苹果酸——天然产物对映选择性全合成和合成方法学中多用途的手性合成砌块

罗世鹏; 黄培强

doi:10.7536/PC200683

化学进展 ›› 2020, Vol. 32 ›› Issue (11) :1846-1868 DOI: 10.7536/PC200683

综述

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苹果酸——天然产物对映选择性全合成和合成方法学中多用途的手性合成砌块

罗世鹏 ¹^,³ ,
黄培强 ²^,³^,^**

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Malic acid——A Versatile Chiral Building Block in the Enantioselective Total Synthesis of Natural Products and in Synthetic Methodologies

Luo Shipeng ¹^,³ ,
Huang Peiqiang ²^,³^,^**

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摘要

合成砌块策略是天然产物生源合成的基本策略之一。对映纯天然手性合成砌块,由于价廉、易得,在天然产物的对映选择性全合成中获得广泛应用。这一策略,兴起于四十年前,至今仍是复杂分子对映选择性全合成的重要工具。L-苹果酸是一种价廉易得的天然手性源,D-苹果酸虽然价格稍贵,也是一种商品化试剂。苹果酸所包含的四个碳原子均可被转化或官能化,因而被广泛应用于各类天然产物的对映选择性全合成。本文综述了L-和D-苹果酸在有机合成中的应用进展:归纳总结了从苹果酸衍生的多种C₄手性合成砌块,重点评述了近年来这些合成砌块在复杂天然产物全合成中的应用,结合作者实验室的工作介绍基于苹果酸的新型合成方法学研究进展,并对基于苹果酸的合成方法学的发展进行了展望。

Abstract

Building block-approach is one of the basic strategies used by nature in biogenetic synthesis. Naturally occurring L-α-amino acids, L-α-hydroxy acids, D-mono-sugars, and terpenes, being cheap and easily available in enantiopure forms, have found widespread applications enantioselective synthesis as chiral building blocks. L-Malic acid, an L-α-hydroxy diacid, is a readily available and cheap natural chiron, D-malic acid is also commercially available although it is more expensive. With all of the four carbon atoms transformable or functionalizable, malic acid serves as a versatile C₄ building block in organic synthesis for enantioselective synthesis. In this review, the progress in the applications of malic acid in organic synthesis is summarized. Firstly, the transformations of malic acid into a variety of advanced chiral C₄ building blocks are compiled. Secondly, selected examples on the applications of these versatile intermediates in the total synthesis of complex natural products in recent years are presented. Besides, the developments of malic acid-based new synthetic methodologies including the contribution from one of the authors’ laboratory are highlighted. An outlook for future development of malic acid-based synthetic strategy is provided.

Contents

1 Introduction

2 Classical transformations of L-malic acid

3 Application of L-malic acid in the enantioselective total syntheses of natural products

3.1 Total Syntheses based on 1b-related building blocks

3.2 Total Syntheses based on 1i-related building blocks

3.3 Total Syntheses based on 1m-related building blocks

3.4 Total Syntheses based on 1r-related building blocks

4 New synthetic methodologies based on malic acid

5 Malimide-based asymmetric synthetic methodologies

6 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

L-苹果酸 / 手性合成砌块 / 天然产物 / 全合成 / 合成方法 / 对映选择性合成 / 仿生策略

Key words

L-malic acid / chiral building blocks / natural products / total synthesis / synthetic methods / enantioselective synthesis / biomimetic strategy

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罗世鹏, 黄培强. 苹果酸——天然产物对映选择性全合成和合成方法学中多用途的手性合成砌块[J]. 化学进展, 2020, 32(11): 1846-1868 DOI:10.7536/PC200683

Luo Shipeng, Huang Peiqiang. Malic acid——A Versatile Chiral Building Block in the Enantioselective Total Synthesis of Natural Products and in Synthetic Methodologies[J]. Progress in Chemistry, 2020, 32(11): 1846-1868 DOI:10.7536/PC200683

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1 引言

在现代药学,天然产物一直是新药发现的重要来源^[1]。天然产物的全合成也是推动有机化学创新发展的源动力^[2]。高效、高选择性仍然是当今全合成领域的核心问题^[3]。仿生合成作为一种高效的合成策略一直受到有机合成工作者的重视^[4]。尽管对绝大多数天然产物的生源合成途径缺乏详尽的研究,其遵循的若干规律却具有普遍性,其中之一便是合成砌块策略。在植物中,首先通过光合作用把二氧化碳和水转化为D-葡萄糖,通过固氮酶的作用把氮气转化为氨,进而合成碳水化合物、乙酸、α-氨基酸、莽草酸,最后,从这些基本天然合成砌出发合成种类繁多、结构各异的天然产物^[5]。许多对映纯天然手性合成砌块,如L-α-氨基酸,α-羟基酸(如L-苹果酸,D-酒石酸,D-奎宁酸),D-单糖,单萜等,由于价廉、易得,成为天然产物对映选择性全合成的重要手性合成砌块。这一策略,兴起于四十年前^[6],作为基本的仿生策略,至今仍是复杂分子对映选择性全合成的有力工具^[7]。

天然L-苹果酸(2-羟基丁二酸)属于α-羟基酸, 英文为malic acid(MA),来自苹果的拉丁文malum。从未成熟的苹果中提取分离出L-苹果酸首次报道于1785年。工业化的生物发酵技术为L-苹果酸提供了丰富的来源。此外,尽管价格比L-苹果酸高昂许多,D-苹果酸也是商业化产品。丰富的来源和低廉的价格、单一手性和多官能团、多反应位点等诸多特点,使得L-苹果酸成为有机合成^[8],特别是天然产物和药物合成重要的手性合成砌块。本文结合作者课题组的工作,着重综述近十年来L-苹果酸作为手性合成砌块^[9]在有机合成,特别是在天然产物对映选择性全合成中的应用。

2 L-苹果酸的经典转化

作为一种性价比极高的对映纯天然手性源,L-苹果酸的4个碳位点均可以被转化,形成多种手性合成砌块,这些合成砌块被广泛应用于许多天然产物的不对称全合成。我们将常用的转化方式归类于图式1,并就五类转化作简要介绍。

(1)1980年,Seebach和Wasmuth报道了L-苹果酸二甲酯的烷基化反应^[10a],在LDA/THF,-78 ℃条件下去质子化并与碘甲烷或碘乙烷反应,形成新的α-甲基化或乙基化有机合成砌块1a。由于烷基化经由螯合的六元环中间体^[10b],可以有效地控制烷基化的立体化学,产物以anti构型为主(dr > 10∶1)。

(2)硼烷二甲硫醚加合物可直接将L-苹果酸的两个羧基同时还原,生成(S)-1,2,4-三醇1b。醛/酮可以选择性地与三醇1b的邻二羟基进行缩合保护得到合成砌块1c^[11]。1c的伯羟基可以直接卤代或者被氧化成醛1d^[12],从而与其他亲核试剂反应;也可以用TBDPSCl将1c的羟基保护后水解缩酮形成合成砌块邻二醇1e^[13]。二正丁基氧化锡与邻二醇1e反应可形成环状二烷氧基氧化锡中间体,该中间体并不对二羟基起到保护基的作用,而是起着活化羟基的效果,该中间体在季铵盐的作用下与苄溴反应选择性地将伯醇保护,并可进一步通过保护-去保护等三步反应被转化成合成砌块1g^[14]。

(3)L-苹果酸的α-羟基和羧基部分与2,2-二甲氧基丙烷在酸性条件下形成环状合成砌块1h,硼烷可选择性地将1h的羧基还原成伯醇合成砌块1i^[15,16,17]。合成砌块1i的伯羟基可直接被转化为卤代烃合成砌块1j(可用于制备-γ-丁内酯(1l)^[17],进而与其他亲电或亲核试剂反应。

(4)等摩尔量的硼烷外加催化量(5 mol%)的硼氢化钠可以选择性地将苹果酸二甲酯的α-羟基酯部分还原成邻二醇,得到(S)-1,2-二醇合成砌块1m^[17a,18]。用TBSCl或TESCl将合成砌块1m的两个羟基保护之后,酯基可被DIBAL-H(-78 ℃)选择性地还原为醛1p^[20],然后进行Wittig反应或Aldol加成等C—C键的形成反应。酯基还可以直接与稳定化碳负离子反应,如形成有机膦酸酯1q^[21],后者可用于HWE反应。二醇合成砌块1m还可以通过5步官能团转化,形成环氧合成砌块1n^[19]。1n是一多用途的合成砌块^[22]。

(5)L-苹果酸在三氟乙酸酐作用下脱水形成酸酐,然后用甲醇开环,选择性地将α-羟基酸的羧基甲酯化形成的单羧酸酯,其羧基可被硼烷二甲硫醚选择性地还原,得到(S)-1,3-二醇合成砌块1r^[23a]。将该合成砌块1r的两个羟基分别用TBDPSCl和TESCl保护得到合成砌块1s,然后酯基经DIBAL-H还原-Swern氧化得到醛合成砌块1t。它可进一步用于Aldol、Wittig、Knoevenagel等反应^[23]。

由上可见,通过不同的转化,由L-苹果酸出发可以得到不同官能化的C₄手性醇、手性环氧化合物,所含的羟基可以进一步转化成羰基、卤素等其他官能团,也可以直接发生光延(Mitsunobu)反应^[24]或与其他亲电试剂反应,从而应用于各种天然产物的全合成。比如合成砌块1b及其衍生物被应用于天然产物gulmirecin B^[25]等的不对称全合成研究;合成砌块1i的类似物被应用于天然产物(+)-brasilenyne^[26]的对映选择性全合成;合成砌块1m及其衍生物被应用于天然产物(-)-bitungolide F^[27]、(-)-achaetolide^[28]、(-)-marinisporolide C^[29]、(-)-alotaketals A-D^[30]、fostriencin^[31]、以及bryostatin 8^[32]等天然产物的不对称全合成;合成砌块1r及其衍生中间体被应用于天然产物mandelalide A^[33]、ht-13-A^[34]等的全合成。更有多个合成砌块被用于同一个复杂分子的全合成当中。下面我们将着重介绍近十年来L-或D-苹果酸在天然产物对映选择性全合成中的应用以及基于苹果酸的新合成方法学。

3 苹果酸在天然产物对映选择性全合成中的应用

3.1 1b相关合成砌块在天然产物全合成中的应用

Lomaiviticins A(2)和B(3)(图式2)^[35]是从一种放线菌中提取的聚酮天然产物,它们展现出非常好的抗癌生物活性,其IC₅₀值低达0.007 nM,而且还具有抗革兰氏细菌效果。从其结构可以看出,它们含有的8个环骨架具有C₂对称结构,而且处于高度氧化态,因此其全合成极具挑战性。2013年,哈佛大学Shair小组报道了它们两个C4-epi-核心结构的不对称合成。逆合成分析可以看出,lomaiviticins A(2)和B(3)可以分别由它们的核心结构4和5转化得到,而4则可以由5经分子内缩合形成。化合物5可以由单体6经转化并烯醇化后发生立体选择性氧化二聚得到,单体6可由化合物7经分子内呋喃Diels-Alder反应构筑。7可进一步拆解成由呋喃锂试剂8与合成砌块1g-1进行烷基化后转化制备。

Shair小组对lomaiviticins A(2)和B(3)的两个C4-epi-核心结构的合成示于图式3^[35]。首先制备出合成砌块1g-1(可由L-苹果酸经6步合成),然后与取代的呋喃锂试剂8发生烷基化并脱保护后形成伯醇中间体9。伯醇9经Swern氧化后与膦酸酯10进行Z式HWE反应^[36],高选择性地(Z∶E=12.5∶1)得到成环前体11。虽然在尝试采用热力学或Lewis酸条件下进行Diels-Alder反应没有成功,11在LDA作用下去质子化形成烯醇中间体12,该中间体顺利地发生分子内Diels-Alder关键反应,形成cis-5,5构型的目标产物13(64%的产率,10∶1的dr值)。在探索将13的C4位酯基转化成羟基时,由于当C4位羟基的构型与原酯基保持一致时无法在后续反应中构筑目标产物,该小组将化合物13转化成羧基后,通过Barton自由基脱羰基-氧化一瓶反应^[37],顺利地以46%的产率得到C4-羟基构型发生翻转的化合物14。14可通过6步顺利地转化形成C4-epi-lomaiviticin A的核心结构15,后者在酸性条件下发生分子内半缩酮化成环,形成C4-epi-lomaiviticin B的核心结构16,为天然产物lomaiviticins A和B的非对映选择性全合成奠定了基础。

Gulmirecin B(23,图式4)^[25]是2014年从一种捕食性细菌中提取出的糖基12元环内酯,生物活性测试显示它对革兰氏细菌有很好的抑制效果^[38]。2019年,Maier小组报道了该分子中C1-C12片段的合成。他们从醛合成砌块1d出发与四溴化碳形成偕二溴化物17^[39],后者在丁基锂的作用下形成端炔负离子,并可进一步与碘甲烷反应得到化合物18。将化合物18的炔基与Schwartz试剂^[40](DIBAL-H还原Cp₂ZrCl₂现场生成)进行顺式加成反应(区域选择性为 4∶1),生成的烯基锆中间体直接与NBS发生溴代形成化合物19。接着经保护、去保护三步得到溴代物20,后者与仲丁基锂发生溴锂交换形成烯基锂后与醛21进行加成,所生成的仲醇经Dess-Martin氧化后得到gulmirecin B的C1~C12片段22。

3.2 1i相关合成砌块在天然产物全合成中的应用

(+)-Brasilenyne(33,图式5)是Fenical小组于1979年从海兔消化腺中分离到的一种次生代谢产物,可充当防御物质保护海兔免遭捕食,因此可作为一种潜在的拒食剂^[41]。该分子主要由一个新颖的九元环醚构成,该环醚骨架含有一个1,3-cis,cis二烯单元以及三个手性中心。特殊的中环体系加上较高的官能团化,使其全合成具有一定的挑战性。2004年,Denmark小组报道了(+)-brasilenyne的首次全合成^[26]。他们尝试在合成砌块1l上通过O烷基化引入炔基片段失败后,改变策略,从由L-苹果酸衍生的缩醛1i-1(两个异构体无需分离)出发,尝试通过Lewis酸介入的炔基亲核进攻开环-内酯化反应合成内酯26。在强Lewis酸TiCl₄的作用下双(三甲基硅基)乙炔24与缩醛1i-1发生开环反应^[42]。1i-1的酯基O离去形成羰基氧鎓中间体,炔基从位阻较小的Re面进攻羰基氧鎓,经甲醇淬灭后得到两个产物,即25和串联内酯化产物26,二者无需分离,一起在对甲苯磺酸的催化下回流分水,以两步86%的总收率全部转化为内酯26。内酯26的TMS经碘代后,用联亚胺^[43]将炔基碘还原成Z式烯基碘化物27。后者经内酯开环制备Weinreb酰胺、保护伯羟基后被DIBAL-H还原得到醛28。采用布朗发展的方法^[44]对醛28的不对称烯丙基化时发现,将手性烯丙基硼试剂29(由(+)-DIP-Cl与烯丙基格氏试剂现场制备)在-74 ℃下与醛28加成,能够以72%的产率,93∶7的dr值得到仲醇30。进一步优化条件表明,如果利用不含镁盐的手性烯丙基硼试剂29在更低的温度下(-100 ℃)反应,能够将产率提高到89%,且dr值大于97∶3^[44b]。在仲醇30的羟基O上引入乙烯基硅片段后,在Schrock催化剂^[45]作用下发生关环烯烃复分解反应形成中间体31。接着在烯丙基氯化钯/TBAF催化体系下发生硅基诱导的分子内交叉偶联关键反应得到九元环1,3-cis,cis-双烯核心骨架32。后者经6步转化实现了多手性中心多官能团九环天然产物(+)-brasilenyne(33)的首次不对称全合成。该应用展示了苹果酸可用于诱导C₄链外手性中心的形成。

3.3 1m相关合成砌块在天然产物全合成中的应用

Bitungolides A~F系列化合物是Tanaka小组于2002年在印尼海域一种海绵中提取而来。此类物质含有一个特殊的α,β-不饱双键-δ-内酯单元,生物活性测试显示其对双特异性磷酸酶VHR具有抑制作用。2009年,厍课题组报道了基于手性二醇合成砌块1m的全合成策略(图式6)^[27],将1m的伯羟基保护后与乙酸叔丁酯负离子进行克莱森酯缩合^[46]得到化合物34。然后在β-羟基手性诱导下,采用Me₄NBH(OAc)₃/AcOH体系在-20 ℃下高选择性(dr=96∶4)地将34的羰基还原,并将生成的1,3-anti-二醇保护得到丙酮叉化合物35。化合物35的酯基经两步转化为碘代物36,后者与Myers手性酰胺37发生不对称烷基化反应^[47],产物的dr值高达99∶1。通过硼烷还原-IBX氧化两步可将烷基化产物转化成醛38。在四氯化钛/鹰爪豆碱体系^[48]作用下,醛38 与片段39进行Evans不对称Aldol反应^[49],以89%的产率高效构筑两个手性中心(syn构型,dr=96∶4),得到包含所有5个手性中心的关键中间体40。后续经9步完成了天然产物(-)-bitungolide F(41)的不对称全合成。

Achaetolide(48,图式7b)^[28]是由一种真菌发酵而来的代谢产物,它是一个特殊的十环内酯,包含4个手性中心和一个反式双键,具有胆固醇生物合成抑制活性、抗菌活性、植物活性等多种生物活性^[50]。Yadav小组在2011年的全合成报道中,以苄基保护的环氧合成砌块1n-1为原料(图式7a),首先采用三甲基碘化硫在丁基锂的作用下形成负离子对环氧开环,增碳形成烯烃42,然后通过三步常规反应将保护的羟基转化成手性羧酸片段43。

此外,在另一手性醇片段的合成中(图式7b),他们从二醇合成砌块1m出发,分别用TBSCl保护伯羟基,用TIPSOTf保护仲羟基后,与甲基磷酸二乙酯负离子反应得到膦酸酯合成砌块1q-1。该砌块在Ba(OH)₂的作用下与己醛发生HWE反应^[51]得到E式烯烃44。用(R)-CBS/BH₃·SMe₂体系可高选择性(dr=19∶1)地将β-羟基酮44的酮羰基还原成手性二醇45,后者经5步官能团转化得到手性仲醇中间体46。将手性醇片段46与羧酸片段43进行Yamaguchi酯化^[52]得到关键双烯化合物47。在进行RCM反应时发现,只要有羟基被保护,RCM反应就无法实现,因此该小组用氢氟酸将47的三个羟基同时脱保护,然后在Grubbs二代催化剂作用下进行分子内烯烃复分解反应构筑E式双键成环,直接得到天然产物achaetolide(48)。可以看出,achaetolide的两个手性片段的合成均建立在由L-苹果酸转化的两个合成砌块1n-1和1m的基础上,体现了苹果酸在官能团转化方面的灵活多样性。

(-)-Marinisporolides A~E是Fenical小组于2009年从一种海洋放线菌中提取出来的一类大环内酯,它们含有11个手性中心、6个双键以及一个34元环内酯和一个缩酮螺环结构^[53]。Marinisporolides A和B具有光敏性,容易发生异构化形成另外三个几何异构体marinisporolides C~E。Dias小组于2015年报道了marinisporolide C(49,图式8)的首次全合成^[29a]。在其逆合成分析中,可以看出marinisporolide C的骨架结构可以由多双键膦酸酯片段50以及两个含多位手性羟基的片段砜52和醛54通过烯烃合成法得到,而醛54片段可通过合成砌块1p-1经Aldol反应构筑。

Dias小组从二醇合成砌块1m出发(图式9)^[29],分别保护两个羟基后将酯基转化为醛,通过4步得到醛合成砌块1p-1。该合成砌块与烯醇硅醚55在三氟化硼乙醚催化下发生Aldol反应,以86%的产率,79∶21的非对映选择性得到加成产物56。接着用TBSOTf保护新形成的仲羟基,经伯醇脱保护和Swern氧化两步反应得到关键片段醛54。后者顺利地与砜52进行Julia-Kocie

ski烯烃合成^[54]反应,高立体选择性(dr > 95∶5)地得到中间体57。后续经11步完成了(-)-marinisporolide C(49)的首次全合成,从而间接地确定了(-)-marinisporolide A 的立体化学。

Alotaketals A~D是从名叫hamigera sp.的海绵中提取出来的一类天然产物。活性测试显示,它们能够激活cMPA细胞信号通路,还具有一定的抗HIV性能。Tong小组于2017年报道了一条集约化整体合成策略(图式10)^[30]。首先构建通用性的三环骨架中间体M,以此为基础与不同的烯烃片段经烯烃复分解等不同的转化步骤逐一实现了(-)-alotaketals A~D和(-)-phorbaketal A(59)等5个天然产物的不对称全合成。中间体M可以由化合物60经烯丙基C—H氧化-双键迁移得到,而化合物60则可由环化前体61经一个新颖的乙烯基环氧-δ-羰基醇中间体在质子酸催化下的串联环化反应一步合成。

Tong课题组以β-羰基酯化合物34^[27]为原料(图式11),首先通过羟基保护、烯醇酯化、偶联、还原等4步转化为三醇中间体65。65经Sharpless不对称环氧化、Parikh-Doering氧化^[55]得到α,β-环氧醛66,然后在NHC试剂67的催化下发生氧化还原酯化反应^[56],环氧醛66先形成β-羟基酯,并经TMS保护、胺解后形成Weinreb酰胺68。随后通过Barbier反应得到关键串联环化前体69,后者经氢氟酸脱保护、DMDO环氧化、三氟甲磺酸活化环氧三个步骤,发生分子内串联环化反应^[57],高立体选择性地(dr=10∶1)形成关键三环骨架60,三步收率达56%。他们在做模型反应时,筛查了多达50个条件才确定在Brønsted酸的催化下能得到目标产物,而如果采用Lewis催化该反应,环外双键会迁移到环内。值得注意的是,该串联反应可以放大进行,可合成多达4.5 g的中间体60。后续通过官能团转化,烯烃复分解等步骤,可将三环骨架60进一步合成天然产物alotaketals A~D和(-)-phorbaketal A(59)。

2018年,Yin课题组发展了一种铜催化乙烯衍生物直接不对称Aldol反应方法学(图式12)^[31]。为了展示该方法的全合成应用,该小组从二醇合成砌块1m出发,首先将邻二羟基保护得到合成砌块1o-1。然后多次采用将酯基转化成醛(DIBAL-H还原结合Swern氧化)以及HWE反应延长碳链得到醛中间体75。将醛75与片段76在铜催化下进行不对称Aldol反应^[31],以64%的产率高选择性(dr=12∶1)地形成内酯77^[58]。由于此前Zhang小组已把77转化为78,Yin小组的这一工作构成了天然产物fostriencin (78)的形式全合成。有意思的是,在Zhang小组此前的形式全合成中,77的两个手性片段均是从D-苹果酸酯出发合成的^[58a]。

Bryostatins是由海洋苔藓虫的共生细菌产生的一类26元大环内酯化合物。Bryostatin 1于1982年被首次分离,迄今为止该家族共有21个化合物。它们具有多种生物活性,如抗癌、治疗阿尔兹海默症等,已被用于多项临床实验,具有发展为新型抗癌药物的潜力^[59]。然而由于天然产物中含量极少,无法满足现有的药物研究需求,因此有超过20个课题组对其进行不对称全合成研究。2018年,Song小组报道了bryostatin 8的不对称全合成工作^[32]。合成bryostatin 8的两个片段,其重要的手性源主要来自两个环氧砌块1n-2和ent-1n-2(图式13,14)。Song小组首先以环氧砌块ent-1n-2^[60]作为手性源合成88(图式13),经格氏试剂79对环氧ent-1n-2开环后将TMS溴代得到烯基溴代物80,后者与格氏试剂81发生Kumada偶联^[61]得到高活性的烯丙基硅基化合物82。得到此关键中间体后,采用该课题组发展的方法,用丁基锂将中间体82的羟基去质子化,随后发生[1,5]-Brook重排^[62],形成的烯丙基负离子全部

从γ-位对醛83加成,以82%的产率高选择性(E:Z≥95∶5)地得到高烯丙醇84。然后通过脱保护、Dess-Martin氧化双羟基以及Takai反应^[63]转化为烯烃85(E∶Z=9∶1)。在构建吡喃环时,Song小组发现化合物85在TMS存在无法发生分子内环化反应,而是发生TMS或仲羟基消除伴随双键迁移副反应。于是他们先用NIS将化合物85的TMS进行碘代,然后在PPTS的作用下顺利关环形成二氢吡喃中间体86,中间体86经钯催化羰基化转化成对应的酯87,后者经8步转化后得到片段88。

此外,在另一片段(93,图式14)的合成中,他们从D-泛酸内酯89出发,经苄基保护羟基,DIBAL-H还原内酯形成半缩醛,然后与TMSCHN₂反应形成末端炔烃化合物90。随后通过Swern氧化,格氏加成等4步转化得到烯炔中间体91。利用丁基锂将91的炔氢去质子化后,对环氧砌块1n-2进行开环反应形成化合物92。后者经多步官能团转化,完成了片段93的合成,然后与片段88在TMSOTf的作用下发生分子间Prins环化关键反应^[64],以62%的产率,高选择性(cis/trans≥95∶5;Z/E≥ 95∶5)地得到目标中间体94。后续经4步反应,最终完成了复杂天然产物bryostatin 8(95)的不对称全合成。

3.4 1r相关合成砌块在天然产物全合成中的应用

Mandelalide A~D是2012年在南非阿尔冈湾发现的一种海鞘中分离的一类新型大环内酯^[65]。由于含量稀少,仅对它们进行了初步的生物活性测试,结果表明mandelalide A(96,图式15)和B对肺癌和神经母细胞瘤的抑制浓度低达纳摩尔级别,展示出优异的抗癌潜力^[66]。Carter小组于2016年报道了mandelalide A的不对称全合成工作^[33]。图式15的逆合成分析显示,mandelalide A可由两个主要片段醛98和Wittig试剂99经转化得到,Wittig试剂99则可由中间体100和101经偶联转化而来,这两个中间体均是以苹果酸为原料合成。

Carter小组采用两个都可以由L-苹果酸转化得到的链状合成砌块,炔100^[67]和烯基碘化物101^[68]为起始原料(图式16),通过Sonogashira偶联,以92%的产率得到烯炔化合物102。对102的双键进行Sharpless不对称双羟基化^[60]以76%的产率(dr=3.5∶1)得到化合物103。通过保护-去保护合成关键炔丙醇中间体104后,在该课题组建立的银催化环化(AgCC)^[67]反应条件下高选择性(dr >10∶1)地得到环状中间体105,该中间体不稳定,后续在低温下用甲基锂同时将105两个氧上的Bz基团脱除得到酮106。酮106经TBS保护仲羟基后与Petasis试剂^[69]反应,结合Rh/Al还原将酮羰基转化成手性甲基,以99%的产率(dr=6.5∶1)得到化合物108。最后经4步官能团转化,将Piv保护的伯羟基转化成对应的碘代物后制备出关键片段Wittig试剂99,醛98与99的Wittig反应后又经多步完成了抗癌天然产物mandelalide A(96)及其扩环异构体的合成,并测定了它们的生物活性。

Ht-13-A(116,图式17)是Kamigauchi小组于2000年从链霉菌(PA-48561)中分离得到一个吲哚生物碱,它的特殊之处在于其吲哚3,4位与吡咯烷组合形成了一个独特的七元环结构^[70]。生物活性测试显示该生物碱对大多数5-羟色胺受体有非常强的结合能力,因此具有治疗中枢神经系统的应用潜力^[70]。Jia小组于2016年报道了该化合物的首次全合成^[34]。他们将合成砌块手性醇1r-1与3-硝基苯酚进行Mitsunobu反应^[24]得到构型翻转产物,其酯基在低温下被DIBAL-H还原成醛110。用炔丙基锌试剂(溴代物111与锌粉现场制备)与110进行加成时该反应立体选择性很差,异构体112a产率为40%,而目标产物112b产率只有30%,用TBSOTf将化合物112b的羟基保护后经硝基还原、保护,得到中间体113。113在金属钌和铜的共同催化作用下发生分子内C-H活化-吲哚成环反应关键反应^[71],得到环化产物114a(53%)以及部分脱硅化产物114b(26%)和114c(5%)。这三者无需分离,经氢氟酸处理可同时将三个硅基脱除得到单一产物,并随后与过量的MsCl反应,以两步68%的收率形成双OMs化合物115。最后用甲胺水溶液处理,在双烷基化形成吡咯烷的同时脱去吲哚氮上的乙酰基。该反应中溶剂起非常重要的作用,当乙腈作溶剂时,虽然同时对三个反应位点进行了转化,但效果非常好,产率高达96%;而以DMF为溶剂时,只能得到痕量产物。他们最终以10步、9%的总收率完成了天然产物ht-13-A(116)的不对称全合成。

值得注意的是,虽然炔丙基加成时立体选择性不好,但其副产物112a可通过与合成ht-13-A(116)类似的步骤,以14%的总收率得到9a-epi-ht-13-A。还可以通过10步反应转化为双OMs中间体115,与其他伯胺反应合成一系列ht-13-A类似物,为这一类特殊结构的吲哚进行构效活性研究提供丰富的底物。

可以看出,合成砌块1r-1在ht-13-A全合成过程中,作为Mitsunobu反应的亲电受体以及手性来源,1,2,4-三个碳点位的官能团都被利用,使整个合成策略简洁高效。

虽然以苹果酸为起点的全合成的实例还有很多,限于篇幅,我们以剑桥大学Paterson课题组对海洋天然产物spirastrellolide A甲酯(118)的全合成结束本节。Spirastrellolides是一类分离自加勒比海海绵Spirastrella coccinea的聚酮类大环内酯。其结构自Andersen小组于2003年首次报道^[72]后,历经多次修正,最终于2007年确定该分子的相对和绝对立体化学。该分子含20个立体中心,一个含(Z,E)-1,4-双烯的侧链,一个38元大环内酯,环上包含一个四氢吡喃环(A环),一个6,6-螺环缩醛(BC环)和一个5,6,6-三螺环缩醛(DEF环)。Spirastrellolide A所表现出的显著抗有丝分裂活性(通过选择性抑制蛋白磷酸酶2 A, IC₅₀=1 nM),来源稀有,以及新奇复杂的结构使之成为一个诱人且具有挑战性的目标分子。剑桥大学Paterson小组于2005年首次报道其合成研究,并于2012年完成其甲酯的全合成^[73]。Paterson小组对该分子的全合成很好地展示了苹果酸手性合成砌块在全合成中的应用价值。

在该小组最终实现的第二代合成策略的逆合成分析中(图式18),spirastrellolide A甲酯(118)被拆分为119和120(C43-C47)两个片段。C43-C47片段的合成始于D-苹果酸(图式19),首先转化为醛合成砌块1k。虽然采用已知方法,然而他们观察到苹果酸二甲酯容易发生内酯化,且醛1k不稳定,无法通过常规方法纯化,因而三步总产率只有37%。醛1k经Corey-Fuchs反应转化为1,1-二溴代烯酯125。为了从125制备(Z)-烯基锡烷126,他们发展了一种二步法。首先在Pd(PPh₃)₄催化下,用三丁基锡烷立体选择性地还原反式-溴,生成(Z)-烯基溴^[74]。然后,在上述零价钯催化剂催化下采用(Me₃Sn)₂进行锡-溴交换^[75]。两步总产率较低,但反应立体选择性好,只生成一个立体异构体。进一步优化后使选择性脱溴和Sn-Br交换可在一瓶内完成,产率也提高到50%。依这一合成路线,他们先后从(R)和(S)-苹果酸出发,合成了120的两个对映体。

C17-C25片段的合成始于(S)-苹果酸二甲酯(图式20)。首先进行Seebach甲基化^[10]得1a,然后经5步,以54%的总产率转化为C₄醛砌块129(图式21)。后者与130通过Evans不对称羟醛加成反应高立体选择性地生成Evans syn-非对映异构体131。131经胺解,羟基保护和格氏试剂加成转化为酮132。以Zn(BH₄)₂为还原剂,顺利地进行螯合控制还原^[76],高立体选择性(dr=19∶1)地生成反侧产物133,由此建立了目标片段134的所有立体中心。133经6步以41%总产率被转化为砜124。

值得一提的是,对于C1-C11片段(图式21)的合成原料,他们在新修订的合成路线中采用Jacobsen水解动力学拆分方法制备得到环氧化合物ent-1n-3(46%,>95∶5 er),该片段也可从(R)-苹果酸出发制备。格氏试剂137对环氧化合物在CuI催化下的开环反应,区域选择性地在端位进行。开环产物在Grubbs二代催化剂催化下与丙烯酸甲酯进行交叉烯烃换位反应,以87%的总产率得到羟基-α,β-不饱和酯138。138在叔丁醇钾作用下进行分子内氧杂-共轭加成,以83%的收率和>20∶1的选择性生成2,6-顺式四氢吡喃139。139经LAH还原和DMP氧化转化为醛140。随后的Sakurai烯丙基化^[77]高立体选择性地生成141(收率87%,dr=6∶1),后者经羟基保护和臭氧化转化为C1-C11片段142。然后被进一步转化为片段121(C1-C16)。

此外,在合成了片段123(C26-C40)后,又经过一系列的各片段的对接研究,最终通过图式22的总体路线完成了spirastrellolide A甲酯(118)的首次全合成。合成产物的所有数据及谱图与天然产物一致,从而验证了Andersen小组最终确定的该天然产物的立体化学。值得一提的是,该全合成始于该天然产物多个立体中心未确定之时。这一不确定性影响了合成相关模块的策略选择,进而影响了全合成的效率。

4 基于苹果酸的新合成方法学

除了图式1所示的经典转化,近二十年来也出现了若干基于苹果酸的高选择性、高效转化。2000年,Igglessi-Markopoulou等^[78]报道了苹果酸酐144与两摩尔倍数的丙二酸酯145在NaH作用下缩合,区域选择性地生成β-羟基-γ-乙酰氧基-丁烯酸酯146(图式23a)。后者在碱性水解条件下(NaOH, H₂O,MeOH),经一瓶去乙酰化和环化,直接生成3-酰基-5-羧甲基特窗酸147。由此建立了合成手性3-酰基特窗酸的快捷方法,后者为许多天然产物的特征结构。

Schobert小组^[79]多年来系统研究了基于磷叶立德的合成方法学。2005年,他们把该合成方法学拓展到苹果酸酯,从而建立了手性特窗酸酯的又一快捷合成法(图式23b)。首先把苹果酸依次转化为单苄酯和混酯148,后者与磷叶立德Ph₃P

O反应,以85%的收率得到手性特窗酸苄酯149。149经催化氢解,以几乎定量的产率生成相应的特窗酸150。接着依Yoshii法(O-酰基化和O→C酰基迁移)^[80]转化为3-酰基化特窗酸衍生物151。

L-苹果酸一个特别的转化是作为Ugi多组分反应的底物。Kobayashi及其合作者在进行天然产物dysibetaine(158,图式24)的全合成时^[81],设计了以L-苹果酸衍生物153的Ugi反应为特征的路线。为解决含多官能团分子经Ugi反应生成二酰胺后,后者的选择性转化问题,他们设计了一个特别的异腈154,以期在Ugi反应后生成较活泼、可被选择性水解的酰胺-酰基吲哚。反应的底物前体γ-酮酸衍生物152系从L-苹果酸出发,经三步合成。该路线的成功在于使用强吸电子的水合氯醛(三氯乙醛)保护α-羟基酸,所得的α-氯代酮衍生物152被转化为α-叠氮酮153。对于153与154的Ugi关键反应,经诸多探索,他们确立了以1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(HMDS)为氨源^[82],1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇(HFIP)为溶剂的反应条件。反应可在室温下进行,155的得率达85%,为两非对映异构体混合物。值得注意的是,反应中酯官能团起着Ugi反应中的羧酸组分的作用。把155的O-乙酰化后在催化量的樟脑磺酸作用下顺利地转化为酰基吲哚156。此时,两非对映异构体可被分离。遗憾的是所需的立体异构体156a的收率只有29%,另一异构体产率为50%。156a在催化量NaOH水溶液作用下,同步水解酰基吲哚和乙酸酯后还原胺化得到157。最后,157经两步反应转化为目标产物(-)-dysibetaine(158)。由此以11步,11%的总产率完成了(-)-dysibetaine(158)的全合成。

N-Boc活化的内酰胺159是黄课题组为研究基于杂环的C—C键形成方法而发展的手性合成砌块^[83]。秦课题组以此为起点,完成了(-)-lundurine A(171, 图式25)的对映选择性全合成^[84],并确定了该天然产物的绝对构型。Lundurines A~D是一组可克服KB细胞对长春新碱多药耐药性的生物碱。其中,lundurines B和D对B16黑色素瘤细胞表现出显著的体外细胞毒性。秦的全合成始于乙烯基格氏试剂对酰亚胺159的加成,得到开环的互变异构体160。后者经Heck反应等6步反应转化为四环中间体165。其中手性中间体164已有立体中心对于形成N-α-叔碳手性中心的立体诱导可达>30∶1。通过RuCl₃/NaIO₄把吡咯烷165氧化为γ-内酰胺后,烯丙基经氧化断裂和偕二碘代转化为化合物168。后者在40摩尔量的二乙基锌的作用下,顺利进行关键的分子内Simmons-Smith环丙烷化反应^[85]。从166到六环中间体169的总产率为63%。最后经去O-保护,Martin脱水剂作用下脱水得天然产物(-)-lundurine A(171)。从合成砌块159出发,全程15步。从绝对构型确定的手性合成砌块出发逐个建立各个手性中心,他们因此得以确定天然产物的相对和绝对的立体化学。

Grandisines A~G是一组从澳大利亚雨林树叶分离到的生物碱,对人体δ-鸦片受体表现出亲合性^[86]。Tamura等在该组生物碱的全合成研究中^[87](图式26),发展了基于含氮砌块172(源自L-苹果酸)的分子内Morita-Baylis-Hillman(MBH)反应^[88]。得益于酰亚胺鎓中间体的高亲电性,在三氟甲磺酸和二甲硫醚的共同作用下,MBH反应可在-35 ℃ ~室温下进行,收率68%,反式/顺式选择性96∶4。主要异构体174经5步常规反应转化为α,β-不饱和醛177后,与手性甲基环已烯酮178进行羟醛加成,定量地生成单一立体异构体179。为选择性地还原更稳定的酰胺羰基,通过苯硫酚共轭加成保护环己烯酮,然后通过Lawesson试剂硫代,S-甲基化和NaBH₃CN还原得grandisine D(183)。Grandisine D及一中间体分别被转化为grandisines B和F。

2004年,黄课题组报道了O-磺酰化的苹果酸酯经锂铝氢还原生成手性1,3-二醇185的方法^[89](图式27)。

基于观察到的C2位手性翻转,C1彻底还原的现象,该小组提出了经由环氧中间体C的一瓶串联反应机理(图式28)。

作为这一反应的应用和对反应机理的验证,依图式29的逆合成分析,黄课题组先后完成了松叶蜂性信息素(187)和靖远松叶蜂性信息素(189)的全合成^[89,90]。

上述化学和区域选择性串联反应被Chandrasekhar小组应用于6-epi-prelactong-V(195,图式30)的全合成^[91]。后者系从生产巴弗洛霉素的微生物分离到的代表性δ-内酯。该类内酯表现出多种生物活性,包括ATP酶抑制活性,抗菌、抗真菌和免疫抑制活性。Chandrasekhar等采用黄小组的合成路线和方法,从L-苹果酸出发合成了手性1,3-丁二醇合成砌块185b。随后经伯醇的选择性氧化(IBX)和Wittig反应,合成了δ-羟基-α,β-不饱和酯193,后者在10 mol%叔丁醇钾催化下与苯甲醛发生串联加成反应-分子内氧杂共轭加成反应,以高于95%的非对映立体选择性得到更稳定的顺式异构体194。化合物194在浓硫酸催化下,一瓶进行了缩醛水解-内酯化反应,以95%的产率得到目标内酯195。

5 基于苹果酸的新型手性合成砌块:苹果酰亚胺

黄课题组于1995年报道了基于O-苄基L-苹果酰亚胺的手性合成砌块196,建立了相应的高C-2区域和反式-立体选择性还原烷基化方法^[92](图式31a),并与吕课题组合作,通过量化计算阐明了格氏试剂加成时C-3位苄氧基的诱导和螯合作用^[93]。随后,黄实验室进一步发展了顺式-立体选择性还原烷基化方法^[94](图式31b)。虽然不同O-保护基的苹果酸亚胺已有报道,其采用苄基为O-保护基兼顾了合成砌块在各种转化中的稳定性和亲核试剂加成的化学和区域选择性以及后续还原的立体选择性。这些独特性使之成为多用途的氮杂环手性合成砌块。该方法学被用于多种药物和天然产物的合成^[8],也被国内外多个课题组用于有机合成与生物碱的合成研究^[95,96,97]。

2015年, 黄课题组把苹果酰亚胺的顺式还原烷基化方法用于抗真菌活性吡咯烷生物碱(+)-preussin B(205,图式32)的全合成^[98]。该生物碱及此前已知的preussin于2014年从真菌Simplicillium lanosoniveum TAMA 173的组织培养液提取出。最近又从土壤真菌Aspergillus sclerotiorum PSU-RSPG 178中分离到。如图式32所示,在进行酰亚胺还原烷基化后,主要异构体200经黄课题组发展的酰胺还原烷基化^[99],

直接转化为全顺式取代吡咯烷203及其2,5-反式异构体204,两者的比例为86∶14。接着继续采用黄课题组发展的一瓶串联O,N-去苄基/PMB和-N-甲基化方法^[100],直接得到(+)-preussin B(205)。由此完成了从L-苹果酸出发的6步对映选择性全合成。值得注意的是,后一反应是以甲醇为N-甲基化试剂的化学选择性绿色合成方法,可方便地用于O-无保护的氨基醇和氨基酸的化学选择性串联N-去苄氧化-N-甲基化^[101]。

对4-位取代的O-苄基苹果酰亚胺衍生物(如206,图式33, 式1),有机金属试剂加成的区域选择性及后续还原反应的立体化学不变,仍以C-2加成,4,5-反式为主产物,但还原反应的立体选择性比例取决于4-位取代与O-苄基的相对立体化学。黄及其合作者的结果显示C-4顺式取代的甲基使还原的立体选择性下降^[102](式1)。Yoda小组的结果^[95]表明C-4反式取代基进一步提高了还原反应的反式立体选择性(图式33, 式2)。这些结果显示C-4顺式取代基的立体效应抵消了原来的反式诱导(不匹配),而C-4反式取代基的立体效应与原来的反式诱导效应方向一致(匹配),因而反式立体选择性进一步提高。

Yoda等进一步把这一方法应用于amphiasterin B4(216,图式34)的全合成^[96]。Amphiasterins 是一类从加勒比和印-太珊蝴礁收集到的海绵分离到的新型细胞毒性天然产物。Yoda等首先从二羟基丙酮出发合成酰亚胺211,甲基格氏试剂加成区域选择性地在C-2位上进行,生成氮杂半缩醛212及其互变异构体213。后者经多步反应转化为甲基酮214。进一步的格氏加成高立体选择性地生成215(dr=93∶7),后者依次用对甲苯磺酸和3% HCl-MeOH处理,以84%的总收率得到O-去保护-内酯化的目标产物amphiasterin B4(216)。

百部是是传统药用植物,其主要活性成分百部生物碱是一类多环化合物。该家族已知成员215个,大多含pyrrolo[1,2-a]azepine环系。2004年以来陆续分离出具有半笼状结构的oxyprotostemonine(217)和其二氢化类似物1-hydroxyprotostemonine(218)(图式35)。

Pyne小组设计了以D-苹果酸为原料的全合成路线^[97]。前期的试探性研究选择价格低廉的L-苹果酸为模型化合物。他们首先尝试在Lewis酸作用下用有机硼试剂进行顺式还原炔基化,然而最高产率只有25%^[97](式3,图式36),这促使他们转向采用黄方法学^[92c]。为此,从手性合成砌块221出发(图式37),在变换氮取代基后,炔锂试剂的加成顺利地在酰胺222的C-2羰基上进行。接着在乙酸存在下用NaCNBH₃还原,得到顺式异构体为主的产物,顺反比例为3∶1。由于在一代或二代Grubbs催化剂催化下,烯烃225均无法进行闭环复分解反应,他们通过把羟甲基转化为酯基,顺利实现了闭环复分解反应。采用硼氢化钠还原α,β-不饱和酯227得α-甲基酯228,为无法分离的两非对映立体异构体混合物。锇催化双羟基化直接得到串联内酯化产物229(dr=5∶1)。后者在酸性条件下脱水伴随着苄氧基转化为羟基,只生成一个立体异构体230。这一立体化学结果反证前一步双羟化为高度立体选择性反应。最后,NaBH₄/NiCl₂还原得231及内酯羰基α-碳差向异构体(dr=5∶1),由此完成了ABC环系前体模型对映体的合成。

除了用于天然产物的全合成,对映纯苹果酸也被用于药物的合成。例如,黄课题组发展的苹果酰亚胺手性合成彻块196a被药明康德公司王静等应用于一类新型2-(对氟苄基)-3-羟基吡咯烷氨基酸的合成^[104]。他们以苹果酰亚胺196a为起始原料,首先与对氟苄基格氏试剂反应,并在对甲苯磺酸作用与羟基消除形成双键化合物222。化合物222经双键还原、硼烷还原酰胺后催化氢解同时脱除O和N上的保护基得到手性吡咯烷中间体223。后者与一系列氨基酸衍生物缩合后经盐酸脱除N-Boc保护基,最终得到8个新型的2-(对氟苄基)吡咯烷氨基酸类化合物,生物活性测试表明,其抑制人类肝癌细胞株(A-549)的IC₅₀值低达3.8 μM。

Miller小组从苹果酰亚胺196b出发,经格氏加成,三乙基硅烷-三氟化硼体系脱羟基,硼烷还原酰胺后得到吡咯烷中间体226。通过对226的羟基脱保护,上Ms基团,叠氮取代等6步官能团转化,制备得到手性吡咯烷中间体228。后者与3-嘧啶基咪唑中间体偶联等步骤可制备出化合物229。生物活性测试表明化合物229对LRRK2激酶有良好的抑制效果,具有治疗帕金森疾病的潜在药用价值。

6 结论与展望

基于苹果酸的手性合成砌块可以被巧妙地应用于很多手性引入场景,这体现出苹果酸合成砌块的转化多样性。同时我们也应看到,由于涉及官能团较多,在转化过程中需要充分考虑各官能团之间的兼容性,采取一定的保护去保护策略,导致合成路线较为冗长,原子和步骤经济性较差。因此,发展基于苹果酸的新型转化方法,形成新的中间体,从而减少不必要的保护、去保护步骤,是基于苹果酸中间体合成方法学的发展方向^[103]。

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[8]	本课题组此前的总结见:(a) Huang P Q. “Recent Advances on the Asymmetric Synthesis of Bioactive 2-Pyrrolidinone-Related Compounds Starting From Enantiomeric Malic Acid”, In New Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles; Eds: Vicario J L, Badia D, Carrillo L. Research Signpost: Kerala, 2005, 197.;(b) Huang P Q. Synlett, 2006, 1133.;(c) Wang A E, Huang P Q. Pure Appl. Chem., 2014, 86: 1227.
[9]	For other reviews on the use of both enantiomers of malic acid as, chirons, see:(a) Coppola G M, Schuster H F. α-Hydroxy Acids in Enantioselective Synthesis; Wiley-VCH: Weinheim, 1997; Chapter 3, pp. 167-312.;(b) Gawronski J, Gawronska K. Tartaric and Malic Acids in Synthesis: A Source Book of Building Blocks, Ligands, Auxiliaries, and Resolving Agents; Wiley: New York, 1999.
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