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微流控芯片上的颗粒被动聚焦技术

蒋炳炎 ,  彭涛 ,  袁帅 ,  周明勇

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (10) :1780-1796

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化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (10) :1780-1796 DOI: 10.7536/PC200871
综述
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微流控芯片上的颗粒被动聚焦技术

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Passive Focusing Techniques of Particles in Microfluidic Device

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摘要

微流控芯片上的颗粒聚焦技术已广泛用于生物、化学、工程和医疗等领域。精确的聚焦过程是计数、检测或分选等应用的关键预处理步骤。颗粒聚焦技术根据是否引入外部能场和鞘流,分为主动聚焦、被动聚焦和鞘流辅助聚焦。被动聚焦利用流体的惯性、黏弹性等特性操控颗粒在流体中的平衡位置,拥有结构简单、高通量、生物兼容、低成本和无标记等多重优点。已有大量文献针对微流控芯片上的颗粒被动聚焦技术,从芯片的结构拓展、微流体特性和微粒特性等方面,开展了实验和数值计算研究。本文对微流控芯片上的颗粒被动聚焦技术最新研究进展进行了综述,首先对流体中颗粒受到的水动力和聚焦相关原则进行阐述,进一步详细综述被动聚焦技术进展,最后对该技术的未来发展作出了展望。

Abstract

Particle focusing in microfluidic device is a rapidly growing research field due to its wide applications in biology, chemistry, engineering, and medicine. Precise and high-throughput focusing can be a pivotal pretreatment step for counting, detection and separation application. Generally, focusing technologies can be divided into active, passive and sheath-assisted methods. The active and sheath-assisted methods rely on external energy field or sheath flow, which can accurately control the position of particles in microchannel, but require integrating other complex functional elements. Passive focusing uses fluid inertia, viscoelasticity, and other characteristics to control the equilibrium position of particles in the microchannel,and it has been proven to be a powerful tool due to the simplicity, label-free, biocompatible, contact-free, low-cost, and high throughout nature. A large amount of experimental and numerical work has been carried out on the passive focusing technology from the aspects of chip structure, microfluidic characteristics, and particle characteristics. In this review, the fundamental hydrodynamic forces and the basic principles related to the focusing mechanism were firstly briefly introduced and discussed. Then the state of the art of detailed passive focusing methods was presented. At last, the focusing methods were summarized and future development in this field was predicted.

Contents

1 Introduction

2 Hydrodynamic forces and basic principles

2.1 Hydrodynamic forces

2.2 Basic principles for particle passive focusing

3 Inertial focusing techniques

3.1 Inertial focusing in straight microchannels

3.2 Inertial focusing in curved microchannels

3.3 Inertial focusing in multi-staged microchannels

3.4 Micro-vortex induced focusing

4 Elasto-inertial focusing

4.1 Elasto-inertial focusing in straight microchannels

4.2 Elasto-inertial focusing in curved microchannels

5 Application of passive focusing technology in biological particle separation

6 Conclusion and prospects

Graphical abstract

关键词

颗粒聚焦 / 被动聚焦 / 微流控芯片 / 惯性聚焦 / 弹-惯性聚焦

Key words

particle focusing / passive focusing / microfluidic device / inertial focusing / elasto-inertial focusing

引用本文

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蒋炳炎, 彭涛, 袁帅, 周明勇. 微流控芯片上的颗粒被动聚焦技术[J]. 化学进展, 2021, 33(10): 1780-1796 DOI:10.7536/PC200871
Bingyan Jiang, Tao Peng, Shuai Yuan, Mingyong Zhou. Passive Focusing Techniques of Particles in Microfluidic Device[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(10): 1780-1796 DOI:10.7536/PC200871

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1 引言

微流控技术因可实现微尺度甚至亚微米尺度微粒在流道中位置的精确操控,近些年来受到广泛关注[1⇓~3]。相较于传统的微系统技术,微流控拥有省时、低成本、低消耗和高效率等多重优点[4]。在过去的10年里,微流控技术经过发展已经形成众多应用,如颗粒聚焦[5]、颗粒分选[6,7]、流体混合[8]、细胞拉伸[9,10]和细胞捕获[11]等。这些应用已广泛用于化学分析[12]、生物制药[13]、医疗[14]、环境[15]及其他研究领域[16]。

在微流控相关应用中,颗粒聚焦作为一种极具前景的技术,是指微流道中位置随机散布的随流体流动的颗粒,在受到与流动方向垂直的横向迁移力作用时,产生横向运动后受力平衡于确定位置,呈现沿流线单一或多个平衡位置整齐排列的现象。聚焦亦可实现生物颗粒的计数与排列,已应用于流式细胞仪和单细胞分析应用[17]。通常微流控芯片上的颗粒聚焦,根据是否引入外部能场和鞘流分为三种类型,即主动聚焦、鞘流聚焦和被动聚焦。主动聚焦方式依赖声波振动[18]、介电泳[19]、磁场[20]、光场[21]和热泳力[22]等操控颗粒运动,实现颗粒整齐有序排列。鞘流聚焦采用额外的鞘流对样本流进行挤压,实现样本流体中的颗粒聚焦[23]。被动聚焦利用流体的惯性[24,25]和非牛顿流体的黏弹性[25,26],诱导颗粒产生横向迁移最终实现整齐排列。主动聚焦技术拥有较高的灵活性和控制精度,但引入外部能场要求在微流控芯片上集成额外结构或复杂的控制系统,同时颗粒流体需要保持低流速才能保证在一定时间内获得足够的外场力迁移到聚焦平衡位置,因此难以达到高通量[27]。鞘流聚焦可获得较高通量,但引入鞘流会增加芯片上的入口流道数目,同时需要更多的微泵实现鞘流供给,降低微流控芯片的集成度[28],当用于生物颗粒聚焦时,鞘流可能会引起样本污染和稀释。鞘流聚焦通常作为分选生物颗粒的前处理步骤,如利用鞘流聚焦体液样本后,以声表面波[29]和流体的黏弹性[30]操控分选外泌体。被动聚焦不依赖外部鞘流和能场,利用流体的惯性力、黏性力和弹性力在特定的流道结构下对颗粒聚焦,微流控装置的集成度得到有效的改善,当用于生物颗粒聚焦时,可有效避免外部流体或外力作用引起的损伤[31,32]。被动聚焦亦可实现基于不同聚焦平衡位置的颗粒分选,如全血中的癌细胞分选[33]和体液样本中的外泌体分选等应用[34]。

被动聚焦是一种连续、高通量、无标记的颗粒操控方法,常采用惯性聚焦和弹-惯性聚焦两种原理。惯性聚焦中使用最多的流道结构有直流道[35]、曲流道[36]、曲直组合流道结构[17,37]或直流道拓扑等类型[38,39]。弹-惯性聚焦采用与惯性聚焦类似的流道结构,但采用黏弹性流体介质,其聚焦效率、精度和原理相比惯性聚焦都有所区别。在颗粒被动聚焦技术中,惯性聚焦通常是2D聚焦,即仅在2D平面内实现颗粒的聚焦排列,要获得3D聚焦效果,通常组合不同的流道形貌和结构实现,弹-惯性聚焦通常为3D聚焦。

已有综述针对惯性微流控[24,25,40,41]、非牛顿流体在微流控上的应用[26,42,43]、非线性微流控[44]、微流控芯片上的鞘流聚焦[45]、亚微米颗粒聚焦[46]、微流控芯片上的颗粒被动分选[47]等进行了详细的机理和发展历程阐述,本文主要对微流控芯片上聚合物颗粒的被动聚焦技术进行综述,对过去10年被动聚焦技术的的发展进行了详细回顾。

2 水动力载荷及聚焦原理

2.1 水动力载荷

微流道中颗粒的聚焦过程和聚焦效果,与流体的惯性效应、曲流道中的迪恩二次流效应和黏弹性流体的弹性效应有关。惯性效应涉及的水动力载荷有颗粒旋转诱导的升力(Magnus 力,FΩ)[48],颗粒滑移和剪切运动产生的升力(Saffman 力, FS)[49],流道壁面诱导的升力(FWI)[50]和流速剪切梯度诱导的升力(FSG)[51]。大多数颗粒被动聚焦应用中,Magnus和Saffman力相比FWI和FSG可忽略不计。二次流效应相关的水动力为迪恩曳力(FD),弹性效应会对靠近流道壁面处的颗粒诱导弹性力(FE)。颗粒受力产生横向迁移与平衡,可由三种效应单独作用,也可受三种效应的协同影响。本节对与这些效应相关的力和无量纲数进行了阐述。

2.1.1 惯性升力

流体惯性不可忽略时,中性悬浮的颗粒受到净惯性升力FL的作用[52],FL是FWI和FSG二者的合力。在FWI的作用下,颗粒向远离流道壁面的方向运动,FSG使颗粒沿着由流道中心指向壁面的方向运动。当FL=0时,颗粒平衡于壁面和中心线之间的聚焦平衡位置,如图1a所示。净升力FL的表达式为[24,52]:

F L = ρ f U 2 m a 4 D 2 H f L ( R c , x c ) ,

式中,ρf为流体密度,Um为平均速度,a为颗粒直径,DH为流道的水力直径。对于矩形流道,DH=2wh/(w+h),w和h分别是流道的宽度和高度。fL为升力系数,其值取决于流道雷诺数Rc和颗粒在流道中的位置 x c [53]。

与净惯性升力相关的无量纲数为流道雷诺数Rc(Re)和颗粒雷诺数 R p [52]。Rc表述了惯性力和黏性力之间的关系,Rp则引入颗粒直径与流道水力直径的比值:

R c = ρ f U m D H μ ,
R p = R c a 2 D 2 H = ρ f U m a 2 μ D H ,

式中μ为流体的动力黏度。

不同于刚性颗粒,可变形颗粒靠近壁面时形状发生改变将会诱导额外的升力。变形诱导的升力最初是计算微流道中液滴和气泡的变形升力。用于描述液滴相对变形的无量纲数为Weber数( We = ρ f U m 2 a / σ),层流数( Ca = μ U m a / σh)和黏度比( λ d = μ d / μ),其中,σ为表面张量,μd为液滴内部流体的动力黏度。当Ca增加或Rp减小时,变形诱导的升力作用将会变得明显[25,40],远离壁面的液滴和气泡所受变形诱导的力表达式为[54,55]:

F L , D = Caμ U m a ( a H ) 3 ( d H ) f ( λ d ) ,

式中d为颗粒与流道中心的距离。由于变形诱导的升力存在,可变形颗粒的平衡位置相对于刚性颗粒距离流道壁面更远,如图1a所示[56]。

2.1.2 黏弹性流体介质诱导的弹性力

当微流道中的流体介质为黏弹性流体,需考虑弹性力对颗粒聚焦的影响。在压力驱动的黏弹性流体流动中,第一主应力(N1=σxx-σyy)和第二主应力(N2=σyy-σzz)会对颗粒的横向迁移产生作用。σxx、σyy和σzz是流体中的正应力,分别指向流动方向、速度梯度和旋转方向。由于微流控研究中通常采用稀释的黏弹性流体,因此N2相比N1可以忽略不计[57,58]。在高浓度的黏弹性溶液中,N2随剪切速率增加变得显著[59]。对于稀释的黏弹性流体,弹性力主要由N1的不均匀分布引起,如图1b所示,其表达式为[26,42,60]

F E = C eL a 3 ▽ N 1 = - 2 C eL a 3 η p λ ▽ γ · 2 ,

式中,CeL为弹性升力系数,ηp为聚合物溶解在流体中产生的黏度。描述流体黏弹性的无量纲数为Weissenberg数Wi[61,62]:

Wi = γ · λ ,

式中 γ ·为特征剪切速率,λ为松弛时间。在矩形截面流道中,剪切速率 γ · = 2 U m / h,Wi为 2 λQ / h w 2[63],Q为体积流量。

2.1.3 二次流诱导迪恩曳力

流经曲流道的流体,由于抛物线状的速度分布和惯性,在垂直于流动的截面形成两个反向旋转的涡流,称为迪恩二次流,如图1c所示。二次流的强度通常用迪恩数De表征,迪恩数越大则二次流强度越高[64]:

De = R c D H 2 δ ,

式中δ为流道的曲率。

颗粒随二次流运动受到的曳力,即迪恩曳力,可用斯托克斯曳力公式计算:

F D = 3 π μa U D .

迪恩曳力的幅值和方向由横截面处迪恩流分布决定,UD为迪恩二次流流速,其表达式为[65]

U D ~ 1.8 × 10 - 4 D e 1.63 .

2.1.4 流体流动产生的黏性曳力

在均匀的斯托克斯流动中,由于颗粒和流体存在速度差,在颗粒上会作用黏性曳力,也称为斯托克斯曳力,其表达式为[25,42]

F v = 3 π μa ( U f - U p ) ,

式中Uf和Up分别为流体和颗粒的流速。

2.2 颗粒被动聚焦遵循的相关原则

已有学者经过大量的实验和理论推导得出结论,要设计聚焦特定尺寸颗粒的微流控芯片,为保证良好的聚焦效果,需要满足如粒径约束比、颗粒载荷比、颗粒溶液的浓度等原则。

2.2.1 粒径约束比原则

利用惯性微流原理实现颗粒聚焦,需满足粒径约束比a/DH>0.07[31,66,67]的条件,该条件可保证颗粒随微流体流动时拥有足够的惯性力以实现横向迁移至平衡位置。利用弹-惯性聚焦原理对颗粒聚焦,由于弹性力的存在,在曲流道可实现a/DH<0.04[68,69]条件下聚焦,弥补了惯性聚焦的不足,但还需要合理设计粒径约束比。

2.2.2 颗粒载荷比原则

颗粒惯性聚焦平衡过程由载荷比Rf=FL/ F D [31,67,70]决定,当Rf>>1时,则惯性升力起主导作用,颗粒的聚焦与直流道中的惯性聚焦现象相同。当Rf<<1,颗粒的横向迁移主要受迪恩曳力的影响,并随着迪恩涡流进行旋转。当Rf≈1时,在流道中颗粒会获得确定的平衡位置,通过控制迪恩流强度(改变流道曲率或流速)可实现平衡位置的操控。Rf的表达式为[31,71]

R f = F L F D ~ 1 δ a D H 3 R n c ,

fL正比于 R c n,n<0。

设计曲流道聚焦微流控芯片时,Rf需满足[24,40]:

R f ≡ a 2 R h 3 > ~ 0.04 ,

R为流道中最大的曲率半径。

在黏弹性流体中,颗粒的聚焦由弹性数El进行主导,El为Weissenberg数与雷诺数之比,其表达式[40,72]:

El = Wi R c = λμ ( w + h ) ρ f w 2 h ,

Wi=El≈0时弹性力可以忽略不计,El≥1时流体的惯性力忽略不计,El由流道的截面尺寸和流体介质的性质决定[63]。Wi和Rc均与流速成正比,因此弹性数El独立于流速。

2.2.3 颗粒溶液的浓度限制原则

颗粒在微流道中聚焦平衡的位置和数目受单位长度的颗粒数目影响[73]。当流体中的颗粒浓度提高,聚焦通量将会增加,但颗粒物间的相互作用变得显著。浓度过高时聚焦位置会出现弯曲效应,即受到颗粒间相互作用力影响,颗粒会产生额外的横向偏移,导致聚焦线弯曲[74]。因此需考虑浓度对聚焦过程的影响,通常用单位长度的颗粒百分比表征颗粒浓度[24]:

φ = a A c V f V p = 6 wh V f π a 2 ,

式中Vf为悬浮颗粒物的体积百分比,Ac为流道横截面积,Vp为颗粒体积。当φ>0.5时,则应考虑颗粒间的相互作用。大多数微流控聚焦应用中会对颗粒溶液进行稀释,因此相互作用通常忽略不计。

3 颗粒惯性聚焦技术

SegrÉ等[75]在1961年发现流过圆柱管道(直径~1cm)的层流流体中的悬浮颗粒在出口平衡分布于距离管道中心0.6倍半径处,如图2a所示,该效应是由颗粒在惯性升力作用下产生横向迁移引起,自此开创了微粒惯性聚焦的研究领域,惯性聚焦原理在2007年首次与微流控结合[31]。本章根据流道结构分类对颗粒的惯性聚焦技术进行了阐述。

3.1 直流道中的惯性聚焦

直流道由于结构简单、容易制造,已广泛应用于微流控应用。用于微流控聚焦时,通常只能实现2D聚焦。在直流道中,应用最多的是方形截面(AR=1,AR=h/w为流道深宽比)和矩形截面(AR>1或AR<1)流道。在直流道中当Rp<<1,流体和颗粒间的黏性作用主导颗粒运动,颗粒将主要受表面曳力的影响并沿着流线运动,不会产生横向迁移。当Rp≈1,颗粒因惯性升力产生的横向迁移将变得显著并形成聚焦现象[31]。

颗粒在直流道中的聚焦效果受流道深宽比、流道截面形貌、颗粒直径约束比和流速的影响。在方形截面微流道中,颗粒聚焦于靠近四个壁面中心处的平衡位置,如图2b所示,颗粒雷诺数的增加会引起FSG增大,平衡位置向壁面移动[31]。在AR<1的矩形截面流道中,沿着宽面的抛物线状流速轮廓相对窄面钝化,颗粒聚焦于靠近宽面中心的聚焦位置[76]。随着流速增加,沿着宽面的流速轮廓恢复抛物线状,沿着窄面中心的两个平衡位置在增强的FSG作用下逐渐恢复,宽面处的平衡位置向壁面移动,平衡位置由2个增加到4个,如图2c所示。直流道中颗粒的惯性聚焦平衡过程可用二阶聚焦模型进行解释[35],如图2d所示。颗粒在第一阶段平衡于靠近流道壁面的FWI和FSG相等位置处,在第二阶段,靠近流道壁面的颗粒在旋转诱导的升力FΩ的作用下移动到靠近宽面中心处的平衡位置,该模型可用于解释任意深宽比矩形截面流道中的颗粒惯性聚焦过程。

在惯性聚焦应用中,流道中的速度梯度轮廓随流道截面形状改变而产生变化,颗粒的聚焦特性也会因此产生差异[77]。在梯形截面流道中会产生相对于轴线不对称的速度轮廓,平衡位置靠近梯形宽壁和底面处,其数目会随着梯形顶部斜面倾角改变而变化[78]。在半圆形截面流道中,颗粒聚焦于顶面和底面的中心线位置处,聚焦平衡位置受颗粒Rp的影响不大。在三角形截面流道中,颗粒聚焦于靠近壁面的中心线位置处,聚焦平衡位置的数目随顶角的减小而增加。如图2e所示[79],当顶角为120°时,AR=0.4,可实现靠近顶角处的单一平衡位置聚焦[80]。微流道中盘状、柱状等形状的非球形颗粒,在流动中将会发生旋转,颗粒的惯性聚焦平衡位置由旋转直径决定(穿过中心线的最大直径),平衡位置随着形状不同会有所区别,因此对非球形颗粒可根据其形状实现惯性分选应用[81]。

惯性升力正比于颗粒直径的四次方:FL~a4,当流道入口流速和流道截面保持不变,惯性聚焦通常更适合大尺寸微米颗粒[82]。微流道长度用于保证颗粒受惯性力作用的时间,小尺寸相比大尺寸颗粒需要更大的流道长度,保证足够惯性升力作用以达到平衡。当流道流速保持不变时,流道截面尺寸减小,颗粒受到的惯性升力随流速轮廓变尖而增大,聚焦所需要的流道长度减小(FL~ D H - 2)[35]。对亚微米尺寸颗粒(0.1~1μm)进行聚焦,不增加流道长度时,则需要与颗粒尺寸对应的小尺寸截面流道[66],增加了流道制造和检测的难度。在压力驱动的流动中,小尺寸截面容易产生高压和阻塞(重复使用)[83],因此要求微流控芯片拥有高键合强度[76]。采用振荡微流控芯片,使颗粒流动方向在一定频率下切换,在定长和定截面流道中提高颗粒的运动距离,减弱了对流道长度的依赖。振荡微流控芯片通过控制颗粒进行长距离运动,可以用于Rp<0.01和a/H<0.07的颗粒惯性聚焦平衡,但需要复杂的外部控制回路[84]。

直流道的结构和聚焦原理相对简单,但聚焦精度低且难以实现3D聚焦。为了获得良好的聚焦效果,需要保证足够的流道长度和流速,但会增加微流控芯片的面积同时增大芯片压力,这些不足可以通过引入曲流道解决。

3.2 曲流道中的惯性聚焦

曲流道可有效提高微流控芯片的紧凑度,减少聚焦所需的流道长度,同时减少流体阻力和所需的驱动压力[85]。曲流道中的颗粒除惯性升力外还受到迪恩曳力作用,额外的二次流会加速聚焦过程,同时减少聚焦平衡位置数目[31]。为抑制曲流道中高流速下迪恩流产生的混合效果,常采用低AR矩形截面流道[86,87]。曲流道中的颗粒聚焦,通常由惯性升力和迪恩曳力之间的动态平衡进行调控。根据曲流道的结构进行分类,实现颗粒聚焦的曲流道分为对称蛇形、非对称蛇形、螺旋形等。

(1)对称曲率蛇形流道中的聚焦

Zhang等[88]采用低深宽比(AR=1/5)直角过渡对称蛇形流道,沿着宽面方向的惯性升力可忽略不计,在迪恩曳力和离心力综合作用下,实现了靠近流道宽面中心处单一平衡位置的聚焦,如图3a所示。Shamloo等[89]采用数值模拟方法研究了直角过渡蛇形流道在离心盘驱动下的聚焦过程,颗粒的聚焦平衡受到迪恩曳力、惯性升力和离心盘诱导的离心力的综合作用,聚焦所需的流道长度与颗粒密度和流道过渡段角度相关。在对称圆角曲率过渡的蛇形流道中,根据流道截面和雷诺数的差异,颗粒聚焦于单一或两个平衡位置[31,90]。Yin等[91]通过仿真研究发现流道曲率和流速是影响聚焦效果的重要参数。Zhang等[92]研究了对称蛇形流道中如黏度、流速、颗粒直径和截面尺寸对聚焦效果的影响,并推导出与聚焦效果相关的参数坐标图,如图3c所示。颗粒的聚焦模式可分为双平衡位置聚焦、单一平衡位置聚焦和不聚焦三种,该图可以用于预测颗粒在对称蛇形微流道中的聚焦行为和指导聚焦芯片的设计。Özbey等[93]研究了多曲率对称蛇形流道惯性升力和迪恩曳力对聚焦效果的影响,为阐明颗粒在惯性微流控器件中的迁移机理提供依据。

(2)非对称曲率蛇形流道中的聚焦

Di Carlo等[31]对直流道进行曲率拓扑,首次研究了在非对称蛇形流道中的颗粒聚焦。在方形截面直流道中引入非对称曲率,根据流速变化四个聚焦平衡位置减少至一或二个,如图3b所示,颗粒聚焦过程随Rp增加变得复杂。非对称蛇形微流道可实现精确的颗粒聚焦[94,95],直径不同的颗粒拥有不同的平衡位置,因此该流道可扩展为基于尺寸差异的颗粒分选和过滤[96,97]。由于普遍用于制造微流控芯片的PMDS材料存在弹性模量低、难以承受高压等缺陷,而热固性聚酯(Thermoset polyester,TPE)材料的弹性模量为PDMS的1000倍,且刚度比1∶10的PDMS更高,因此更适合有高承压需求的微流控应用[98]。Wang等[99]

采用TPE材料利用浇注和倒模工艺制造了非对称蛇形流道芯片,通过调控流速实现了亚微米尺寸颗粒的单一平衡位置聚焦,拓展了惯性聚焦原理在亚微米尺寸颗粒上的应用,该芯片也可用于微纳颗粒混合物中微米颗粒的去除。Zhou等[100]采用一系列反转的曲流道结构,产生与主流向方向垂直且方向呈周期性反转的迪恩曳力,形成聚焦颗粒的水动力效应,小尺寸颗粒聚焦于双平衡位置,而大尺寸颗粒(>5μm)聚焦于单一平衡位置,聚焦过程随着流道雷诺数的增加而加快。Gossett等[36]研究了曲流道的非对称度对聚焦过程的影响,随着非对称的增加,颗粒在低雷诺数Rc下更容易聚焦于单条流线。

(3)螺旋形流道中的惯性聚焦

螺旋形流道结构紧凑,连续相同的曲率可以提供稳定的二次流,迪恩曳力FD和FL平衡时,颗粒聚焦于靠近流道内侧壁面的位置,如图4a所示,颗粒运动到聚焦平衡位置所需时间随着迪恩数的增加而缩短[70,101]。尺寸不同的颗粒FL/FD值不同,大颗粒因更大的惯性升力,其聚焦位置更靠近内壁,小尺寸颗粒更易受迪恩流作用,聚焦位置远离内壁[67]。在宽度渐变的螺旋流道,颗粒聚焦于靠近内侧壁面的沿着高度方向的两个平衡位置[102]。Martel等[103]对流道深宽比影响下的颗粒聚焦效果进行了系统性研究,深宽比改变后迪恩流和速度轮廓随之发生改变,如图4b所示,随着AR减小,螺旋流道中沿着宽面的惯性升力减弱,聚焦过程由迪恩曳力FD主导,调控流速可以控制颗粒在横向的聚焦平衡位置。Cruz等[104,105]根据理论推导了大小不同颗粒聚焦所需流道、流体参数的比例关系,以实验验证并实现亚微米尺寸颗粒的聚焦。Paiè等[106]利用飞秒激光改性和化学刻蚀加工了3D螺旋环微流道,相比平面流道结构可在低流道阻力下产生高强度的二次流,加快颗粒的聚焦过程,该加工方法也可实现多种颗粒并行聚焦微流道的加工。

Xiang等[107]提出一种五阶模型,用于阐明聚焦平衡位置随流速的变化机理,如图4c所示。平衡位置随流速增大变化依次为[108]:在惯性不可忽略的低流速下,二次流效应较弱,颗粒的横向移动先受惯性升力FL主导,聚焦于沿着上下宽面的中心位置[31];流速增大,平衡位置移动向流道内壁并逐渐稳定在靠近内壁侧的位置;流速再次增大时,FD起主导作用,颗粒的横向平衡位置由内壁移动向外壁;最终,迪恩流效应快速加强,流道内的流体出现混合效应[67]。Xiang等[109]对不同粒径约束比下的颗粒动态迁移过程进行了研究,在特定尺寸和截面形貌的螺旋流道中,聚焦效果随粒径增大依次为:不聚焦、粗聚焦和精确聚焦,大尺寸颗粒更易于聚焦。Guan等[82]对梯形截面螺旋流道中颗粒的聚焦行为进行了研究,靠近宽面处产生强度更高的迪恩流,加速将颗粒捕获于靠近短边的位置,迪恩流可通过增加梯形倾角进行加强。Chen等[110]利用3D打印加工出与河流河床具有类似截面形状的螺旋流道,可应用于大尺寸颗粒单一平衡位置的惯性聚焦。Al-Halhouli等[111]通过实验研究发现,螺旋流道进行单边梯形拓扑可以增强小尺寸颗粒(2 μm)的聚焦效果。在螺旋流道中等距布置微障碍物,加强了流道中的迪恩流强度并加快聚焦过程,可实现高通量的聚焦效果,但引入微障碍物增加了流体阻力,同时要求微流控芯片拥有高的键合强度[112]。Martel等[113]分析了流道雷诺数Rc、粒径约束比和流道曲率对三种尺寸颗粒聚焦平衡位置的影响,如图4d所示。增加流道曲率不仅可以提高迪恩曳力,同样影响了流速轮廓的重新分布,也对剪切梯度造成的升力有所影响,使颗粒获得新的垂直向平衡位置,这些研究结果可为设计曲流道聚焦微流控芯片提供指导。

3.3 多阶流道中的颗粒聚焦

流道的截面形状、尺寸和流动状态不同时,颗粒的惯性聚焦平衡也有所差别。通过组合不同聚焦特性的微流道,可以实现聚焦平衡位置的多阶控制,形成高精度的3D单平衡位置聚焦。Oakey等[17]提出一种矩形截面直流道和非对称蛇形串联的流道结构,如图5a所示,在直流道中的颗粒先运动至靠近宽面中心线处的2个平衡位置,流过曲流道中时2个平衡位置在二次流的作用下减小至1个,该组合二阶流道中颗粒的聚焦行为主要受流速影响。Zhang等[37]组合周期布置高AR矩形截面直流道和半圆形曲流道,直流道中靠近宽边中心处的2个聚焦位置,流经弯曲处减小至1个,实现高通量的3D单一平衡位置聚焦。Wang等[114]提出一种不同AR矩形截面组合直流道结构,如图5b所示,通过定义二阶处“Y形”出口的长度,改变流道的水动力阻抗,可实现颗粒流体的流动方向控制。颗粒流经一阶低AR流道聚焦于靠近宽面中心处的两个平衡位置,在二阶高AR矩形截面流道中,2个聚焦平衡位置在旋转诱导的升力作用下减少到1个。该装置利用了不同深宽比矩形截面流道的聚焦特点,为微流控聚焦便捷设计提供参考,缺点是需要较长的流道长度,增加了芯片的空间尺寸。通过组合不同深宽比的矩形流道,也可实现基于尺寸的颗粒惯性分选[115]。Kim等[79]提出了一种依次组合低AR矩形截面、三角形截面和半圆形截面的三阶直流道惯性聚焦芯片,由于三种截面流道中的流速轮廓差异,颗粒在矩形截面中的两个平衡位置,流经三角形、圆形截面依次减少至单个,实现3D单一平衡位置聚焦。组合不同截面的流道也可用于基于尺寸的惯性分选[116]。由于多阶流道是串联的,颗粒的聚焦效应受流道布置的次序影响。

3.4 微涡流诱导的颗粒惯性聚焦

微涡流是指在微流道中出现的对颗粒横向迁移可提供有益作用力的流体涡流。微涡流可以通过流道截面沿着流体方向的渐变、流道的扩张和收缩或在流道中布置微障碍物产生。通常有两种类型的微涡流:垂直于流向的涡流和平行于流向的涡流。在含微涡流的微流控聚焦应用中,颗粒的聚焦机理通常为涡流诱导的曳力和惯性升力之间的动态平衡。

Choi等[117]研究了微流道中以一定倾角布置障碍物后的颗粒聚焦,微障碍物改变了直流道中的流体压力分布,形成垂直于流向的微涡流,诱导颗粒产生横向位移并聚焦于靠近侧壁的位置,该聚焦依赖颗粒的尺寸,基本不受流速影响。Choi等[118]将两片流道中含宽度指数增加的倾斜矩形障碍物的PDMS芯片进行键合,在流道中产生垂直涡流可促进颗粒聚焦,该聚焦方式对于大尺寸颗粒更加高效,聚焦的效果依赖流道长度。Hsu等[38]研究了在矩形截面直流道顶部布置“人”字形槽后的颗粒聚焦行为,聚焦效应与流道的高度、流道的尺寸、槽数目和槽高与流道高的比值相关,通过操控“人”字形槽的排列,颗粒可以获得确定的横向聚焦位置。Chung等[119]对颗粒在布置圆柱形障碍物直流道中的聚焦行为进行研究,流道结构及聚焦机理如图6a所示。经过方形截面直流道后的4个聚焦平衡位置在通过柱状障碍物流道时,受柱状障碍物诱导的垂直涡流影响,4个平衡位置减少至1个。引入柱状障碍物会引起高的流动阻力,限制了聚焦通量,同时可能会引起阻塞。Chung等[120]采用周期布置的阶梯型直流道,低AR矩形截面流道中的两个平衡位置,在流道截面渐缩诱导垂直涡流的作用下减少至1个,聚焦效果主要由台阶的数目和颗粒的浓度影响。当台阶相对流道拥有一定倾角,流道宽度将成为影响聚焦性能的关键参数[121]。Zhao等[122]利用在直流道中布置倾斜弧形台阶,实现了13μm颗粒高通量聚焦(≥1mL/min)。

在具有矩形缩扩结构的微流道中,在矩形扩张区会产生水平涡流,由于流体的惯性在空腔的下游会诱导垂直涡流[123]。Park等[39]研究了在双边矩形缩扩流道中颗粒的聚焦行为,如图6b所示,由于水平涡流和垂直涡流的作用,颗粒的聚焦状态随着流速增大变化依次为不聚焦、双聚焦平衡位置、不聚焦、单聚焦平衡位置和不聚焦。Zhang等[124]研究了直流道进行单边三角形扩张时的颗粒聚焦行为,大尺寸颗粒更易于聚焦,根据流速差异产生的聚焦状态差异可用于颗粒聚焦、分选和颗粒捕获应用。

本章综述了在不同流道中的惯性聚焦方法,惯性聚焦技术可实现高通量,高效率和高精度的单平衡位置聚焦,各种技术的详细细节见表1所示。目前大多数研究仍停留在对不同尺寸颗粒聚焦行为的研究,还需要进一步探索颗粒形状、变形特性和材料特性等影响的聚焦机理。

4 颗粒弹-惯性聚焦技术

在黏弹性流体中,颗粒的横向迁移受弹性效应的影响,聚焦过程受流体的流变特性和第一主应力差异影响[60,125]。黏弹性流体的剪切黏度一般分恒黏度区和剪切变稀区,颗粒聚焦通常在恒黏度区。弹-惯性聚焦的概念由Yang等[126]首次提出,用于解释颗粒在方形直流道中的黏弹性流体流动聚焦机理,在流体惯性和弹性共同作用下,可以实现精确的单一平衡位置聚焦[127,128]。本章根据微流控芯片中的微流道结构,分别阐述了直流道、曲流道中的颗粒弹-惯性聚焦技术。

4.1 直流道中的弹-惯性聚焦

黏弹性流体中的颗粒聚焦行为随流道截面的类型、流道深宽比和流速不同而有所差异。在圆形截面微流道中,当流体溶质为聚氧化乙烯(PEO),随机分布的颗粒受到壁面处弹性力梯度的作用先聚焦于中心线处,随着流速的增加,FSG和剪切变稀效应变得显著,聚焦后的颗粒再次分散。在弹性主导的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)流体中,颗粒先迁移至中心处的平衡位置,随着流速逐渐增大聚焦平衡位置不会分散[129,130]。与弹-惯性聚焦相关的无量纲数有弹性数、流道雷诺数和Weissenberg数,其中Weissenberg数是评估弹-惯性聚焦效率最充分的参数[131]。在方形流道中,仅受惯性力影响,随机分布的颗粒聚焦于靠近4个面中心线处[24,31],(Re>0,Wi = 0),如图7a所示;仅受流体弹性力(Re=0,Wi >0)时,颗粒聚焦于4个角落和中心线处的受弹性力最小位置[63,126,132],如图7b所示。弹性和惯性综合作用时(Re>0,Wi>0),在中等弹性数El下,颗粒聚焦于流道中心处的单一平衡位置处[126,133,134],如图7c所示。黏弹性微流体中的颗粒受力如7d所示,流体产生的惯性会破坏4个角落处的平衡位置,在惯性力和弹性力的综合作用下,角落处的颗粒最终运动至流道中心位置[126]。方流道增大顶角,角落处的平衡位置因增大弹性力作用运动至流道中心[135]。Xiang等[136]以不锈钢和尼龙微丝为母模制作了圆截面PDMS微流道,可在较宽的流速范围内实现单一平衡位置聚焦。Tang等[137]通过改变3D打印挤压喷嘴口的形状,实现圆、三角和半椭圆形等多种截面直流道制作,在半椭圆形和三角形截面流道中颗粒聚焦于靠近底部的单一平衡位置。Lim等[32]报道了在方形截面直流道中采用透明质酸(HA)溶液极高通量(Q=50 mL/min,Re~10000)下的颗粒聚焦,该通量为现有报道的最高聚焦通量。Kim等[138]研究了在λ-DNA中的颗粒聚焦,聚焦通量因DNA拥有较长松弛时间和高弹性而加强,但流速增大流体的剪切变稀效应更加明显,颗粒的弹-惯性聚焦效果减弱。

在低AR矩形截面流道中,由于沿着高度方向的第一主应力比宽度方向更加显著,因此颗粒会聚焦于1/2高度的平面处,在该平面内的横向迁移主要受惯性力和弹性力的相对大小影响,弹性力较大时,平衡位置向远离壁面的方向移动,当惯性升力大时,平衡位置移动向壁面[139],在低深宽比流道中会出现2个聚焦平衡位置[140],如图7e所示。缩扩流道中流线在扩张区域会产生弯曲,产生环向应力将颗粒推向中心线处[141]。Yuan等[142,143]研究了单边三角形扩张直流道中的颗粒弹-惯性聚焦行为,结合弹性、惯性和二次流效应,实现高精度的颗粒聚焦,非牛顿流体相对于牛顿流体更易于颗粒聚焦。Fan等[144]利用周期渐缩直流道,通过诱导非对称的弹性力和周期变化的流速轮廓,实现了对颗粒单平衡位置聚焦。

由于弹性力和颗粒直径的三次方成正比,大尺寸颗粒更容易聚焦。当用于亚微米尺寸颗粒的聚焦时,需要相对小的流道尺寸以保证实现颗粒迁移所需弹性力。在弹-惯性聚焦应用中,当颗粒的尺寸小于1 μm时,则需考虑颗粒受到的布朗作用力[60]。Young等[69]利用弹-惯性聚焦原理在极低通量下(10 μL/h)实现了直径为200 nm的颗粒聚焦,100 nm的颗粒受到较强的布朗作用力会随机散布,亚微米颗粒聚焦受弹性力、惯性力和布朗作用力的综合影响。采用振荡微流控装置,在微流道中注入黏弹性溶液,通过切换流动方向保证足够长距离的颗粒运动,可以实现尺寸小于100 nm的颗粒聚焦[145]。弹-惯性聚焦也可应用于可变形颗粒的聚焦过程,可变形颗粒受到变形诱导的升力作用,颗粒靠近流道壁面会因变形诱导升力,在变形升力、惯性力和弹性力综合影响下,颗粒会获得确定的聚焦位置[71],该类聚焦方法可用于基于变形特性的颗粒分离[146]。

4.2 曲流道中的弹-惯性聚焦

曲流道中的颗粒聚焦过程受弹性力、惯性力和迪恩曳力综合影响。在螺旋流道颗粒聚焦的平衡位置由FD和FE的比值决定,该比值正比于a2[113],与惯性聚焦现象不同,大尺寸颗粒聚焦靠近外侧壁面,螺旋流道中的弹-惯性聚焦机理如图8a所示[68]。

建立了解释螺旋流道中的聚焦过程随流速变化的六阶模型,如图8b所示。随着流道深宽比AR增加,聚焦更加稳定,颗粒聚焦所需时间随着曲率增加而增加。Zhou等[34,148]研究发现,流道参数确定时通过调控黏弹性溶液中的聚合物浓度,作用于颗粒上的弹性力和流道中的二次流发生变化,通过调控流速可实现多种尺寸颗粒的1至3个平衡位置的聚焦,通过调节聚合物浓度,可实现亚微米尺寸颗粒的分选。Xiang等[149]研究发现在黏弹性介质浓度和流道尺寸一定时,聚焦平衡位置主要由迪恩效应决定,随着黏弹性介质浓度的增加,聚焦平衡位置移动至外侧,弹性力远超过惯性力时颗粒聚焦于中心线位置处。Liu等[150]研究发现相对分子量低的PEO溶液拥有最小的剪切变稀效应,同时可提供足够的弹性力,利用该黏弹性介质在直流道实现了纳米颗粒(100nm)的可靠聚焦。Yuan等[151]对颗粒在对称蛇形流道中的弹-惯性聚焦过程进行了研究,蛇形曲率和弹性效应可以减少颗粒聚焦所需的流道长度。

本章综述了在不同流道中的弹-惯性聚焦技术,通过调节流道曲率、黏弹性介质及其浓度、流道截面尺寸等,该聚焦技术可实现0.1~15μm尺寸颗粒的灵活聚焦(表2),但大多数研究停留在对刚性聚合物颗粒的聚焦,结合颗粒不规则外形、变形特性等的聚焦机理还需要深入探究。

5 被动聚焦在生物颗粒分选领域的应用

生物颗粒分选对临床检测、细胞分析等领域应用具有重要意义[152,153]。在利用微流控被动聚焦原理的分选技术中,基于尺寸差异的分选方式,可实现连续、高通量、高效率和无标记的分选过程,已广泛用于生物样本分选[154]。本章主要对基于惯性聚焦、弹惯性聚焦原理的生物颗粒分选应用进行介绍。

基于惯性聚焦原理的颗粒分选技术,通常利用颗粒所受惯性升力和迪恩曳力之间的平衡原理实现。当混合颗粒流体通过特定形貌的流道,因尺寸差别产生的受力差异,会占据不同的聚焦平衡位置,在出口处设置合理的分叉结构即可实现分离。Lee等[155]提出了利用单边缩扩直流道,实现全血中癌细胞惯性分选的技术。全血样本中的细胞颗粒因尺寸较小,横向运动主要受迪恩曳力作用,癌细胞因尺寸较大,其横向运动由惯性升力主导,在不同的受力条件下,颗粒占据不同的横向位置以实现分离。Hou等[33]利用螺旋形微流道,基于尺寸差异实现从血液中分离出循环肿瘤细胞。Abdulla等[156]提出了二阶串联螺旋流道逐级惯性分选的技术,全血中肺癌细胞、乳腺癌细胞、白细胞和红细胞在二级流道中逐级分离,有效改善分选纯度并提高分选效率。Zhang等[157]提出了采用蛇形流道从全血中提取血浆的方法。血液中的细胞流过蛇形流道后,在迪恩二次流和惯性升力的影响下,聚焦于流道的内外壁两侧,通过设定特定的出口,实现血细胞的高效去除,通过多流道并行,芯片的通量得到改善,该芯片也可用于从全血中分选较大尺寸的白细胞[158]。

基于弹惯性聚焦原理的颗粒分选技术,则考虑弹性力和惯性力对颗粒的综合影响。现有的分选方法分为无鞘分选和有鞘分选[43]。Liu等[132]提出了大肠杆菌在矩形截面直流道的无鞘弹惯性分选方法,该芯片亦可用于基于尺寸差异的细胞分选。Yuan等[159]提出了利用单边三角拓扑流道提取血浆的方法,稀释的血液样本中加入黏弹性介质PEO,在弹性力和迪恩曳力的作用下,血细胞聚焦于特定的平衡位置,从而获取纯度较高的血浆。Yuan等[160]采用直流道实现了微藻和细菌的分选过程,在流体的弹性和惯性作用下,微藻细胞聚焦于靠近侧壁的位置,细菌聚焦于流道中心。无鞘分选不需要复杂的流量控制过程,即可实现较高效率的颗粒分选。

流道中存在鞘流时,通过调控鞘流与样本流之间的速度比,可以挤压并限制样本流体于靠近流道壁面的窄区域处,以保证颗粒受到足够的弹性力。Zhou等[34]利用波浪形曲流道分选外泌体的方法。鞘流将样本聚焦于侧壁,细胞外囊泡受到较大的弹性力作用聚焦于流道中心,小尺寸的外泌体颗粒则保持在靠近侧壁的区域,该方法可以实现外泌体的高效和高纯度分选。Faridi等[161]提出了在直流道从全血样本中分选细菌的方法,流道侧壁处的大尺寸细胞在弹性力作用下聚焦于流道中心,细菌则沿着流道侧壁处的流线向出口处运动。Liu等[30]提出了在矩形直流道中分选外泌体的方法,受流道侧壁处较大弹性力的作用,胎牛血清样本中的细胞外囊泡聚焦于流道中心,在侧壁流线出口处回收获得纯度较高的外泌体。有鞘分选可用于亚微米尺寸颗粒的高效分选,但是额外的鞘流入口会降低芯片的集成。

当流道中同时存在牛顿和非牛顿两种流体,在流道中形成两种流体的界面,颗粒的分选可受益于流体的黏弹性、弹-惯性和形成的流体界面[162,163]。Tian等[164]提出利用界面微流控从血液中分选肿瘤细胞的方法。流道中间流入牛顿流体,两侧流入含混合颗粒样本的非牛顿流体,靠近侧壁的肿瘤细胞在弹性力和惯性升力的作用下穿过界面聚焦于流道中心,血细胞因为受力不足无法穿越界面,形成分选效果。

本章对基于颗粒被动聚焦技术的生物颗粒分选方法进行了介绍。惯性和弹惯性聚焦技术均可实现生物颗粒的高效分选,相关应用细节如表3所示。相比惯性分选,弹惯性可实现亚微米颗粒的分选,但黏弹性介质的浓度和流量的控制更加复杂,针对其机理还需要进一步探索。

6 结论与展望

本文对微流控芯片上的颗粒被动聚焦技术进行了详细的阐述,包括颗粒聚焦迁移机理、不同类型流道中聚焦特性和流动参数影响下的聚焦行为等。被动聚焦技术经历了十几年的发展,其中惯性聚焦机理已相对明晰,而弹-惯性聚焦技术起步较晚,理论体系尚不完善,有待学者对其进行探索。在总结和分析已有研究成果的基础上,提出以下3点展望:(1)被动聚焦的机理还需不断探索,以形成更完善的理论体系;且目前相关研究更加偏向于刚性球形颗粒,如需进一步拓展到外泌体、癌细胞等生物颗粒的被动聚焦应用,则需要考虑生物颗粒的可变形、形状不规则、生物活性等特性。(2)颗粒的被动操控技术可实现高通量,而主动操控可实现高精度,将被动与主动操控结合,兼顾聚焦的通量与精度,提高颗粒聚焦的效率。(3)颗粒的被动聚焦与检测方案集成于同一块芯片,形成预处理与检测整合的微流控分析系统,避免检测过程的分散操作,实现高通量、自动化和高精度的检测过程,更好地解决生物、化学、医疗等领域的相关实际问题。

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基金资助

国家自然科学基金重点国际(地区)合作研究项目(51920105008)

湖南省重点领域研发计划项目(2019SK2221)

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