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有机小分子荧光探针对甲醛的识别及其应用

王学川 ,  王岩松 ,  韩庆鑫 ,  孙晓龙

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (9) :1496-1510

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化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (9) :1496-1510 DOI: 10.7536/PC201116
综述
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有机小分子荧光探针对甲醛的识别及其应用

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Small-Molecular Organic Fluorescent Probes for Formaldehyde Recognition and Applications

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摘要

甲醛不仅用作工业化学品,也是调节人体生理活动的必要代谢产物。但是,人体从外环境过量的摄入甲醛或者内环境甲醛代谢的不平衡,会造成器官癌变和老年痴呆等重大疾病。有机小分子荧光探针以其高灵敏度、高选择性、可视化和原位检测等特点,使其在生物体内外甲醛检测和生物成像领域具有应用优势,同时也为实际产品中甲醛的痕量检测提供一种新方法。近五年来,甲醛荧光探针得到了快速的发展。本文主要从甲醛荧光探针的反应类型、生物体中甲醛的荧光成像以及在实际样品(商品)检测应用三个方面,介绍有机小分子荧光探针对甲醛的识别和应用。最后总结指出,不同类型的有机小分子荧光探针在不断开发、结构优化和光学性能提升及满足辅助生物医学方向长期性研究的同时,也能拓展应用范围,达到短期内对实际产品中甲醛快速(原位)检测的目的。

Abstract

Formaldehyde (FA) is not only used as a basic chemical for industrial products, but also a necessary metabolite for regulating human physiological activities. However, excessive intake from the external environment or unbalanced metabolism homeostasis of the internal environment would cause critical diseases to the human body such as organ cancers, Alzheimer̓s disease and so on. The high sensitivity and selectivity with visualization and in-situ detection by means of small-molecular fluorescent probe, provides superiority for identification of FA and biological image in vitro and in vivo, and a new detection method for the trace detection of FA in real products as well. In the past five years, fluorescent probes of FA have developed rapidly. This article mainly reviews the research progress of fluorescent probes for FA recognition and applications, including the general reaction mechanisms and the applications in organisms and samples with commercial products. It is concluded that the small molecular fluorescent probes should be continuously improved in structures and optical characteristics to not only assist long-term research in biomedicine, but also lead to the achievable goals of fast (in situ) detecting FA in practice from actual products.

Contents

1 Introduction

2 Reaction mechanisms of FA fluorescent probes

2.1 The 2-aza-Cope rearrangement

2.2 The methylenehydrazine

2.3 The formimine and others

3 Fluorescence imaging applications

3.1 For cell imaging

3.2 For tissue imaging

3.3 For in vivo imaging

4 Detections of FA in samples(products)

4.1 In food

4.2 In air

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

甲醛 / 荧光探针 / 反应机理 / 生物成像 / 实际应用

Key words

formaldehyde / fluorescent probe / reaction mechanisms / bio-imaging / practical applications

引用本文

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王学川, 王岩松, 韩庆鑫, 孙晓龙. 有机小分子荧光探针对甲醛的识别及其应用[J]. 化学进展, 2021, 33(9): 1496-1510 DOI:10.7536/PC201116
Xuechuan Wang, Yansong Wang, Qingxin Han, Xiaolong Sun. Small-Molecular Organic Fluorescent Probes for Formaldehyde Recognition and Applications[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(9): 1496-1510 DOI:10.7536/PC201116

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1 引言

甲醛,一种广泛存在于自然界的化学活性物质。在工业界一直用于高分子合成(胶黏剂、树脂和皮革复鞣剂等),还作为塑料制品、木材家具、装饰材料、皮革毛皮和絮凝材料等方向的生产或加工原料;或直接用于生物防腐、日用品抗菌和织物表面处理等[1⇓⇓⇓⇓⇓~7]。此外,甲醛也是一种人体生理代谢的信号分子。在生物代谢过程中,例如丝氨酸的剪切或者DNA、RNA和组蛋白的脱甲基化,不断产生甲醛。在四氢叶酸(THF)介导和醇脱氢酶5(ADH5)、醛脱氢酶2(ALDH2)等的催化作用下,转化成甲酸盐,被人体吸收或排除,实现了1C源在人体遗传物质和蛋白质骨架间的传递。同时,为保证内环境的稳定,甲醛浓度维持在合理的范围:血液50 ~ 100 μmol/L,大脑 ~ 300 μmol/L,细胞内200 ~ 400 μmol/L,但患癌部位的甲醛浓度会上升至800 μmol/L[8⇓⇓⇓~12]。医学研究表明,对于外部环境摄入的过量甲醛,主要积累在鼻腔等呼吸系统中;对于内源性甲醛,则会出现在所有细胞组织中,特别是在神经系统中,它起着管控记忆和认知的功能。甲醛含量的异常,会对人体造成显而易见的危害,不仅潜在性诱发癌症、白血病和阿尔茨海默症,还是一种遗传毒剂,造成人体骨髓衰竭(BMF)和基因突变(fancd2 和Aldh2)[13,14]。因此,甲醛早已被国际癌症机构(IARC)列为致癌物(2004年)和造成白血病的成因之一(2012年)。但是外部甲醛的致病性在国际医学界仍具有争议[15,16],结果有待进一步验证。

目前传统检测甲醛的方法,主要包括了放射性分析法(Radiometric method)[17]、高效液相色谱法(High-performance liquid chromatography, HPLC)[18]、预浓缩-化学电离质谱(Preconcentration-chemical ionization mass spectrometry, PCI-MS)[19]、气相色谱-质谱联用(Gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)[20]和比色法(Colorimetric method)[21]等,但是这些方法不仅存在仪器价格昂贵、操作复杂和耗时长的问题,还会对样品造成不可修复的损坏且检测灵敏度和选择性有待提高。

化学传感,根据靶向性或多样性设计原则和策略,融合化学、生物和物理等多学科,形成了以实现分子识别、揭示生理活动过程和解决生物医学问题为目标的体系[22⇓⇓~25]。其中,反应型有机小分子荧光探针作为化学传感器的重要分支之一,具有操作简便、识别速率快、灵敏度和选择性高和对生物样品非破坏性等明显优势,受到了日益广泛的关注。通过设计探针结构、提出有效的有机合成路线,并借助于计算模拟电子在共轭-推拉骨架的离域和能级变化情况,或利用分子自组装等方式,使得新的合成反应更加合理和简化[26⇓~28]。在光学响应实验中,若探针对分析底物识别反应,发挥出高灵敏度和选择性的优势,即可定量底物浓度。同时,在多光子或近红外荧光成像下,生物体可展现出更高的时空分辨率,与常规单光子成像相比,细胞和组织的实时成像效果更优异[29⇓~31]。此外,对于效果显著、结构简单和使用方便的荧光探针,还可以用作实际样品(商品)中有害物的检测,奠定了构建新型荧光检测方法的基础[32⇓~34]。

近五年,利用有机小分子荧光探针对甲醛的识别和应用发展迅猛。形成了从生物医学入手,向实际生活扩展的势头,因此具有更广泛的现实意义。本文全面综述了甲醛荧光探针的研究进展,重点包括反应类型、在生物体中甲醛的荧光成像以及对实际样品(商品)中甲醛检测的应用,并对甲醛荧光探针的发展进行了总结和展望。

2 甲醛荧光探针的反应类型

甲醛荧光探针与目标物甲醛,主要是探针上识别基团的氨基与甲醛上的羰基发生缩合反应,经历结构重排、脱水、释放出荧光团骨架内荧光信号的过程;或不发生重排,通过减弱PET等方式进而恢复荧光团信号的过程。以此反应原理为基础,根据与甲醛反应之后探针结构的变化,可以分类为:2-aza-Cope重排型、亚甲基肼型、甲亚胺型及其他类型。探针荧光变化的内在光物理机制,包括了光致诱导电子转移(Photo-induced electron transfer, PET)、分子内电荷转移(Internal charge transfer, ICT)、聚集诱导发光(Aggregation-induced emission, AIE)、激发态分子内质子转移(Excited-state intramolecular proton transfer,ESIPT)和荧光共振能量转移(Förster resonance energy transfer,FRET)等多种经典机理[35⇓~37]。下文将从上述的三种主要类型中,遴选出代表性成果,针对基础性结构设计和响应机理方面,进行简要阐述,总结见表1。

2.1 2-aza-Cope 重排型

在加热条件下(如37 ℃),高烯丙基胺基与甲醛作用,发生可逆缩合反应生成不稳定的亚胺中间体,该中间体通过电荷作用,促进烯丙基胺基[3,3]-σ键迁移重排、水解,释放出荧光团信号。关于2-aza-Cope 重排型的甲醛荧光探针,早期是以罗丹明为荧光团母体的结构进行报道的。2015年,Chan等[38]设计和开发了首例硅杂罗丹明基的甲醛荧光探针1(图1)。

探针1包含的猝灭基团(4-硝基苄基),通过供体激发-光致电子转移(d-PET)效应,很好地降低了探针的背景荧光,反应之前不会产生自荧光的干扰。与甲醛作用之后,经历缩合、重排和水解过程,伴随着4-硝基苄基的离去,阻断了PET过程,荧光恢复。光学性质考察结果表明,探针1对甲醛具有高的灵敏度和良好的选择性:对0.25/5 mmol/L的甲醛分别有大约7/33.5倍的荧光增强,并且不受其他物质和条件(醛类、活性硫、活性氧和pH(7.0 ~ 10.4))的干扰。

此外,Chang等[39]同期报道了探针2(图2)。相比而言,探针2不但对甲醛保持着高灵敏度和良好的选择性,而且结构上更简单(无猝灭基团),水溶性更好。此后,Chang等[40,41]继续改进探针的结构,开发了一系列从紫外区到可见光范围内激发波长的2-aza-Cope 重排型甲醛荧光探针。例如探针3和4,结构上主要是通过对识别基团3、4号位分别引入甲基和二甲基,并与含氧的烷基连接起荧光团骨架。结果,与甲醛的反应除了经历2-aza-Cope 重排,还发生了自发的β-消除,生成酚,与荧光团作用产生更强的荧光。此系列探针识别基团的改进,提升了反应活性和荧光团的发光效率,为后续科研工作者在结构设计方面提供了指导。

后续,探针结构设计趋向于简易精巧,以比率型探针为主,实用性强,参考内标的引入可最大化避免外部环境的干扰,保证了其良好的灵敏度和稳定性。其中,以萘及其衍生物(喹啉和香豆素)为荧光团母体而设计是重要的一类[42⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓~50]。2016年,Lin等[42]开发出了一种比率型甲醛荧光探针5(图3)。探针5的构建是以6-羟基萘为荧光团,一步合成完成。在与甲醛作用时高烯丙基胺基变为具有强吸电子能力的醛基,吸引羟基处电子迁移,在形成内部电荷转移(ICT)过程中,激发了荧光团,波长红移产生比率信号:在λem为359 nm处荧光强度降低,同时λem为451 nm处荧光强度增高。探针5(10 μmol/L)与300当量的甲醛反应,其荧光强度比(I451/I359)的增加高达53.2倍,且在pH值4 ~10的范围内保持稳定。

Qian等[43]报道了一种可用于植物中甲醛成像的比率型荧光探针6(图4),它的荧光团母体选择了具有优异光物理和化学性质的N,N-二甲基喹啉结构。与探针5相比,同样经历了2-aza-Cope 重排反应及ICT过程,但是探针6-a的比率信号I570/I495处于更长的发射波长位置,红移了大约120 nm。结果,除了避免外部环境的干扰,还可避免生物组织中自发荧光背景的干扰。因此,探针6具有更宽泛的酸碱适用范围(pH值3 ~ 11)及更低的检测限(0.5 μmol/L)。这些优势为植物组织中生物成像的扩展提供了更加有利的因素。

Chang等[44]还借助2-aza-Cope 重排反应平台,探索了一系列氨基香豆素基比率探针7a ~ c(图5)。通过设计荧光团上X基和识别基团上R基的不同,以期优化出光学性质更优异和响应速率更快速的探针。其中,以探针7a为对照结构,即识别基团上的R基为H原子。经验证,探针7a(10 μmol/L)对甲醛(100 μmol/L)仅有弱的比率增强(1.6倍)且反应速率低(0.017 L·mol-1·s-1)。但是,H原子被替换为Me(甲基)后,相同条件下,探针7b增加了3.2倍的比率增强和7倍的反应速率。这是由于索普·英戈尔德效应(Thorpe-Ingold effect)加速了2-aza-Cope 重排反应中成环过渡态的转换,从而提高了反应动力学和热力学效率。在此基础上,再将X基的羟丙基侧链替换为含有酰胺基和醚键的亲水长链(7c)。亲水改性后,探针7c比7b不仅加强了均质染色和亚细胞定位且对甲醛有更高的比率增强(6倍),进一步提高了对生物组织中甲醛检测的灵敏度。

同时,其他课题组还设计和合成多种不同荧光团结构的探针[51⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓~67],大部分简化合成的同时保证了光物理化学性质的稳定,为生物细胞组织和实际样品(商品)的双重检测提供了更加丰富的选择。

2.2 亚甲基肼型

在常温条件下,肼上的氨基与甲醛作用,生成含有席夫碱类结构的亚甲基肼,使得PET过程减弱从而荧光恢复。关于亚甲基肼型的甲醛荧光探针,最早是以喹啉基荧光团为母体的结构进行报道。2015年,Yu等[68]基于PET机理,设计和合成8-羟基喹啉衍生物基的探针8(图6)。反应前,由于肼基上孤对电子离域形成强的PET效应,猝灭了基团上的荧光发射,只有微弱的荧光。但是与甲醛缩合反应后,PET路径受到了抑制,荧光打开。经验证,此探针的检测限为0.9 μmol/L,但是对甲醛的选择性有待提升。

此后,1,8-萘酰亚胺由于其优异的光稳定性和高量子产率,被广泛用于设计甲醛荧光探针的荧光团骨架结构[69⇓⇓⇓⇓⇓⇓~76]。其中,较经典的是以4-位肼基为识别基团的基于PET机理设计和合成的双光子探针9(图7)。Lin等[69]首次报道了这种荧光探针9b。经考察,探针9系列具有优异的光物理性质,其中荧光强度最高可达900倍的增强,还具有高的反应速率(0.39 min-1)和低检测限(0.71 μmol/L)。此外还具有良好的选择性和pH稳定性(弱酸到中性)。通过调整结构,制备出了更加适应癌细胞及细胞器定位和成像的探针9c~e[71⇓~73]。在此基础上,Yuan等[75]通过结合罗丹明基荧光团合成了一种快速响应型甲醛荧光探针9f,其对甲醛的响应时间从前期的30 min左右缩短到了5 min,具有更低的检测限(0.21 μmol/L)。Zhou等[76]开发的比率型探针9g,通过1,8-萘酰亚胺荧光团(能量受体)与双光子荧光团(能量供体)的非共轭连接,增加了以FRET为机制的内部能量转化,将甲醛的响应时间再次缩短到了65 s,检测限可达(5.8 ± 0.2) nmol/L。

此外,还有不同结构的亚甲基肼型探针[77⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓~90]。发展趋势上,对甲醛响应的光物理机制更丰富和成熟,除PET和FRET,还有ICT和ESIPT等,分别对甲醛的选择性、灵敏度和响应速度进行了提升,提供了更广阔的应用前景。

2.3 甲亚胺及其他类型

类似地,在常温条件下,探针上的自由氨基与甲醛作用,发生缩合反应生成席夫碱,抑制氨基上的电子转移过程,形成环式或端链结构的甲亚胺基团,释放出荧光团信号。对于甲亚胺型甲醛荧光探针,发展时间较长,结构多样化,早期仍然是以罗丹明为荧光团母体的结构形式进行报道[91⇓~93]。

2011年,Han等[91]设计和合成了一种基于罗丹明B衍生物的甲醛荧光探针10(图8)。反应中,氨基与醛类反应形成席夫碱中间体,促进分子内脱氧内酰胺开环,生成含有咪唑烷的罗丹明产物,1 h内显色且发出荧光,实现了对多种烷基醛和芳香族醛的选择性检测。此后发展出了两种超快检测甲醛的荧光探针,分别在5 min和10 s内快速响应形成环状的咪唑产物且对单一甲醛的选择性有所提升[92,93]。

此后,出现了以BODIPY染料为荧光团的甲亚胺型甲醛荧光探针[94⇓~96]。其中,Lv等[94]设计和合成了一种鲜有报道的荧光“关闭”型荧光探针11(图9)。探针11与甲醛反应,经历了醛-氨可逆缩合反应后,形成甲亚胺,荧光强度减弱。荧光猝灭的原因是生成的C＝N键发生了异构化和旋转,从而导致探针荧光的“关闭”。通过增加溶液的黏度,抑制了异构化和旋转,荧光“开启”。探针11对甲醛的可逆检测特性,实现了至少3次的循环使用价值。此探针在甲醛0 ~ 500 μmol/L 的检测范围内存在良好的线性关系(R2 = 0. 9991)和较低检测限(50 nmol/L)。

在其他报道的甲亚胺型反应中[97⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓~105],Yin等[97]介绍了一种可在弱酸性条件下实现甲醛检测的比色探针12(图10),它是以花菁衍生物为荧光团,乙二胺作为甲醛识别基团。在弱酸性条件下(pH值3 ~ 6),探针12与甲醛接触,颜色明显由蓝变绿。但是在中性或碱性条件下,溶液始终为蓝色。此外,探针12对甲醛的响应时间短(30 s),并具有良好选择性。

甲醛荧光探针除上述三种主要类型之外,还有其他类型[106⇓⇓~109]。这里重点介绍一类在可逆条件下,实现对二氧化硫和甲醛同时检测的探针,用以研究二氧化硫和甲醛的动态变化及相互作用关系[106⇓~108]。其中一例是首次报道的探针13(图11),它以咔唑为荧光团,苯并吡啶单元为二氧化硫的识别位点。反应机理是:二氧化硫经迈克尔加成反应加合在苯并吡啶单元上,加入甲醛后,由于迈克尔加成反应的可逆性,且咔唑中的乙胺基部分促进了亚硫酸盐的脱落,并被甲醛捕获,促进了逆向平衡的进行。光学性质为:随着二氧化硫浓度的增加(0 ~ 50 μmol/L),在发射波长λem= 630 nm处荧光强度减弱,λem= 370 nm处荧光强度增强,可见光下溶液由紫红色变为无色;之后,随着甲醛浓度的增加(0 ~ 200 μmol/L),两处荧光强度恢复到原位,可见光下溶液由无色变为紫红色。此过程可在65 s的极短时间内实现一次循环,可重复使用9次。

3 生物体内的荧光成像应用

鉴于甲醛荧光探针对生物组织实时成像,可发挥高时空分辨的可视化功能性,因此还可用于研究甲醛在生物体内浓度变化和生理代谢等问题。在生物体中的应用,主要是以细胞、组织和活体为研究目标,以研究甲醛浓度变化为主。以下举例,选择了几种常见的动物及植物模型,介绍不同类型的生物成像,总结见表1。

3.1 细胞内甲醛的检测

对于细胞内的荧光成像,包括对外源性和内源性甲醛的检测。Chan等[38]报道的探针1(图12上),用于对人胚胎肾细胞(HEK293)的成像,设计了一个对照组和三个实验组,蓝色荧光发生了逐步增强的趋势,实现了检测外源性甲醛的目的。实验过程,先将探针1(2 μmol/L)与细胞在37 ℃下孵育8 min,然后分别用含0、1、2.5和5 mmol/L 甲醛的缓冲溶液处理3 h。随着甲醛浓度的增加,HEK293细胞呈现出荧光逐渐增强的趋势。不同于正常细胞,Chang等[39]还将探针2(图12下)用于甲醛含量相对较高(700 ~ 800 μmol/L)的人乳腺癌细胞(MCF7),设计了一个对照组和两个实验组,红色荧光发生了衰减,实现了检测内源性甲醛的目的。实验过程将空白癌细胞和实验组癌细胞(用不同强度的甲醛抑制剂TCP和GSK处理),与探针2(10 μmol/L)在37 ℃下孵育60 min。

通过荧光共聚焦成像后发现,空白癌细胞保持着较强的荧光,且强度高于加入甲醛抑制剂的癌细胞,从而证明了探针2可以实现疾病模型下内源性甲醛的检测。此项成像研究方式,为不同正常细胞和癌细胞内的甲醛检测提供了参考。但由于缺乏足够的实验组,总体上只是定性分析,并未定量检测未知细胞内的甲醛浓度,为医学研究提供依据。

3.2 组织内甲醛的检测

此外,甲醛荧光探针也被应用于生物组织切片(肝脏、肾脏和植物根尖等)的荧光成像。例如,Lin等[69]首次将荧光探针9b用于组织(肝)的双光子(880 nm)成像。对于0 ~ 60 μm深度的肝组织切片,设计了一个对照组和两个实验组,结果产生了绿色荧光的变化(图13)。其中,对第一组空白样成像后无明显变化;在第二组实验组中,先加入甲醛抑制剂NaHSO3,经过30 min后再与探针9b(10 μmol/L)孵育1 h,成像后也无明显荧光,说明抑制剂处理后甲醛含量减少;在第三组实验组中,直接与探针9b(10 μmol/L)孵育1 h,成像后产生了明显的绿色荧光。结果说明了探针9b能够通过双光子成像的方式,实现对活体组织中生理浓度甲醛的检测。双光子成像下,较低的能量保证了细胞的完整性和光子在组织内的渗透能力,首次实现了组织内的甲醛荧光成像。并且新的甲醛抑制剂NaHSO3的发现和使用,为今后甲醛生物成像方面的研究提供了便利。

此外,Qian等[43]将开发的比率型探针6首次用于植物拟南芥根尖组织的成像,荧光发生了由绿变红的趋势。如图14所示,在第一组对照组中,根尖组织与探针6(50 μmol/L)处理45 min;在第二组实验组中,再用甲醛(3 mmol/L)孵育2 h。成像后发现探针6能很好地渗透到根尖组织内,产生了均匀而强烈的初始绿色荧光。而对照组的红色通道荧光强度较弱,表明根尖组织中的生理甲醛含量较低。但是加入外部甲醛后,产生强烈的红色荧光,且比率信号I红/I绿明显增强,表明探针6能够监测到拟南芥根尖组织内甲醛含量的变动。比率探针的使用,为避免外部环境干扰,精确检测动物和植物组织内甲醛浓度提供了可能。

3.3 活体内甲醛的检测

对于活体成像,You等[58]将报道的比率型探针14针对活体斑马鱼进行实验,设计了一个对照组和三个实验组,荧光发生了由蓝变绿的趋势。如图15所示,在第一组对照组中,用探针14(5 μmol/L)孵育3 h后成像,从绿色通道内收集到了微弱的荧光信号,表明在斑马鱼体内检测到了内源性甲醛;在第二组实验组中,先用NaHSO3清除甲醛,再通过同样的方式加入探针14,无绿色荧光产生,验证了第一组实验的结论;在此基础上,补加不同高浓度(1和2 mmol/L)的甲醛处理第二组实验组,作为第三、四组实验组,3 h后,发现蓝色荧光消失,绿色荧光随外源性甲醛浓度的增加而增强,说明高浓度的甲醛将NaHSO3消耗完全后,又再次被探针识别。整体上,实现了对斑马鱼中内源性和外源性甲醛的活体检测。但是依然只是突出外源性甲醛浓度的变化对探针荧光强度的影响,未实现高灵敏度检测细胞实际内源性甲醛浓度的目标。

最后,Chang等[41]将首次报道的近红外荧光探针15(图16)用于麻醉的活体小鼠的深度组织成像,设计了一个对照组和三个实验组,荧光发生了由蓝变红的趋势。在第一个对照组中,小鼠腹膜内注射了水;在第二个实验组中,注射了甲醛(2.5 mg/kg);在第三个实验组中,注射了相同量的甲醛和甲醛清除剂NaHSO3;在第四个实验组中,仅注射了甲醛清除剂NaHSO3;每组样品,再分别注射探针15(100 μmol/L)。与空白样相比,注射了甲醛和NaHSO3或只有NaHSO3的小鼠,荧光没有明显不同,仅注射甲醛的小鼠荧光有约3倍的增强。结果表明,探针15成功实现了对小鼠活体内甲醛变化的检测。虽然近红外探针的使用,最大化地避免了对活体器官的破坏和较好的光子渗透深度,但是主要还是采用类似之前介绍的对细胞和组织的研究方式(外部添加甲醛),缺乏对生理代谢过程和病体内部的深入研究。

4 实际样品(商品)中甲醛的检测

由于有机小分子荧光探针在复杂溶液体系中,能够实现快速、高灵敏度和高选择性地检测出甲醛,因此可以用于实际样品(商品)中甲醛残留的痕量检测。主要包括食品和甲醛气体的检测,全面总结见表1。

4.1 食品中甲醛的检测

甲醛会用作防腐剂(或非法),以延长食品的保存时间,或者改变食品的颜色和气味来吸引消费者,由此造成的甲醛残留会严重威胁人体健康。Li等[68,98]报道了两种探针8和16(图17)用于市售干货中甲醛的检测。分别将5 g样品(鱿鱼丝、鱼片、腐竹和紫菜),切碎后在水中浸渍12 h,离心取上清液。在两种探针初步检测下,得出两批样品中的甲醛含量分别为30/53.28 mg/kg(鱿鱼丝),11/14.80 mg/kg(鱼片),8.3/10.75 mg/kg(腐竹)和83/171.2 mg/kg(紫菜),但是并没有参照准确结果进行对比与评价。仅从两种探针的检测结果比较来看,探针8(亚甲基肼型)的选择性要优于探针16(甲亚胺型)。

在高温生产过程中,氨基酸与还原性糖发生Maillard反应会生成甲醛,造成产品污染。Zeng等[60]将开发的探针17(图17),用于检测太妃糖中的甲醛并对比了标准高效液相色谱(HPLC)分析结果。超市中的四种太妃糖,分别取2 g样品溶解在8 mL去离子水中,加入Zn(AcO)2(1 mL, 0.1 mol/L)和K4Fe(CN)6 (1 mL,0.1 mol/L),离心取上清液。使用探针17初步检测后得出四种样品中的甲醛含量分别为5.2、2.1、5.4和2.4 mg/kg,HPLC分析结果为2.5、2.1、2.7和2.1 mg/kg。结果对比表明:2号和4号样品在两种检测方法下,甲醛含量基本吻合;1号和3号样品的检测结果也在同一数量级,从而验证了探针17用于检测太妃糖中甲醛含量的可靠性。

此外,还有对菌类和肉类食品的检测。例如,香菇可以通过连续的催化过程产生内源甲醛,Lin等[92]将开发的探针18用于检测香菇中的甲醛,并对比了标准的酚试剂(MBTH)法(图18)。从当地市场取样,进行简单的超声萃取和离心处理,得到含甲醛的测试水样。通过探针18的初步检测(图18d),得出水样中甲醛含量为(2.1±0.1) μmol/L,等同于(23.6±1.2) mg/kg甲醛在干蘑菇中的含量。为了验证检测结果的可靠性,采用了MBTH法检测萃取水样中的甲醛含量(图18a~c),得出甲醛含量为(21.9±0.4) mg/kg,与荧光法检测结果基本一致,验证了该法的可靠性。

4.2 空气中甲醛的检测

甲醛也是一种主要的室内污染物之一。目前为止,探针可被负载到滤纸条、织物纤维和硅胶板上作为甲醛的显色和荧光指示剂。与甲醛气体作用发生的显色或荧光的变化,为定性分析甲醛和跟踪宽浓度范围内的实际室内甲醛气体提供了思路。

Lin等[92]将负载了探针18(图19)的滤纸条沾湿(DMF溶液),分别悬置在含甲醛溶液(37 wt%)和蒸馏水的称量瓶内。10 s后,悬置在甲醛上方的滤纸条快速变成了红色,在紫外灯下也能观察到明显的荧光变化(图19 a, b)。随后,又将同样处理过的滤纸条分别放置在通风的室内和胶合板桌的抽屉内,5 min后,发现放置在胶合板抽屉内的滤纸条变红,在紫外灯下产生了更强烈的荧光(图19 c, d)。Li等[57]还将AIE探针负载在了纺织物和棉花上。检测结果对比发现,相同条件下,负载在棉花上的探针对甲醛的荧光响应强度较高,优于在纺织物上。

不同于以上纤维基负载基质,Yin等[56]将AIE探针19(图20)负载在高性能薄层色谱硅胶板(HPTLC)上,借助AIE探针可在固体状态下产生荧光的优势,实现对甲醛气体高灵敏度、选择性且便携快速检测的目的。实验过程为:分析物溶液(甲醛)被加入到气体分散装置内,气体挥发后在泵作用下,缓慢进入到放置了HPTLC的测试舱内,当甲醛仪表显示舱内甲醛气体含量稳定后,经过60 min反应,通过肉眼可观察到荧光变化。实验最终得到甲醛气体含量的检出限为0.036 mg/m3,优于世界卫生组织(WHO)的要求(0.1 mg/m3),并且不受温度(20 ~ 30 ℃)和湿度(25% ~ 40%)影响。但是,仅检测了甲醛气体标样,并没有从室内采样后检测实际空气中甲醛的含量。

5 结论与展望

近年来,对于2-aza-Cope 重排、亚甲基肼和甲亚胺三种类型的甲醛荧光探针,第一种报道的最多,在生物体和甲醛气体的检测应用最广泛。原因是2-aza-Cope 重排型荧光探针上的识别基团(高烯丙基胺基)具有很大的空间位阻,在与甲醛反应方面有很强的特异性,因此这类探针的选择性最好。不足之处是反应速率慢、时间长(通常大于2 h)且需加热条件。因此如何提高其反应动力学和热力学问题,是此类探针今后发展的重要目标。第二种类型的探针,虽然没有第一种探针选择性好(优于第三种),但是其制备过程相对简单,成本低且荧光团骨架光物理性质优异(如:1,8-萘酰亚胺,荧光增强倍数可高达900倍),因此除了生物方面,在食品中的甲醛检测近两年也稳步增多。第三种类型的探针出现最早,对甲醛的响应快速,在生物体外源性甲醛和实际样品(商品)检测方面都有较多的应用,但如何提高其选择性是亟需解决的问题。

从甲醛荧光探针在生物应用方向来看,目前已经实现对细胞、组织和活体等生物基础模型的内源性和外源性甲醛检测和成像,以及少量生理代谢现象的验证(如:叶酸降解和氧化损伤等[41,58]),但是缺乏甲醛定量化及病理学方面的深入研究。这要求开发出更高灵敏度和高时空分辨的近红外或者双光子甲醛荧光探针,以及结合近红外二区和光声成像等方式,扩展出针对多种病例与甲醛相关性的深入研究(已有报道探针对大脑和阿尔茨海默症的研究[9,110]),再辅助其他重要医学手段,实现对不同时期病理动态过程的实时监控。

针对实际样品(商品)的检测,荧光探针的应用近几年持续增加,主要是以食品和空气为检测目标。对食品中的检测,主要是按照简单溶液萃取后加入探针;对空气中的检测,主要是甲醛溶液挥发气体,被吸附于负载了探针的滤纸条、织物纤维或硅胶板。但是这两方面的检测存在制样过于简单,模型离实际相差较远,缺乏与标准方法比较等不足,无法全面验证荧光探针方法的实际可操作性和检测结果的可靠性。今后,除克服这些不足以外,还应朝着优化检测装置,对固体样品原位、无损检测,对实际空气样品实时检测等方面进行改进。

甲醛作为一种广泛使用的化学品,已经广泛涉及皮革纺织、木材加工、装饰材料、化妆品和医学制药等诸多领域。这些领域长期依赖于高效液相色谱(HPLC)、气质联用(GC-MS)和分光光度法等来检测甲醛,但是这些方法普遍存在仪器价格昂贵、依托国际检测标准复杂、耗时长、检测灵敏度和选择性不均衡等问题。目前荧光探针法检测甲醛,在毛皮制品和胶合板领域出现新的推广和应用[85,102]。总之,从甲醛使用的广泛性和检测手段的匮乏性来看,多个领域还具有较大拓展空间,以促进国家应用的需求及国际标准的建立。

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基金资助

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国家自然科学基金项目(21907080)

国家自然科学基金项目(21476134)

陕西省自然科学基金项目(2020JM-069)

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