副本交换分子动力学

彭诚; 吴乐云; 徐志建; 朱维良

doi:10.7536/PC201226

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (2) :384-396 DOI: 10.7536/PC201226

综述

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副本交换分子动力学

彭诚 ¹^,² ,
吴乐云 ¹^,² ,
徐志建 ¹^,²^,^* ,
朱维良 ¹^,²^,^*

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Replica Exchange Molecular Dynamics

Cheng Peng ¹^,² ,
Leyun Wu ¹^,² ,
Zhijian Xu ¹^,²^,^* ,
Weiliang Zhu ¹^,²^,^*

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摘要

副本交换分子动力学(REMD)是一种广泛应用于蛋白质功能性构象变化模拟及相应自由能计算的增强型采样算法。由于REMD理论严格且采样效率高,近年来备受关注,尤其是针对传统REMD方法的发展和优化,显著提高了REMD的采样效率,拓展了其应用范围。但是各种REMD新型方法的最佳适用范围也存在较大区别,使得如何选用合适的REMD方法成为实际应用的难题和挑战。因此,有必要对各种REMD方法及其应用进行阐述,深入比较各方法的优缺点及其实际应用体系。本综述从REMD的原理出发,回顾了近年来各类REMD方法的变形策略,以助于对REMD方法的理解、应用和继续改进。

Abstract

Replica exchange molecular dynamics (REMD) is a kind of enhanced sampling algorithm that has been widely used in the study of protein conformation changes with their free energy landscape. Due to its rigorous principle and high sampling efficiency, researches on the optimization and development of the conventional REMD method have also sprung up, and have been in the ascendant recently, which greatly enhances its sampling efficiency and expands its application. However, those REMD variations usually have specific application, making it difficult to choose suitable REMD variations in practical application. Therefore, it is of great significance to summarize the REMD variations for understanding their advantages and disadvantages and for choosing suitable REMD variations. Here, we review recent development of the REMD variations from the perspective of their principle, and classify them into six types of methods: I) improving the approach and swapping rate of replica exchange, II) reducing the potential energy on exchange attempts to reduce the number of replica, III) Hamiltonians replica exchange molecular dynamics, IV) adjusting simulation process to improve sampling efficiency, V) changing the sampling methods, VI) adapting to heterogeneous and distributed computing environment. We hope that this review may be helpful in the understanding, application, and further improvement of the various REMD variations.

Contents

1 Introduction

2 Temperature replica exchange molecular dynamics

3 Improve the approach and swapping rate of replica exchange

4 reduce the potential energy on exchange attempts to Reduce the number of replica

4.1 Deal with the explicit solvent

4.2 Reduce the freedom of solute

5 Hamiltonians replica exchange molecular dynamics

5.1 Adjust the formula of potential energy

5.2 Adopted into other enhanced sampling algorithms

5.3 Multidimensional replica exchange molecular dynamics

5.4 Introducing physical parameters in simulations

6 Adjust simulation process to improve sampling efficiency

6.1 The way of temperature control

6.2 The parameters in parallel replicas

6.3 Multilayer simulation in parallel replicas

6.4 Adjust initial structures

7 Sampling methods

8 Heterogeneous and distributed computing environment

9 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

副本交换分子动力学 / 变形 / 采样效率 / 副本数目 / 构象变化

Key words

replica exchange molecular dynamics / variation / sampling efficiency / number of replica / conformational change

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彭诚, 吴乐云, 徐志建, 朱维良. 副本交换分子动力学[J]. 化学进展, 2022, 34(2): 384-396 DOI:10.7536/PC201226

Cheng Peng, Leyun Wu, Zhijian Xu, Weiliang Zhu. Replica Exchange Molecular Dynamics[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(2): 384-396 DOI:10.7536/PC201226

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1 引言

蛋白质作为生命活动中关键的一类生物大分子,其功能发挥往往伴随着构象变化^[1,2]。例如重要药物靶标蛋白激酶表皮生长因子受体和酪氨酸激酶等,在活化与非活化状态下具有截然不同的活化环构象^[3]。另外,靶向蛋白质的特异性构象也是一些药物分子的高选择性来源^{[4⇓⇓⇓~8]}。因此,研究蛋白质的构象变化对药物发现与设计至关重要。然而,现有的结构生物学实验技术,包括X射线晶体衍射和冷冻电镜等难以捕捉蛋白质的动态行为;而核磁共振虽能提供蛋白质在水溶液中的动态信息,但受限于研究体系的大小而难以广泛应用。在计算机模拟方法中,基于牛顿力学原理的分子动力学(Molecular Dynamics, MD)模拟,能够从原子水平上观察蛋白质的动态变化,从而成为研究蛋白质构象变化的通用方法^[2,9]。近年来随着MD算法和计算机硬件的发展,MD模拟尺度能够达到微秒甚至几十微秒级别,但仍然小于蛋白质重要构象间转变的实际时间尺度(一般为毫秒到秒级别)。而且常规MD模拟方法采样效率低,易陷入局部极小值,因此极大地限制了其在蛋白质大规模构象变化研究中的广泛应用。

为进一步提高MD的采样效率,增强型采样算法的发展方兴未艾,各种增强型采样算法因而百花齐放。依据是否需要在集合变量(Collective Variables, CVs,也称为反应坐标)上施加限制势,这些增强型采样算法可归为两类:依赖反应坐标的限制性增强采样算法和不依赖反应坐标的非限制性增强采样算法。限制性增强采样算法是在预定的CVs上如原子距离、二面角、均方根偏差等对模拟体系施加额外势能,从而增强在CVs空间内的采样,典型方法有伞形采样(Umbrella Sampling, US)、拉伸分子动力学(Steered MD)、靶向分子动力学(Targeted MD)、Metadynamics (MTD)等。这类方法通常需要对研究体系具有深入了解以满足CVs的预先设定。而且,对于复杂的蛋白质构象变化以及配体分子的结合、解离过程,目前尚无合适的通用CVs。此外,施加的额外势能会将采样限制在预设的CVs空间内,从而使获得的反应路径受到限制。而且对于势能面崎岖的模拟体系,反应能垒很可能不存在于选定的CVs空间内,而存在其他CVs空间,容易出现隐藏能垒的问题。因此,反应坐标的恰当与否直接决定了此类方法的采样效果,使其较难应用于复杂的蛋白质构象变化。而不依赖反应坐标的非限制性增强采样算法基于一些广义的物理量(如温度和体系势能等)作为增强型采样的参数,能够避免CVs选取的问题。典型方法有模拟回火和副本交换分子动力学(Replica Exchange MD, REMD)等,其中REMD自1999年首次应用于甲硫脑啡肽链折叠模拟以来,已经广泛用于生物大分子的构象采样研究,如腺苷酸激酶和GPCR等蛋白在溶液中的构象变化^[10⇓~12]。

2 基于温度的副本交换分子动力学

基于温度的REMD也称为平行回火(Parallel Tempering), 即N个副本在梯度温度T_n (n=1,2,…,N)下平行模拟,并定期交换各副本的模拟温度,使得每个副本均能在最高温和最低温间反复遍历,达到增强采样的效果。在动力学模拟过程中,体系能量E为依赖原子坐标(x)的体系势能E_pot和依赖原子速度(v)的体系动能E_kin之和(公式1),

(1)

E (x, v) = E p o t (x) + E k i n (v)

根据Metropolis准则,定期计算相邻温度副本(T_a和T_b)之间的交换概率(P_ab),

(2)

P a b = m i n (1, e x p (Δ β Δ E p o t + Δ β Δ E k i n)

其中 β=1/k_BT (k_B 是玻尔兹曼常数)为温度因子,而

E k i n (v) = 12 ∑ i m i v i 2

。为保证副本交换后原子速度依然服从Maxwell分布,需使用温度调节因子对动能进行调节(公式3),

(3)

E k i n (a → b) = T b T a E k i n (a); E k i n (b → a) = T a T b E k i n (b)

其中

E k i n (a → b)

是副本a交换到副本b的动能,相应地,

E k i n (b → a)

是副本b交换到副本a的动能。经过调整后,相邻副本交换前后的动能差为零,交换概率只由体系势能决定,

(4)

P a b = m i n (1, e x p (Δ β Δ E p o t))

在公式4中,交换概率P_ab与副本的温度密切相关,副本间温度差ΔT越小,其交换成功率越大。

REMD方法常应用于有机小分子和生物大分子的构象采样,甚至也应用于研究Lennard-Jones原子簇的结构转变^[13]。大量研究表明REMD方法是一种探索有机分子构象分布的理想工具^[13⇓~15]。本课题组在大环化合物劳拉替尼上的REMD模拟也发现,该方法能够准确预测劳拉替尼在不同极性环境下的构象分布,并且与NMR实验结果相一致^[14]。REMD方法在蛋白质等生物大分子体系上的应用也屡见不鲜^{[16⇓⇓~19]}。例如Pitera等^[20]通过REMD方法成功模拟了Trp-cage蛋白的折叠过程。另外在大蛋白体系上的应用,如预测新冠病毒刺突蛋白的构象转变能垒等^[21],也表明REMD具有研究大规模的构象变化的潜力。REMD也见于复杂化学反应的模拟。例如辛亮等^[22]基于ReaxFF力场,测试了REMD方法在一系列具有不同活化能的反应模型体系上的模拟鲁棒性。由于近年来REMD方法的发展以及与其他方法的整合,REMD也能应用于研究生物矿化^[23]和结合自由能计算^[24]等具体问题。

在实际应用中,一般设置副本最低温度(T_min)为感兴趣的温度,如室温300 K,而最高温度T_max为能帮助跨过体系能垒的最低温度。为获得较好的采样效果,需要保证副本之间的总平均交换率在0.2~0.5区间,并且保证每个模拟副本都可以反复遍历所有的温度。因此,需要保证所有副本对的势能差ΔE与能量波动δE的比值近似一致。在温度T下的体系能量波动δE与体系总自由度f的平方根

f

T成正比,而势能差ΔE与fΔT成正比。因此,ΔE/δE正比于

Δ T f

/T, 即副本对ΔT与

1 / f

成正比,当体系总自由度增加,ΔT减小,对于需涵盖一定温度范围(T_min和T_max确定)的REMD模拟,副本数目也就相应增加。因此,对于体系自由度很大的生物大分子体系,尤其是在显式溶剂模型体系下,普通计算平台难以承担大量副本数目带来的巨大计算成本。因此,改进REMD,减少其计算资源,进一步提高其采样效率成为REMD方法发展的重要方向之一。

近年来对REMD方法的优化发展如雨后春笋。REMD相关的综述性文章也屡见报道。例如,Ostermeir等^[25]于2013年聚焦REMD在蛋白和多肽柔性模拟研究中的应用,介绍了一些减少副本数目的REMD变形方法,如hybride REMD、H-REMD(Hamiltonians REMD)等;Bernardi等^[26]于2015年总结增强型采样算法时提到一些主流的REMD变形方法,如H-REMD和M-REMD (Multiplexed REMD)等;Sugita等^[27]在生物大分子模拟(Biomolecular Simulations)第7章中较详细地介绍了溶质回火副本交换方法(Replica Exchange with Solute Tempering,REST),并罗列了其他较常用的REMD变形方法。然而,REMD的优化发展日新月异,近年来陆续出现许多新的REMD变形方法在蛋白质构象变化研究中显露头角,例如与最新采样技术整合而成的多维REMD等。为进一步理解各种REMD变形方法的原理及其适用范围,更好地在实际应用中利用这些新方法,有必要对各REMD变形方法,尤其是对最近发展的新动向进行归纳总结,以助于REMD的应用扩展和继续改善。

3 改进副本交换方式和交换率

常规REMD采用邻居式副本交换方式,且偶次交换只考虑偶副本对,奇次交换只考虑奇副本对。例如,对于2N个平行副本的REMD模拟,奇次交换计算副本对1与2,3与4,…,2N-1与2N是否交换,偶次交换计算副本对2与3,4与5,…,2N-2与2N-1是否交换。交换概率由Metropolis算法获取,使得副本交换满足细致平衡条件(Detailed Balance Condition)和马尔科夫链蒙特卡罗(Markov Chain Monte Carlo)状态转换条件。成功交换的副本对以交换原子坐标或模拟条件的形式来促进模拟体系跨越势垒。因此,提高副本交换成功率可以提高各副本的采样效率,这也是目前REMD方法发展的一个重要方向。例如Kouza 等^[28]通过速度调节来达到零拒绝率的副本交换,但研究发现这种强制交换的策略并没有显著提高REMD采样效率。另外由Suwa和Todo提出的Suwa-Todo算法引入一种称为权重分配(Weight Allocation)的图形化方法来求解细致平衡条件,能够在服从全局平衡条件下最小化交换拒绝率。但对于常规REMD的邻居式副本交换方式,由于交换次数有限,Suwa-Todo算法的优势并没有得到充分体现。而在不限于邻居式交换的副本扰动法(Replica-Permutation Method,RPM)^[29,30]中,Suwa-Todo算法的优势得以体现。在RPM中,交换可以在两个以上的副本之间执行,即对于含N个副本的模拟,交换后RPM的副本状态有N!-1种可能性。近年来,RPM策略也逐渐被其他REMD变形方法采用^[31]。但利弊相生,当副本数目增加时,RPM方法在副本交换概率计算上的时间成本就会大幅增加。为了在不损失采样效率的情况下减少副本对的组合数,Okumura 等^[32]进一步提出了副本子扰动法(Replica Sub-Permutation Method,RSPM)。在RSPM中,副本交换只同时考虑与相邻两个副本的交换,从而显著减少了RPM副本组合数,节省了RPM交换概率的计算成本。

另一方面,仅增加副本交换频率也能提高采样效率^[33]。例如,在吉布斯采样副本交换(Gibbs Sampling Replica Exchange)^[34,35]方法中,所有的副本都可以相互成对执行交换;Brenner等^[36]基于Calvo的全副本对交换策略(Calvo’s all-Pairs exchange),改进Metropolis交换概率算法,从而增强采样效率;多尺度无限交换REMD(Multiscale Implementation of Infinite-Swap REMD,REMD-MSSA)^[37]结合异构多尺度方法,加快副本交换频率,达到所谓的无限交换极限进而增加采样效率。另外一种无限交换REMD(Infinite Swapping REMD)^[38,39]方法是利用无限交换极限分析得到极限方程来增加副本交换频率。然而,极限方程涉及的系数计算需要涵盖副本所有可能的排列组合,相应也增加了计算成本,有时收益很小,还可能造成更高的交换拒绝率,因此极限方程计算在实践应用中需要一定的近似。Urano等^[40]发展的Designed-Walk 副本交换方法(DEWREM),通过偶-奇顺序执行交换,实现了一种新的副本交换方法,即副本在温度空间中遵循预先计划的路径,而不是随机行走。这种方法使得高温和低温之间的游走是强制周期性的,即先进行全奇副本对交换(1与2,…, 2N-1与2N);当一个副本对交换成功后,这两个副本停止执行交换,直至所有奇副本对都完成1次交换,继而以相同方式进行全偶副本对交换,反复循环。值得注意的是,由于各副本在不同温度下的势能差值较大,尽管通过改善交换方式的各种算法可以适当提高副本交换率,但其交换效率并不会显著提高。

4 执行交换时缩减体系总势能以减少副本数目

由于副本数目与体系总自由度的平方根成正比,大蛋白质如跨膜蛋白GPCR等在显式溶剂中的模拟需要大量的副本数目。因此,减少副本数目是目前REMD优化的迫切需求和改进目标。

4.1 体系中溶剂的自由度处理

溶剂原子在生物大分子模拟体系中占比往往超过60%,极大增加了模拟体系的总自由度,导致副本数目剧增。因此,如何处理显式溶剂以减少副本数目成为REMD优化的重要方向之一。与显式溶剂相比,隐式溶剂模型(包括PB和GB模型)计算简单快速,也能较精确反映体系溶剂化效应,在早期分子动力学模拟中广泛应用,但是通过隐式溶剂模拟得到的自由能面与显式溶剂的模拟结果还是有所偏差。因此,如何在REMD模拟中使用隐式溶剂的同时得到较准确的模拟结果或者使用显式溶剂的同时减少副本数目,是REMD进一步优化需要考虑的问题。

由于显式溶剂导致体系总自由度大幅增加,许多REMD优化方法采取显隐式混合模拟(hybrid REMD),即采用显式溶剂模拟体系,但在交换时使用隐式溶剂或混合溶剂模型计算能量,从而减少模拟副本。这类方法由于体系还是在真实的显式溶剂中模拟,因此模拟结果受交换时隐式溶剂模型的影响较小。例如kernel REMD (kREMD)^[41]在模拟过程中,所有构象均通过显式水分子进行采样,而连续溶剂化模型(GB)得到的能量作为评分函数对交换过程中的构象进行排序,并采用kernel交换概率替代Metropolis概率。目前的两种不同连续溶剂化模型(PB和GB模型)也都可以用在hybrid REMD方法中。例如Mu等^[42]利用PB隐式溶剂模型计算溶质的溶剂化能;Chaudhury等^[43]利用GBMV2隐式溶剂模型进一步减少PB模型的计算量。另外为进一步减少副本数目,还可以对溶剂化能进行一定的调整,从而进一步降低溶剂的自由度,这类方法的代表是REMshH (Replica-Exchange Molecular Dynamics Simulation with Scaled Hybrid Hamiltonians)^[44]方法。在REMshH中,GB计算获得的溶剂化能进一步以0.2的调节因子进行缩小来减少模拟所需副本数目。此种方法在简单的模拟体系中可以得到比较精确的结果,但是由于隐式水模型不能精确考虑水分子的氢键作用和隐式水模型对静电作用的高估,使得此方法在较复杂的模拟体系中的应用受到极大限制。为此,人们在此方法基础上发展了混合溶剂模型,即在交换的时候,将与溶质分子密切相关的少量溶剂分子使用显式水溶剂模型,而外层溶剂使用隐式溶剂GB模型,从而考虑显式溶剂的氢键及其他特殊的溶剂效应,提高模拟的精确性^[45]。

hybrid REMD方法采用两种不同的溶剂模型,即在模拟和交换时分别采用显式和隐式溶剂模型,但通过这两种溶剂模型得到的体系能量在副本交换前后并没有一一对应的关系,因此很可能会使模拟体系获得不正确的系综。为了克服这一缺陷,本课题组发展了基于速度优化的显隐式溶剂模型REMD方法,通过速度调节的方式(公式5和6,其中P_is是通过隐式溶剂模型计算得到的溶剂相关能量)将这两种溶剂模型获得的能量之间的差异关联,从而得到准确的模拟结果^[46,47]。为进一步去除隐式溶剂模型的缺陷,本课题组在速度调节的基础上使用显式水溶剂化能计算交换概率发展了vsREMD (Velocity-Scaling Optimized REMD)方法^[11],从而获得更加准确的模拟结果。

(5)

v (b) ↔ v (a) = v (b) E k i n (a) - Δ (P w w + P p w + P i s) E k i n (b)

(6)

v (a) ↔ v (b) = v (a) E k i n (b) - Δ (P w w + P p w + P i s) E k i n (b)

4.2 体系中溶质的自由度处理

在PREMD (Partial Replica Exchange Molecular Dynamics)方法中^[48],模拟体系分成关键区域(Central Group)和周围区域(Surrounding Group),因此体系哈密顿量可分成3部分,即周围域内部能量E_ss、周围域-关键域能量E_sc和关键域内部能量E_cc。通过双热浴耦合控温系统,PREMD只对体系中关键域交换模拟温度,而周围域保持基线温度,因此PREMD的交换概率可近似取决于(E_sc+E_cc)。LREMD (Local Replica Exchange Molecular Dynamics)则进一步设置周围域共享一套原子坐标,那么LREMD的交换概率则完全由(E_sc+E_cc)决定^[80]。总而言之,PREMD与LREMD都是基于假设关键域和周围域之间弱耦合,并且在模拟过程中周围域的构象变化很小。但通常这一假设在许多重要的生物过程中并不成立,因此这类方法在大分子生物模拟体系中的应用并不多见。

5 基于体系哈密顿的REMD方法

上述REMD变形方法均以温度为变量进行副本交换,尽管模拟温度作为一个与体系反应坐标无关的物理量,对于使用者来说操作简便,但其增强采样效率对于温度不敏感型构象变化极不明显。因此,基于哈密顿能量的REMD(H-REMD)方法^[49]在REMD的基础上改变温度变量,使用部分哈密顿能量作为变量,如改变在蛋白质折叠和蛋白质-小分子结合过程中起关键作用的非键相互作用及体系pH等。

5.1 调整体系势能以提高采样效率

利用体系势能替代温度作为增强采样变量是H-REMD^[49]的优势所在。尽管调节体系势能的效果可视为改变温度,但由于体系势能可分解为多项能量,因此将不同的能量组分作为增强采样变量,可以满足各类模拟需求。例如,体系势能根据分子组成可分解为三部分:蛋白内部作用能(E_pp)、蛋白-溶剂作用能(E_pw)和溶剂内部作用能(E_ww),对前两项能量进行调节(每个副本的s调节因子相当于有效温度),相当于控制E_pp和E_pw的模拟温度,而E_ww保持基线温度,这种做法可有效减少REMD所需副本数目公式7和8。

(7)

E = s (E p p + E p w) + E w w

(8)

P a b = m i n (1, e x p (β Δ s Δ (E p p + E p w)))

力场能量又可分为成键项E_bonded和非键项E_non-bonded,一般情况成键项包含键伸缩项E_bonds、键角弯曲项E_angles、二面角扭转项E_dihedrals和impropers项E_impropers,非键项包括库仑作用E_ele和范德华作用E_vdW两部分(公式9)。

(9)

E = E b o n d e d + E n o n - b o n d e d = (E b o n d s + E a n g l e s + E d i h e d r a l s + E i m p r o p e r s) + (E e l e + E v d W)

范德华副本交换(van der Waals REM,vWREM)^[50]通过交换范德华半径调节因子来控制体系的范德华作用(公式10),并通过降低疏水相互作用来模仿伴侣效应,从而达到充分采样的效果。库仑副本交换(Coulomb Replica-Exchange Method, CREM)^[51]则是通过交换原子电荷的调节因子(公式11),改变体系的静电项在总能量中的占比,从而使得体系能够充分采样。例如Itoh等利用库仑副本交换方法成功模拟了β-淀粉样蛋白的二聚化过程^[52]。

H-REMD方法还可以利用成键项能量作为增强采样变量。例如,蛋白质的功能性构象变化主要涉及了扭转自由度的变化,因此在扭转空间内的MD能够采样最相关的自由度。扭转角副本交换方法(Replica Exchange Torsion Angle MD, REX-TAMD)就是通过交换扭转角项调节因子来增强采样^[53,54]。另外,Okumura等也引入两个参数分别控制α螺旋和β折叠片的骨架二面角,并通过副本交换改变模拟参数^[55]。

(10)

P a b = m i n (1, e x p (β [E v d W a (x a) + E v d W b (x b) - E v d W b (x a) - E v d W a (x b)]))

(11)

P a b = m i n (1, e x p (β [E e l e a (x a) + E e l e b (x b) - E e l e b (x a) - E e l e a (x b)]))

Q-REMD^[56]利用两个参数因子来非线性调节经验势能(公式12),其中参数q的值从1起始并随着副本温度升高逐步增加,从而做到修改势能函数降低势垒,达到增强采样的效果。

(12)

U q (ε) = E b o n d + E a n g l e + 1 β (q - 1) l n {1 + β (q - 1) × [E d i h e d + E n o n b o n d + E s o l v + ε]}

Berne 等提出的REST 方法^[57],基于H-REMD原理,将体系总势能分解为三部分:溶质内部作用能(E_pp)、溶质-溶剂作用能(E_pw)和溶剂内部作用能(E_ww)。目前常用的REST是改进版REST2,对溶质相关势能根据公式13进行调节,相当于每个副本的溶质原子在设定温度梯度下模拟(T_m),而其余原子在基线温度(T₀)下运动。因此,在交换概率计算中E_ww被抵消,从而去除了显式溶剂对副本数目的影响(公式14),但很多情况下这种处理方式会出现热溶质、冷溶剂的现象。

(13)

E = β m β 0 E p p + β m β 0 E p w + E w w

(14)

P a b = m i n (1, e x p {(β b - β a) (E p p (x b) - E p p (x a)) + β 0 (β b - β a) (E p w (x b) - E p w (x a))

REFT (Replica Exchange with Flexible Tempering)^[58]是在REST的基础上,将蛋白质分成刚性区域和柔性区域,把蛋白柔性区域设置为溶质部分,溶剂与蛋白刚性部分设置为溶剂部分。Kamiya等^[59]提出的gREST (Generalized REST)进一步在REST方法的基础上,将溶质定义为部分蛋白结构或体系势能的某一部分,例如二面角能量项或范德华能量项等。若以势能的某一部分作为溶质,则体系总势能可表达为公式15,其中l_i是涉及第i个溶剂-溶质相互作用的最大原子数。例如考虑键能、范德华或库仑作用为溶质时i是2,考虑键角时i是3,而考虑二面角时i是4;k_i是参与第i个溶剂-溶质相互作用的溶质原子数,考虑范德华或库仑作用作为溶质时是1。这个方法对体系关键区域的局部运动模拟比较适用。

(15)

E = β m β 0 E p p + ∑ i (β m β 0) k i / l i E p w + E w w

FREM (Fragment Replica-Exchange Method)^[60]方法将蛋白划分为多个片段分散于不同副本。因此,对每个副本而言,其体系总能量可分为片段能量和非片段能量(公式16),

(16)

E = s E f + E n o n - f

片段能量用调节因子s缩放,且每个副本的s参数不一致,因此,交换概率计算公式可写成公式17。

(17)

P a b = m i n (1, e x p {β (s b - s a) (E f (x b) - E f (x a))

MFREM (Multiple Fragment-size Replica-Exchange)^[60]基于FREM方法将温度和片段能量的s因子一起作为增强采样变量考虑。而ResEx (Resolution Exchange)^[61]在常规REMD副本中添加一些原子自由度明显更少的粗粒度模型副本,并通过这些粗粒度模型来跨越能垒。

5.2 副本交换引入其他增强采样方法

由于REMD中的副本交换思想能够在保证正则模拟系综下扩大采样空间,因此,许多其他类型的增强采样算法和自由能计算方法也都纷纷引入副本交换策略。这些新方法在原始增强采样思想的基础上,通过副本交换改变参数或CVs,一方面进一步增加了采样效率,另一方面也降低了参数设置和CVs选择的困难性。

MTD是目前应用广泛的一种限制性增强采样算法,对CVs施加依赖时间的偏执势(V),从而在CVs空间上进行增强采样。Bias-exchange MTD (BE-MTD)^[62]将MTD引入到副本交换中, 进一步提高了REMD的采样效率 (公式18)。

(18)

P a b = m i n (1, e x p {β [V a (x a) + V b (x b) - V a (x b) - V b (x a)])

本质动力学 (Essential Dynamics)是在关键子结构的本质集合模式空间进行增强采样。Kubitzki等^[63]将其引入到副本交换中,即在每个副本中只有关键结构的本质集合模式会耦合到高温,体系其余部分都在基线温度下模拟,从而有效减少了副本数目,并且相邻副本间温度差的增加也提高了采样效率。Sugita等将REMD与multicanonical算法^[64,65]整合也显著减少了REMD副本数目^[66,67]。

加速分子动力学(Accelerated Molecular Dynamics, AMD)在体系势能表面增加一个非负的升高势(boost potential) 帮助体系跨越能垒(公式19),从而扩大采样空间,其中E_cut是预先设定的能量阈值,α是加速因子。Fajer等^[68]也将AMD与副本交换方法进行结合,通过改变其能量阈值或α参数引入副本交换中,从而提高取样效率。相比AMD, 高斯加速分子动力学(Gaussian Accelerated Molecular Dynamics, GaMD)增加遵循高斯分布的偏执势以提高能量权重分布(公式20),其中k是简谐力常数,E_max和E_min分别是体系势能的最大值和最小值。rex-GaMD^[69]是副本交换方法与GaMD的组合,可以实现两种不同版本的增强采样方式:力常数rex-GaMD和能量阈值rex-GaMD。力常数rex-GaMD的副本具有不同的简谐力常数和相同能量阈值参数,而能量阈值rex-GaMD的副本具有不同的能量阈值和相同的简谐力常数。

(19)

Δ V (x, E c u t, α) = (E c u t - E (x)) 2 α + (E c u t - E (x))

(20)

Δ V x = 12 k 1 E m a x - E m i n (E c u t - V x) 2

Oshima等^[70]进一步将副本交换策略、GaMD和US组合成GaREUS增强采样算法,在执行交换时,其体系势能还需加上伞形采样和高斯加速共同所加的偏执势 (公式21),其中i是指副本i。

(21)

Δ V (X) = Δ V i U S (x) + Δ V i G a M D (x)

伞形采样通过在预定的窗口内施加简谐势能,从而实现窗口内的充分采样(公式22),其中

ξ i

是指预定的反应坐标。20年前,Sugita等就已经将副本交换策略引入US发展了REUS增强采样算法^[24]。

(22)

Δ V i U S (x) = k i (ξ (x) - ξ i) 2

近年来,副本交换策略也被引入自由能计算方法中。包络分布采样(Enveloping Distribution Sampling, EDS)能够在一条模拟中计算多个终点态的自由能垒,其参考状态R包含N(≥2)个哈密顿终点态。将副本交换引入其中可进一步提高能垒计算准确性(公式23),其中s是势能平滑参数,E_R是能量偏移^[71]。

(23)

V R (x, s, E (R)) = - (β s) - 1 l n (∑ i = 1 N e - β s (V i (x) - E (R, i)))

MSλD允许在单条模拟中同时评估多个化合物之间的自由能差异,引入副本交换组成BP-REXMSλD (Biasing Potential Replica Exchange Multisite λ-Dynamics)方法^[72]。BP-REXMSλD对柔性基团扰动从而计算化合物的相对结合自由能,其体系势能如公式24,其中X和x_i分别代表周围原子坐标和配体i的原子坐标,M_sites是指取代基位点S总数,N_s是指在某个取代位点上取代基i的总数,V是偏执势,λ是扰动参数。

(24)

E (X, {x}, {λ} = E (X) + ∑ S = 1 M s i t e s ∑ i = 1 N s λ S, i (E (X, x S, i) - V S, i) + ∑ S = 1 M s i t e s - 1 ∑ i = 1 N s ∑ T = S + 1 M s i t e s ∑ j = 1 N T λ S, i λ T, j (E (x S, i, x T, j))

5.3 多维REMD

REMD由于原理简单且采样效率可观,因此也常与其他增强采样方法相结合,组成多维REMD,进一步提高分子模拟的采样效率(表1)。例如,在BE-MTD 方法中引入副本交换策略的RSE-MTD^{[73⇓⇓~76]}可进一步增强BE-MTD和REMD的采样效率^[77,78]。为进一步减少REMD与MTD整合方法的副本数目以及提高采样效率,本课题组通过将REMD引入到一种新型MTD方法中(Well-tempered MTD),并且在副本交换时排除溶剂内部作用能的影响,发展了ossPTMetaD方法。在具有不同运动类型的蛋白质模型体系上测试发现,ossPTMetaD只需要T-REMD的30%计算资源,并且对具有挑战性的激酶DFG翻转运动的模拟也是有效的^[79]。另外,REMD与AMD (w-REXAMD)^[80⇓~82]、REUS^[83,84]、H-REMD^[85]等方法的结合也常用于蛋白质的构象变化研究中。ABMD (Adaptively Biased Umbrella Sampling) 伞形采样通过施加自适应性偏执势,可以让体系在预设窗口内充分采样。ABMD与REMD结合使其可以在CVs和温度的二维空间内同时增强采样,因此其计算交换概率的Metropolis算法也同时考虑了偏执势和温度变量(公式25)^[86]。

(25)

P a b = m i n (1, e x p {(β b - β a) (E (x b) - E (x a) + β a [V a (ξ a) - V a (ξ b)] + β b [V b (ξ b) - V b (ξ a)})

另外,副本交换策略在引入自由能计算方法时,也可以将温度等其他变量一并带入。例如上述提到的包络分布采样,引入多个副本后,对每个副本设置不同的外界pH,可以加速其构象变化^[87,88]。自由能微扰(Free Energy Perturbation,FEP)是目前理论严格且最为准确的自由能计算方法之一,广泛用于蛋白质-配体的结合亲和力预测。在蛋白质-配体结合自由能计算原理上,FEP方法是设定一系列窗口λ(从0到1)完成两个配体间的转换,并计算它们的相对结合自由能。FEP与REMD变形方法的组合进一步提高了FEP的自由能计算准确性,近年来受到广泛关注^[89⇓~91]。

值得一提的是,REMD与Q-REMD组合而成的Tq-REM^[92]方法在副本参数设置上采用了与其他多维REMD不同的方式。传统多维REMD的每个副本具有不同的多维变量设置,温度也是从低到高梯度排布。而Lee 等在Tq-REM方法中将高温副本替换成Q-REMD,即温度梯度范围只覆盖1到N-M(M ≥1)副本,这些副本的q均相同,而副本N-M到N则设置为相同温度但q不一样。另外,多维REMD方法的执行交换需同时计算多维变量,因此增加了交换概率公式的复杂性和计算量。Cruzeiro 等^[93]提出的多维副本交换方法(Multidimensional Replica Exchange Simulations) 尽管利用温度、pH和氧化还原势 (E_v) 进行多维变量空间增强采样,但在交换概率计算上与众不同,并不是多变量的整合,而是每次执行交换只考虑一维变量,依次循环进行。轮流计算交换变量,例如,交换pH时利用公式26,其中

N a H +

是指该副本的质子数;交换氧化还原势时利用公式27,其中F是指法拉第常数,

E v a

是指副本a的氧化还原电势,而

N a e -

是指该副本的电子数;交换温度时利用常规REMD的交换概率计算公式4。

(26)

P a b = m i n (1, e x p {l n 10 (p H a - p H b) (N a H + - N b H +)}

(27)

P a b = m i n (1, e x p {F k b T (E v a - E v b) (N a e - - N b e -)}

5.4 引入模拟过程物理量为增强采样变量

除了替换或增加体系势能直接相关变量进行增强采样,模拟过程中所涉及的许多其他物理量也都与采样效率有关,可以与体系温度组成多维REMD增强采样方法,从而减少所需副本数目。并且,这些变量往往不影响体系势能公式,因此不需要大量修改常规REMD源代码。例如,V-REMD^[94]在常规REMD模拟方法中增加溶剂黏度作为副本交换变量。溶剂黏度(Viscosity)越低,蛋白质链扩散速度越快,从而可以增强构象空间的采样速率。表面张力是存在于真空/水、油/水、膜/水等液体界面上的一种作用力。正表面张力会增加脂双分子层的表面积,加速脂质分子的横向扩散,由于体积不可压缩性,脂双分子层的厚度会减小。表面张力(Surface-Tension) REMD^[95]通过NPγT系综引入表面张力作为副本交换变量,能有效模拟生物膜系统动力学。由于显式脂质双分子层在高温下不能保持结构整齐性,因而影响常规REMD处理膜体系的准确性。MSREMD (Mass Scaling REMD)^[96]方法根据每个副本的参考温度调整粒子质量,温度越高,粒子越重,从而提高模拟的稳定性,而且避免了交换后的速度调整问题,也节省了REMD的部分计算时间。体积-温度REMD (Volume-Temperature REMD, VTREMD)^[97]在副本之间交换温度和密度,对于自由能图景具有许多局部极小值的构象变化模拟比较适合。VTREMD仍然根据Metropolis算法执行交换,但考虑了交换后的势能受到模拟盒子体积V的影响(公式28)。其中P是压强,A是盒子中的分子数。

(28)

E a, b ≈ E a, a - (P a - A V a β a) (V b - V a)

6 调整模拟流程提高采样效率

6.1 控温流程

REMD的一系列副本都是在一个温度梯度下进行模拟,其交换成功率取决于不同温度下模拟体系的能量分布。但TIGER (Temperature Intervals with Global Energy Reassignment)^[98]的所有副本都是在同一基线温度T₀下执行交换,能够显著减少副本数目。TIGER实现温度增强采样的方式在于其副本交换的三个循环步骤: (1)各副本从基线温度(T₀)加热到指定温度(T_m),重新以

T m / T 0

调节副本内的原子动量以及进行体系平衡,(2) 在恒定温度T_m下进行分子动力学采样,(3)通过能量优化将体系淬火至基线温度T₀,以及短时间的平衡,再执行交换(图1)。这套流程需基于一定假设才满足细致平衡条件,即猝火过程中体系构象肼不变(如二面角等)以及猝火过程消耗的热能是不依赖体系状态的,但这些假设在复杂体系中是不成立的,如隐式溶剂模拟的多肽折叠体系。TIGER2^[99]对步骤3进行改善,通过

T 0 / T m

调节副本内的原子的动量使其达到T₀温度,从而满足弱平衡条件。另外,近年来TIGER2陆续解决了溶剂能量波动大导致采样方法对溶质能量不敏感的问题(TIGER2A)^[100], 进一步使用显隐式混合溶剂减少副本数目(TIGER2h)^[101]以及增加显式溶剂壳层考虑空间效应、溶剂极化作用以及反应场能量(TIGER2hs)^[102]。TIGER3^[103]是在高温模拟时降低原子的范德华半径,使蛋白链在较高的温度下能通过彼此,并于猝火前将原子半径恢复至正常值以及重新平衡,以消除链纠缠问题。

根据副本交换情况重新调整副本温度也能够达到增强采样的效果。例如,自适应T-REMD(Adaptive Temperature-Based Replica Exchange)^[104],通过模拟时温度重置,能够使模拟达到最高平均交换率(EE-REMD)和最大温度范围(CM-REMD)^[105]。另外统计温度分子动力学模拟(Statistical Temperature Molecular Dynamics, STMD) 通过自适应的权重因子扩大模拟温度范围进行采样,结合REMD^[106]后使得每个副本都进行STMD,能够显著减少副本数目。

Modified REMD 1^[107]将副本分成活跃副本和非活跃副本(图1),其中活跃副本与常规REMD副本无异,但非活跃副本的模拟被冻结以保存模拟体系在该温度下的特性。非活跃副本的增加可以扩大温度设置范围,减少温度设置间隔,但也会增加计算成本。Modified REMD 2^[108]将每个活跃温度副本的模拟势能记录到一个势能数据库中,执行交换时从相应温度的数据库中随机选取一个势能赋予非活跃副本,从而避免了非活跃副本的模拟,节省了计算成本。

6.2 平行副本条件设置

在常规REMD模拟中平行副本除了模拟温度不同,其余设置例如控温控压方法等均是一致的。为进一步提高REMD采样效率,帮助其跨越能垒,Reservoir REMD^[109⇓~111]将最高温副本设置为一个预先产生的构象库,而其他副本正常运行。因此Reservoir REMD的优势在于最高温副本与相邻副本的交换能给相邻副本引入空间分布距离较远的构象,从而更好地帮助其跨越能垒,扩大采样范围。REDS (Replica Exchange with Dynamical Scaling)^[112],则是在所有副本中设置一些副本能够在执行交换时动态调节体系中势能,从而提高交换成功率。Convective REMD是在所有副本中设置一个副本在模拟中逐步升温或降温,从而增加采样范围。另外,在REMD模拟时,对骨架施加约束将一个感兴趣的蛋白构象保持在一个空间盆地中,沿着温度梯度约束力从完全强度缩减到零强度,这样最高温度就成为一个构象非特异性参考状态^[113]。

6.3 平行副本多层模拟

多尺度MD(MuSTAR MD)^[114]将每个平行副本设置为至少三层,包括一个全原子细粒度模型,至少一个粗粒度模型,以及一个通过耦合能量项与同一副本中的其他模型层交互的集合变量模型。其中粗粒度模型用来促进大规模构象变化的高效采样,细粒度模型用来精确地构象采样,集体变量模型不仅可以作为粗粒度模型和细粒度模型的中介,而且可以通过高温来提高采样效率。在Multiplexed REMD^[115]中每个温度副本层同样跑多条独立的平行模拟,副本层内以及层与层之间均执行交换。基于Multiplexed REMD的思想,mQ-REMD (Multiplexed Q-REMD)^[116]将副本层的常规MD模拟改进为Q-REMD模拟模式,进一步提高采样效率,减少副本数目。

6.4 变化路径为初始构象扩大采样范围

Chen等从NUMD^[117]获得的HIV-1蛋白酶变化路径中挑选构象作为REMD副本初始构象,一方面帮助REMD跨越能垒,提高其采样效率,另一方面避免初猜构象的“路径陷阱”问题^[118]。Fujisaki等也采用Onsager-Machlup运动方程进行路径采样,作为REMD的初始构象对变化路径充分采样^[119]。

7 改变采样方法

不同的采样方法各有千秋,例如上述提到的吉布斯采样副本交换方法继承了吉布斯采样的优势,能实现全副本交换。与常规MD采样遵从吉布斯-玻尔兹曼权重不同,Tsallis-REMD(Combination of Tsallis Weight Sampling and REMD)^[120]采样遵从Tsallis权重,能加速采样的收敛。RXSGLD (Replica Exchanging Self-guided Langevin Dynamics)^[121,122]利用自引导郎格文动力学优势,并不需要通过高温来加速构象运动,其构象分布扰动也没有高温影响大,因此交换率也更高。QM/MM-REMD (Quantum Mechanical/Molecular Mechanics-REMD)^[123]利用QM/MM优势,对关键区域采用QM精度,能用来研究生物大分子体系在溶液中发生的复杂化学过程。BOMD (Born-Oppenheimer MD)^[124]、SE (Semiempirical)-BOREMD^[125]以及CPMD (Car-Parrinello MD)^[126]等采样方法引入副本交换能使其适用于化学反应模拟。对于大规模构象变化,蒙特卡罗副本交换^[127,128]和ICMD (Internal Coordinate MD)^[129],有助于体系跨越较高势垒。Kamberaj对牛顿力学粒子动量表达进行修改,引入所有副本全局最优构象的信息,从而使得副本间可以以个体或全局间进行通信^[130],并进一步优化牛顿运动方程使其服从Maxwell-Boltzmann 分布^[131]。

8 适应异构和分布式计算环境解决资源需求问题

异构和分布式计算环境组成的网格计算网络以及同构高性能集群能够解决大规模REMD模拟需求。greedy REMD (gREMD)^[132]使用一个预先计算好的副本间交换表来分散副本管理,使其适合于异构计算网格。Platania等^[133]提出了基于Hadoop的副本交换方法 (Hadoop-based Replica Exchange,HaRE),Hadoop是一个由Apache基金会所开发的分布式系统基础架构,能够在不同大小和配置的同构或异构分布式网络基础设施(DCI)上高效运行。异步副本交换 (Replica Exchange Molecular Dynamics (REMD) Simulations Asynchronously,ASyncRE)^[134]的基本思想是将所有副本分配给正在运行或等待的列表,并允许等待列表中的一个副本子集独立于正在运行的列表中的其他副本执行交换。因为REMD中副本交换并不依赖于集中的同步步骤,所以ASyncRE算法可以扩展到任意数量的处理器,并且避免了静态处理器池的维护需求。

9 结论与展望

增强型采样算法通过各种原理提高MD采样效率,目前已成为模拟蛋白质功能性构象变化的主流技术之一。其中,REMD是一种通过多个模拟副本交互信息的MD采样方法,符合严格的物理学原理且能够高效跨越能垒,提高采样效率,因此广泛应用于重要蛋白质构象变化的研究中,而且其形态也不断被改进。本综述从REMD基本原理出发,总结了近年来出现的各种REMD新型变形方法(表2)。由于REMD的副本数目与体系总自由度的平方根成正比,因此,REMD的主要改进方向在于减少其副本数目。处理显式溶剂和调整体系势能是近年来为减少REMD副本数目的主流改进方向。另外,REMD的优势也吸引了其他增强型采样算法的关注。REMD与其他增强型采样算法的结合一方面进一步提高了REMD的采样效率,扩展了REMD的应用范围;另一方面降低了其他增强型采样算法的参数设置或集合变量的选择困难性。另外,对于REMD方法的继续改进,需要在考虑减少副本数目、提高采样效率时,正确处理在蛋白质的大规模构象变化中发生的体系状态变化,包括质子化状态、二硫键断裂与生成等。总而言之,尽管大量的REMD新方法丰富了构象变化模拟的选择,但目前并没有完美的方法对实际模拟“放之四海而皆准”,仍然需要兼顾计算成本和采样效率,选择对研究体系适合的方法。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

[1]	Alaei L, Moosavi-Movahedi A A. Prog. Biophys. Mol. Biol., 2020, 150: 145.

[2]	Orellana L. Front. Mol. Biosci., 2019, 6: 117.

[3]	Yeung W, Ruan Z, Kannan N. IUBMB Life, 2020, 72(6): 1189.

[4]	Yang J, Talibov V O, Peintner S, Rhee C, Poongavanam V, Geitmann M, Sebastiano M R, Simon B, Hennig J, Dobritzsch D, Danielson U H, Kihlberg J. ACS Omega, 2020, 5(8): 3979.

[5]	Chen J, Yang J, Wei Q Y, Weng L, Wu F, Shi Y, Cheng X L, Cai X T, Hu C P, Cao P. Cell Commun. Signal., 2020, 18(1): 1.

[6]	Zou Y, Ewalt J, Ng H L. Int. J. Mol. Sci., 2019, 20.

[7]	Calebiro D, Grimes J. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2020, 60(1): 73.

[8]	Ali A M, Atmaj J, van Oosterwijk N, Groves M R, Dömling A. Comput. Struct. Biotechnol. J., 2019, 17: 263.

[9]	Moldovean S N, Chiş V. ACS Chem. Neurosci., 2020, 11(2): 105.

[10]	Harpole T J, Delemotte L. Biochim. Et Biophys. Acta BBA Biomembr., 2018, 1860(4): 909.

[11]	Wang J N, Peng C, Yu Y Q, Chen Z Q, Xu Z J, Cai T T, Shao Q, Shi J Y, Zhu W L. Biophys. J., 2020, 118(5): 1009.

[12]	Ngo S T, Nguyen P H, Derreumaux P. J. Phys. Chem. B, 2020, 124(7): 1175.

[13]	Mitsutake A, Sugita Y, Okamoto Y. Biopolymers, 2001, 60(2): 96.

[14]	Peng C, Atilaw Y, Wang J N, Xu Z J, Poongavanam V, Shi J Y, Kihlberg J, Zhu W L, ErdÉlyi M. ACS Omega, 2019, 4(26): 22245.

[15]	Singh G, Brovchenko I, Oleinikova A, Winter R. J. Phys. Chem. B, 2009, 113(29): 9863.

[16]	Lee J, Chang I, Yu W. Sci. Rep., 2019, 9: 19144.

[17]	Qi R X, Wei G H, Ma B Y, Nussinov R. Methods in Molecular Biology. New York: Springer, 2018. 101.

[18]	Stelzl L S, Hummer G. J. Chem. Theory Comput., 2017, 13(8): 3927.

[19]	Sugita Y, Kamiya M, Oshima H, Replica-Exchange Methods for Biomolecular Simulations. In: Bonomi M., Camilloni C..(eds) 2019, 2022.

[20]	Pitera J W, Swope W. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003, 100: 7587.

[21]	Peng C, Zhu Z D, Shi Y L, Wang X Y, Mu K J, Yang Y Q, Zhang X B, Xu Z J, Zhu W L. J. Phys. Chem. Lett., 2020, 11(24): 10482.

[22]	Xin L, Sun H. Acta Physico-Chimica Sinica, 2018, 34: 1179.

[23]	Wallace A F, Hedges L O, Fernandez-Martinez A, Raiteri P, Gale J D, Waychunas G A, Whitelam S, Banfield J F, Yoreo J J D. Science, 2013, 341: 885.

[24]	Sugita Y, Kitao A, Okamoto Y. J. Chem. Phys., 2000, 113(15): 6042.

[25]	Ostermeir K, Zacharias M. Biochim. Biophys. Acta., 2013, 1834: 847.

[26]	Bernardi R C, Melo M C R, Schulten K. Biochim. Et Biophys. Acta BBA Gen. Subj., 2015, 1850(5): 872.

[27]	Massimiliano B, Carlo C. Biomolecular Simulations. New York: Spring Street, 2019. 155.

[28]	Kouza M, Hansmann U H E. J. Chem. Phys., 2011, 134(4): 044124.

[29]	Itoh S G, Okumura H. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(1): 570.

[30]	Itoh S G, Okumura H. Mol. Simul., 2015, 41(10/12): 1021.

[31]	Itoh S G, Okumura H. J. Phys. Chem. B, 2016, 120(27): 6555.

[32]	Yamauchi M, Okumura H. J. Comput. Chem., 2019, 40(31): 2694.

[33]	Zhang B W, Dai W, Gallicchio E, He P, Xia J C, Tan Z Q, Levy R M. J. Phys. Chem. B, 2016, 120(33): 8289.

[34]	Chodera J D, Shirts M R. J. Chem. Phys., 2011, 135(19): 194110.

[35]	Vogel T, Perez D. Phys. Procedia, 2015, 68: 125.

[36]	Brenner P, Sweet C R, Von Handorf D, Izaguirre J A. J. Chem. Phys., 2007, 126(7): 074103.

[37]	Yua T Q, Lub J, Abramse. C F, Vanden-Eijnden E. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2016, 113: 11744.

[38]	Plattner N, Doll J D, Dupuis P, Wang H, Liu Y F, Gubernatis J E. J. Chem. Phys., 2011, 135: 1.

[39]	Lu J F, Vanden-Eijnden E. J. Chem. Phys., 2013, 138(8): 084105.

[40]	Urano R, Okamoto Y. Comput. Phys. Commun., 2015, 196: 380.

[41]	Mu Y G, Yang Y, Xu W X. J. Theor. Comput. Chem., 2008, 7(2): 177.

[42]	Mu Y G, Yang Y, Xu W X. J. Chem. Phys., 2007, 127(8): 084119.

[43]	Chaudhury S, Olson M A, Tawa G, Wallqvist A, Lee M S. J. Chem. Theory Comput., 2012, 8(2): 677.

[44]	Xu W X, Yang Y, Mu Y, Nordenskiold L. Mol. Simulat., 2008, 34: 575.

[45]	Okur A, Wickstrom L, Layten M, Hornak V, Simmerling C, Song K. J. Chem. Theory Comput., 2006, 2: 420.

[46]	Wang J N, Zhu W L, Li G H, Hansmann U H E. J. Chem. Phys., 2011, 135(8): 084115.

[47]	Yu Y Q, Wang J N, Shao Q, Shi J Y, Zhu W L. J. Chem. Phys., 2015, 142(12): 125105.

[48]	Cheng X L, Cui G L, Hornak V, Simmerling C. J. Phys. Chem. B, 2005, 109(16): 8220.

[49]	Fukunishi H, Watanabe O, Takada S. J. Chem. Phys., 2002, 116(20): 9058.

[50]	Itoh S G, Okumura H, Okamoto Y. J. Chem. Phys., 2010, 132(13): 134105.

[51]	Itoh S G, Okumura H. J. Comput. Chem., 2013, 34(8): 622.

[52]	Itoh S G, Okumura H. J. Phys. Chem. B, 2014, 118(39): 11428.

[53]	Rathinavelan T, Im W. J. Comput. Chem., 2008, 29(10): 1640.

[54]	Chen J H, Im W, Brooks C L III. J. Comput. Chem., 2005, 26(15): 1565.

[55]	Okumura H, Itoh S G. Phys. Chem. Chem. Phys., 2013, 15(33): 13852.

[56]	Jang S, Shin S, Pak Y. Phys. Rev. Lett., 2003, 91(5): 058305.

[57]	Liu P, Kim B, Friesner R A, Berne B J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2005, 102: 13749.

[58]	Moors S L C, Michielssens S, Ceulemans A. J. Chem. Theory Comput., 2011, 7(1): 231.

[59]	Kamiya M, Sugita Y. J. Chem. Phys., 2018, 149(7): 072304.

[60]	Suzuki M, Okuda H. Mol. Simul., 2008, 34(3): 267.

[61]	Lyman E, Zuckerman D M. J. Chem. Theory Comput., 2006, 2(3): 656.

[62]	Piana S, Laio A. J. Phys. Chem. B, 2007, 111(17): 4553.

[63]	Kubitzki M B, de Groot B L. Biophys. J., 2007, 92(12): 4262.

[64]	Berg B A, Neuhaus T. Phys. Lett. B, 1991, 267(2): 249.

[65]	Berg B A, Neuhaus T. Phys. Rev. Lett., 1992, 68(1): 9.

[66]	Sugita Y, Okamoto Y. Chem. Phys. Lett., 2000, 329(3/4): 261.

[67]	Hayashi T, Okamoto Y. Phys. Rev. E, 2019, 100(4): 043304.

[68]	Fajer M, Hamelberg D, McCammon J A. J. Chem. Theory Comput., 2008, 4(10): 1565.

[69]	Huang Y M M, McCammon J A, Miao Y L. J. Chem. Theory Comput., 2018, 14(4): 1853.

[70]	Oshima H, Re S Y, Sugita Y. J. Chem. Theory Comput., 2019, 15(10): 5199.

[71]	Sidler D, Schwaninger A, Riniker S. J. Chem. Phys., 2016, 145(15): 154114.

[72]	Armacost K A, Goh G B, Brooks C L III. J. Chem. Theory Comput., 2015, 11(3): 1267.

[73]	Galvelis R, Re S Y, Sugita Y. J. Chem. Theory Comput., 2017, 13(5): 1934.

[74]	Galvelis R, Sugita Y. J. Comput. Chem., 2015, 36(19): 1446.

[75]	Bussi G, Gervasio F L, Laio A, Parrinello M. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 13435.

[76]	Bonomi M, Parrinello M. Phys. Rev. Lett., 2010, 104(19): 190601.

[77]	Jiang W, Roux B. J. Chem. Theory Comput., 2010, 6(9): 2559.

[78]	Zheng J, Alsamarah A, LaCuran A E, Oelschlaeger P, Hao J, Luo Y. Plos One, 2015, 10: e0132221.

[79]	Peng C, Wang J N, Shi Y L, Xu Z J, Zhu W L. J. Chem. Theory Comput., 2021, 17(1): 13.

[80]	Bergonzo C, Henriksen N M, Roe D R, Cheatham T E III. RNA, 2015, 21(9): 1578.

[81]	Roe D R, Bergonzo C, Cheatham T E III. J. Phys. Chem. B, 2014, 118(13): 3543.

[82]	Arrar M, de Oliveira C A F, Fajer M, Sinko W, McCammon J A. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(1): 18.

[83]	Okamoto Y, Kokubo H, Tanaka T. J. Chem. Theory Comput., 2014, 10(8): 3563.

[84]	Kokubo H, Tanaka T, Okamoto Y. J. Comput. Chem., 2013, 34(30): 2601.

[85]	Ebrahimi P, Kaur S, Baronti L, Petzold K, Chen A A. Methods, 2019, 162/163: 96.

[86]	Babin V, Karpusenka V, Moradi M, Roland C, Sagui C. Int. J. Quantum Chem., 2009, 109(15): 3666.

[87]	Lee J, Miller B T, Damjanović A, Brooks B R. J. Chem. Theory Comput., 2015, 11(6): 2560.

[88]	Lee J, Miller B T, Brooks B R. Protein Sci., 2016, 25(1): 231.

[89]	Wang L L, Deng Y Q, Knight J L, Wu Y J, Kim B, Sherman W, Shelley J C, Lin T, Abel R. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(2): 1282.

[90]	Wang L, Berne B J, Friesner R A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2012, 109: 1937.

[91]	Jiang W, Thirman J, Jo S, Roux B. J. Phys. Chem. B, 2018, 122(41): 9435.

[92]	Lee M, Yoon J, Jang S, Shin S. Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, 19(7): 5454.

[93]	Cruzeiro V W D, Roitberg A E. J. Chem. Theory Comput., 2019, 15(2): 871.

[94]	Nguyen P H. J. Chem. Phys., 2010, 132(14): 144109.

[95]	Mori T, Jung J, Sugita Y. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(12): 5629.

[96]	Nagai T, Takahashi T. J. Chem. Phys., 2014, 141(11): 114111.

[97]	Liu L C, Kuo J L. Comput. Phys. Commun., 2015, 189: 119.

[98]	Li X F, O’Brien C P, Collier G, Vellore N A, Wang F, Latour R A, Bruce D A, Stuart S J. J. Chem. Phys., 2007, 127(16): 164116.

[99]	Li X F, Latour R A, Stuart S J. J. Chem. Phys., 2009, 130(17): 174106.

[100]

Li X F, Snyder J A, Stuart S J, Latour R A. J. Chem. Phys., 2015, 143(14): 144105.

[101]

Kulke M, Geist N, Möller D, Langel W. J. Phys. Chem. B, 2018, 122(29): 7295.

[102]

Geist N, Kulke M, Schulig L, Link A, Langel W. J. Phys. Chem. B, 2019, 123(28): 5995.

[103]

Li X F, Murthy N S, Latour R A. Macromolecules, 2011, 44(13): 5452.

[104]

Zhang W H, Chen J H. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(6): 2849.

[105]

Trebst S, Troyer M, Hansmann U H E. J. Chem. Phys., 2006, 124(17): 174903.

[106]

Kim J, Straub J E, Keyes T. J. Phys. Chem. B, 2012, 116(29): 8646.

[107]

Chen C J, Xiao Y, Huang Y Z. Phys. Rev. E, 2015, 91(5): 052708.

[108]

Chen C J, Huang Y Z. J. Comput. Chem., 2016, 37(17): 1565.

[109]

Okur A, Roe D R, Cui G L, Hornak V, Simmerling C. J. Chem. Theory Comput., 2007, 3: 557.

[110]

Henriksen N M, Roe D R, Cheatham T E III. J. Phys. Chem. B, 2013, 117(15): 4014.

[111]

Li H Z, Li G H, Berg B A, Yang W. J. Chem. Phys., 2006, 125(14): 144902.

[112]

Rick S W. J. Chem. Phys., 2007, 126(5): 054102.

[113]

Shell M S. Mol. Simul., 2010, 36(7/8): 505.

[114]

Yamamori Y, Kitao A. J. Chem. Phys., 2013, 139(14): 145105.

[115]

Rhee Y M, Pande V S. Biophys. J., 2003, 84(2): 775.

[116]

Jang S, Kim E, Pak Y. J. Chem. Phys., 2008, 128(22): 229901.

[117]

Wang J N, Shao Q, Xu Z J, Liu Y T, Yang Z, Cossins B P, Jiang H L, Chen K X, Shi J Y, Zhu W L. J. Phys. Chem. B, 2014, 118(1): 134.

[118]

Chen J, Peng C, Wang J, Zhu W. Proteins, 2018, 86: 1294.

[119]

Fujisaki H, Shiga M, Kidera A. J. Chem. Phys., 2010, 132(13): 134101.

[120]

Kima J, Straub J E. J. Chem. Phys., 2009, 130: 1.

[121]

Wu X W, Hodoscek M, Brooks B R. J. Chem. Phys., 2012, 137(4): 044106.

[122]

Olson M A, Legler P M, Goldman E R. J. Phys. Chem. B, 2016, 120(9): 2234.

[123]

Fedorov D G, Sugita Y, Choi C H. J. Phys. Chem. B, 2013, 117: 7996.

[124]

Moqadam M, Riccardi E, Trinh T T, Lervik A, van Erp T S. Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, 19(20): 13361.

[125]

Lin W, Paesani F. J. Phys. Chem. A, 2013, 117(32): 7131.

[126]

Bulo R E, van Schoot H, Rohr D, Michel C. Int. J. Quantum Chem., 2010, 110(12): 2299.

[127]

Zhou R. J. Mol. Graph. Model., 2003, 22: 451.

[128]

Suh D, Radak B K, Chipot C, Roux B. J. Chem. Phys., 2018, 148(1): 014101.

[129]

Kandel S, Salomon-Ferrer R, Larsen A B, Jain A, Vaidehi N. J. Chem. Phys., 2016, 144(4): 044112.

[130]

Kamberaj H. J. Chem. Phys., 2015, 143(12): 124105.

[131]

Kamberaj H. J. Mol. Graph. Model., 2018, 81: 32.

[132]

Lockhart C, O’Connor J, Armentrout S, Klimov D K. J. Mol. Modeling, 2015, 21(9): 1.

[133]

Platania R, Shams S, Chiu C H, Kim N, Kim J, Park S J. Concurrency Computat.: Pract. Exper., 2017, 29(4): e3878.

[134]

Xia J C, Flynn W F, Gallicchio E, Zhang B W, He P, Tan Z Q, Levy R M. J. Comput. Chem., 2015, 36(23): 1772.

[1]	Alaei L, Moosavi-Movahedi A A. Prog. Biophys. Mol. Biol., 2020, 150: 145.
[2]	Orellana L. Front. Mol. Biosci., 2019, 6: 117.
[3]	Yeung W, Ruan Z, Kannan N. IUBMB Life, 2020, 72(6): 1189.
[4]	Yang J, Talibov V O, Peintner S, Rhee C, Poongavanam V, Geitmann M, Sebastiano M R, Simon B, Hennig J, Dobritzsch D, Danielson U H, Kihlberg J. ACS Omega, 2020, 5(8): 3979.
[5]	Chen J, Yang J, Wei Q Y, Weng L, Wu F, Shi Y, Cheng X L, Cai X T, Hu C P, Cao P. Cell Commun. Signal., 2020, 18(1): 1.
[6]	Zou Y, Ewalt J, Ng H L. Int. J. Mol. Sci., 2019, 20.
[7]	Calebiro D, Grimes J. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2020, 60(1): 73.
[8]	Ali A M, Atmaj J, van Oosterwijk N, Groves M R, Dömling A. Comput. Struct. Biotechnol. J., 2019, 17: 263.
[9]	Moldovean S N, Chiş V. ACS Chem. Neurosci., 2020, 11(2): 105.
[10]	Harpole T J, Delemotte L. Biochim. Et Biophys. Acta BBA Biomembr., 2018, 1860(4): 909.
[11]	Wang J N, Peng C, Yu Y Q, Chen Z Q, Xu Z J, Cai T T, Shao Q, Shi J Y, Zhu W L. Biophys. J., 2020, 118(5): 1009.
[12]	Ngo S T, Nguyen P H, Derreumaux P. J. Phys. Chem. B, 2020, 124(7): 1175.
[13]	Mitsutake A, Sugita Y, Okamoto Y. Biopolymers, 2001, 60(2): 96.
[14]	Peng C, Atilaw Y, Wang J N, Xu Z J, Poongavanam V, Shi J Y, Kihlberg J, Zhu W L, ErdÉlyi M. ACS Omega, 2019, 4(26): 22245.
[15]	Singh G, Brovchenko I, Oleinikova A, Winter R. J. Phys. Chem. B, 2009, 113(29): 9863.
[16]	Lee J, Chang I, Yu W. Sci. Rep., 2019, 9: 19144.
[17]	Qi R X, Wei G H, Ma B Y, Nussinov R. Methods in Molecular Biology. New York: Springer, 2018. 101.
[18]	Stelzl L S, Hummer G. J. Chem. Theory Comput., 2017, 13(8): 3927.
[19]	Sugita Y, Kamiya M, Oshima H, Replica-Exchange Methods for Biomolecular Simulations. In: BonomiM., CamilloniC..(eds) 2019, 2022.
[20]	Pitera J W, Swope W. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003, 100: 7587.
[21]	Peng C, Zhu Z D, Shi Y L, Wang X Y, Mu K J, Yang Y Q, Zhang X B, Xu Z J, Zhu W L. J. Phys. Chem. Lett., 2020, 11(24): 10482.
[22]	Xin L, Sun H. Acta Physico-Chimica Sinica, 2018, 34: 1179.
[23]	Wallace A F, Hedges L O, Fernandez-Martinez A, Raiteri P, Gale J D, Waychunas G A, Whitelam S, Banfield J F, Yoreo J J D. Science, 2013, 341: 885.
[24]	Sugita Y, Kitao A, Okamoto Y. J. Chem. Phys., 2000, 113(15): 6042.
[25]	Ostermeir K, Zacharias M. Biochim. Biophys. Acta., 2013, 1834: 847.
[26]	Bernardi R C, Melo M C R, Schulten K. Biochim. Et Biophys. Acta BBA Gen. Subj., 2015, 1850(5): 872.
[27]	Massimiliano B, Carlo C. Biomolecular Simulations. New York: Spring Street, 2019. 155.
[28]	Kouza M, Hansmann U H E. J. Chem. Phys., 2011, 134(4): 044124.
[29]	Itoh S G, Okumura H. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(1): 570.
[30]	Itoh S G, Okumura H. Mol. Simul., 2015, 41(10/12): 1021.
[31]	Itoh S G, Okumura H. J. Phys. Chem. B, 2016, 120(27): 6555.
[32]	Yamauchi M, Okumura H. J. Comput. Chem., 2019, 40(31): 2694.
[33]	Zhang B W, Dai W, Gallicchio E, He P, Xia J C, Tan Z Q, Levy R M. J. Phys. Chem. B, 2016, 120(33): 8289.
[34]	Chodera J D, Shirts M R. J. Chem. Phys., 2011, 135(19): 194110.
[35]	Vogel T, Perez D. Phys. Procedia, 2015, 68: 125.
[36]	Brenner P, Sweet C R, Von Handorf D, Izaguirre J A. J. Chem. Phys., 2007, 126(7): 074103.
[37]	Yua T Q, Lub J, Abramse. C F, Vanden-Eijnden E. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2016, 113: 11744.
[38]	Plattner N, Doll J D, Dupuis P, Wang H, Liu Y F, Gubernatis J E. J. Chem. Phys., 2011, 135: 1.
[39]	Lu J F, Vanden-Eijnden E. J. Chem. Phys., 2013, 138(8): 084105.
[40]	Urano R, Okamoto Y. Comput. Phys. Commun., 2015, 196: 380.
[41]	Mu Y G, Yang Y, Xu W X. J. Theor. Comput. Chem., 2008, 7(2): 177.
[42]	Mu Y G, Yang Y, Xu W X. J. Chem. Phys., 2007, 127(8): 084119.
[43]	Chaudhury S, Olson M A, Tawa G, Wallqvist A, Lee M S. J. Chem. Theory Comput., 2012, 8(2): 677.
[44]	Xu W X, Yang Y, Mu Y, Nordenskiold L. Mol. Simulat., 2008, 34: 575.
[45]	Okur A, Wickstrom L, Layten M, Hornak V, Simmerling C, Song K. J. Chem. Theory Comput., 2006, 2: 420.
[46]	Wang J N, Zhu W L, Li G H, Hansmann U H E. J. Chem. Phys., 2011, 135(8): 084115.
[47]	Yu Y Q, Wang J N, Shao Q, Shi J Y, Zhu W L. J. Chem. Phys., 2015, 142(12): 125105.
[48]	Cheng X L, Cui G L, Hornak V, Simmerling C. J. Phys. Chem. B, 2005, 109(16): 8220.
[49]	Fukunishi H, Watanabe O, Takada S. J. Chem. Phys., 2002, 116(20): 9058.
[50]	Itoh S G, Okumura H, Okamoto Y. J. Chem. Phys., 2010, 132(13): 134105.
[51]	Itoh S G, Okumura H. J. Comput. Chem., 2013, 34(8): 622.
[52]	Itoh S G, Okumura H. J. Phys. Chem. B, 2014, 118(39): 11428.
[53]	Rathinavelan T, Im W. J. Comput. Chem., 2008, 29(10): 1640.
[54]	Chen J H, Im W, Brooks C L III. J. Comput. Chem., 2005, 26(15): 1565.
[55]	Okumura H, Itoh S G. Phys. Chem. Chem. Phys., 2013, 15(33): 13852.
[56]	Jang S, Shin S, Pak Y. Phys. Rev. Lett., 2003, 91(5): 058305.
[57]	Liu P, Kim B, Friesner R A, Berne B J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2005, 102: 13749.
[58]	Moors S L C, Michielssens S, Ceulemans A. J. Chem. Theory Comput., 2011, 7(1): 231.
[59]	Kamiya M, Sugita Y. J. Chem. Phys., 2018, 149(7): 072304.
[60]	Suzuki M, Okuda H. Mol. Simul., 2008, 34(3): 267.
[61]	Lyman E, Zuckerman D M. J. Chem. Theory Comput., 2006, 2(3): 656.
[62]	Piana S, Laio A. J. Phys. Chem. B, 2007, 111(17): 4553.
[63]	Kubitzki M B, de Groot B L. Biophys. J., 2007, 92(12): 4262.
[64]	Berg B A, Neuhaus T. Phys. Lett. B, 1991, 267(2): 249.
[65]	Berg B A, Neuhaus T. Phys. Rev. Lett., 1992, 68(1): 9.
[66]	Sugita Y, Okamoto Y. Chem. Phys. Lett., 2000, 329(3/4): 261.
[67]	Hayashi T, Okamoto Y. Phys. Rev. E, 2019, 100(4): 043304.
[68]	Fajer M, Hamelberg D, McCammon J A. J. Chem. Theory Comput., 2008, 4(10): 1565.
[69]	Huang Y M M, McCammon J A, Miao Y L. J. Chem. Theory Comput., 2018, 14(4): 1853.
[70]	Oshima H, Re S Y, Sugita Y. J. Chem. Theory Comput., 2019, 15(10): 5199.
[71]	Sidler D, Schwaninger A, Riniker S. J. Chem. Phys., 2016, 145(15): 154114.
[72]	Armacost K A, Goh G B, Brooks C L III. J. Chem. Theory Comput., 2015, 11(3): 1267.
[73]	Galvelis R, Re S Y, Sugita Y. J. Chem. Theory Comput., 2017, 13(5): 1934.
[74]	Galvelis R, Sugita Y. J. Comput. Chem., 2015, 36(19): 1446.
[75]	Bussi G, Gervasio F L, Laio A, Parrinello M. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128: 13435.
[76]	Bonomi M, Parrinello M. Phys. Rev. Lett., 2010, 104(19): 190601.
[77]	Jiang W, Roux B. J. Chem. Theory Comput., 2010, 6(9): 2559.
[78]	Zheng J, Alsamarah A, LaCuran A E, Oelschlaeger P, Hao J, Luo Y. Plos One, 2015, 10: e0132221.
[79]	Peng C, Wang J N, Shi Y L, Xu Z J, Zhu W L. J. Chem. Theory Comput., 2021, 17(1): 13.
[80]	Bergonzo C, Henriksen N M, Roe D R, Cheatham T E III. RNA, 2015, 21(9): 1578.
[81]	Roe D R, Bergonzo C, Cheatham T E III. J. Phys. Chem. B, 2014, 118(13): 3543.
[82]	Arrar M, de Oliveira C A F, Fajer M, Sinko W, McCammon J A. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(1): 18.
[83]	Okamoto Y, Kokubo H, Tanaka T. J. Chem. Theory Comput., 2014, 10(8): 3563.
[84]	Kokubo H, Tanaka T, Okamoto Y. J. Comput. Chem., 2013, 34(30): 2601.
[85]	Ebrahimi P, Kaur S, Baronti L, Petzold K, Chen A A. Methods, 2019, 162/163: 96.
[86]	Babin V, Karpusenka V, Moradi M, Roland C, Sagui C. Int. J. Quantum Chem., 2009, 109(15): 3666.
[87]	Lee J, Miller B T, Damjanović A, Brooks B R. J. Chem. Theory Comput., 2015, 11(6): 2560.
[88]	Lee J, Miller B T, Brooks B R. Protein Sci., 2016, 25(1): 231.
[89]	Wang L L, Deng Y Q, Knight J L, Wu Y J, Kim B, Sherman W, Shelley J C, Lin T, Abel R. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(2): 1282.
[90]	Wang L, Berne B J, Friesner R A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2012, 109: 1937.
[91]	Jiang W, Thirman J, Jo S, Roux B. J. Phys. Chem. B, 2018, 122(41): 9435.
[92]	Lee M, Yoon J, Jang S, Shin S. Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, 19(7): 5454.
[93]	Cruzeiro V W D, Roitberg A E. J. Chem. Theory Comput., 2019, 15(2): 871.
[94]	Nguyen P H. J. Chem. Phys., 2010, 132(14): 144109.
[95]	Mori T, Jung J, Sugita Y. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(12): 5629.
[96]	Nagai T, Takahashi T. J. Chem. Phys., 2014, 141(11): 114111.
[97]	Liu L C, Kuo J L. Comput. Phys. Commun., 2015, 189: 119.
[98]	Li X F, O’Brien C P, Collier G, Vellore N A, Wang F, Latour R A, Bruce D A, Stuart S J. J. Chem. Phys., 2007, 127(16): 164116.
[99]	Li X F, Latour R A, Stuart S J. J. Chem. Phys., 2009, 130(17): 174106.
[100]	Li X F, Snyder J A, Stuart S J, Latour R A. J. Chem. Phys., 2015, 143(14): 144105.
[101]	Kulke M, Geist N, Möller D, Langel W. J. Phys. Chem. B, 2018, 122(29): 7295.
[102]	Geist N, Kulke M, Schulig L, Link A, Langel W. J. Phys. Chem. B, 2019, 123(28): 5995.
[103]	Li X F, Murthy N S, Latour R A. Macromolecules, 2011, 44(13): 5452.
[104]	Zhang W H, Chen J H. J. Chem. Theory Comput., 2013, 9(6): 2849.
[105]	Trebst S, Troyer M, Hansmann U H E. J. Chem. Phys., 2006, 124(17): 174903.
[106]	Kim J, Straub J E, Keyes T. J. Phys. Chem. B, 2012, 116(29): 8646.
[107]	Chen C J, Xiao Y, Huang Y Z. Phys. Rev. E, 2015, 91(5): 052708.
[108]	Chen C J, Huang Y Z. J. Comput. Chem., 2016, 37(17): 1565.
[109]	Okur A, Roe D R, Cui G L, Hornak V, Simmerling C. J. Chem. Theory Comput., 2007, 3: 557.
[110]	Henriksen N M, Roe D R, Cheatham T E III. J. Phys. Chem. B, 2013, 117(15): 4014.
[111]	Li H Z, Li G H, Berg B A, Yang W. J. Chem. Phys., 2006, 125(14): 144902.
[112]	Rick S W. J. Chem. Phys., 2007, 126(5): 054102.
[113]	Shell M S. Mol. Simul., 2010, 36(7/8): 505.
[114]	Yamamori Y, Kitao A. J. Chem. Phys., 2013, 139(14): 145105.
[115]	Rhee Y M, Pande V S. Biophys. J., 2003, 84(2): 775.
[116]	Jang S, Kim E, Pak Y. J. Chem. Phys., 2008, 128(22): 229901.
[117]	Wang J N, Shao Q, Xu Z J, Liu Y T, Yang Z, Cossins B P, Jiang H L, Chen K X, Shi J Y, Zhu W L. J. Phys. Chem. B, 2014, 118(1): 134.
[118]	Chen J, Peng C, Wang J, Zhu W. Proteins, 2018, 86: 1294.
[119]	Fujisaki H, Shiga M, Kidera A. J. Chem. Phys., 2010, 132(13): 134101.
[120]	Kima J, Straub J E. J. Chem. Phys., 2009, 130: 1.
[121]	Wu X W, Hodoscek M, Brooks B R. J. Chem. Phys., 2012, 137(4): 044106.
[122]	Olson M A, Legler P M, Goldman E R. J. Phys. Chem. B, 2016, 120(9): 2234.
[123]	Fedorov D G, Sugita Y, Choi C H. J. Phys. Chem. B, 2013, 117: 7996.
[124]	Moqadam M, Riccardi E, Trinh T T, Lervik A, van Erp T S. Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, 19(20): 13361.
[125]	Lin W, Paesani F. J. Phys. Chem. A, 2013, 117(32): 7131.
[126]	Bulo R E, van Schoot H, Rohr D, Michel C. Int. J. Quantum Chem., 2010, 110(12): 2299.
[127]	Zhou R. J. Mol. Graph. Model., 2003, 22: 451.
[128]	Suh D, Radak B K, Chipot C, Roux B. J. Chem. Phys., 2018, 148(1): 014101.
[129]	Kandel S, Salomon-Ferrer R, Larsen A B, Jain A, Vaidehi N. J. Chem. Phys., 2016, 144(4): 044112.
[130]	Kamberaj H. J. Chem. Phys., 2015, 143(12): 124105.
[131]	Kamberaj H. J. Mol. Graph. Model., 2018, 81: 32.
[132]	Lockhart C, O’Connor J, Armentrout S, Klimov D K. J. Mol. Modeling, 2015, 21(9): 1.
[133]	Platania R, Shams S, Chiu C H, Kim N, Kim J, Park S J. Concurrency Computat.: Pract. Exper., 2017, 29(4): e3878.
[134]	Xia J C, Flynn W F, Gallicchio E, Zhang B W, He P, Tan Z Q, Levy R M. J. Comput. Chem., 2015, 36(23): 1772.

基金资助

国家重点研发计划项目(2016YFA0502301)

国家重大新药创制科技重大专项(2018ZX09711002)

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2020-12-15	2022-02-20	2021-02-16
Online Date
2021-03-04

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