基于共价有机框架材料的纳米体系在生物医学中的应用

胡子涛; 丁寅

doi:10.7536/PC201214

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (11) :1935-1946 DOI: 10.7536/PC201214

综述

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基于共价有机框架材料的纳米体系在生物医学中的应用

胡子涛 ,
丁寅 ^*

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Application of Covalent Organic Framework-Based Nanosystems in Biomedicine

Zitao Hu ,
Yin Ding ^*

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摘要

共价有机框架(Covalent organic frameworks, COFs)材料是通过动态共价化学法合成的一种高度有序的多孔晶态有机聚合物。COFs材料具有密度低、比表面积大、孔隙度可调、合成路线简单多样、功能单元和结构可设计、表面及孔道易功能化、物理化学稳定性高等主要特征,在分子吸附与分离、储能、光电、传感、催化、色谱材料、水处理材料和生物医学等方面受到了广泛关注。本文重点综述近年来基于COFs材料的体系在生物检测和成像、药物输送、光学治疗和联合治疗等生物医学领域的研究进展,并总结了目前COFs材料在生物医学领域所面临的挑战和未来的发展机遇。

Abstract

Covalent organic frameworks(COFs)is a highly ordered crystalline porous polymer synthesized by dynamic covalent chemical method. Low density, large specific surface area, adjustable porosity, simple and diverse synthesis routes, designable functional units and structures, easy functionalization of surface and pore channels, and high physicochemical stability are the main characteristics of COFs. It has received extensive attention in molecular adsorption and separation, energy storage, photoelectricity, sensing, catalysis, chromatography materials, water treatment materials and biomedicine domains. This paper focuses on the recent research progress of COFs-based nanosystems in biomedical fields, such as biological detection and imaging, drug delivery, optical therapy and combination therapy, and finally summarize the current challenges and future development opportunities of COFs in biomedical field.

Contents

1 Introduction

2 COFs for biosensors and imaging

3 COFs for drug delivery

4 COFs for phototherapy

4.1 COFs for photothermal therapy

4.2 COFs for photodynamic therapy

4.3 COFs for synergistic therapy

5 Other application of COFs

6 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

共价有机框架 / 药物输送 / 光动力治疗 / 光热治疗 / 生物成像

Key words

covalent organic frameworks(COFs) / drug delivery / photodynamic therapy / photothermal therapy / bioimaging

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胡子涛, 丁寅. 基于共价有机框架材料的纳米体系在生物医学中的应用[J]. 化学进展, 2021, 33(11): 1935-1946 DOI:10.7536/PC201214

Zitao Hu, Yin Ding. Application of Covalent Organic Framework-Based Nanosystems in Biomedicine[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(11): 1935-1946 DOI:10.7536/PC201214

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1 引言

自2005年Yaghi课题组^[1]首次报道了由共价键连接的两种多孔结晶有机材料(COF-1和COF-5)以来,共价有机框架材料(COFs)已经经历了十多年的发展。COFs是一类由H、B、C、N、Si和O等轻元素组成,通过共价键(C—C、C=N、C=N—N、C—O、C—N和B—O等)连接在一起形成的结晶型有机多孔材料^{[2⇓⇓⇓~6]}。根据拓扑学原理,对COFs材料不同的构筑单元进行设计,可以得到不同大小和形状的孔道。COFs材料的孔结构具有周期性,其孔道的形状可分为正四面体、正六边形、正方形、菱形和三角形等。选择构筑单元的几何构型和增加刚性单体来限制分子内的旋转,有助于提高COFs材料的结构稳定性。从结构维度上来看,COFs材料可以分为二维(2D)和三维(3D)COFs材料^{[7⇓⇓⇓⇓⇓~13]}。2D COFs材料通常是由一种或多种平面的构筑单元合成的层状结构的材料,因此只有一维的孔道结构。而3D COFs在其构筑单元中至少要有一个具有3D构型,通常以四面体单体为支架,通过与其他单体聚合得到。常见的COFs合成方法主要有以下5种:溶剂热合成法^{[14⇓⇓~17]}、离子热法^[18⇓~20]、微波合成法^[21~22]、室温合成法^{[23⇓⇓~26]}和物理研磨法^[27⇓~29]等。相对来说,COFs的合成方法都比较简单,同时COFs末端存在的活性官能团为COFs材料的进一步功能化提供了条件^{[30⇓⇓~33]}。

作为一种新兴的多孔晶体材料,COFs在吸附和分离^[34⇓~36]、能量储存^[37]、光电器件^[38⇓~40]、化学传感^[41⇓~43]和催化^[44⇓~46]等方面受到了广泛关注。除此之外,COFs也被用于生物成像和肿瘤治疗的相关研究^{[47⇓⇓⇓⇓⇓⇓~54]}。在纳米医学应用方面,与其他纳米体系相比,COFs具有以下特点。(1)可预设性^{[55⇓⇓~58]}:构筑单体的对称性和分子尺寸决定了COFs的形状和尺寸。通过合理的单体选择,COFs材料的拓扑结构、孔径大小以及功能性质都是可预先设计的,这一点有助于构建具有理想结构和性质的COFs诊疗体系。(2)可调控性^{[59⇓⇓~62]}:COFs骨架上的活性官能团,为COFs材料的功能化和孔道修饰提供了可能,有利于进行分子识别和药物负载。(3)高稳定性^[63⇓~65]:COFs通过共价键连接,具有良好的热稳定性和化学稳定性。(4)生物相容性:COFs的无金属特性避免了重金属离子带来的毒性,因此,基于COFs的纳米诊疗体系具有较好的生物相容性。

总之,COFs在生物医学领域具有极大的应用潜力。本文将重点介绍近几年来COFs材料体系在生物检测和成像、药物输送、光学治疗、联合治疗和免疫治疗等方面的应用,使人们对生物医学领域的COFs体系有全面的了解,并推动COFs材料与纳米医学之间的交叉研究工作。

2 生物检测和成像

共价有机框架在生物检测与成像领域具有广泛应用, 目前主要是基于荧光的传感和成像。一类是COFs自身具有荧光,直接用作荧光传感器或荧光标记, 用于细胞或生物小分子、核酸和体内代谢物等生物标志性分子的荧光检测与成像。另一类是COFs本身不发光,但可作为一些金属纳米粒或荧光染料分子的载体,提高其成像效果。

荧光COFs材料的发光性能与其结构单元、连接方式和拓扑结构密切相关。荧光COFs主要通过含有大π键共轭结构的芳香族结构单元合成,如三嗪、四嗪、芘、酞菁和卟啉等,或具有聚集诱导发光性质的单体多苯基噻咯、三苯乙烯和四苯乙烯等。常见的荧光COFs的共价键连接方式有B—O、C=N和C=N—N=C键等。相对于大块COFs材料来说^[66],薄片或点状COFs材料的荧光性能较好,因此,通过不同剥离手段得到纳米片状等COFs以提高其光致发光性能是该领域的一个研究方向。

Jiang等^[67]在2008年报道了第一个发光的半导体COF(TP-COF)。TP-COF通过2,3,6,7,10,11-六羟基三苯和二芘硼酸聚合而成,具有2D重叠结构。通过抑制大环结构的旋转而获得高量子产率(约60%),可以捕获宽波长范围的光子,实现能量转移和迁移。Trabolsi等^[21]利用简单的微波辅助方法成功地合成了三嗪基COF(TTA-DFP COF)。通过对TTA-DFP COF的液体剥离,粒子大小降低到纳米级得到TTA-DFP CONs,光致发光特性相较于剥离前提高了6倍。基于材料较强的发光性能、合适的纳米尺寸以及在生物介质中的高分散性,他们将其作为荧光探针在HeLa细胞上进行细胞标记。剥离后的TTA-DFP CONs可以作为生物成像的核探针,无需额外靶向,在30 min内通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞核,显示出强烈的蓝色信号。随着共培时间的增长,荧光强度增加,证明了材料优良的内化和成像能力。考虑到用于细胞成像的核标记普通染料非常少,TTA-DFP CONs将是一种新的选择。

双光子成像(Two-photon imaging,TPI)可以减弱光毒性,提高三维焦斑的分辨率。Zhang等^[68]使用D-π-A-π-D的发色团配置策略构建了基于苯并噻二唑和对苯二胺的COF(TPI-COF),通过提高极化电荷分布、构筑大的π共轭域、限制分子内键旋转、减弱TPI色团叠加等策略,使长程晶体域和重叠π-π叠加结构得到了极大的改善(图1)。细胞实验表明,在810 nm近红外光照射下,TPI-COF具有高效的双光子荧光性能,并可被4T1细胞吞噬。在动物模型中肿瘤组织也呈现出明显的点状荧光信号,最大探测深度可达150 mm左右,具有比普通荧光更深的组织穿透能力。

COFs材料除了本身用于生物成像外,也可用作检测或成像试剂的载体,提高其检测或成像的效果。Wang等^[69]以均苯三甲醛和对苯二胺为主要原料,通过羧甲基纤维素修饰,在25 ℃下反应72 h,制备了CMC-COF-LZU1水凝胶,Pb(Ⅱ)进一步与CMC-COF-LZU1水凝胶原位配位,通过溶剂热法生成Pb纳米粒子并附载在CMC-COF-LZU1上生成Pd NPs/CMC-COF-LZU1复合纳米微粒。由于是原位生成和负载Pd纳米微粒,胶粒的尺寸变化不大,负载前后均为500 nm左右。通过对Pd纳米粒子的负载,提高了Pd 纳米粒子的活性和稳定性,避免了Pd纳米颗粒因团聚导致活性降低。Pd原子催化N-正丁基-4-烯丙氧羰基保护氨基-1,8-萘二甲酰亚胺(NNPH),生成N-正丁基-4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺(NPH),可以实现颜色和荧光的转变。他们利用叶酸作为识别元素,NPH和NNPH作为信号分子,通过该COFs复合材料对癌细胞进行比色分析和多色成像。整个策略使得以COF为基础的纳米平台能够准确、灵敏地检测和成像叶酸阳性癌细胞。Zhang等^[70]以三羟基苯三甲醛和4-氨基水杨酰肼为单体通过席夫碱缩合法生成亚胺连接的COF-TpASH,该反应条件温和,在水溶液中90 ℃反应12 h即可,并且分子中烯醇-酮互变异构结构不可逆,使得TpASH的稳定性较高,适合生物应用。但由于初始的TpASH尺寸为微米级难以被细胞摄入,在液体辅助超声剥离后获得纳米级厚度超薄TpASH纳米片,进一步后修饰接枝了双光子荧光探针NPHS,得到的TpASH-NPHS双光子荧光探针易于被细胞摄入,可以在近红外光激发下对生物体内的硫化氢进行检测,细胞和动物模型证实了材料具有较小的细胞毒性、优异的光稳定性和长期的生物成像能力。此外,检测过程不受内源性酶的干扰,具有一定的临床应用前景。

可用于生物体系的胶粒尺寸要小于200 nm,而目前COF材料的制备方法还无法获得200 nm以下形貌规整的胶粒。Tan等^[71]发展了一种核介导方法,以纳米粒子为核,COF包裹在纳米粒子外形成核壳结构复合纳米微粒。以上转换纳米粒子为核,通过亚胺连接聚合的COFs包裹,得到UCCOFs-1,用于高效的近红外激活PDT和原位ROS生成量的检测。UCCOFs-1粒子的尺寸控制在30~60 nm,非常适合生物应用。在UCCOFs-1上加载吲哚菁绿(ICG)作为ROS探针,由于ICG和UCCOFs之间的光谱重叠,UCCOFs-1在654和800 nm处的上转换发光(UCL)猝灭。在近红外辐照下,UCCOFs-1继续产生单线态氧的同时,ICG降解,导致UCCOFs-1的UCL信号在654和800 nm处增强,以显示单线态氧的产生。随着辐照时间的增加,UCCOFs-1在800 nm处的UCL逐渐增强,从而可以实时地监测体内单线态氧的产生。

3 药物递送

有效的药物递送系统需要具备高载药能力、药物缓释、体内释放的局部控制以及水溶性等特征。此外,生物相容性和可降解性也是非常重要的。常见的药物递送系统包括纳米微管、聚合物纳米微粒和无机纳米微粒等,但它们往往存在着药物易泄漏和负载率低等问题^[72]。

基于COFs具有孔隙率高、结构可调和稳定性好等独特优势,早期对COFs的研究主要集中在储气分离方面。近年来,由于COFs具有孔结构可调、易功能化和低毒的特性,其作为药物传递纳米平台的研究成为一个新兴的领域。COFs的通道将为治疗药物的装载提供合适的空间,避免药物过早渗漏,从而实现药物在肿瘤部位的富集^[73,74]。基于COFs的药物递送系统的第一个工作出现在2015年,Yan等^[75]制备了两个形态一致的三维多孔结晶聚酰亚胺COFs(PI-COFs)(图2a)。PI-COFs具有较高的热稳定性和比表面积。PI-COF-4比表面积为2403 m²·g^-1, PI-COF-5的比表面积为1876 m²·g^-1。PI-COF-4和PI-COF-5分别具有24 wt%和20 wt%的布洛芬(IBU)载药能力,IBU释放实验表明,大部分药物在约6天内释放,总释放量可达到初始IBU的95%(图2b),具有良好的释放控制效果。

COFs材料可用于药物输运,简单的制备方法、规整的纳米结构和能够响应靶向细胞微环境实现药物可控释放的链段构造是目前研究的重点。Zhang等^[76]采用席夫碱法构建了一种亚胺连接,含二硫键结构的生物体内氧化还原环境响应的COFs材料(F68@SS-COFs)。F68@SS-COFs的尺寸为150 nm,比表面积达到1125 m²·g^-1,可以有效地负载阿霉素(DOX),负载率达21%。在肿瘤细胞摄取后,二硫键结构的COFs在高浓度GSH环境中解体,迅速释放出DOX。

为了简化载药COFs纳米微粒的制备过程,Lin等^[77]一改以往将药物负载到已经合成好的COFs上的策略,将单体1,3,5-三(4-氨苯基)苯和2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛以及DOX通过一锅法在室温下成功合成了负载DOX的COFs材料 (TAPB-DMTP-COF)。这种一锅法合成的药物负载率高达32.1 wt%,通过调节pH,可以实现DOX的可控释放。体外和体内实验表明TAPB-DMTP-COF具有良好的生物相容性和肿瘤抑制效果。

药物负载量得到一定的提升后,如何提高载药COFs的稳定性、分散性和实现载体的多功能性也得到了不断的探究。其中,利用聚合物修饰COFs是一种有效的方法。Jia等^[78]通过聚乙二醇修饰的姜黄素衍生物(PEG-CCM)和胺功能化的COF-1 (APTES-COF-1)自组装,合成了纳米复合材料PEG-CCM@APTES-COF-1(图3a)。药代动力学改性剂PEG-CCM可以有效提高纳米复合材料的生物相容性,延长其血液循环时间。PEG-CCM@APTES-COF-1的TEM图像显示了其薄片结构,具有良好的水分散性(图3b)。PEG-CCM@APTES-COF-1可在酸性肿瘤环境中降解,实现药物的有效释放。体内抗肿瘤实验表明,与单独DOX相比,加DOX的PEG₂₀₀₀-CCM@APTES-COF-1具有明显的肿瘤生长抑制作用。

除了对COFs进行表面修饰外,利用COFs骨架上活性官能团的后续反应,可以实现对COFs孔道的修饰,为COFs进行药物封装和可控释放提供了更多的选择性。比如,硼酸酯键中的硼原子是一个缺电子基团,可以通过氮硼络合作用与蛋白质或胰岛素中的胺、咪唑基团进行配位。Jia等^[79]基于此开发了一种基于葡萄糖和pH双响应的胰岛素纳米COF载体。他们将胰岛素和葡萄糖氧化酶通过Br􀱼nsted和Lewis作用(N∶→B)封装进COFs中。在高血糖状态下,葡萄糖在氧化酶的催化下转化为葡萄糖酸,随后由于硼氧基COFs在酸性条件下不稳定,降解后释放胰岛素。通过高血糖和pH的双重响应,聚合物COFs复合材料可以有效应对血糖升高,从而维持血糖正常水平。Li等^[80]合成了8-羟基喹啉功能化的COFs材料(COF-HQ)。喹啉基的引入,使得材料具有较好的水分散性能和较高的5-氟尿嘧啶载药量。同时,喹啉杂环和COF主链的大量共轭氮原子的存在,使得COF-HQ能在弱酸性环境可控释放5-氟尿嘧啶。

4 光疗

4.1 光热治疗

光热疗法(Photothermal therapy,PTT)是一种重要的癌症疗法,光热剂(PTAs)首先吸收光能,随后能量通过非辐射弛豫以热的形式耗散,达到一定温度后可杀死肿瘤细胞。目前,具有高光热转换效率的纳米材料主要包括共轭聚合物^[81,82]、等离子体金属纳米结构^[83,84]、半导体和铁磁纳米颗粒^[85,86]等。相较于会限制热流的封闭多孔系统,COFs开放的孔道可以将产生的热量快速传输到环境中,因此,COFs材料具有极大的光热治疗潜力。目前基于COFs的PTT研究主要分为两种:(1)负载PTAs的COF复合材料;(2)具有固有光热性能的COFs材料。

2016年,Wang等^[87]提出了一种在保持胶体纳米尺寸和均匀形态的条件下,将非晶态有机网络转化为晶态共价有机骨架的方法。Fe₃O₄纳米团簇被无序的聚酰亚胺网络包裹,形成的亚胺键可以在热力学控制下重建,将聚酰亚胺网络原位改造为亚胺连接的COFs。这种核壳微球具有均匀的尺寸和形状、可控的壳厚、良好的可修饰性和分散性,同时具有高比表面积、周期性微孔和良好的磁性。在近红外光照射下,在纳米层上证明了光热固化效应。Pang等^[88]基于先前的研究,在不使用任何软硬模板的情况下,采用溶剂老化的方法在室温下成功地制备了以三羟基苯三甲醛和对苯二胺为单体的单分散的微米级的花状COF(HCOF),并利用3价铁进行后金属化,得到的Fe-HCOF具有良好的光热效应和体内抗肿瘤作用,该合成方法也进一步证明了COFs后功能化在PTT中的可行性。

大量具有近红外吸收的光热试剂主要位于第一近红外区。而近红外二区(NIR-Ⅱ,1000~1350 nm)的光具有更深的生物组织穿透性、更低的光散射性和更高的最大允许照射量,因此,NIR-Ⅱ的PTAs也引起了广泛研究。Dong等^[89]报道了一种纳米级微孔碳纳米材料,该材料由1,3,5-三(4-氨苯基)苯和2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛为单体的COF前驱体通过简单的高温热解生成。所得纳米炭(CNPs)在NIR-Ⅱ区(1064 nm)具有较宽的吸收峰和较高的光热转换效率(η=50.6%)。此外,体内和体外实验充分证明,该材料可以作为一种高效的NIR-Ⅱ PTA,通过PTT实现肿瘤的消融。

有机自由基与COFs的结合能赋予具有显著光学、电子和磁性功能的COF材料独特的氧化还原活性。Guo等^[90]提出了一种新的策略,将通过2,2'-双吡啶和1,3,6,8-四-(对胺基苯基)-芘席夫碱缩合法制得的COF从中性转变为带正电荷COF,并最终转变为阳离子自由基框架,这使得框架内的氧化还原中心能够相互叠加(图4)。通过π耦合的多层膜间发生的电荷转移,可增强近红外吸收和光热转换的非辐射弛豫过程,在808和1064 nm激光照射下,两种阳离子COF材料的光热转换效率分别高达63.8%和55.2%。进一步对COF进行PEG修饰,修饰后COFs粒径大致为178 nm,适合生物应用,成功实现了近红外光照射下的荷瘤小鼠体内光声成像和光热治疗。

4.2 光动力治疗

光动力疗法(PDT)需要光敏剂(PSs)、光和氧气三要素的参与。在特定波长光的照射下,无毒PSs可吸收光能并与氧气作用,产生ROS,实现细胞凋亡坏死^[91,92]。PDT具有无创性和空间准确性等优势,可减少副作用,降低肿瘤复发率^[93⇓~95]。由于具备合理的光动力治疗窗口和相对较高的单线态氧量子产率,卟啉类光敏剂通常被认为是可用于临床转化的PDT试剂。然而,这些具有平面芳香族大环结构的光敏剂仍然存在一定缺陷,比如较差的水溶解性和易聚集的特点,极大地限制了其在PDT中的应用。COFs具有高比表面积、孔结构可调等独特优势,具有优秀的PSs负载能力,同时骨架上的活性官能团可以进一步接枝PSs,实现高效PDT。除此之外,开发具有内在光敏性质的COFs直接用于PDT,也是PDT研究中的一大热点。

Yuan等^[96]通过酞菁(PcS)与胺功能化的COF-1纳米片装载后超声剥离制得了尺寸大约为131.4 nm,厚度为12.9 nm的PcS@COF-1纳米片,COF-1的高比表面积大大提升了PcS的装载能力。PcS@COF-1纳米片在可见光和近红外区基本无吸收,可以有效减少单线态氧的猝灭。在光照下,PcS@COF-1相较于单独PcS可以产生更多的单线态氧,是一种有效的抗肿瘤光动力学治疗材料。

除了提高卟啉等光敏剂的负载能力,将卟啉类化合物直接作为COFs骨架也是目前研究热点之一。Qu等^[97]通过液体剥离策略来合成高分散的以5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21H,23H-卟啉和2,5-二羟基对苯二甲醛为单体的超微小(2.9 nm)卟啉基COF纳米点(CONDs),并通过聚乙二醇(PEG)修饰以提高它们的生理稳定性和生物相容性。CONDs-PEG具有良好的光触发ROS产生能力,在体内外均表现出良好的PDT效率。由于超小的尺寸,CONDs-PEG可以通过肾脏从体内清除,不会造成长期毒性。

Tang等^[98]将染料标记的寡核苷酸负载到卟啉基COFs上,在生物标记物survivin mRNA的存在下,先前因荧光共振能量转移猝灭的荧光可以恢复进行癌细胞成像,在近红外光照射下,可产生大量ROS,诱导氧化应激,降低线粒体膜电位,导致细胞凋亡。

由于肿瘤部位血管的缺失和肿瘤细胞的增殖,特别是细胞外基质(ECM)和癌细胞对肿瘤血管的挤压,导致肿瘤部位氧气供应不足,PDT疗效受到了极大的限制。考虑到这些因素,Zhang等^[33]搭建了通过摧毁ECM来增强肿瘤PDT的COF基纳米系统。他们以2,4,6-三(4-氨基苯基)-1,3,5-三嗪和2,5-二羟基对苯二甲醛为单体制得COF_TTA-DHTA,负载抗纤维化药物吡非尼酮(PFD)得到了直径约为60 nm的球状PCPP。经静脉注射后,通过EPR效应在肿瘤部位积聚,原位释放PFD,下调肿瘤ECM组分水平,导致肿瘤固相应力降低,缓解肿瘤缺氧。PCPP治疗中ECM的消耗明显增强了给药原卟啉PPIX在肿瘤区域的富集。肿瘤部位缺氧状态的缓解和PPIX摄取量的提高,极大地促进了ROS的生成,从而实现了优异的PDT效果。

除了利用传统光敏剂来实现光动力治疗外,对PDT无活性的分子进行合理设计,也可以得到具有良好的ROS产生效率的COFs。Deng等^[99]将两个不能产生ROS的分子偶联,得到了两个形状有序、结晶均匀的COFs(COF-808和COF-909),并将其作为光敏剂(图5a)。与连接子的带隙能(2.79 eV)相比,光吸收波长为630 nm时,COF-909的带隙能为1.96 eV。COFs的带隙缩小,提供了适当的能谱重叠,极大地促进了PDT性能。体外和体内实验结果表明,COF-909具有良好的生物相容性和高PDT效率,对肿瘤生长有明显的抑制作用(图5b)。

4.3 联合光疗

多功能的官能团、框架上的键合缺陷以及大的内部通道使COFs可以通过进一步的修饰或主客体包封策略,实现PDT/PTT协同治疗。

CuSe是一种可生物降解的PSs,同时释放的硒会减少肝癌、肺癌和前列腺癌的发生。Pang等^[100]采用液相合成法在室温下以均苯三甲醛和对苯二胺为单体制备了高度单分散的COF-LZU-1。合成的纳米COF在650或808 nm的激光照射下表现出良好的光动力效应。然后通过CuSe纳米颗粒与COF偶联,制备出具有较高光热转换效率和光动力效应的COF-CuSe并成功用于协同治疗。鉴于Ag₂Se量子点具有优异的NIR-Ⅱ成像特性,Pang等^[101]在COF-CuSe的基础上,通过Ag⁺与Cu²⁺的阳离子交换过程制备了COF-Ag₂Se纳米复合材料。体外和体内的研究表明,COF-Ag₂Se纳米复合物通过光动力和光热疗法的结合,对肿瘤生长具有明显的抑制效果。

Xie等^[102]受到纳米颗粒的仿生矿化策略的启发,在牛血清白蛋白的修饰下开发了一种均质且稳定的以5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21H,23H-卟啉和三羟基苯三醛为单体的COF材料(COF-B),不仅具有良好的水分散性,而且具有良好的光稳定性和生物相容性。在单波长685 nm激光照射下具有良好的光热和光动力活性,能有效抑制甚至完全消除肿瘤。

Chen等^[103]合成了以5,10,15,20-四(4-氨基苯)-21H,23H-卟啉和对苯二醛为单体的COF材料,利用超声将其分散成尺寸约100 nm的共价有机骨架纳米粒子(COF-366 NPs)。COF结构可以减少卟啉的猝灭,并拓宽COF-366 NPs的吸收光谱,使得该材料可以同时作为光敏剂和光热剂,在单波长635 nm光照射下产生ROS和热。COF-366 NPs的大比表面积也增加了捕光能力,多孔结构有利于氧的储存和活性氧的扩散。Dong等^[104]在室温条件下以1,3,5-三(4-氨苯基)苯和2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛为单体制备了纳米级COF(NCOF)。他们采取端基功能化和负载、包封策略,通过共价接枝卟啉类PSs并负载萘菁PTA实现PDT/PTT协同治疗。在红光和近红外光照射下,VONc@COF-Por表现出较高的¹O₂生成和光热转换能力,体外和体内实验表明,VONc@COF-Por通过联合PDT/PTT效应对肿瘤细胞的增殖和转移具有明显的抑制作用。

5 其他

光动力疗法和光热疗法可以有效抑制肿瘤生长,同时产生肿瘤相关抗原(TAAs),促进原发肿瘤消除后的抗肿瘤免疫反应。Pang等^[105]合成的COF@ICG@OVA在650和808 nm激光照射下可烧蚀原发性肿瘤,具有较高的光热转换效率和ROS产生能力。在产生肿瘤相关抗原后,进一步结合抗PD-1检查点阻断治疗,可有效消除原发肿瘤,产生强烈的免疫反应,抑制癌细胞的转移。

低氧肿瘤微环境和光敏剂的自猝灭会阻碍PDT诱导免疫无源性细胞的死亡(ICD),减弱全身抗肿瘤免疫反应的效果。Yuan等^[106]将吲哚菁绿通过小分子共轭自发吸附到以均苯三甲醛和1,3,5-三(4-氨苯基)苯为单体合成的COFs上,然后超声剥离,用多巴胺(PDA)包覆,构建一种增强疗效的新型光治疗剂ICG@COF-1@PDA(图6)。在单轮近红外激光照射后,可诱导明显的ICD,引发结直肠癌的抗肿瘤免疫,对未治疗的远处肿瘤抑制率达62.9%。ICG@COF-1@PDA对4T1小鼠乳腺肺转移灶也表现出显著的光治疗效果。

细胞或亚细胞Ca²⁺稳态混乱可以引起细胞毒性并引发细胞死亡。因此,通过钙超载破坏肿瘤细胞Ca²⁺稳态有望成为抗肿瘤治疗的潜在手段之一。然而,细胞内的Ca²⁺维护机制,如线粒体和内质网缓冲功能等,导致很难通过输送药物改变细胞内Ca²⁺浓度。Dong等^[107]报道了一种基于NCOFs的CaCO₃@COF-BODIPY-2I@GAG,该纳米粒子通过以1,3,5-三(4-氨苯基)苯和2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛为单体的COF的逐步修饰,包覆BODIPY-2I光敏剂、CaCO₃纳米颗粒并用GAG靶向涂层修饰(图7)。在光照射下,BODIPY-2I可产生¹O₂引起线粒体功能障碍,失去Ca²⁺调节功能,从而使COF基质保护的CaCO₃ NPs通过内吞作用顺利进入肿瘤细胞在溶酶体作用下释放Ca²⁺,造成Ca²⁺稳态混乱。通过协同PDT和¹O₂触发的Ca²⁺超载,体内外实验中抗肿瘤效率得到了显著提高。

COFs也被用于协同化疗、热疗和磁共振MRI成像。Traboulsi等^[108]制备了亚胺键连接的TAB-DFP-nCOFs,粒径为237±31 nm。进一步负载药物DOX,并在纳米COFs表面包覆磁性氧化铁纳米颗粒(γ-Fe₂O₃ NPs),最后用聚(L-赖氨酸)阳离子聚合物修饰,得到了pH响应型的、超顺磁性的γ-SD/PLL。该纳米粒子允许药物选择性地在癌细胞酸性微环境中释放,同时由于γ-SD/PLL具有导热多孔结构,在交变磁场下能有效地产热实现热疗。

6 结论与展望

本文介绍了近年来基于COFs材料的诊疗体系在生物成像、药物输送和癌症治疗等方面的应用。COFs体系具有比表面积大、孔径和孔结构可调、功能单元可预设等优势,还可以通过表面修饰提高纳米体系的尺寸稳定性、水分散性、生物相容性和细胞摄取能力。综上所述,近年来,COFs在药物传输和化疗、PDT、PTT、协同治疗等方面的研究取得了很大的进展。然而,与普通聚合物、介孔二氧化硅和MOFs等纳米材料相比,COFs仍处于发展的初级阶段,还有很多问题需要解决。

为了满足生物医学应用的要求,需对COFs材料的合成方法、尺寸控制、表面和孔道的调控和修饰、提高溶解性或分散稳定性、增加靶向特异性和生物相容性、细胞毒性和动物实验的评估等方面展开深入的研究。目前,用于生物医药领域的COFs材料常用的合成方法有:席夫碱(Schiff-base)反应、硼酸的酯缩合反应、芳香腈类的三聚反应等,席夫碱(Schiff-base)反应法是最常用的方法。其中,由于硼元素的缺电子性质使它们对亲核试剂的进攻异常敏感,因此硼酸酯缩合的COFs材料化学稳定性差,在湿气中就容易分解,生物应用中需对其骨架进行增强。三嗪类COFs材料通常需要在极高的温度下反应,对前体的热稳定性要求较高,合成难度大,且产物的晶态和规整性较差。Schiff-base反应条件温和,不需昂贵的过渡金属,避免了COFs制备过程中金属催化剂的残留问题。此外,Schiff-base反应是一个受热力学控制的可逆反应,亚胺键(C=N)的形成可以获得热力学上更加稳定的产物,能稳定存在于常用有机溶剂、水,甚至酸/碱溶液中。在生物医药领域的COFs材料的尺寸控制方面,比较重要的挑战有纳米尺度单分散、高结晶度的纳米COFs的制备。大多数纳米COFs都通过机械分离实现,但用这种方法很难实现高度均匀的纳米级COFs。当前报道的COFs大多是疏水性的,且制备的溶剂有限,生成的COFs材料在溶剂中的分散性较差,迫切需要开发直接制备的水稳定性和可被细胞摄取亲水性COFs。理论上,在单体中引入亲水基团,可以直接提高COFs的亲水性,但相关研究还很少。目前必须基于可逆动态共价键构筑COFs,限制了水相合成方法的开发。因此,研究出基于非可逆化学过程构筑新型COF结构的新方法,将极大地拓展COFs材料的多样性及结构稳定性。在荧光COFs检测和成像方面,荧光材料的荧光主要来源于共轭的有机配体,特别是含大共轭结构的芳基醛、硼酸类化合物和卤代芳基化合物等。荧光COFs材料与普通荧光分子相比,数量少且荧光量子产率较低,在进行细胞成像时,荧光分辨率较低且亚细胞器的靶向能力较弱。在进入临床转化之前,不仅要从COFs材料的功能基元、分子拓扑结构、主客体作用和胶体性质等方面展开研究,COFs的长期生物毒性更需要做进一步的评估。需要对COFs的降解性能、与细胞和组织的相互作用、药代动力学、生物分布、毒性和治疗效果进行长期的研究。最后,也同样适用于COFs材料在其他领域的应用,研究和开发稳定性高、成本低廉、性能优异的COFs材料,深入研究COFs材料的构效关系,理论与实践应用相结合,改善COFs材料的可加工性能、探索适宜工业化生产的工艺路线,是COFs材料走向生物医药临床应用的必经之路。

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