制,hydride transfer)。反应结束后PQQH₂会在细胞色素的作用下重新回到氧化态。目前,对两种机制存在较大的争议。总的来说,体外的小分子模型研究大都支持加成消除机制^{[8, 15, 25, 26]},但这些研究与真实的酶体系有一定差异性,并不能完全佐证酶催化机制^{[27, 28]};另一方面,由于负氢转移机制本身并不存在中间体,因此更多的证据来源于理论计算^{[29, 30]},缺乏实验数据的支撑^{[31, 32]}。

2.2 铜胺氧化酶

铜胺氧化酶是一类广泛存在于哺乳动物、高等植物、真菌以及原核生物体的氧化酶,能够参与体内胺类的氧化代谢^[33]。1990年,Klinman等^[34]第一次成功地分离了牛血清胺氧化酶中含辅基的活性多肽片段,并确定了该辅基的结构为TPQ。这一辅基的发现很大程度上将人们的注意力从PQQ转移到了对铜胺氧化酶^[35]的研究上来。铜胺氧化酶内的活性中心存在一个邻醌结构的辅基(TPQ)和多个组氨酸配位的二价铜离子(图3)。与甲醇脱氢酶不同的是,在铜胺氧化酶中二价铜离子与TPQ辅基的距离大于6 Å,因此无法直接参与底物的氧化中。底物的氧化仅由TPQ完成,一般认为二价铜与氧气作用循环TPQ。

铜胺氧化酶能够氧化伯胺到醛,并还原一分子氧气生成过氧化氢,整个过程是一个典型的“乒乓机制”^{[35, 36]}(图式2):在还原半反应中,伯胺先与TPQ缩合形成亚胺中间体,随后发生转氨化——分子内氢转移,生成的产物席夫碱进一步水解,就可以得到产物醛和还原态TPQ;在氧化半反应中,还原态TPQ被氧气重新氧化成邻醌形式,进入下一个催化循环。

3 仿生催化体系

在甲醇脱氢酶的辅基PQQ结构确定后,有许多化学家通过合成醌酶的辅基来研究其化学性质,并期望通过体外的模型研究推测酶催化的机制,但这些体系反应效率低,催化剂合成繁琐,没有很好地实现对于醌酶的模拟。而在铜胺氧化酶被发现后,人们逐渐将目光转向这种结构更为简单、催化机制更为明确的胺氧化酶上。

3.1 胺类氧化

3.1.1 伯胺氧化

2000年,Largeron等^[37]首次使用氮杂邻醌Q1作为催化剂,在电化学条件下实现了苄胺的催化氧化,催化剂TON可达64。2003年,他们^[38]对于伯胺底物进行了拓展(图式3)。环己甲胺、2-羟基乙胺等脂肪伯胺能够很好地反应,但α-支链伯胺如环己胺和苯乙胺类底物反应结果较差,仲胺则不发生反应。此外,他们发现了催化剂失活的副反应——原位异构化生成的烯胺与缺电子邻醌之间发生反电子需求的Diels-Alder反应,这一点在烯胺结构较为稳定的苯乙胺类底物的反应结果中也有体现。

2008年,Largeron等^[39]对于氮杂邻醌Q1的构效关系进行了详细的研究(图式4)。他们发现位于亚胺基间位的拉电子取代基(Q1a~c vs Q1d)能够加速伯胺进攻,并有助于转氨化过程中的质子转移。2位的羟基(Q1a~d vs Q1e~f)可以与转氨化后生成的亚胺中间体形成氢键,从而有助于另一分子伯胺的进攻,抑制其他副反应的发生。2009年,他们^[40]在电化学条件下,通过分步反应实现了伯胺到仲胺的转化。首先使用金属铂作为阳极,在邻醌催化剂Q1的作用下,将伯胺氧化二聚为亚胺;随后利用阴极还原将亚胺还原为相应的仲胺。

值得注意的是,Largeron等在之前的工作中一直使用电化学来循环邻醌催化剂,与铜胺氧化酶的催化过程仍存在一定的不同。2012年,他们^[41]在之前的条件上,改用空气作为终端氧化剂,在一价铜的辅助下,同样能够实现伯胺的氧化自偶联和交叉偶联反应(图式5)。铜盐的引入可以明显地加快反应的速度,没有铜盐时反应进行的非常缓慢。不同电性的苄胺类底物都显示出非常高的反应活性,但脂肪伯胺的反应结果较差。此外,对于铜胺氧化酶无法氧化的α-甲基苯乙胺也能以较低的产率得到亚胺产物,但仲胺在此条件下不反应。在交叉偶联反应中,不同类型的伯胺都能够顺利地发生反应。

在同一时期,Stahl等^[42]报道了无金属参与的邻醌催化的伯胺氧化反应(图式6)。他们使用了与TPQ结构非常接近的对醌催化剂Q2,能够在温和的条件下氧化伯胺。富电子苄胺比缺电子苄胺活性更高,这与负的Hammett取代基效应一致。但脂肪胺、仲胺和叔胺都不能被氧化。此外,在当量甲酸钠的作用下,α-甲基苯乙胺能在48 h内以69%的产率转化为相应的亚胺。而在交叉偶联反应中,Q2也显示出了较好的催化活性,但需要更高的催化剂用量和过量的不易被氧化的另一分子伯胺作为偶联试剂。

2014年,Doris等^[43]将氮杂邻醌Q1运用到非均相催化中。他们将金纳米颗粒负载在丁二炔聚合的有机纳米管上得到AuONT,该纳米复合物可以作为非均相助催化剂,加速Q1的循环。该非均相体系能够有效地氧化苄胺,但对于α-支链伯胺和仲胺没有催化活性(图式7)。值得一提的是,该反应可以在水相中进行,催化剂可以回收重复使用。

在此前的报道中,α-支链伯胺由于其位阻较大往往是一类较难氧化的底物。2015年,Luo等^[44]合成了一类结构简单的小分子邻醌催化剂Q3,该催化剂能够在温和的条件下实现较难氧化的α-甲基苯乙胺的氧化偶联反应(图式8)。不同电性的α-甲基苯乙胺都能以极高的产率和不错的E/Z比得到相应的亚胺产物,但对于1-苯丙胺却发生了脱氨基反应得到了苯丙酮。他们^[45]通过中间体实验、KIE效应和DFT计算等手段,确定了催化反应是通过转氨化机制进行的。此外,他们对于Q2和Q3在α-甲基苯乙胺上反应活性不同的原因进行了探究:在Q2当量条件下通过核磁可以监测到中间体亚胺Int-1的生成,而且不能转化为产物。通过DFT计算发现,中间体Int-1中存在着很强的分子内氢键,它能够固定中间体的结构,使得分子内氢转移无法发生,如果加入强碱破坏分子内氢键,反应就可以正常进行;而在Q3催化的反应中,中间体Int-2并不存在能够阻碍分子内氢转移的氢键,因而反应可以顺利发生。

2016年,Oh等^[46]合成了一系列萘醌催化剂Q4,在二价铜或三氟乙酸的辅助下能够顺利地氧化伯胺,以很高的产率得到自偶联或交叉偶联产物(图式9)。但该体系只适用于直链伯胺,因此在后续的工作中,他们^[47]对于惰性的α-支链伯胺底物的反应条件进行了优化。在三氟乙酸和3 Å分子筛的共同作用下,萘醌催化剂能够氧化α-支链伯胺;进一步升高反应温度,会以非常高的选择性得到脱氨基的产物——酮。他们通过原位高分辨质谱监测了反应过程中存在的中间体:伯胺与萘醌催化剂缩合的中间体以及还原态催化剂邻氨基萘酚的存在支持了反应是经历转氨化过程发生的。

在之前的反应体系中,想要以较高的产率生成交叉偶联的亚胺产物通常需要较高的催化剂用量和过量的用于偶联的另一种伯胺。Largeron等^[48]针对于上述问题,对于反应条件进行了改进(图式10),发现将铜盐换为醋酸铜可以有效地增加交叉偶联亚胺产物的选择性。直链和支链脂肪伯胺与苄胺反应都能以较高的产率得到亚胺产物,而亲核性较弱的苯胺则反应活性略低,但亚胺产物的选择性仍然很高。通过对于反应过程中各组分的实时监测,他们发现自偶联产物在反应的最初阶段会快速形成并聚集,随后自偶联产物会逐渐转化为交叉偶联产物。因此他们推测在反应过程中,易氧化的伯胺A会经历转氨化得到自偶联产物,自偶联产物会进一步与另一分子不易氧化的伯胺B反应得到交叉偶联的产物并释放出一分子伯胺A,而后伯胺A会重新被邻醌催化剂氧化生成自偶联产物。由于自偶联产物不断生成,使得亚胺交换的平衡向交叉偶联产物的方向移动,最终仅使用当量的伯胺B就可以单一地得到交叉偶联产物。

2016年,Carbery等^[49]使用四氧嘧啶Q5作为催化剂,在一价铜的辅助下,能够在温和的条件下高效地氧化伯胺(图式11)。但在机理研究过程中,他们发现底物胺反应的级数近乎为零级,而氯化亚铜和Q5的级数为一级,这明显与转氨化机制不符。基于动力学和EPR实验结果,他们推测在一价铜的作用下,Q5与其单电子还原态之间存在快速的预平衡,而后单电子还原态的Q5会还原氧气得到过氧自由基,随即通过HAT过程氧化底物。

2017年,Largeron等^[50]受到天然产物红棓酚的结构及其生物合成的启发,使用邻苯三酚Q6作为起始催化剂,在空气的条件下可以自发地转化为红棓酚参与后续的底物氧化(图式12)。该催化体系在空气条件下不需要金属助催化剂的参与,就能氧化伯胺,而且催化效率与之前的体系相比并没有明显的降低。2020年,他们^[51]对于红棓酚在体系中自发形成的过程进行了研究,并成功分离到了[5+2]环加成中间体,证实了两步仿生过程。

2019年,Oh等^[52]报道了邻醌催化的伯胺与硝基烷烃的氧化偶联反应(图式13)。伯胺先与邻醌催化剂Q7缩合,转氨化得到亚胺中间体Int-3。随后硝基烷烃进攻缺电子亚胺得到Mannich加合物Int-4,消除后即得产物硝基烯烃。苄胺上带有不同的取代基对于反应结果影响并不大,但不同的硝基烷烃可以明显地影响反应产率。易于异构成硝酸酯的硝基乙烷显示出了最好的结果,但硝基甲烷由于易于与产物硝基烯烃发生第二次Michael加成,因而产率不高。

3.1.2 仲胺氧化

铜胺氧化酶在生物体内只能氧化伯胺,并不能氧化仲胺和叔胺。因此仲胺通常作为铜胺氧化酶的抑制剂。2012年,Kobayashi等^[53]报道了叔丁基儿茶酚Q8负载的铂-铱合金纳米簇催化的胺类化合物的氧化反应(图式14)。该非均相催化体系能够有效地氧化伯胺和仲胺,但对于伯胺的氧化需要较高的Q8用量。他们也对于该反应过程的机制进行了研究。通过动力学实验,确定了底物仲胺和儿茶酚Q8的反应级数都是一级,合金纳米簇则是零级;仲胺α位碳氢键表现出一级同位素效应(KIE=7.53)。除此之外,他们也在高分辨质谱上监测到了仲胺加成到Q8(1,4-加成或1,6-加成)的中间体。因此,他们认为生成半缩酮中间体是反应的关键,随后的脱氢过程更倾向于负氢转移,但也没有排除氢原子转移的可能。

随后,2014年Stahl等^[54]使用邻菲罗啉二酮Q9作为催化剂,氧气为终端氧化剂,在碘化锌和Brønsted酸的辅助下能够实现各种环状和开链仲胺的氧化,也能够氧化甲基吲哚啉(图式15)。通过机理实验,他们确定了添加剂在催化反应中的作用:Zn²⁺作为Lewis酸可以和phd中的氮原子配位,从而活化邻醌的羰基;I^-作为电子转移催化剂(electron transfer mediator, ETM)能够加速邻醌的循环。此外他们通过低温核磁监测到了氨基半缩酮中间体,从而推测反应经历加成消除过程。

同年,Stahl小组^[55]对Lewis金属进行筛选,发现Ru²⁺对仲胺的氧化脱氢反应有非常显著的加速作用(图式16)。将ETM换为Co(salophen)后,能在室温、空气下实现较难氧化的四氢喹啉类底物的氧化脱氢反应。Oh等^[46]在伯胺的氧化反应中,也尝试了环状仲胺的氧化,但需要加入催化量的碱添加剂(图式17)。但该体系对于四氢喹啉和吲哚啉类底物没有反应活性。与此同时,Doris等^[56]报道了碳纳米管与铑纳米颗粒形成的纳米复合物与Q8协同催化氮杂环的氧化脱氢反应(图式18)。四氢喹啉、四氢异喹啉和开链的仲胺都能在温和的条件下以极高的产率氧化为目标化合物。

Luo小组^[45]也对于仲胺的氧化进行了尝试。尽管催化体系需要稍高的温度,但不需要其他添加剂和金属助催化剂的参与就可以实现四氢异喹啉、四氢咔啉类底物的氧化。对于支链仲胺和四氢喹啉的反应活性较低。他们通过KIE效应和DFT计算等推测反应经历了直接的负氢转移过程而非加成消除过程(图式19)。

3.1.3 叔胺氧化

邻醌催化的叔胺氧化的报道到目前仅有两例。Luo等^[45]报道了Q3能够氧化N苯基四氢异喹啉,与硝基烷烃或其他亲核试剂发生交叉脱氢偶联反应(图式20)。不同取代的N芳基四氢异喹啉都能以不错的产率得到相应的偶联产物;不同的亲核试剂如丙二酸酯、吲哚和苯乙酮等都能顺利地发生反应。他们在排除了单电子氧化的可能后,通过DFT计算验证了负氢转移在反应中的可能性,从而确定了叔胺的氧化与仲胺氧化都是通过负氢转移发生的。

另一个催化体系是Stahl等^[57]在2019年报道的。在之前仲胺氧化的工作中,他们发现1-甲基吲哚啉可以被氧化。随后他们对于不同取代的吲哚啉类底物进行了考查(图式21)。氮上带有给电子取代基的底物都能以不错的产率得到脱氢产物,但当取代基为拉电子取代基时反应不发生。他们通过KIE实验结果推测反应是经历与仲胺相同的加成消除过程发生的。

3.1.4 其他反应

由于在伯胺氧化中,转氨化得到的亚胺中间体较为活泼,利用这种高活性的亚胺中间体可以实现胺α位的氧化官能化反应。2015年,Largeron等^[58]报道了第一例邻醌催化的苯并咪唑化合物合成。在他们已经发展成熟的邻亚胺基苯醌Q1与CuBr共同存在下,在45 ℃、甲醇作溶剂、空气作为终端氧化剂的条件下,苄胺以及脂肪伯胺与邻苯二胺反应能以中等偏上的收率得到相应的苯并咪唑化合物(图式22)。随后在2016年,他们^[59]继续对于上述反应进行优化,通过升高温度以及使用混合溶剂等手段,使得反应产率有一定的提升。2017年,他们^[50]使用邻苯三酚Q6同样能够以不错的产率生成苯并咪唑。尽管Largeron等报道的合成方法条件温和,产率较高且对于脂肪胺的底物也有很好的兼容性,但对于活性较低的邻苯二胺类底物反应结果较差,也仅报道了苯并咪唑的合成。

与之同时,Luo等^{[44, 60]}也利用这种策略实现了一系列杂环的合成。在α-支链伯胺的氧化中,当反应温度升高后可以得到氧化三聚的产物——咪唑啉酮(图式23)。给电子取代的1-甲基苯乙胺都能以中等的产率得到产物。随后,他们利用原位产生的亚胺中间体实现了苯并咪唑、喹喔啉和苯并口恶唑三种杂环的合成,拓展了氮杂环的范围,反应结果也优于Largeron等报道的结果(图式24)。这种不需要金属助催化剂就能以较高的产率得到氮杂环的催化体系为杂环合成提供了一种温和、绿色的方法。

近些年,在有机反应中使用环境友好型材料来代替传统的有机溶剂已经逐渐成为一种可持续的合成策略。聚多巴胺,以多巴胺作为单体单元的聚合物,由于其易于制备、环境友好、生物兼容性好等优点正在成为一种新兴的材料。2019年,Kumar小组^[61]利用聚多巴胺Q10中邻二酚的结构,成功实现了一系列氮杂环化合物的合成以及环状仲胺的氧化反应(图式25)。该体系使用水作为溶剂,在反应结束后可以回收聚多巴胺Q10重复使用。

2019年,Oh等^[52]报道了邻醌催化的仲胺和叔胺的亚硝化反应(图式26)。由于仲胺与叔胺不易于与萘醌催化剂Q7反应,而二级硝基烷烃可以在邻醌催化剂的作用下转化为相应的亚硝酸酯,与胺类反应就可以得到亚硝化产物。环状仲胺和开链仲胺都能以较高的产率得到目标化合物,但对于易于氧化的仲胺如四氢异喹啉反应产率较低。此外当使用叔胺作为反应底物时,往往会得到脱烷基的亚硝化产物,但对于一些亲核性较弱的叔胺则没有反应活性。

3.1.5 催化机制

目前仿生邻醌催化的底物集中于胺类化合物。其中伯胺的氧化较为普遍,绝大多数邻醌催化剂都能够在温和的条件下实现伯胺的氧化,其催化机制也都认为是经历转氨化过程(图式27)。仅有Carbery小组^[49]报道的四氧嘧啶Q5的催化机制与众不同,是通过活化氧气进而氧化底物。

对于仲胺氧化而言,成功的例子并不多。而关于其催化机制的研究更少,但可以将其分为两种(图式28):一种是由Stahl等提出的加成消除机制;另一种是由Luo等提出的负氢转移机制。而关于叔胺的氧化,同样只有Stahl小组和Luo小组的两例报道,其催化机制也与仲胺氧化相同,分别是加成消除和负氢转移。关于仲胺和叔胺的氧化机制仍存在着一定的争议,可能对于不同的反应体系存在着不同的反应路径。

3.2 醇类氧化

尽管甲醇脱氢酶的发现远早于铜胺氧化酶,但关于其仿生工作更多的是二十世纪九十年代的模型化合物研究。2018年,Schelter小组^[62]受到稀土酶XoxF-MDH启发,设计并合成了一种模拟稀土酶活性位点的邻醌配体Q11,与三价镧配位后通过单晶确定了该络合物中三价镧的配位环境与XoxF-MDH的相近(图式29)。当量条件下,该络合物能在24 h内氧化4-甲基苯甲醇,但产率仅有30%;仅有邻醌配体不加镧时,反应不发生。在催化条件下加入当量的碱和氧化剂,能够使反应顺利进行,一天内完全氧化4-甲基苄醇到4-甲基苯甲醛。DFT计算表明在碱存在的条件下,反应更倾向于负氢转移过程,硝酸根在反应中作为质子梭参与质子的传递。但这些模型化合物研究催化剂结构复杂,而且催化效率不高,远不及酶催化的效率。

4 结论和展望

在过去的二十年间,有机化学家受到铜胺氧化酶的辅基TPQ启发,发展出了众多小分子邻醌催化剂。这些邻醌自身或者与金属助催化剂协同能够在温和的条件下实现胺类化合物的氧化。其中有些邻醌催化剂显示出了超越铜胺氧化酶的催化活性,将底物从伯胺拓展到仲胺,甚至是叔胺。然而,绝大多数的邻醌只能作用于活泼伯胺和仲胺,对于脂肪胺类和叔胺的氧化活性较低,这也反映出了邻醌氧化能力不足的问题,有待进一步改进。其次,以稀土元素为中心金属的甲醇脱氢酶的发现为PQQ的仿生研究提供了新的思路和方向,目前也并未有仿生邻醌催化剂能够实现醇类氧化的报道。另外,由于邻醌结构本身就存在生物体中,最近一段时间也有一些基于邻醌结构的生物正交反应,但这类反应多为反电子需求的Diels-Alder反应^{[63, 64]}。利用邻醌本身易于氧化伯胺的特性,可以将其应用到N端氨基酸标记或其他类型的生物正交反应中。此外,仿生催化从酶催化入手,提取酶活性位点关键组分的结构,在体外通过有机合成的手段构筑仿生催化剂,利用这些小分子催化剂模拟相关酶的催化能力。而目前邻醌催化已经在某些方面能够超越自然界野生酶的催化能力,能否根据这些成功的催化体系来设计并改造野生酶,合成具有更高活性的人工金属酶也是值得开拓的研究方向。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

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