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铱(Ⅲ)配合物乏氧肿瘤光动力治疗

祝梓琳 ,  范中贤 ,  缪梦昭 ,  黄怀义

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (9) :1473-1481

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化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (9) :1473-1481 DOI: 10.7536/PC200878
综述
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铱(Ⅲ)配合物乏氧肿瘤光动力治疗

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Photodynamic Therapy of Hypoxic Tumors with Ir(Ⅲ) Complexes

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摘要

光动力治疗因其无创、可控和不易产生耐药性等显著优点,成为一种新型的肿瘤靶向治疗模式。光敏化过程涉及光敏剂对氧分子的光激活反应,然而实体肿瘤的乏氧环境严重限制了传统有机光敏剂的疗效。金属铱配合物具有良好的光物理和光化学性质,是理想的新一代光敏剂,近些年,铱光敏剂被发现可以应用于乏氧肿瘤的光动力治疗。本文总结了近些年金属铱配合物应用于乏氧肿瘤光动力治疗的研究;同时介绍了基于铱配合物的乏氧纳米复合体系的构建和乏氧肿瘤的光动力治疗研究,为开发新型高效的乏氧肿瘤治疗光敏剂及其载体提供参考。

Abstract

Photodynamic therapy has become a new method to treat cancer because of noninvasive, controllable features and less drug resistance compared with chemotherapy. The photo-sensitization pathway involves the photoactivation of molecular oxygen by photosensitizer. However, due to the hypoxic environment of solid tumors, the photodynamic therapeutic effect of traditional photosensitizers is severely suppressed. Metallic Ir(Ⅲ) complexes exhibit excellent photo-physical and photo-chemical properties which make them ideal next-generation photosensitizers for photodynamic therapy. It has been reported that some novel Ir(Ⅲ) complexes show excellent photodynamic therapy effect towards hypoxic tumors. In this review, we focus on the recent studies on the application of Ir(Ⅲ) complexes to photodynamic therapy under hypoxia. Furthermore, the applications of Ir(Ⅲ) complexes containing nanocomposite system for hypoxic photodynamic therapy are also summarized, with the hope to provide guidance for the development of novel and efficient photosensitizers for hypoxic tumor.

Contents

1 Introduction

2 Photodynamic therapy(PDT)based on iridium complexes

2.1 Type I PDT in the hypoxic environment

2.2 Type II PDT in the hypoxic environment

3 Nanocomposite system for PDT of hypoxic tumors

3.1 Up-conversion nanocomposite system

3.2 Polymer nanocomposite system

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

铱配合物 / 乏氧 / 光动力治疗 / 纳米复合体系

Key words

iridium complexes / hypoxia / photodynamic therapy / nanocomposite system

引用本文

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祝梓琳, 范中贤, 缪梦昭, 黄怀义. 铱(Ⅲ)配合物乏氧肿瘤光动力治疗[J]. 化学进展, 2021, 33(9): 1473-1481 DOI:10.7536/PC200878
Zilin Zhu, Zhongxian Fan, Mengzhao Miao, Huaiyi Huang. Photodynamic Therapy of Hypoxic Tumors with Ir(Ⅲ) Complexes[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(9): 1473-1481 DOI:10.7536/PC200878

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1 引言

癌症因其死亡率高、易复发、侵袭和转移能力强等特点,仍然是人类健康的主要威胁[1]。大量研究表明,乏氧是实体瘤组织微环境中常见的特征之一[2]。在实体肿瘤中,由于实体瘤的肿瘤细胞快速增殖、血管发育不完全、分布不均匀造成其内部氧气供应不足,并最终导致肿瘤内乏氧区域的存在。严重的肿瘤乏氧会导致肿瘤非手术治疗的疗效明显下降,导致肿瘤转移、复发及产生耐药性,因而乏氧已成为肿瘤治疗中的一大难题[3⇓~5]。

光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)因其无创、可控和不易产生耐药性等诸多优点在医学领域具有良好的应用前景,特别是在肿瘤治疗领域可作为传统治疗方法的一种替代或补充疗法[6⇓~8]。光动力效应涉及光敏剂(Photosensitizer,PS)与分子氧之间的光激活反应,可诱导活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)的产生以选择性地杀伤肿瘤细胞,破坏肿瘤血管,激活宿主免疫系统[9,10]。按照光活化途径可分为两种类型:Ⅰ型PDT涉及光敏剂与生物分子之间的电子转移,对氧气的依赖性较小;Ⅱ型PDT则涉及光敏剂与分子氧之间的能量转移,通过产生单线态氧(1O2)杀伤肿瘤细胞,完全依赖于细胞内的氧气浓度[11,12]。Ⅱ型机理的光敏剂在治疗过程中高度依赖氧气浓度,并且会消耗大量氧气,加剧肿瘤乏氧程度。然而,大多数基于卟啉的PDT主要是基于Ⅱ型的光反应途径,导致其PDT疗效与肿瘤组织局部的氧气浓度密切相关。此外,PDT过程中的耗氧量会进一步加重肿瘤的乏氧状态,严重制约了光敏化过程,使PDT的疗效大打折扣。

近年来,研究者对肿瘤乏氧所致的PDT疗效限制及PDT不良预后等问题进行了大量的研究。研究重点集中于开发对氧依赖性较小的Ⅰ型光敏剂以及具有高单线态氧量子产率的Ⅱ型光敏剂以应对乏氧肿瘤。金属铱配合物相比于卟啉等传统的有机光敏剂具有独特的优势:(1)微秒级的长寿命三重激发态,在乏氧条件下仍具有极强的单线态氧量子产率;(2)通过结构改造或配体修饰可获得良好的光物理与光化学性质[13,14]。因此,合理设计用于光动力治疗的铱光敏剂,在乏氧肿瘤的综合诊断和治疗领域显示出巨大的潜力。

本文综述了近些年金属铱配合物应用于乏氧肿瘤的光动力治疗研究。首先总结了金属铱配合物应用于乏氧环境中的Ⅰ型和Ⅱ型光动力治疗,为合理开发新型高效的光敏剂提供借鉴与参考;同时还对目前所报道的基于金属铱配合物纳米复合体系的构建及其在乏氧肿瘤光动力治疗方面的研究进行了探讨。

2 基于铱配合物的光动力治疗

2.1 乏氧环境Ⅰ型光动力治疗

光动力治疗的研究一直集中在设计高效的光敏剂来产生更多的1O2来杀伤肿瘤细胞。然而1O2的生成需要氧的参与,在乏氧肿瘤中提升1O2的量子产率仍然是开发新型Ⅱ型光敏剂的障碍[15⇓~17]。Ⅰ型光动力治疗对氧的依赖性较小,在乏氧条件下可以产生具有毒性的自由基,因此,为了克服PDT疗效与氧气需求之间的固有矛盾,研究者一直致力于开发和设计基于Ⅰ型光反应途径的PDT。Ⅰ型PDT涉及细胞内的电子转移,当光敏剂被光激发形成三重态后,三重激发态的光敏剂可以与癌细胞内某些生物分子(如还原性辅酶、氨基酸和含氮碱基等)之间发生电子转移产生自由基,然后可以进一步与分子氧反应生成超氧自由基、过氧化氢自由基和羟基自由基,从而杀伤肿瘤细胞以抑制肿瘤的乏氧[18⇓~20]。在生成活性氧的同时也伴随着一些独立于氧气的毒性自由基的产生,例如金属配合物与生物分子之间反应直接生成具有毒性的自由基或经配合物引发生成毒性碳自由基等,其机理也在被广泛研究。

2.1.1 与分子氧生成超氧自由基

超氧自由基是主要和毒性较强的活性氧之一,被认为是肿瘤治疗的主要氧化剂和协同化疗的辅助剂[21⇓~23]。体内过量的超氧自由基可以与蛋白质、DNA和脂质发生反应,对细胞成分造成不可逆的破坏,导致细胞代谢功能障碍[24,25]。更重要的是,细胞内超氧化物歧化酶(SOD)可以启动歧化反应,催化超氧自由基生成过氧化氢和氧气[26,27]。过氧化氢的积累将进一步转化为毒性更强的羟基自由基,显著加重氧化损伤,提高抗癌疗效,在一定程度上,O2在这些级联生物反应中是可回收的,从而有助于改善肿瘤的乏氧性[23⇓⇓⇓⇓~28]。因此,开发能诱导生成超氧自由基的光敏剂,将可以为乏氧实体肿瘤的治疗开辟一条新的途径。

Ruiz和Kasparkova等[29]设计合成了三个系列的八面体构型铱配合物1~3(图1),在常氧和乏氧条件下,研究了它们在HeLa细胞模型中的光毒性。他们发现配合物1c、2c和3c在人宫颈癌HeLa细胞模型中显示出较强的光毒性,其中1c和2c优先定位于内质网,而3c定位于线粒体。当他们对铱配合物3进行研究时,发现铱配合物3b的光毒性最强。然而配合物3b只涉及超氧自由基的生成而未涉及1O2的生成,3a、3c只涉及少量1O2的生成。因此,他们推断超氧自由基的生成是配合物3处理细胞后引起光毒性的主要原因。Marchán等[30]报道了一种可以与荧光团偶联的环金属化铱配合物4a和4b(图2)。这些配合物在HeLa细胞中无明显的暗毒性,但在蓝光和绿光照射下,即使是在乏氧条件下,细胞死亡与细胞内超氧自由基的生成具有明显的相关性。基于以上的研究,Ⅰ型光动力治疗光敏剂能提高在乏氧肿瘤中的治疗效果。

2.1.2 与生物分子生成毒性自由基

大多数的金属配合物在光动力效应中都是基于Ⅱ型光化学过程,在光的激发下协同氧产生1O2[31,32]。当依赖于氧气的光反应途径不适用于乏氧肿瘤时,开发不依赖于氧气的Ⅰ型光敏剂就具有重大意义。研究发现经过某些修饰的铱配合物具有较高的氧化活性,可以在光的照射下与生物分子发生电子转移,生成具有毒性的自由基,进而杀伤肿瘤细胞[33,34]。

Elias等[35,36]开发了能与生物分子发生光反应的双环金属化铱配合物5a~d(图3),可以在可见光照射下从DNA的鸟嘌呤残基中转移电子,产生具有毒性的自由基(氧化的鸟嘌呤残基)用于阻断DNA的复制和转录。他们除了对这些配合物的光物理学性质进行广泛的实验和理论研究外,还表征了它们对氧化还原活性靶标和相关生物靶标(鸟嘌呤碱基)模型的光反应活性。研究结果证明了激发态的铱配合物能与鸟嘌呤之间发生光诱导电子转移,形成稳定的光产物,使鸟嘌呤受到不可逆的损伤。接下来他们又在相关的生物模型中验证了铱配合物5b和5d的光毒性,发现即使是在乏氧条件下,药物也会在线粒体中积聚,在相应的光照射下可以诱导细胞活力急剧下降。其中,在这两个配合物的研究中,他们发现5d有较低的1O2量子产率和较高的不依赖于氧的Ⅰ型光动力效应,因此铱配合物5d有望成为有前景的Ⅰ型光动力治疗的候选药物。这些研究结果为研制新型Ⅰ型光敏剂奠定了基础。

2.1.3 碳自由基的生成

通常涉及生物分子的光诱导电子转移,与氧气反应将导致不同类型的自由基产生。虽然在乏氧肿瘤的治疗中对氧的依赖性较小且具有明显的疗效,但仍然需要氧气的存在,因此研究者们一直致力于开发不依赖于氧的光敏剂。

Sadler等[37]设计了一个具有光催化活性的八面体环金属化铱配合物6(图4),对常氧和乏氧的癌细胞均具有光毒性。该配合物可以光催化氧化活细胞中一种重要的1,4-二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)辅酶,在生物介质中高转换率地产生NAD·碳自由基,破坏细胞内的氧化还原平衡,在乏氧状态下也可以杀死癌细胞。他们发现此配合物定位于线粒体,并通过光催化NADH破坏电子传递,在光照射下诱导NADH耗竭、细胞内氧化还原失衡和免疫原性凋亡的癌细胞死亡。铱配合物6具有光控制的不依赖于氧的免疫原性凋亡机制,可作为一种新型靶向抗癌药物,光催化致氧化还原失衡的策略为高效的乏氧光动力治疗提供新的方向。

在此背景下,巢晖等[38]设计合成了一种带有蒽醌基团的铱配合物7(图5),可定位于肿瘤细胞线粒体中,作为生成碳自由基的引发剂。在常氧条件下,配合物7的蒽醌基团不被还原,但在乏氧条件下可以被还原酶还原为蒽二醇,随后在双光子激发下产生碳自由基使线粒体膜电位损失,进而导致细胞死亡。配合物7在乏氧条件下的PDT效果也在肿瘤多细胞球体和体内中得到了证明。该配合物由于线粒体靶向和乏氧激活的双光子激发特性及其体内高效的光动力学治疗效率,作为临床试验的候选药物具有良好的前景。

2.2 乏氧环境Ⅱ型光动力治疗

Ⅱ型光动力治疗涉及光敏剂的三联体激发态与O2基态之间的能量传递[39],产生具有毒性的单线态氧(1O2)。虽然此过程完全依赖于氧气,但是目前报道的大多数光敏剂都是基于Ⅱ型的光反应途径,通过产生1O2导致肿瘤细胞死亡的。因此,开发能提高1O2量子产率的Ⅱ型光敏剂以及设计高效的联合治疗在乏氧肿瘤的光动力治疗中也具有重要意义。在此,我们将以铱配合物为例,对如何提高PDT疗效进行探讨。

2.2.1 靶向线粒体

近年来,研究者一直致力于开发一些靶向细胞器的PDT试剂,并从中评估它们的PDT效应[40⇓~42]。例如,核靶向PDT制剂对癌细胞可以造成很大损伤,但由于存在遗传变异的风险,因而开始转向其他细胞器的研究[40]。线粒体和溶酶体作为细胞不可缺少的细胞器,分别在细胞呼吸和消化过程中起着重要的作用[43,44]。更重要的是,它们都与细胞凋亡密切相关。因此以线粒体和溶酶体为靶点的PDT试剂能在光激活下迅速破坏细胞器的生物学功能,导致肿瘤细胞的死亡。然而,研究者发现靶向线粒体的光敏剂对于乏氧肿瘤的治疗更具有疗效。

赵强等[45,46]设计合成了两个分别靶向细胞线粒体和溶酶体的铱配合物8a和8b(图6)。这两个配合物都表现出长寿命且对氧气敏感的磷光。他们评估了配合物在常氧和乏氧条件下对细胞的光毒性。结果显示,在乏氧条件下,HeLa细胞经过线粒体靶向的配合物处理并光照后,保持着更低的呼吸速率和更高的1O2水平。因此,与靶向溶酶体的配合物相比,尤其是乏氧条件下,靶向线粒体的配合物具有更好的 PDT效果,显示了在光动力治疗中线粒体靶向的光敏剂可能具有更高的实用潜力。

然而线粒体靶向的铱配合物可以抑制线粒体呼吸导致线粒体内氧含量升高,从而提高1O2的产率,但是对于乏氧肿瘤的治疗中1O2的量子产率还是较低。因此他们又基于先前的研究将吸电子的蒽醌基团成功引入到C^N配体中,设计合成了含有蒽醌基团的铱配合物9a~d(图7),可以有效地调节其激发态能级。其中,配合物9a的能隙在1.63 ~ 2.21 eV,与O2的能隙十分吻合,且HOMO能小于-5.51 eV。与铱配合物9b~d相比,配合物9a的荧光量子产率最高,可以特异性靶向肿瘤细胞的线粒体,同时,配合物9a无论是在溶液中还是在活的肿瘤细胞中,都表现出较高的1O2量子产率,且具有低的暗毒性和高的光毒性。在PDT实验中的结果表明,铱配合物9a在常氧和乏氧条件下均具有良好的治疗效果。因此,通过合理的配体修饰,开发基于环金属化铱配合物的优良PDT光敏剂具有重要意义。

2.2.2 联合治疗

PDT缺乏对癌细胞的选择性,导致较高的光敏剂剂量需求并提高了全身毒性。此外,肿瘤血管系统的先天缺陷和PDT中持续的耗氧量增加了肿瘤乏氧的可能性,从而阻碍了PDT的疗效,增加了癌症复发的风险[47⇓~49]。作为应对措施,使用精细纳米结构的光敏剂进行PDT相关的多模式治疗已被广泛研究,以寻求根除癌细胞。然而,纳米材料由于复杂的修饰可能具有不稳定的特性[50⇓~52]。因此,研究者进一步探讨能否通过特定的联合治疗来提高癌细胞的治疗效果。

癌细胞与正常细胞不同,在很大程度上是由糖酵解供能的,减轻了对氧的依赖,并进一步赋予了它们在乏氧条件下的生存优势[53,54]。经研究报道,使用二氯乙酸(DCA)可以逆转癌细胞的糖酵解表型,具有促进癌症特异性药物敏化的巨大前景。此外,靶向线粒体的PDT可以快速地破坏氧化还原稳态并引发细胞凋亡,潜在地克服多药耐药。巢晖等[55]制备了一系列与DCA结合的铱配合物10a~d(图8),使其能够在线粒体中积累,选择性地诱导癌细胞代谢改变,发挥线粒体靶向DCA化疗和PDT的联合治疗。他们发现配合物10a在单层细胞和乏氧的肿瘤多细胞球中均表现出极好的治疗效果,因此,DCA与具有双光子活性的铱配合物通过合理的分子工程结合,可以发挥协同作用,从而增强癌症的治疗。

He等[56]设计合成了一个靶向细胞线粒体的铱配合物11(图9),该配合物在光照射下,可以产生光酸,同时也产生两种可以敏化1O2生成的铱配合物。他们研究发现,光酸和1O2共同作用能损伤线粒体,即使在乏氧条件下也能有效地杀死癌细胞。因此,与其他不依赖氧的PDT试剂相比,该铱配合物不仅能诱导不依赖于氧的光动力损伤,还能充分地利用肿瘤内存在的氧诱导癌细胞内1O2相关的损伤。该研究表明双模式(不依赖氧和依赖氧)PDT光敏剂进行乏氧肿瘤的治疗是一种很有前途的策略。

3 纳米复合体系用于乏氧肿瘤光动力治疗

在PDT治疗过程中,由于耗氧量的增加,会进一步加剧肿瘤组织的乏氧状态,形成恶性循环,限制PDT的作用[57⇓~59]。近年来在PDT领域,人们努力克服乏氧肿瘤微环境的局限性,探索了各种纳米系统来缓解肿瘤的乏氧情况。到目前为止,解决上述问题的主要策略大致分为3种:(1)利用纳米粒子(如MnO2、TiO2、生物酶等)作为催化剂,在具有酸性环境和较高浓度过氧化氢的肿瘤内原位产氧;(2)利用氧载体(如全氟化碳和血红蛋白)直接将氧气输送到肿瘤部位;(3)采用C3N4或CaO2等纳米材料原位分解产生氧气[60⇓~62]。然而,在这一研究领域还存在着一些问题。例如,肿瘤组织内源性H2O2不足常致产氧效率低下,此外氧载体的携氧能力也有限[63,64]。因此,提高PDT疗效仍然是一个巨大的挑战,需要新的策略来克服肿瘤乏氧。例如,设计一个针对肿瘤乏氧的纳米平台,将PDT诱导的肿瘤乏氧转化为治疗优势。在此,我们将以铱配合物为例,将其应用于上转换和聚合物纳米复合体系的构建,探讨如何增强光动力治疗的效果。

3.1 上转换纳米复合体系

对于大多数光敏剂来说,激发它们的光一般位于组织穿透能力较弱的紫外可见区域,超过这一区域,能量会急剧衰减,以致生成的ROS不足以产生较强的光动力效应[65,66]。只有在近红外窗口(700~1000 nm)内,光的组织穿透能力才会更强,才能到达更深层次的组织层。尽管研究者已经在努力合成新的光敏剂,并将其最大吸收转移至近红外区域,但是基于此的报道还是很少,仍处于早期开发阶段[67,68]。近年来,研究者提出了一种巧妙的方法,利用上转换纳米粒子作为转换器,有效地将低能量具有高穿透性的近红外光转换为高能量的紫外可见光,与现有光敏剂的激发波长相匹配,从而激发光敏剂发挥光动力效应。除此之外,上转换纳米粒子还可以作为光敏剂的药物载体,将其传递到肿瘤部位,有效地在肿瘤部位优先积累。

具有长寿命三重激发态的光敏剂适于肿瘤治疗,特别是基于金属的光敏剂,拥有不可估量的潜力[69]。但在大多数情况下,铱配合物的三重激发态通常表现出相对较短的寿命,且在近红外吸收较弱,在肿瘤组织的深度治疗中限制了其应用。因此,将铱配合物共价偶联于上转换纳米粒子的表面,实现近红外光激发PDT。然而,克服乏氧仍是光动力治疗中的一个严峻挑战。

Zhang和Gou等[70]设计了一个针对肿瘤乏氧的纳米平台,将PDT诱导的肿瘤乏氧转化为治疗优势。他们设计并合成了长寿命三重激发态的环金属化铱配合物12,将其共价结合到上转换纳米颗粒上以实现近红外光动力治疗,然后将合成的UCNP@Ir用生物相容性良好的普朗尼克F127 (F127)进行封装。之后又将YC-1(HIF-1α抑制剂)物理吸附于上转化纳米颗粒表面的疏水层上,成功合成针对肿瘤乏氧的UCNP@IrYCF127纳米平台。结果表明,合成的UCNP@IrYCF127即使在乏氧情况下也能展现出高效的1O2生成能力。当近红外光照射下,铱配合物产生1O2,充分消耗氧,加重肿瘤组织的乏氧状况,从而导致HIF-1α上调,以便用于后续HIF-1靶向肿瘤的治疗(图10)。其中,生物学评价表明,与UCNP@IrF127相比,UCNP@IrYCF127纳米药物的治疗效率更高,说明YC-1在提高UCNP@IrYCF127的PDT效果中发挥了重要作用。因此,该项工作提出了一种克服光动治疗中的乏氧屏障的优异策略,有望能促进临床适用的PDT纳米平台的发展。

3.2 聚合物纳米复合体系

聚合物纳米粒子因其优异的水溶性和生物相容性,作为药物递送系统用于癌症的检测和治疗中受到了极大的关注[71]。使用聚合物载体可以提高靶向肿瘤的效率,减少配合物的剂量,增加金属配合物的可用性,从而减轻配合物用量过大所引起的副作用。此外,包含多种化合物的大分子给药系统使多作用和多靶点给药成为可能,或使治疗和诊断工具相结合成为可能,从而提供诊疗剂。

赵强等[72]设计合成了具有负电荷的以铱配合物13为核的超支化磷光共轭聚合物点(13/PSMA点),用于乏氧成像和高效的光动力治疗(图11)。他们选择以氧敏感的红色磷光铱配合物为核心,氧不敏感的蓝色荧光9,9-二辛基芴作为超支化共轭聚合物的共轭主链,通过共沉淀法将聚苯乙烯-马来酸酐(PSMA)引入到磷光共轭聚合物点中,使其带负电荷,保证了其水溶性和生物相容性。由于纳米探针中含有铱配合物,具有磷光性质和较高的单线态氧量子产率,通过实时荧光成像和MTT法测定光诱导的细胞原位凋亡和死亡,证实了在成像引导下PDT的潜在应用。这些研究结果表明,开发基于磷光聚合物点的诊断治疗平台将会成为有前景的治疗癌症的策略。

4 结论与展望

本综述总结了近年来金属铱配合物应用于乏氧肿瘤的光动力治疗研究。虽然金属铱配合物具有优异的光学性质和良好的细胞通透性,但当前应用于乏氧肿瘤光动力治疗的金属铱配合物报道还不多。对于铱配合物还大多集中于开发Ⅱ型光敏剂,设计靶向线粒体或通过特定的组合治疗策略以提高1O2的量子产率,然而生成的1O2还是不足以应对恶性肿瘤,可能会造成肿瘤的复发,因此研究者开始致力于开发具有新型作用机制(如Ⅰ型机制)的光敏剂或设计针对肿瘤乏氧的纳米平台以用于乏氧肿瘤的光动力治疗,从而克服肿瘤乏氧所造成的问题。目前金属铱配合物应用于乏氧肿瘤的光动力治疗虽然存在一些挑战,但优异的光学性质注定金属铱配合物在该领域有着光明的应用前景,随着多个学科的快速发展,相信未来金属铱配合物在乏氧肿瘤的光动力治疗中会得到更广泛的应用。

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基金资助

国家自然科学基金项目(NSFC22007104)

广东省自然科学基金项目(2019A1515110601)

广东省自然科学基金项目(2021B1515020050)

深圳市科创委基础研究面上项目(JCYJ20190807152616996)

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