中文   |   English   |   Email Alert
图表检索
高级检索
image

药物无定形的转晶及其抑制策略

骆敏倩 ,  衡伟利 ,  代娟 ,  魏元锋 ,  高缘 ,  张建军

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (11) :2116-2127

PDF (2650KB)
化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (11) :2116-2127 DOI: 10.7536/PC200943
综述
扫码查看或转发全文

药物无定形的转晶及其抑制策略

作者信息 +

Crystallization of Amorphous Drugs and Inhibiting Strategies

Author information +
文章历史 +

摘要

与药物晶态相比,无定形态具有更高的表面自由能、更高的表观溶解度和更快的溶出速率。然而,药物无定形态属于热力学不稳定体系,易向稳定的晶态转变而减缓药物的溶出度,进而降低其生物利用度。本文主要介绍了药物无定形态的本质、结晶理论、物理稳定性的影响因素以及抑制转晶的策略,为合理设计无定形药物产品和有效开发无定形制剂提供理论指导,有助于无定形技术在解决药物难溶性问题中发挥更广泛的应用。

Abstract

In comparison to the crystalline forms, amorphous drugs exhibit higher surface free energy, higher apparent solubility and faster dissolution rate. However, since the amorphous state is thermodynamically unstable, amorphous solids tend to transform into their stable crystalline forms, resulting in the decreased dissolution and hence low bioavailability. This paper reviews the fundamental introduction of amorphous drugs, the crystallization theory, the influence factors on the physical stability and strategies for their crystallization inhibition, in order to provide a theoretical guidance for the rational design of amorphous drug products and efficient development of amorphous formulations. All of these could contribute to more applications of amorphous drugs in overcoming the poor water solubility issues.

Contents:

1 Introduction

2 Overview of amorphous drugs

3 Crystallization of amorphous drugs

3.1 Crystallization behaviors of amorphous drugs

3.2 Crystallization tendency of amorphous drugs

3.3 Crystallization theory

4 Influence factors on crystallization of amorphous drugs

4.1 Thermodynamic factors

4.2 Kinetic factors

4.3 Intermolecular interactions

4.4 Water vapor sorption

4.5 Formulation preparation

5 Strategies to inhibit crystallization of amorphous drugs

5.1 To store under low temperatures

5.2 To form amorphous solid dispersions

5.3 To form coamorphous formulations

5.4 To optimize formulation preparation

5.5 Others

6 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

无定形 / 溶出度 / 转晶 / 影响因素 / 抑晶

Key words

amorphous / dissolution / crystallization / influence factors / crystallization inhibition

引用本文

引用格式 ▾
骆敏倩, 衡伟利, 代娟, 魏元锋, 高缘, 张建军. 药物无定形的转晶及其抑制策略[J]. 化学进展, 2021, 33(11): 2116-2127 DOI:10.7536/PC200943
Minqian Luo, Weili Heng, Juan Dai, Yuanfeng Wei, Yuan Gao, Jianjun Zhang. Crystallization of Amorphous Drugs and Inhibiting Strategies[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(11): 2116-2127 DOI:10.7536/PC200943

登录浏览全文

4963

注册一个新账户 忘记密码

1 引言

随着高通量筛选技术、基因组学、组合化学和计算机计算方法的发展,在过去的十年中,新化学实体的数量急剧增加[1]。近年来,75%的新候选药物面临水溶性差的问题,这给药物制剂开发带来了巨大挑战[2]。提高药物溶解度和溶出速率的传统方法包括成盐、增溶和络合等,但由于筛选高可溶性盐的过程繁重,以及需要大量的增溶剂和络合剂等,这些传统方法的应用受到了限制[3]。

无定形技术是近年来飞速发展的提高难溶性药物溶解度和溶出度的有效方法,它是将分子间呈有序堆积的晶态药物转化为分子间呈无序排列的无定形态药物[4]。无定形态药物具有较高的表面自由能,通常表现出更高的表观溶解度、更快的溶出速率以及最终体内更高的生物利用度[5,6]。难溶性药物的无定形已广泛应用于上市药品中,目前已上市的无定形药物有:头孢呋辛酯、甲磺酸奈非那韦、盐酸喹那普利、瑞舒伐他汀钙和扎鲁司特等[7,8]。

尽管无定形药物具有潜在的优势,但其在口服固体制剂中的应用仍受到限制,主要原因在于无定形态的不稳定性[9,10]。与晶态相比,无定形态的热力学不稳定性和更高的分子流动性导致其有自发转晶的趋势[11]。药物无定形可能在生产、储存或溶出过程中发生转晶,从而丧失溶解度和溶出度优势,许多无定形固体分散体由于这种物理不稳定性以及随之而来的溶出降低而被FDA召回[12]。因此,理解药物无定形转晶的影响因素以及抑制方法不仅有重要的科学意义,还具有实际应用价值。

本文主要介绍了药物无定形态的本质、结晶理论、转晶的影响因素以及抑制转晶的策略,为制剂开发中药物无定形稳定性的改善提供理论指导和应用参考。

2 药物无定形态概述

在药物研发中,同一药物会因固化工艺的不同获得不同的固体形式,而不同固体形式由于分子排列方式的不同通常表现出不同的性质,如溶解度、生物利用度、物理和化学稳定性以及机械性能等特性[13]。与晶态的长程有序、周期性排列不同,无定形态呈现长程无序和短程有序排列,这使得无定形态较晶态具有更高的焓、熵、自由能和体积,从而具有更高的表观溶解度[14]。表1列出了药物无定形态与晶态理化性质的差异对比。

图1为无定形体系的焓-温度图。将未发生降解的熔融态药物进行缓慢冷却时,分子有充足的时间从当前位置运动到晶格上的热力学稳定点,有序排列形成晶体结构[15]。但当冷却速度足够快时,药物不会结晶而是进入过冷液态,尽管相对于晶态而言过冷液态为非平衡态,但从结构随温度变化的角度来看,它其实是一种平衡态[15]。换言之,本质上冷却引起了结构和热力学性质瞬时的一致性变化,所以称过冷液体处于“结构平衡”[15]。将药物进一步冷却至玻璃化转变温度(glass transition temperature, Tg)以下,黏度增加,分子运动太慢以至于无定形内部结构的重排赶不上温度变化的速度,从而使体系不再处于结构平衡状态,此时的状态被称为玻璃态[15]。Tg是区别无定形态和晶态的参数,玻璃化转变属于热力学现象还是动力学现象,是研究者们争论已久的一个问题。热力学观点认为,这是一个表现为动力学控制的潜在热力学转变,与一些热力学性质的突变相关;而动力学观点认为,结构的改变是无定形的弛豫过程中动力学转变的结果,与热力学性质的突变无关[16]。

3 药物无定形的转晶

3.1 药物无定形的转晶行为

由于无定形态处于高能态,属于热力学不稳定体系,在制备、储存和溶出等过程中受到压力、温度、湿度等环境的影响,易向稳定的晶体形式发生转变。例如,采用球磨法制备盐酸雷尼替丁无定形时,随着研磨的进行,药物先由晶态转变为无定形态,随后在温度和压力等影响下,形成的无定形态又逐渐转化为晶态[17]。

无定形在储存过程中发生转晶极为常见。如本课题组[18]将旋转蒸发法制备的多烯紫杉醇无定形置于25 ℃/60%RH条件下7 d后,粉末X-射线衍射结果表明其已发生明显转晶,物理稳定性较差; Grzybowsk等[19]将熔融-骤冷法制备的塞来昔布无定形置于20 ℃/10%RH条件下,粉末X-射线衍射结果表明其3 d即发生转晶。

药物无定形在溶出期间会迅速溶出达到峰值,随后由于溶液介导的转晶,溶出度降低,丧失高溶解度优势。Hancock等[20]测定了过量的吲哚美辛无定形和晶体在不同温度水中的溶出行为,发现吲哚美辛无定形均在10 min左右浓度最大,为晶体形式的3~5倍,随后发生转晶,浓度下降至晶体溶解度水平。

药物无定形的快速溶出常常会形成过饱和溶液,处于热力学亚稳定状态,易发生沉淀[21]。如图2所示,在溶出介质中药物无定形快速溶解产生过饱和溶液,随后,结晶快的无定形(如多烯紫杉醇[18])浓度迅速降低至晶体溶解度水平(Ceq),这个过程类似于“弹簧”的拉伸与恢复;而结晶慢的无定形(如他达拉非[22])遵循Ostwald法则发生较慢的成核与晶体生长,溶解度缓慢降低,可维持一段时间的过饱和状态,类似于“降落伞”[23]。

3.2 药物无定形的结晶倾向

根据有机分子在升温-降温-升温的DSC循环过程中的结晶行为,可对药物无定形的结晶倾向进行分类(图3)。Baird等[25]通过DSC研究了51种有机小分子在升温(10 ℃/min)-降温(20 ℃/min)-升温(10 ℃/min)过程中的结晶行为,发现一些化合物在降温过程中易结晶,如氟哌啶醇、甲苯磺丁脲,表现出较高的结晶倾向,被称为Ⅰ类化合物;Ⅱ类化合物在降温过程不结晶,而在随后再次升温过程结晶,如对乙酰氨基酚和桂利嗪;Ⅲ类化合物在升温-降温-升温循环中始终不发生结晶,如醋氯芬酸和克霉唑,具有较低的结晶倾向。Ⅰ类和Ⅱ类化合物的物理稳定性主要受温度的影响,而Ⅲ类化合物主要受分子相互作用的影响。此外,研究发现,DSC循环过程中的升/降温速率会影响药物结晶倾向的分类,如尼鲁米特在降温(20 ℃/min)-再次升温(10 ℃/min)过程不发生结晶,属于Ⅲ类化合物,但在慢速再次升温过程(2 ℃/min)会发生结晶,此时归属于Ⅱ类化合物。

玻璃形成能力(Glass forming ability, GFA)描述化合物在制备过程中(如熔融-骤冷、溶剂蒸发等)形成无定形的难易程度,可用脆度(或陡度系数,m)表征。而玻璃稳定性(Glass stability, GS)用于描述无定形固体抵抗结晶的能力大小。GFA与GS均可反映无定形固有的结晶倾向,且二者之间存在紧密联系。一般来说,GFA低的药物结晶较快,表现出较低的GS[25,27]。

脆度为无定形结构对温度变化的敏感程度,用于评估无定形的动力学行为[28]。研究发现,具有相似Tg但不同脆度的两种化合物,其弛豫时间可以相差几个数量级[29]。脆度定义为在Tg时弛豫时间随温度的变化[30](式1),式1可以利用表观活化焓ΔH*近似成式2[31]:

m = d ( lg τ ) d ( T g / T ) , T = T g
m ≅ Δ H * 2.303 R T g

其中,R为气体常数;τ为弛豫时间;ΔH*可以通过DSC测定不同升温速率(q)下的Tg计算得到,如下式所示:

Δ H * R = - d ln q d 1 T g

通过Tg的升温速率依赖性可计算出无定形的脆度,根据脆度的大小,可将无定形分为刚性和脆性两种。刚性无定形是良好的玻璃形成体(glass formers),在过冷液态到玻璃态的转变过程中,可以抵抗结构重排,维持局部的结构有序[32]。刚性行为是一种可预测的Arrhenius型行为,其活化能与温度无关[16]。而脆性无定形是较弱的玻璃形成体,随着温度的变化其结构会发生很大改变,脆性行为明显偏离Arrhenius规律,活化能与温度有关。脆性无定形在储存过程中更易发生转晶,而大多数药物无定形表现出脆性行为[33]。

3.3 无定形结晶理论

无定形转晶是成核和晶体生长两个过程的综合结果,成核与晶体生长具有不同的温度依赖性,共同控制药物无定形的转晶行为。

如图4所示,药物无定形态与晶态之间的自由能差(ΔGv)是结晶的主要热力学驱动力,过冷度越高(即温度越低)则热力学驱动力越强[34]。从热力学角度而言成核是不利的,因为需要产生新的表面,即自由能的增加(ΔGa)。因此,成核的驱动力是ΔGv与ΔGa之间的净差。此外,还存在取决于体系扩散的动力学因素,扩散越慢则成核速率越慢。

成核动力学可以用经典成核理论(Classical Nucleation Theory, CNT)来描述,如下式[11]:

J = A exp - 16 π γ 3 3 k T * Δ H f 2 T r ( Δ T r ) 2 - Δ G ' kT

其中,J为稳态成核速率;A为频率因子,与温度无关;γ为晶体表面和无定形之间的界面张力;k为玻尔兹曼常数;T*为固-液平衡温度;ΔHf为熔化潜热;Tr = T/T*;ΔTr = ΔT/T*= 1-Tr,其中T为温度,ΔT(= T*-T)为过冷度;ΔG'为成核的动力学能垒,即分子运动(扩散)的活化自由能,通常表示为分子运动距离和黏度的函数[35]。根据式4,显然成核的热力学驱动力与动力学因素的符号相反,当温度较低时,体系的过冷度较高,分子流动性较低,体系黏度较大,热力学驱动力有利于成核的发生;当温度较高时,分子流动性高,动力学因素有利于成核的发生。因此,成核的发生是两种因素平衡作用的结果。

CNT假设这种自发成核以恒定的速率进行,但研究发现,实际的成核过程在开始之初速率较快,随着时间的延长逐渐减慢,最终以稳态的速率进行(如图5)[36]。Zeldovich提出了非稳态成核模型(式5)[37]:

I ( j c , t ) ≅ I ss exp - τ # t

其中,I(jc,t)为形成临界尺寸jc 的成核速率,与时间有关;τ# 为形成临界尺寸jc 并达到稳态分布的时间;Iss 为稳态成核速率,即经典成核理论(式4)中的成核速率J。

晶核形成后,继续生长形成晶体,即为晶体生长阶段。描述晶体生长速率U的数学模型如下[38]:

U = CTw η 1 - exp ( - Δ G v kT )

其中,C为常数;T为温度;η为体系的黏度,反应了分子流动性;ΔGv为无定形态和晶态之间的自由能差;w是与生长机制有关的常数;k是玻尔兹曼常数。式4和式6表明,成核与晶体生长具有不同的温度依赖性。图6是描述成核速率与晶体生长速率随温度变化的经典图示。

当温度接近Tg时,成核速率接近0;当温度接近熔点Tm时,晶体生长速率接近为0。在较高过冷态时,成核速率大于晶核生长速率;当位于较低过冷态时,晶核生长速率大于成核速率。图6中的阴影区域表示成核与晶核生长同时进行的过程,即转晶过程发生在Tg与Tm之间。有时在Tg以下会发生成核和晶核的缓慢生长,这是由弛豫过程引起的[39];在温度略低于熔点时,尽管热力学驱动力较小,有些物质仍能发生结晶[11]。

成核与晶体生长的整个结晶过程可用Kolmogorov-Johnson-Mehl-Avrami(KJMA)方程来描述[40](式7),利用该方程可计算得到结晶速率常数:

α ( t ) = 1 - exp [ - K t - t 0 ) n

其中,α(t)表示t时间的转晶分数;t0为结晶诱导时间;K=kn为表观结晶速率常数,是成核速率与晶体生长速率的平均值,k为结晶速率[41];n为Avrami指数,与晶体生长的维度、成核机制有关,n值越小表明晶体生长维度越小,成核速率越慢,结晶机理由成核控制逐渐变为扩散控制[42]。

4 药物无定形转晶的影响因素

4.1 热力学因素

无定形态与晶态之间的自由能差是无定形转晶的主要驱动力,非洛地平和硝苯地平无定形的Tg和分子流动性相近,但非洛地平无定形的稳定性优于硝苯地平无定形,这归因于非洛地平无定形态与晶态间的自由能差更低,同时其成核活化能垒更高,故结晶的热力学驱动力更小[43]。自由能差的大小取决于无定形和晶体的熔化热和热容,Hoffmann公式(式8)能够较准确地预测无定形和晶态间自由能差的变化与温度的关系:

Δ G v = Δ H f ( T m - T ) T T m 2

其中,ΔGv为无定形态与晶态间的自由能差;ΔHf为晶态的熔化热;Tm为熔点;T为温度。根据式8,当样品的熔化热越大,其ΔGv也越大,即转晶的热力学驱动力越大。图7是用Hoffmann公式预测的自由能差随温度变化的分布图,图中的自由能差用不同的熔化热(55 J/gm、110 J/gm、220 J/gm)计算得到。由图7可知,在相同温度下,熔化热越大的化合物,其无定形态与晶态间的自由能差越大,成核的驱动力越大,更易发生结晶。

此外,还有一些其他热力学因素会影响无定形的转晶。以对乙酰氨基酚、蔗糖、非诺贝特及利托那韦为模型药物的研究表明,具有低构型熵的化合物需要较低的分子流动性来自发结晶,如果化合物具有适合结晶的分子构象取向,则体系成核的可能性更高,更易发生转晶[44]。Carpentier等[45]在另一项对4种戊糖醇无定形的研究中发现,无定形的不同结晶行为归因于与分子构象有关的界面能差异。

4.2 动力学因素

无定形态的转晶一般发生在玻璃化转变和熔融温度范围内(图6),但在Tg以下也可以检测到转晶的发生,这与该温度时分子的运动是分不开的。在Tg以下,无定形固体处于玻璃态,会向平衡状态发生结构弛豫,能量、焓和自由体积均在此过程中降低(如图1)。其中扩散性的结构弛豫(α-弛豫)和非扩散性的Johari-Goldstein(JG)弛豫(β-弛豫)是无定形的主要弛豫方式[46,47]。α-弛豫是主要弛豫,指较大单元、较大范围的分子运动,反映了分子整体的流动性,不遵循Arrhenius规律;而β-弛豫是次级弛豫,通常源于局部分子高速频繁的运动,该运动与整个分子的运动不耦合或不相关,遵循Arrhenius规律[48]。α-弛豫需要分子的协同运动,故能垒很高;而β-弛豫是局部的非协同运动,故能垒很低,在低温下起着重要作用。

一般情况下与无定形稳定性相关的弛豫主要是α-弛豫。研究发现,灰黄霉素无定形和硝苯地平无定形无论在Tg以上或Tg以下,其结晶均与α-弛豫存在强相关性,而与β-弛豫无关[49]。Bhardwaj等研究了伊曲康唑无定形[50]和海藻糖无定形[51]在Tg以上的物理稳定性,发现均与α-弛豫有关。但当温度极低时,无定形整体的分子流动性极低,α-弛豫可忽略不计,此时β-弛豫是影响无定形稳定性的主要动力学因素[52]。例如,塞来昔布无定形在Tg以下的物理不稳定性与β-弛豫之间存在极强的相关性[53]。吲哚美辛无定形成核过程中,当温度在Tg左右时,α-弛豫是主要影响因素;当温度远低于Tg时,β-弛豫是影响成核的主要因素[54]。

分子流动性常用弛豫时间(τ)的倒数来表示,而弛豫时间可通过Adam-Gibbs-Vogel(AGV)方程计算,如下式[55]:

τ = τ 0 exp D T 0 T ( 1 - T 0 / T f )

其中,τ为平均弛豫时间;τ0为时间常数,约为10-14 s[15];D为强度系数[42,56];T0是分子流动性为零的温度[57];T为无定形体系所处的温度;Tf是虚拟温度,为平衡玻璃态的热力学性质(如熵、焓)与温度为T时非平衡玻璃态的热力学性质相似时的温度。对于多数新制备的无定形,当T < Tg,构型熵随温度变化不明显,Tf ≈ Tg;当T > Tg,Tf = T,AGV方程可简化为Vogel-Tammann-Fulcher(VTF)方程,即:

τ = τ 0 exp D T 0 T - T 0

式10中的D和T0均为VTF方程参数,可由脆度(m)求得(式11~13),同时D和T0也存在近似关系,Tg/T0 = 1 + D/39.1。

D = 2.303 ( m min ) 2 / m - m min
m min = lg ( τ T g / τ 0 ) ≅ lg ( 100 / 10 - 14 ) = 16
T 0 = T g 1 - m min m

根据式1~3以及式9~13,可计算得到药物无定形在不同温度下的弛豫时间。在Tg以下,分子运动十分缓慢,一般不会成为成核驱动力,此时的成核本质上是热力学的,分子流动性仅起到促进作用[34]。

无定形固体的转晶由热力学因素和动力学因素共同控制,可用下式表示[57,58]:

k = D ( T ) · f T

其中,k表示药物无定形在温度T的结晶速率;D(T)表示在晶核-无定形界面与温度有关的分子运动;f(T)表示成核自由能,即成核的热力学驱动力。当D(T)远大于f(T),即分子运动对结晶速率的影响远大于热力学因素时,有如下关系[30,59]:

k k T g ≅ D T D T g ≅ T T g η T g η ζ ≅ T T g τ T g τ ζ

其中,k、 k T g分别表示温度为T和Tg时的结晶速率;DT与 D T g分别表示无定形物质在T和Tg时的扩散系数;η和 η T g为T和Tg时体系的黏度; τ T g为Tg时的弛豫时间,约100 s;ξ为相关指数(0 ≤ ξ ≤ 1),是用来补偿扩散系数与体系黏度η之间的去耦常数,表示分子流动性与结晶速率之间的相关程度。当ξ = 1时,结晶速率完全取决于分子流动性;ξ < 1时,即实验测得的结晶速率小于AGV方程计算的结果,表明结晶速率与分子流动性部分相关[30]。

Zhou等[41]研究发现,灰黄霉素无定形的ξ< 1,表明其结晶速率与分子流动性部分相关,这种不完全的相关性可能是分子扩散和黏度之间去耦的结果。另有研究发现,苯巴比妥无定形的ξ= 1,表明其结晶速率与弛豫时间有着非常好的相关性,分子流动性对无定形的稳定性有显著影响;而硝苯地平无定形在Tg以下时ξ< 1、在Tg以上时ξ= 1[30]。

4.3 分子相互作用

分子间作用力包括范德华力、氢键及其他非共价键等,研究发现,氢键与无定形的分子流动性密切相关[60]。当药物无定形发生晶型转变时,分子运动需要破坏原有的分子间作用力,再形成新的作用力,因此药物无定形分子间氢键越强,对弛豫时间的影响越大,进而影响无定形的分子流动性和结晶趋势。

Tang等[61]对7种二氢吡啶类药物的晶态及无定形态的氢键强弱进行比较,结果表明一些药物(如尼莫地平和硝苯地平等)晶体内部的氢键强于无定形,而另一些药物(如非洛地平和依拉地平等)无定形的氢键强于晶体[61]。后续研究发现,可通过比较晶体与无定形内氢键的大小以预测无定形态转晶的难易程度。当无定形态的氢键强于晶态时,发生结晶需要破坏一些氢键,故转晶较慢。Marsac等[43]比较了硝苯地平和非洛地平无定形的物理稳定性,硝苯地平晶态的氢键强于其无定形态,而非洛地平则相反,无定形态的氢键强于晶态。研究发现,稳定性结果与预期一致,硝苯地平无定形更易发生转晶。

4.4 水吸附作用

与晶态物质相比,无定形态与水之间有更高的亲合力,能够自发吸收周围环境中的水分。水具有较强的塑化效应,可降低体系的Tg,增加分子流动性,从而加速无定形转晶的发生[29]。

无定形态药物吸附一定量的水分后,Tg的变化服从Gordon-Taylor方程[62]:

T gmix = w 1 T g 1 + K w 2 T g 2 w 1 + K w 2
K = ρ 1 T g 1 ρ 2 T g 2

其中,Tgmix为吸附一定量水分后的Tg;Tg1和Tg2分别为水和药物无定形的Tg;w1和w2分别为水和药物无定形的重量分数(w/w);ρ1和ρ2分别为水和药物无定形的密度;Tg(水)= 135 K[63]。

Miller等[64]研究了水分对喷雾干燥的棉子糖无定形的影响,发现随着无定形体系中含水量的增加,弛豫时间减少,转晶速率增加。Rumondor等[65]研究了湿度对非洛地平无定形晶体生长速率的影响,发现在13%~80% RH范围,晶体生长速率随着湿度的增加呈近似对数线性增加。

4.5 处方工艺

4.5.1 无定形的制备方法

药物无定形的制备方法有熔融-骤冷法、研磨法、溶剂挥发法和去溶剂化法等,不同的制备方法会给无定形引入不同的热历史和机械力,导致无定形样品表现出不同物理稳定性。

研磨法制备的无定形通常稳定性不佳,可能是由于球磨法产生了高度缺陷的晶体,无定形中残留的晶核会引起成核和晶体生长,从而在储存过程中增加了发生转晶的风险[66,67]。例如,采用研磨法制备的三-O-甲基-β-环糊精无定形比熔融-骤冷法制备的更易发生结晶[68]。Crowley等[69]研究发现,用低温研磨法制备的吲哚美辛无定形的结晶行为取决于其最初的晶型,这表明研磨后的无定形具有原始晶体长程排列的“记忆”。

Surana等[70]采用不同方法制备了海藻糖无定形,发现制备方法对无定形的Tg和脆度影响较小,但会显著影响焓弛豫、结晶倾向和吸水性等。其中,脱水法制得的海藻糖无定形物理稳定性最差,这可能是因为脱水法的制备温度高且持续时间长,导致所制得无定形的分子流动性大,成核密度大。Edueng等[68]对比了喷雾干燥法和熔融-骤冷法对不同药物无定形物理稳定性的影响,发现喷雾干燥法制备的无定形稳定性更差,可能是由于喷雾干燥法提供了相对快速的蒸发,从而产生了中空和多孔的颗粒,较大的颗粒表面积使无定形更易转晶。

4.5.2 制剂的处方工艺

制备得到药物无定形后,还需与合适的辅料一起经过诸多单元操作(制粒、压片、干燥、包衣等),才能获得最终的制剂产品。辅料的加入可能促进或抑制药物无定形的转晶,例如高吸湿性辅料(如无水乳糖和微晶纤维素等)可能会促进药物无定形转晶,而聚合物辅料常会抑制晶型转变。表面活性剂一方面通过降低无定形的黏度、降低无定形态-晶态界面能或引入晶核来诱导成核,另一方面可能吸附在界面上,从而抑制晶体生长[11]。Ghebremeskel等[71]研究了表面活性剂和聚合物对无定形固体分散体稳定性的综合影响,发现表面活性剂产生增塑作用,降低体系的黏度,促进无定形转晶。但选择合适的聚合物可以产生抗塑化作用,消除表面活性剂的增塑作用,最终得到物理稳定性较好的固体分散体。

在制剂生产的整个过程,都需要关注药物无定形的物理稳定性问题,如在制粒、干燥和压片等过程中无定形会受到溶剂、温度或机械力的影响发生转晶。在湿法制粒过程中黏合剂的加入可能引起溶液介导的转晶,随后的干燥过程也可能使无定形发生弛豫变化,转晶速率增加。干法制粒工艺中不使用黏合剂溶液,因此避免了湿热对无定形转晶的影响,但该过程施加的机械力可能会诱导无定形发生转晶。

压片过程尤其需要关注药物无定形的物理稳定性,有一些无定形受到较小压力就会发生转晶,如塞来昔布[72]、依托考昔[73]和吲哚美辛[74]等。本课题组研究发现,225 MPa及以上的压力会导致瑞格列奈无定形发生转晶。Imamura等[75]研究发现,蔗糖无定形经压缩后即使未立即发生转晶,也会在随后的储存过程中出现成核诱导时间缩短的现象,表明压缩促进了临界晶核的形成,这可能是由于压缩导致蔗糖分子构象变形,增加了体系的自由能。

在包衣工序,包衣液的选择也可能影响无定形的物理稳定性。包衣可分为无功能性包衣和功能性包衣。无功能性包衣以溶剂为基础,需保持高效率的空气交换,使包衣过程中包衣核心和包衣溶剂之间的相互作用达到最小,使用该法时位于片芯的药物发生转晶的机率较小。如有必要,可在薄膜包衣前对片芯进行隔离层包衣,防止薄膜包衣过程中发生固体-液体相互作用。功能性包衣中修饰产品释放的包衣层中可能含有药物,药物层一般是通过将药物溶液或药物悬浮液喷洒到包衣核心表面而得到的,在该过程中药物无定形可能发生转晶。其主要原因是,当采用药物溶液包衣时,包衣过程中快速去除溶剂可能会引发药物层中无定形的转晶;当采用药物悬浮液包衣时,如果水溶性介质中存在一个更稳定的相,那么可能会发生溶液介导的相转变[76]。Lust等[77]使用含吡罗昔康-Soluplus@无定形固体分散体的包衣液对微晶纤维素中性微丸(Cellet@)进行包衣时,发现吡罗昔康无定形转变成了一水合物。

以上对无定形稳定性的影响因素中,常常并不是单独一种因素在起作用,而是多种影响因素综合作用的结果。在各种影响因素中,无定形态与晶态间的自由能差是无定形样品转晶的驱动力,分子流动性在无定形物质转晶过程中起了关键性的作用,无定形样品的分子间作用力、制备的受热过程或外界机械应力、水吸附作用、制剂处方工艺等均会影响无定形态的物理稳定性。

5 抑制药物无定形转晶的策略

5.1 在低温下储存

显然,药物无定形在低温下储存时分子运动较慢,于物理稳定性有益。无定形蔗糖、吲哚美辛及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在Tg以下不同温度储存一定时间后,弛豫时间的变化如图8所示[78]。随着储存温度的降低,弛豫时间增大,当温度达到Tg下50 K时,弛豫时间最长,弛豫过程最慢,此时可以忽略不计。

当温度位于Tg - T ≥ 50 K时,黏度无限大,分子运动达到了“冻结”状态。因此,为了提高药物无定形在储存期间的稳定性,可选择将其在Tg以下50 K储存。了解弛豫时间随贮存温度的变化,可为药物无定形原料及制剂的储存条件与保质期的确定提供一定的依据。

5.2 制备成固体分散体

将药物以无定形状态均匀分散于聚合物固体载体中制备成固体分散体,是提高无定形稳定性的有效方法。至今,已有不少上市的固体分散体制剂,如依曲韦林-羟丙基甲基纤维素(HPMC)、非诺贝特-聚乙二醇(PEG)、依伐卡托-醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和利托那韦- PVP VA64等固体分散体[8]。

无定形固体分散体中药物分子呈高度的无序状排列,因此同样表现出显著高于晶体药物的表观溶解度和溶出速率。与单独药物无定形相比,无定形固体分散体具有较高的物理稳定性,主要有以下几方面的原因:(1)固体分散体中的载体材料往往具有较高的Tg,载体材料的抗塑化效应可以提高药物无定形的Tg,从而减缓转晶的发生;(2)从热力学方面考虑,当药物与聚合物混合时,降低了药物无定形的化学势能,并提高了结晶的能垒(图9),因此增加了药物无定形的稳定性;(3)药物与聚合物分子间形成的离子-偶极矩或氢键等作用力,降低了药物无定形的分子迁移率,阻碍药物分子间的结合,从而抑制了药物转晶[79]。2019年,Han等[80]利用机器学习技术建立了无定形固体分散体的物理稳定性的预测模型,有益于合理设计固体分散体处方,避免耗时耗力的试错性实验。

尽管无定形固体分散体技术已成为提高难溶性药物溶解度及口服生物利用度最具发展前景的方法之一,已上市的制剂产品显示出了较好的疗效,但是无定形固体分散体的产品开发仍然受到了诸多因素的制约,例如固体分散体易吸湿,有些药物与载体材料相容性差,以及载体材料用量较大致使剂型总量较大等[81,82]。

5.3 制备成共无定形

药物共无定形是指活性药物成分与其他生理上可接受的小分子物质或小分子药用辅料通过氢键等非共价键、离子键或无相互作用力而形成的单相无定形体系[83],这些共无定形系统具有较好的稳定性,并能提高难溶性药物的溶解度和溶出速率。

与单独药物无定形相比,通常具有高Tg的配体可以提高共无定形体系的Tg,从而提高其稳定性。共无定形组分之间常存在氢键、离子键等相互作用,通过降低体系的自由能和分子流动性来抑制转晶(图10)。本课题组[84]研究发现,在盐酸鲁拉西酮-L-半胱氨酸盐酸盐共无定形中,两组分之间形成了氢键相互作用,显著提高了盐酸鲁拉西酮的物理稳定性。有些共无定形中不存在相互作用,但不同组分在分子水平上的均匀混合阻碍了同种药物分子的直接接触,从而抑制其转晶。例如,本课题组[85]发现盐酸鲁拉西酮-瑞格列奈共无定形中两组分间不存在相互作用,该共无定形的良好稳定性归因于两组分在分子水平的均匀混合以及均匀的空间效应。Knapik等[86]将依泽替米贝与少量吲达帕胺制备成共无定形,可显著提高依泽替米贝的稳定性,这主要是由于吲达帕胺的抗塑化作用。

共无定形技术可有效避免无定形固体分散体中聚合物载体的易吸湿问题,此外,药物共无定形的另一组分通常选用小分子辅料或有协同作用的药物分子,用量显著低于固体分散体中的高分子聚合物。例如,难溶性药物姜黄素的成人临床剂量约1~2 g/d,其固体分散体由姜黄素和聚合物HPMCAS以1∶9的重量比组成,如此高的聚合物比例导致剂型总量较大(10~20 g/d)[87]。然而,将姜黄素与小分子配体胡椒碱以1∶1的摩尔比(约1∶0.77的重量比)制备成共无定形,可大大减少剂型总量[88]。

另外,本课题组研究发现,盐酸鲁拉西酮-糖精共无定形在提高盐酸鲁拉西酮无定形稳定性的同时,还解决了其pH依赖性溶解问题[89];而盐酸鲁拉西酮-葛根素共无定形在提高两个药物稳定性的同时,出现同步溶出现象[90]。

通常共无定形稳定性的提高是这些机制综合作用的结果。例如,在大部分药物-氨基酸共无定形中,Tg的增加和分子相互作用都对抑制转晶有所贡献。

5.4 优化处方工艺

药物无定形的制备条件如温度、时间、升温/降温速率等对其有显著影响,可通过优化制备条件来获得稳定的无定形。如采用熔融-骤冷法制备无定形时,冷却速率会影响无定形产物的稳定性,故有必要筛选出合适的冷却速率。球磨过程产生的热量会导致药物无定形的不稳定,可采用低温球磨法来减少球磨产生的热量,降低分子流动性及转晶的可能性。球磨时间也是一个关键参数,Trasi等[91]用低温球磨法制备了灰黄霉素、吲哚美辛、吡罗昔康、酮康唑和卡马西平无定形,发现随着研磨时间的延长,X-射线衍射图谱中几种药物晶体衍射峰的强度均逐渐降低,直至完全消失,形成无定形态。然而,用球磨法制备的无定形可能晶格破坏不完全,比其他方法制备的无定形更易发生转晶,此时可选择熔融-骤冷法、溶剂挥发法等其他方法。

一些辅料的加入能够有效抑制无定形的转晶,如表面活性剂、抗塑剂和结晶抑制剂等。例如,硬脂酸镁和微晶纤维素均可抑制无定形喷雾干燥乳糖的转晶[92]。Overhoff等[93]研究发现,十二烷基硫酸钠在临界胶束浓度以下对他克莫司无定形的过饱和溶液起稳定作用,通过吸附在晶胚表面而抑制晶体生长。许多研究表明,压缩会促进无定形的转晶,而辅料造成的物理屏障可有效抑制压缩诱导的成核。如蔗糖和依托考昔无定形均会被压缩诱导结晶,但分别将其与PVP制备成固体分散体可有效解决这个问题[94,95]。将灰黄霉素无定形和HPMCAS、微晶纤维素(MCC)或PEG物理混合,可提高压片过程中灰黄霉素的物理稳定性[96]。

在选择无定形制剂的生产工艺时,可根据处方前研究的结果预测是否会发生制剂工艺诱导的转晶,并设计合适的制剂工艺来避免转晶的发生。对于水分或溶剂敏感的药物,可选择干法制粒或热熔制粒;对于热稳定但在研磨或挤压过程中可能发生晶型转变的药物,可选择热熔挤出法制粒;对于湿和热均不稳定的药物,可选择粉末直接压片工艺;对于不能被压缩的药物,可选择制备成胶囊剂,而非片剂。

聚合物薄膜包衣也是提高无定形物理稳定性的有效手段,即使极薄的包衣(如仅有几纳米厚)也十分有效[97]。Novakovic等[98]研究发现,随着聚合物包衣层厚度的增加,药物无定形的稳定性也显著增加。

5.5 其他

近年来,介孔载体的应用在制药领域不断发展,可用于稳定药物无定形[99]。多孔辅料如多孔硅或硅酸盐越来越多地被用于无定形药物的递送,药物分子吸附于载体的纳米级孔道中,由于空间的限制,分子流动性降低,结晶动力学发生显著改变[100]。例如,将非诺贝特无定形分布于直径18 ~ 100 nm的纳米孔中,随着孔径的减小,无定形结晶速率减慢[101]。

另外,有研究发现,将两种不同的环糊精与药物无定形制备形成复合物,可有效改善药物的稳定性。通过冷冻干燥法将利马前列素、α-环糊精和β-环糊精制备成复合物,由于形成稳定的三元包合复合物,无定形的稳定性均得到提高[102,103]。

6 结论与展望

与药物晶体相比,药物无定形处于高能态,具有表观溶解度高和溶出速率快等优势,但在生产、储存、溶出等过程中易向稳定的晶态发生转变,最终导致其口服生物利用度降低[100]。研究药物无定形结晶理论、无定形转晶的影响因素及抑制策略,一方面有助于药剂学工作者有针对性地开发无定形物理稳定性的预测方法/模型、无定形的稳定化方法,使其充分发挥高溶解度优势,另一方面,可为药物无定形态在固体口服制剂中的应用提供一定的理论及技术指导。

稳定的无定形制剂产品离不开生产、质控、监管每个过程的把控,如在原料药和/或制剂的质量标准中制定多晶型检查项等。2007年7月,FDA发布了仿制药晶型研究的技术指导原则,提供了对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制的建议。2015版《中国药典》也新增了“药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”,为药物晶型的检测和质量标准的有效控制提供参考,而2020版《中国药典》对该指导原则做了进一步修订,可见其重要程度。相信在未来,随着无定形制剂的工业化生产水平的不断提高,药物无定形的相关法规也会不断健全,从而达到提高无定形药品质量、确保临床疗效的目的。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Moinuddin S M, Shi Q, Tao J, Guo M S, Zhang J, Xue Q, Ruan S D, Cai T. AAPS Pharmscitech, 2020, 21(2): 1.

[2]

Di L, Fish P V, Mano T. Drug Discov. Today, 2012, 17(9/10): 486.

[3]

Jog R, Burgess D J. J. Pharm. Sci., 2017, 106(1): 39.

[4]

Xu R R, Yu J H, Yan W F. Prog. Chem., 2020, 32(8): 1017.
[5]

(徐如人, 于吉红, 闫文付. 化学进展, 2020, 32(8): 1017).

[6]

Newman A, Knipp G, Zografi G. J. Pharm. Sci., 2012, 101(4): 1355.

[7]

Taylor L S, Zhang G G Z. Adv. Drug Deliv. Rev., 2016, 101: 122.

[8]

Wyttenbach N, Kuentz M. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2017, 112: 204.

[9]

Peltonen L, Strachan C J. Int. J. Pharm., 2020, 586: 119492.
[10]

Lapuk S E, Mukhametzyanov T A, Schick C, Gerasimov A V. Int. J. Pharm., 2020, 574: 118890.
[11]

Kothari S, Vippagunta R R. Mol. Pharmaceutics, 2019, 16(3): 943.

[12]

Bhugra C, Pikal M J. J. Pharm. Sci., 2008, 97(4): 1329.

[13]

Guo Y S, Shalaev E, Smith S. Trac Trends Anal. Chem., 2013, 49: 137.

[14]

Viciosa M T, Moura Ramos J J, Diogo H P. Int. J. Pharm., 2020, 584: 119410.
[15]

Baghel S, Cathcart H, O'Reilly N J. J. Pharm. Sci., 2016, 105(9): 2527.

[16]

Kawakami K, Pikal M J. J. Pharm. Sci., 2005, 94(5): 948.

[17]

Kaushal A M, Gupta P, Bansal A K. Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst., 2004, 21(3): 133.

[18]

van Drooge D J, Hinrichs W L J, Frijlink H W. J. Control. Release, 2004, 97(3): 441.

[19]

Wei Y F, Zhou S Y, Hao T Y, Zhang J J, Gao Y, Qian S. Eur. J. Pharm. Sci., 2019, 129: 21.

[20]

Grzybowska K, Paluch M, Grzybowski A, Wojnarowska Z, Hawelek L, Kolodziejczyk K, Ngai K L. J. Phys. Chem. B, 2010, 114(40): 12792.

[21]

Hancock B C, Parks M. Pharm. Res., 2000, 17(4): 397.

[22]

Xue Y F, Meng W H, Wang R Z, Ren J J, Heng W L, Zhang J J. Progress in Chemistry, 2020, 32(06): 698.
[23]

(薛一凡, 孟文卉, 汪润泽, 任俊杰, 衡伟利, 张建军. 化学进展, 2020, 32(06): 698.)
[24]

Wei Y F, Ling Y N, Su M L, Qin L, Zhang J J, Gao Y, Qian S. Chem. Pharm. Bull., 2018, 66(12): 1114.

[25]

Heng W L, Wei Y F, Xue Y F, Cheng H, Zhang L H, Zhang J J, Gao Y, Qian S. Pharm. Res., 2019, 36(11): 159.

[26]

Brouwers J, Brewster M E, Augustijns P. J. Pharm. Sci., 2009, 98(8): 2549.

[27]

Baird J A, van Eerdenbrugh B, Taylor L S. J. Pharm. Sci., 2010, 99(9): 3787.

[28]

Kawakami K. Expert Opin. Drug Deliv., 2017, 14(6): 735.

[29]

Shen T D, Sun B R, Xin S W. J. Alloys Compd., 2015, 631: 60.

[30]

Kawakami K, Harada T, Yoshihashi Y, Yonemochi E, Terada K, Moriyama H. J. Phys. Chem. B, 2015, 119(14): 4873.

[31]

Janssens S, van den Mooter G. J. Pharm. Pharmacol., 2010, 61(12): 1571.

[32]

Aso Y, Yoshioka S, Kojima S. J. Pharm. Sci., 2001, 90(6): 798.

[33]

Moynihan C T, Easteal A J, Bolt M A, Tucker J. J. Am. Ceram. Soc., 1976, 59(1/2): 12.

[34]

Otto D P, de Villiers M M. Curr. Drug Discov. Technol., 2017, 14(2): 72.

[35]

Crowley K J, Zografi G. Thermochimica Acta, 2001, 380(2): 79.

[36]

Newman A, Zografi G. Mol. Pharmaceutics, 2020, 17(6): 1761.

[37]

James P F. J. Non Cryst. Solids, 1985, 73(1/3): 517.

[38]

Gutzow I, Schmelzer J, Dobreva A. J. Non Cryst. Solids, 1997, 219: 1.

[39]

Gutzow I, Dobreva A. Ber. Bunsenges. Phys. Chem, 1996, 100(9): 1415.

[40]

Andronis V, Zografi G. J. Non Cryst. Solids, 2000, 271(3): 236.

[41]

Yoshioka M, Hancock B C, Zografi G. J. Pharm. Sci., 1994, 83(12): 1700.

[42]

Kolodziejczyk K, Grzybowska K, Wojnarowska Z, Dulski M, Hawelek L, Paluch M. Cryst. Growth Des., 2014, 14(7): 3199.

[43]

Zhou D L, Zhang G G Z, Law D, Grant D J W, Schmitt E A. Mol. Pharmaceutics, 2008, 5(6): 927.

[44]

Baghel S, Cathcart H, Redington W, O’Reilly N J. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2016, 104: 59.

[45]

Marsac P J, Konno H, Taylor L S. Pharm. Res., 2006, 23(10): 2306.

[46]

Zhou D L, Zhang G G Z, Law D, Grant D J W, Schmitt E A. J. Pharm. Sci., 2002, 91(8): 1863.

[47]

Carpentier L, Desprez S, Descamps M. J. Therm. Anal. Calorim., 2003, 73(2): 577.

[48]

Rault J. J. Non Cryst. Solids, 2000, 271(3): 177.

[49]

Johari G P, Goldstein M. J. Chem. Phys., 1970, 53(6): 2372.

[50]

Yu L. Adv. Drug Deliv. Rev., 2001, 48(1): 27.

[51]

Kothari K, Ragoonanan V, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2014, 11(9): 3048.

[52]

Bhardwaj S P, Arora K K, Kwong E, Templeton A, Clas S D, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2013, 10(2): 694.

[53]

Bhardwaj S P, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9(11): 3209.

[54]

Meng F, Gala U, Chauhan H. Drug Dev. Ind. Pharm., 2015, 41(9): 1401.

[55]

Mehta M, Ragoonanan V, McKenna G B, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2016, 13(4): 1267.

[56]

Vyazovkin S, Dranca I. J. Phys. Chem. B, 2005, 109(39): 18637.

[57]

Aso Y, Yoshioka S, Kojima S. J. Pharm. Sci., 2004, 93(2): 384.

[58]

Aucamp M, Milne M, Liebenberg W. AAPS Pharmscitech, 2016, 17(5): 1100.

[59]

Ngai K L, Magill J H, Plazek D J. J. Chem. Phys., 2000, 112(4): 1887.
[60]

Rodríguez-Hornedo N, Murphy D. J. Pharm. Sci., 1999, 88(7): 651.

[61]

Guo Y S, Byrn S R, Zografi G. J. Pharm. Sci., 2000, 89(1): 128.

[62]

Kawakami K, Miyoshi K, Tamura N, Ida Y, Yamaguchi T. J. Pharm. Sci., 2006, 95(6): 1354.

[63]

Tang X C, Pikal M J, Taylor L S. Pharm. Res., 2002, 19(4): 477.

[64]

Gordon M, Taylor J S. J. Appl. Chem., 2007, 2(9): 493.

[65]

Sugisaki M, Suga H, Seki S. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1968, 41(11): 2591.

[66]

Miller D P, Lechuga-Ballesteros D. Pharm. Res., 2006, 23(10): 2291.

[67]

Rumondor A C F, Jackson M J, Taylor L S. Cryst. Growth Des., 2010, 10(2): 747.

[68]

Han J, Wei Y, Lu Y, Wang R, Zhang J, Gao Y, Qian S. Expert Opin. Drug Deliv., 2020, 17(10): 1411.

[69]

Kawakami K. Pharmaceutics, 2019, 11(5): 202.

[70]

Edueng K, Bergstrom CAS, Grasjo J, Mahlin D. Pharmaceutics, 2019, 11(9): 425.

[71]

Crowley K J, Zografi G. J. Pharm. Sci., 2002, 91(2): 492.

[72]

Surana R, Pyne A, Suryanarayanan R. Pharm. Res., 2004, 21(7): 1167.

[73]

Ghebremeskel A N, Vemavarapu C, Lodaya M. Pharm. Res., 2006, 23(8): 1928.

[74]

Joshi A B, Patel S, Kaushal A M, Bansal A K. Adv. Powder Technol., 2010, 21(4): 452.

[75]

Rams-Baron M, Wojnarowska Z, Grzybowska K, Dulski M, Knapik J, Jurkiewicz K, Smolka W, Sawicki W, Ratuszna A, Paluch M. Mol. Pharmaceutics, 2015, 12(10): 3628.

[76]

Thakral N K, Mohapatra S, Stephenson G A, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2015, 12(1): 253.

[77]

Imamura K, Nomura M, Tanaka K de Kataoka N, Oshitani J, Imanaka H, Nakanishi K. J. Pharm. Sci., 2010, 99(3): 1452.

[78]

Zhang GGZ, Law D, Schmitt EA, Qiu Y. Adv. Drug Delivery Rev., 2004, 56(3): 371.

[79]

Lust A, Lakio S, Vintsevits J, Kozlova J, Veski P, Heinämäki J, Kogermann K. Int. J. Pharm., 2013, 456(1): 41.

[80]

Hancock B C, Shamblin S L, Zografi G. Pharm. Res., 1995, 12(6): 799.

[81]

Metre S, Mukesh S, Samal S K, Chand M, Sangamwar A T. Mol. Pharmaceutics, 2018, 15(2): 652.

[82]

Han R, Xiong H, Ye Z, Yang Y L, Huang T H, Jing Q F, Lu J H, Pan H, Ren F Z, Ouyang D. J. Control. Release, 2019, 311/312: 16.

[83]

Löbmann K, Grohganz H, Laitinen R, Strachan C, Rades T. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2013, 85(3): 873.

[84]

Schilling S U, Bruce C D, Shah N H, Malick A W, McGinity J W. Int. J. Pharm., 2008, 361(1/2): 158.

[85]

Gao Y, Liao J, Qi X, Zhang J J. Int. J. Pharm., 2013, 450(1/2): 290.

[86]

Heng W L, Su M L, Cheng H, Shen P Y, Liang S J, Zhang L H, Wei Y F, Gao Y, Zhang J J, Qian S. Mol. Pharmaceutics, 2020, 17(1): 84.

[87]

Qian S, Li Z, Heng W L, Liang S J, Ma D, Gao Y, Zhang J J, Wei Y F. RSC Adv., 2016, 6(108): 106396.
[88]

Knapik J, Wojnarowska Z, Grzybowska K, Jurkiewicz K, Tajber L, Paluch M. Mol. Pharmaceutics, 2015, 12(10): 3610.

[89]

Li B, Konecke S, Wegiel L A, Taylor L S, Edgar K J. Carbohydr. Polym., 2013, 98(1): 1108.

[90]

Wang R N, Han J W, Jiang A, Huang R, Fu T M, Wang L C, Zheng Q, Li W, Li J S. Int. J. Pharm., 2019, 561: 9.

[91]

Qian S, Heng W L, Wei Y F, Zhang J J, Gao Y. Cryst. Growth Des., 2015, 15(6): 2920.

[92]

Wang S R, Heng W L, Wang X J, He X S, Zhang Z F, Wei Y F, Zhang J J, Gao Y, Qian S. Int. J. Pharm., 2020, 588: 119793.
[93]

Trasi N S, Byrn S R. AAPS Pharmscitech, 2012, 13(3): 772.

[94]

Buckton G, Darcy P. Int. J. Pharm., 1995, 121(1): 81.

[95]

Overhoff K A, McConville J T, Yang W, Johnston K P, Peters J I, Williams R O. Pharm. Res., 2008, 25(1): 167.
[96]

Be?rzi?š K, Suryanarayanan R. Cryst. Growth Des., 2018, 18(2): 839.

[97]

Rams-Baron M, Pacułt J, Jędrzejowska A, Knapik-Kowalczuk J, Paluch M. Mol. Pharmaceutics, 2018, 15(9): 3969.

[98]

Mah P T, Novakovic D, Saarinen J, Landeghem S, Peltonen L, Laaksonen T, Isomäki A, Strachan C J. Pharm. Res., 2017, 34(5): 957.

[99]

Wu T, Sun Y, Li N, de Villiers M M, Yu L. Langmuir, 2007, 23(9): 5148.

[100]

Novakovic D, Peltonen L, Isomäki A, Fraser-Miller S J, Nielsen L H, Laaksonen T, Strachan C J. Mol. Pharmaceutics, 2020, 17(4): 1248.

[101]

Jones E C L, Bimbo L M. Pharmaceutics, 2020, 12(3): 214.

[102]

Descamps M, Willart J F. Int. J. Pharm., 2018, 5421-2: 186.
[103]

Szklarz G, Adrjanowicz K, Tarnacka M, Pionteck J, Paluch M. J. Phys. Chem. C, 2018, 122(2): 1384.

[104]

Inoue Y, Iohara D, Sekiya N, Yamamoto M, Ishida H, Sakiyama Y, Hirayama F, ARIMA H, Uekama K. Int. J. Pharm., 2016, 509(1/2): 338.

[105]

Inoue Y, Sekiya N, Yamamoto M, Iohara D, Hirayama F, Uekama K. Chem. Pharm. Bull., 2015, 63(5): 318.

[1]
Moinuddin S M, Shi Q, Tao J, Guo M S, Zhang J, Xue Q, Ruan S D, Cai T. AAPS Pharmscitech, 2020, 21(2): 1.
[2]
Di L, Fish P V, Mano T. Drug Discov. Today, 2012, 17(9/10): 486.
[3]
Jog R, Burgess D J. J. Pharm. Sci., 2017, 106(1): 39.
[4]
Xu R R, Yu J H, Yan W F. Prog. Chem., 2020, 32(8): 1017.
[4]
(徐如人, 于吉红, 闫文付. 化学进展, 2020, 32(8): 1017).
[5]
Newman A, Knipp G, Zografi G. J. Pharm. Sci., 2012, 101(4): 1355.
[6]
Taylor L S, Zhang G G Z. Adv. Drug Deliv. Rev., 2016, 101: 122.
[7]
Wyttenbach N, Kuentz M. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2017, 112: 204.
[8]
Peltonen L, Strachan C J. Int. J. Pharm., 2020, 586: 119492.
[9]
Lapuk S E, Mukhametzyanov T A, Schick C, Gerasimov A V. Int. J. Pharm., 2020, 574: 118890.
[10]
Kothari S, Vippagunta R R. Mol. Pharmaceutics, 2019, 16(3): 943.
[11]
Bhugra C, Pikal M J. J. Pharm. Sci., 2008, 97(4): 1329.
[12]
Guo Y S, Shalaev E, Smith S. Trac Trends Anal. Chem., 2013, 49: 137.
[13]
Viciosa M T, Moura Ramos J J, Diogo H P. Int. J. Pharm., 2020, 584: 119410.
[14]
Baghel S, Cathcart H, O'Reilly N J. J. Pharm. Sci., 2016, 105(9): 2527.
[15]
Kawakami K, Pikal M J. J. Pharm. Sci., 2005, 94(5): 948.
[16]
Kaushal A M, Gupta P, Bansal A K. Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst., 2004, 21(3): 133.
[17]
van Drooge D J, Hinrichs W L J, Frijlink H W. J. Control. Release, 2004, 97(3): 441.
[18]
Wei Y F, Zhou S Y, Hao T Y, Zhang J J, Gao Y, Qian S. Eur. J. Pharm. Sci., 2019, 129: 21.
[19]
Grzybowska K, Paluch M, Grzybowski A, Wojnarowska Z, Hawelek L, Kolodziejczyk K, Ngai K L. J. Phys. Chem. B, 2010, 114(40): 12792.
[20]
Hancock B C, Parks M. Pharm. Res., 2000, 17(4): 397.
[21]
Xue Y F, Meng W H, Wang R Z, Ren J J, Heng W L, Zhang J J. Progress in Chemistry, 2020, 32(06): 698.
[21]
(薛一凡, 孟文卉, 汪润泽, 任俊杰, 衡伟利, 张建军. 化学进展, 2020, 32(06): 698.)
[22]
Wei Y F, Ling Y N, Su M L, Qin L, Zhang J J, Gao Y, Qian S. Chem. Pharm. Bull., 2018, 66(12): 1114.
[23]
Heng W L, Wei Y F, Xue Y F, Cheng H, Zhang L H, Zhang J J, Gao Y, Qian S. Pharm. Res., 2019, 36(11): 159.
[24]
Brouwers J, Brewster M E, Augustijns P. J. Pharm. Sci., 2009, 98(8): 2549.
[25]
Baird J A, van Eerdenbrugh B, Taylor L S. J. Pharm. Sci., 2010, 99(9): 3787.
[26]
Kawakami K. Expert Opin. Drug Deliv., 2017, 14(6): 735.
[27]
Shen T D, Sun B R, Xin S W. J. Alloys Compd., 2015, 631: 60.
[28]
Kawakami K, Harada T, Yoshihashi Y, Yonemochi E, Terada K, Moriyama H. J. Phys. Chem. B, 2015, 119(14): 4873.
[29]
Janssens S, van den Mooter G. J. Pharm. Pharmacol., 2010, 61(12): 1571.
[30]
Aso Y, Yoshioka S, Kojima S. J. Pharm. Sci., 2001, 90(6): 798.
[31]
Moynihan C T, Easteal A J, Bolt M A, Tucker J. J. Am. Ceram. Soc., 1976, 59(1/2): 12.
[32]
Otto D P, de Villiers M M. Curr. Drug Discov. Technol., 2017, 14(2): 72.
[33]
Crowley K J, Zografi G. Thermochimica Acta, 2001, 380(2): 79.
[34]
Newman A, Zografi G. Mol. Pharmaceutics, 2020, 17(6): 1761.
[35]
James P F. J. Non Cryst. Solids, 1985, 73(1/3): 517.
[36]
Gutzow I, Schmelzer J, Dobreva A. J. Non Cryst. Solids, 1997, 219: 1.
[37]
Gutzow I, Dobreva A. Ber. Bunsenges. Phys. Chem, 1996, 100(9): 1415.
[38]
Andronis V, Zografi G. J. Non Cryst. Solids, 2000, 271(3): 236.
[39]
Yoshioka M, Hancock B C, Zografi G. J. Pharm. Sci., 1994, 83(12): 1700.
[40]
Kolodziejczyk K, Grzybowska K, Wojnarowska Z, Dulski M, Hawelek L, Paluch M. Cryst. Growth Des., 2014, 14(7): 3199.
[41]
Zhou D L, Zhang G G Z, Law D, Grant D J W, Schmitt E A. Mol. Pharmaceutics, 2008, 5(6): 927.
[42]
Baghel S, Cathcart H, Redington W, O’Reilly N J. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2016, 104: 59.
[43]
Marsac P J, Konno H, Taylor L S. Pharm. Res., 2006, 23(10): 2306.
[44]
Zhou D L, Zhang G G Z, Law D, Grant D J W, Schmitt E A. J. Pharm. Sci., 2002, 91(8): 1863.
[45]
Carpentier L, Desprez S, Descamps M. J. Therm. Anal. Calorim., 2003, 73(2): 577.
[46]
Rault J. J. Non Cryst. Solids, 2000, 271(3): 177.
[47]
Johari G P, Goldstein M. J. Chem. Phys., 1970, 53(6): 2372.
[48]
Yu L. Adv. Drug Deliv. Rev., 2001, 48(1): 27.
[49]
Kothari K, Ragoonanan V, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2014, 11(9): 3048.
[50]
Bhardwaj S P, Arora K K, Kwong E, Templeton A, Clas S D, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2013, 10(2): 694.
[51]
Bhardwaj S P, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2012, 9(11): 3209.
[52]
Meng F, Gala U, Chauhan H. Drug Dev. Ind. Pharm., 2015, 41(9): 1401.
[53]
Mehta M, Ragoonanan V, McKenna G B, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2016, 13(4): 1267.
[54]
Vyazovkin S, Dranca I. J. Phys. Chem. B, 2005, 109(39): 18637.
[55]
Aso Y, Yoshioka S, Kojima S. J. Pharm. Sci., 2004, 93(2): 384.
[56]
Aucamp M, Milne M, Liebenberg W. AAPS Pharmscitech, 2016, 17(5): 1100.
[57]
Ngai K L, Magill J H, Plazek D J. J. Chem. Phys., 2000, 112(4): 1887.
[58]
Rodríguez-Hornedo N, Murphy D. J. Pharm. Sci., 1999, 88(7): 651.
[59]
Guo Y S, Byrn S R, Zografi G. J. Pharm. Sci., 2000, 89(1): 128.
[60]
Kawakami K, Miyoshi K, Tamura N, Ida Y, Yamaguchi T. J. Pharm. Sci., 2006, 95(6): 1354.
[61]
Tang X C, Pikal M J, Taylor L S. Pharm. Res., 2002, 19(4): 477.
[62]
Gordon M, Taylor J S. J. Appl. Chem., 2007, 2(9): 493.
[63]
Sugisaki M, Suga H, Seki S. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1968, 41(11): 2591.
[64]
Miller D P, Lechuga-Ballesteros D. Pharm. Res., 2006, 23(10): 2291.
[65]
Rumondor A C F, Jackson M J, Taylor L S. Cryst. Growth Des., 2010, 10(2): 747.
[66]
Han J, Wei Y, Lu Y, Wang R, Zhang J, Gao Y, Qian S. Expert Opin. Drug Deliv., 2020, 17(10): 1411.
[67]
Kawakami K. Pharmaceutics, 2019, 11(5): 202.
[68]
Edueng K, Bergstrom CAS, Grasjo J, Mahlin D. Pharmaceutics, 2019, 11(9): 425.
[69]
Crowley K J, Zografi G. J. Pharm. Sci., 2002, 91(2): 492.
[70]
Surana R, Pyne A, Suryanarayanan R. Pharm. Res., 2004, 21(7): 1167.
[71]
Ghebremeskel A N, Vemavarapu C, Lodaya M. Pharm. Res., 2006, 23(8): 1928.
[72]
Joshi A B, Patel S, Kaushal A M, Bansal A K. Adv. Powder Technol., 2010, 21(4): 452.
[73]
Rams-Baron M, Wojnarowska Z, Grzybowska K, Dulski M, Knapik J, Jurkiewicz K, Smolka W, Sawicki W, Ratuszna A, Paluch M. Mol. Pharmaceutics, 2015, 12(10): 3628.
[74]
Thakral N K, Mohapatra S, Stephenson G A, Suryanarayanan R. Mol. Pharmaceutics, 2015, 12(1): 253.
[75]
Imamura K, Nomura M, Tanaka K de Kataoka N, Oshitani J, Imanaka H, Nakanishi K. J. Pharm. Sci., 2010, 99(3): 1452.
[76]
Zhang GGZ, Law D, Schmitt EA, Qiu Y. Adv. Drug Delivery Rev., 2004, 56(3): 371.
[77]
Lust A, Lakio S, Vintsevits J, Kozlova J, Veski P, Heinämäki J, Kogermann K. Int. J. Pharm., 2013, 456(1): 41.
[78]
Hancock B C, Shamblin S L, Zografi G. Pharm. Res., 1995, 12(6): 799.
[79]
Metre S, Mukesh S, Samal S K, Chand M, Sangamwar A T. Mol. Pharmaceutics, 2018, 15(2): 652.
[80]
Han R, Xiong H, Ye Z, Yang Y L, Huang T H, Jing Q F, Lu J H, Pan H, Ren F Z, Ouyang D. J. Control. Release, 2019, 311/312: 16.
[81]
Löbmann K, Grohganz H, Laitinen R, Strachan C, Rades T. Eur. J. Pharm. Biopharm., 2013, 85(3): 873.
[82]
Schilling S U, Bruce C D, Shah N H, Malick A W, McGinity J W. Int. J. Pharm., 2008, 361(1/2): 158.
[83]
Gao Y, Liao J, Qi X, Zhang J J. Int. J. Pharm., 2013, 450(1/2): 290.
[84]
Heng W L, Su M L, Cheng H, Shen P Y, Liang S J, Zhang L H, Wei Y F, Gao Y, Zhang J J, Qian S. Mol. Pharmaceutics, 2020, 17(1): 84.
[85]
Qian S, Li Z, Heng W L, Liang S J, Ma D, Gao Y, Zhang J J, Wei Y F. RSC Adv., 2016, 6(108): 106396.
[86]
Knapik J, Wojnarowska Z, Grzybowska K, Jurkiewicz K, Tajber L, Paluch M. Mol. Pharmaceutics, 2015, 12(10): 3610.
[87]
Li B, Konecke S, Wegiel L A, Taylor L S, Edgar K J. Carbohydr. Polym., 2013, 98(1): 1108.
[88]
Wang R N, Han J W, Jiang A, Huang R, Fu T M, Wang L C, Zheng Q, Li W, Li J S. Int. J. Pharm., 2019, 561: 9.
[89]
Qian S, Heng W L, Wei Y F, Zhang J J, Gao Y. Cryst. Growth Des., 2015, 15(6): 2920.
[90]
Wang S R, Heng W L, Wang X J, He X S, Zhang Z F, Wei Y F, Zhang J J, Gao Y, Qian S. Int. J. Pharm., 2020, 588: 119793.
[91]
Trasi N S, Byrn S R. AAPS Pharmscitech, 2012, 13(3): 772.
[92]
Buckton G, Darcy P. Int. J. Pharm., 1995, 121(1): 81.
[93]
Overhoff K A, McConville J T, Yang W, Johnston K P, Peters J I, Williams R O. Pharm. Res., 2008, 25(1): 167.
[94]
Be?rzi?š K, Suryanarayanan R. Cryst. Growth Des., 2018, 18(2): 839.
[95]
Rams-Baron M, Pacułt J, Jędrzejowska A, Knapik-Kowalczuk J, Paluch M. Mol. Pharmaceutics, 2018, 15(9): 3969.
[96]
Mah P T, Novakovic D, Saarinen J, Landeghem S, Peltonen L, Laaksonen T, Isomäki A, Strachan C J. Pharm. Res., 2017, 34(5): 957.
[97]
Wu T, Sun Y, Li N, de Villiers M M, Yu L. Langmuir, 2007, 23(9): 5148.
[98]
Novakovic D, Peltonen L, Isomäki A, Fraser-Miller S J, Nielsen L H, Laaksonen T, Strachan C J. Mol. Pharmaceutics, 2020, 17(4): 1248.
[99]
Jones E C L, Bimbo L M. Pharmaceutics, 2020, 12(3): 214.
[100]
Descamps M, Willart J F. Int. J. Pharm., 2018, 5421-2: 186.
[101]
Szklarz G, Adrjanowicz K, Tarnacka M, Pionteck J, Paluch M. J. Phys. Chem. C, 2018, 122(2): 1384.
[102]
Inoue Y, Iohara D, Sekiya N, Yamamoto M, Ishida H, Sakiyama Y, Hirayama F, ARIMA H, Uekama K. Int. J. Pharm., 2016, 509(1/2): 338.
[103]
Inoue Y, Sekiya N, Yamamoto M, Iohara D, Hirayama F, Uekama K. Chem. Pharm. Bull., 2015, 63(5): 318.

基金资助

国家自然科学基金项目(81703712)

国家自然科学基金项目(81773675)

国家自然科学基金项目(81873012)

“双一流”高校建设项目(CPU2018GY11)

“双一流”高校建设项目(CPU2018GY27)

PDF (2650KB)

6753

访问

0

被引

详细
导航
相关文章

/

〈 〉

地址：北京中关村北四环西路33号
邮编：100190
电话：010-82627757
传真：010-82627757
E-mail：progchem@mail.las.ac.cn
网址：http://www.progchem.ac.cn
  • 扫一扫，关注本刊公众号
    • 　
    版权所有：《化学进展》编辑部