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水溶性D-A-D型近红外二区荧光分子的制备及应用

储咏桢 ,  孙鹏飞 ,  范曲立

化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (10) :1555-1568

PDF (7406KB)
化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (10) :1555-1568 DOI: 10.7536/PC20250210
综述与评论
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水溶性D-A-D型近红外二区荧光分子的制备及应用

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Synthesis and Application of Water-Soluble D-A-D Type Near Infrared Two-Region Fluorescent Molecules

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摘要

D-A-D型分子是指一类由电子供体以及电子受体组成的共轭结构分子。由此类分子主导的近红外二区荧光成像具有穿透效果好、成像清晰度高等优点。其在临床诊断方面具有极高的应用潜力。然而，这类分子通常含有共轭的苯环结构。这意味着该类分子的水溶性不佳，极大限制了近红外二区荧光成像的更广泛应用。在近几年的研究中，通常会对D-A-D型分子进行末端或侧基修饰来提高其水溶性。本综述介绍了末端修饰亲水性的聚乙二醇、修饰其他亲水性的聚合物链、采用蛋白或者肽进行修饰和末端离子化修饰四种改善水溶性的方法。并按上述方法的不同详细介绍了水溶性D-A-D型分子的设计方法及相关应用，最后对水溶性D-A-D小分子在近红外二区荧光成像领域的进一步发展进行了展望。

Abstract

D-A-D molecule refers to a class of conjugated structure molecules composed of an electron donor and an electron acceptor. The NIR two-region fluorescence imaging dominated by such molecules has the advantages of good penetration effect and high imaging clarity. It has high application potential in clinical diagnosis. However， such molecules usually contain conjugated benzene ring structures. This means that the water solubility of these molecules is not good， which greatly limits the wider application of NIR-Ⅱregion fluorescence imaging. In recent years， D-A-D molecules have usually been modified to improve their water solubility. This review introduces four methods to improve water solubility by end-modified hydrophilic polyethylene glycol， modified other hydrophilic polymer chains， modified by protein or peptide， and end-ionized modification. The design methods and related applications of water-soluble D-A-D molecules are introduced in detail. Finally， the further development of water-soluble D-A-D small molecules in the field of NIR-Ⅱ region fluorescence imaging is prospect.

Contents

1 Introduction

2 PEG

2.1 Simple modified type

2.2 Targeted imaging

2.3 Drug-carrying

3 Polymer

3.1 Imaging

3.2 Drug-carrying and therapy

4 Protein， peptide

4.1 Targeted imaging

4.2 Therapy

5 Ionize

5.1 Imaging

5.2 Therapy

6 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

近红外二区成像 / 水溶性 / D-A-D共轭分子 / 生物成像

Key words

second near-infrared window fluorecence imaging / water solubility / D-A-D conjugated molecules / bio-imaging

引用本文

引用格式 ▾
储咏桢, 孙鹏飞, 范曲立. 水溶性D-A-D型近红外二区荧光分子的制备及应用[J]. 化学进展, 2025, 37(10): 1555-1568 DOI:10.7536/PC20250210
Yongzhen Chu, Pengfei Sun, Quli Fan. Synthesis and Application of Water-Soluble D-A-D Type Near Infrared Two-Region Fluorescent Molecules[J]. Progress in Chemistry, 2025, 37(10): 1555-1568 DOI:10.7536/PC20250210

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1 引言

荧光成像因其非放射性、快速反馈和高灵敏度的优点，在肿瘤检测等临床应用方面具有重要价值[1]。在生物荧光成像领域，生物组织对于光的吸收带来了许多困扰。大量研究发现，当光的波长达到第二个近红外窗口（NIR-Ⅱ， 1000~1700 nm）时，生物组织成分的光散射和自身荧光减少，这意味着低组织吸收率。与传统的可见光和近红外窗口（NIR-Ⅰ， 750~1000 nm）相比，近红外二区在更深的成像深度下获得更好的空间分辨率和特征对比度。近红外二区荧光成像在医学成像中显示出巨大潜力，如利用近红外二区荧光成像对肿瘤切除手术进行引导[2-3]，由荧光成像实现的脂基成像[4]，清晰的深部血管荧光成像为监测脑卒中提供了新的可能方案[5-6]。

目前，常用的近红外二区发光材料主要可分为无机材料、有机共轭聚合物和小分子。其中无机材料的光学性质好以及成像性能优异，但无机材料的生物毒性以及难以被生物体代谢的特性阻碍了实际应用[7-8]。与之相对的是，有机材料具有更好的生物相容性以及代谢率[9]。经过多年研究，可作为二区荧光剂的一系列具有D-A-D结构的水溶性有机分子被开发出来。

D-A-D型分子，即电子给体-电子受体型分子。在这种分子中，电子给体（D：Donor）和电子受体（A：Acceptor）通过共价键连接，形成一个具有明确能级结构的分子体系。电子给体通常具有富电子的共轭体系，而电子受体则具有缺电子的共轭体系[10]。D-A-D型分子的发光原理主要基于分子内的电荷转移过程[11]。当D-A-D型分子受到外部光激发时，电子从电子给体向电子受体迁移，形成激子。在分子内，激子会在电子给体和电子受体之间传递，并在传递过程中发生能量的转换。这种能量转换最终会导致分子的发光现象。具体而言，激子在电子给体和电子受体之间的传递过程中，会释放出能量，这些能量以光的形式表现出来，从而实现发光。通常情况下，D-A-D型分子的亲水性较差，因为这类分子通常具有疏水性较强的共轭结构。生物体内部是水环境，这意味着疏水性的D-A-D分子在应用方面会有巨大的困难。然而，可通过在D-A-D型分子的结构中引入亲水基团，如羟基、磺酸基、胺基等，来提高其水溶性。此外，通过调控分子间的相互作用，例如氢键、静电相互作用和范德华力等，也可以改善D-A-D型分子的水溶性。

在实际的应用中，通常会采用与亲水性聚合物，蛋白或者多肽结合以及引入离子来修饰D-A-D型分子来改善水溶性，本文将介绍一系列水溶性D-A-D型分子，以为相关的研究提供思路。

2 聚乙二醇（PEG）

聚乙二醇（PEG）是一种亲水性聚合物，因其优良的生物相容性在药物递送等领域得到广泛应用。采用PEG修饰D-A-D型分子是一种常见的思路，PEG能够改善D-A-D型分子的亲水性以及生物相容性，在部分研究中，甚至能够改善D-A-D型分子的光学性能。

2.1 简单修饰型

近年来，一些被PEG链简单修饰的D-A-D型分子被开发出来（图1a）。

戴宏杰课题组[12-14]通过分子工程以及点击化学的方法分别在2016~2018年合成了一系列被PEG修饰的D-A-D型分子（IR-E1，IR-FEP，IR-FTXP）。这些分子都采用了叠氮基团与炔基间的点击反应来实现PEG的修饰，从而使得水溶性得到了很好的改善。以分子IR-E1为例，在PEG修饰后，IR-E1在水中的流体动力学直径为3.6 nm，重均分子量约为4.5 kDa，最大流体动力学直径不超过5.5 nm。较低分子量（~4.5 kDa）与流体动力学直径（3.6 nm）使其可通过肾小球滤过实现高效肾脏排泄。同时，IR-E1在水、磷酸盐缓冲盐水和胎牛血清中的荧光强度没有随着时间的推移而衰减，表明具有较高的水稳定性。该分子也能通过血脑屏障，实现在近红外二区的脑组织成在脑损伤检测方面具有较好的效果。洪学传课题组[15]在2016年曾经开发一种名为CH1055的D-A-D型分子，他们在研究中也用PEG修饰CH1055以改善该分子（CH1055-PEG）的水溶性。

范曲立课题组[16]在2021年合成了有PEG修饰的TTQ-F。在多种分子中确定TTQ-F为性能最好的D-A-D型分子后，他们使用分子量为5 kDa的PEG对TTQ-F进行修饰，得到了TTQ-F-PEG（图1a）。在修饰过程中，他们采用了TTQ-F链末端的溴基与mPEG-NH2的氨基快速反应的方法。当TTQ-F-PEG在水中浓度达到5 mg·L-1时，依旧表现出了良好的水溶性。TTQ-F-PEG具有分散良好的球形结构，平均直径为140 nm。TTQ-F-PEG在水、胎牛血清、培养基和磷酸盐缓冲盐水中表现出良好的光稳定性。值得注意的是，固体的TTQ-PEG依旧表现出了良好的发光性能，这一性质让其可能应用于指纹成像（图1b）。

2.2 靶向成像

单一的PEG修饰可能无法满足实际应用中的复杂要求。在PEG修饰的基础上，可以引入诸如蛋白质、多肽等物质（图2），这可以增强D-A-D型分子的靶向性，增强生物活性，以及降低分子的免疫原性。额外的蛋白质修饰可以进一步改善分子的稳定性以及水溶性，尤其是在复杂的生物体内环境中。

戴宏杰课题组[17]在2016年设计了一种D-A-D型分子与蛋白质偶联物（IR-FGP）。他们采用叠氮化纳以及带炔基的PEG链与烷基链末端的溴基团反应，在IR-FGP的末端分别修饰上了两个叠氮基团以及两条PEG链，使其具有良好的水溶性和生物相容性，两个叠氮化物基团可以通过点击化学进一步进行生物偶联。在将IR-FGP与蛋白质偶联之前，先要对蛋白质进行处理。蛋白质上的氨基首先与二苯并环辛基（DBCO）-PEG4-NHS酯连接以引入炔基，DBCO修饰的蛋白随后与叠氮化物修饰的IR-FGP反应形成染料蛋白偶联物。随后用密度梯度分离法进行纯化。将该配合物与细胞孵育后，在SCC细胞中观察到波长超过1100 nm的强荧光，而在U87细胞中观察到几乎为零荧光，这体现该配合物极好的选择性，并成功在小鼠脑组织完全了多色成像（图3a）。

洪学传课题组[18]在2016年开发了一种D-A-D型分子SCH1100。他们从四种分子中筛选出性能最好的Q4，并以Q4为基础构建了SCH1100。为了提高溶解度，他们首先将靶向多肽RM26与NH2-PEG8叠氮化合物偶联，该化合物叠氮端被修饰上了胺基。之后再与Q4-1的羧基进行酰胺化，得到了SCH1100。SCH1100在磷酸盐缓冲溶液（PBS）、水和小鼠血清中表现出很高的光稳定性，在连续激发1 h后略有衰减。不同浓度的SCH1100在体外培养24 h后，人PCa细胞系（PC3）和NIH-3T3细胞具有较高的活力，表明SCH1100具有较高的体外生物相容性。此外SCH1100表现出了极好的前列腺癌靶向性（图3b）。

前文提到，洪学传等[19]曾开发CH1055，在2018年的研究中，他们通过酰胺化反应，使用PEG以及抗体蛋白修饰了CH1055，得到了CH1055-MCM2分子。他们首先制备了具有马来酰亚胺基团的CH1055-PEG4-SU，然后与MCM2靶向抗体直接偶联制备CH1055-MCM2。CH1055-MCM2探针对HCC肿瘤组织具有较高的MCM2靶向特异性。在目标器官的荧光信号远高于除肝脏和肾脏外的正常器官。

范曲立课题组[20]在2020年合成了D-A-D型分子TTQ-PEG-c （RGD）。为了得到水溶性与靶向性均优异的分子，他们先合成了TTQ-PEG-NH2，再与c（RGD）缩合合成TTQ-PEG- c（RGD）。该分子在水中形成的纳米颗粒流体动力学直径约为50 nm，24 h以内直径无明显变化。浓度50 mg·mL-1与细胞共孵育24 h后，细胞存活率达95%以上。从图3可看出，随着时间的推移，TTQ-PEG-c（RGD）的荧光信号逐渐靶向血栓侧的血管，从而达到区分血栓血管与健康血管的目的，体现了TTQ-PEG-c（RGD）对于血栓的优良靶向能力（图3c）。

2.3 载药

具有PEG修饰的D-A-D型分子修饰载药基团后也可以用于药物的载运。范曲立课题组[21]在2022年合成了具有PEG修饰的分子BBT-FT-DA（图4a）。他们将BBT-FT-N3与带炔的PEG进行点击反应从而完成修饰。在PEG简单修饰的基础上，进一步用多巴胺与PEG链末端的羧基进行反应。多巴胺的引入赋予了分子的载药能力。BBT-FT-DA在水中流体动力学直径约为90 nm。负载药物以及亚铁离子后，直径约为240 nm的BBT-FT-DA在4℃暗箱保存4周后，分子量基本保持不变，体现了良好的胶体稳定性。该分子光热效果（图4b）好，可用于药物以及光热的联合治疗（图4c）。在注射负载药物的BBT-FT-DA的后，在1064 nm的激光照射下，小鼠肿瘤得到了有效抑制。

3 聚合物

PEG的修饰虽然能够改善分子的水溶性以及生物相容性，但由于可修饰的位点占用，PEG侧链接枝的D-A-D型分子通常无法进一步用载药官能团或前药进行修饰，这导致很难实现肿瘤靶向的多功能信号激活成像、给药和控释。为了突破这一限制，采用其他水溶性聚合物对D-A-D分子进行修饰也是很好的策略，已经有一系列这类分子被报道（图5）。

3.1 成像

被这些水溶性聚合物修饰的D-A-D分子同样具有不错的成像能力。浦侃裔课题组[22]在2019年开发了一种环糊精修饰的D-A-D型分子CDIR2。他们采用叠氮基团以及炔基的点击反应的方法进行修饰。环糊精是一种环状低聚糖，其可以作为肾清除结构。CDIR2具有比CH1055-PEG更高的荧光量子产率。与ICG相比，CDIR2在PBS溶液中具有更好的光稳定性，在808 nm激光连续照射10 min后，CDIR没有表现出荧光强度上的衰减。活体小鼠全身给予CDIR2后，该分子可经肾小球滤过进入尿液，而不被肾小管重吸收和分泌，达到了肾代谢的效果。该分子肾清除率高（图6a），荧光成像也表现出了肾聚集（图6f）。

范曲立课题组[23-24]在2021年开发了两种均有刷状聚合物链修饰的D-A-D型分子。其中，分子TQFP-10由一种星形聚合物刷状聚合物修饰。他们先合成了TTQ-NH2，并通过酰胺化反应合成小分子RAFT链转移剂（TQF-CTA），最后以TQF-CTA为疏水核心，成功构建了具有4个致密亲水性刷臂的星形聚合物刷。这一内部疏水外部亲水的结构赋予了TQFP-10在水中自组装成纳米粒子的能力。在水溶液中，TQFP-10表现出了比PEG修饰的TQF-PEG更高的荧光强度。在808 nm激光持续照射1 h后，TQFP-10荧光强度无变化，这表现了良好的光稳定性。TQFP-10的四个致密的亲水刷臂可以最大限度地保护疏水的TQF染料，避免了在水中出现荧光猝灭的现象。原位注射后，TQFP-10表现出了10倍于TTQ-PEG的血液循环半衰期。其在摄取量上肿瘤与正常组织比也高于TTQ-PEG（图6b）。该方法中分子成功实现了脑部肿瘤成像（图6e）。另一种分子TTDT-TF-POEGMA同样通过RAFT聚合引入了聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯（POEGMA）。TTDT-TF-POEGMA在水中具有良好的溶解度（大于10 mg·mL-1），水中流体动力学直径达110 nm，水中主发射峰位于1044 nm。TTDT-TF-POEGMA在荧光量子效率、光稳定性、尺寸稳定性方面也表现优异。

张凡课题组[25]在2021年通过叠氮基团和炔基间的点击反应合成了同样具有POEGMA修饰的分子FBP 912。他们在氮杂硼二吡咯烷结构的基础上，引入低聚乙二醇二甲基丙烯酸酯，制备了一系列FBP分子。FBP 912在水中表现出高荧光量子产率，并可以被肾脏清除，表现出了较高的肾脏清除率（图6c）。与前文所述类似，POEGMA的刷状结构让FBP912与对照组相比，具有了更长的血液循环半衰期。荧光成像表明该分子在肾脏聚集（图6d）。

范曲立课题组[26]在2022年合成了具有POEGMA修饰的分子TPNO。该分子也是以前文介绍的TQF-CTA为基础合成的。TPNO除了核心的D-A-D结构外，还含有对温度敏感的NIPAAm以及亲水的OEGMA。在这两个成分的共同作用下，当温度低于最低临界温度时（LCST）时，TPNO在水中可以自装成粒径小的纳米粒子，此时TPNO溶解性较好。当温度高于LCST时，TPNO在水中会自装成粒径较大的纳米粒子，此时TPNO溶解性差。温度的升高会使TPNO的发射主峰发生蓝移，同时荧光强度也会发生增强。

3.2 载药与治疗

丰富种类的聚合物能给D-A-D分子带来除成像外的其他功能性。为了让D-A-D型分子具有载药能力，以达到诊断以及治疗相结合的功能。范曲立课题组[27]在2021年合成了具有聚酰胺-胺型树枝状高分子（PAMAM）修饰的TTQ-F-PAMAM。他们先用酰胺化反应合成树枝状聚合物。该化合物的炔基与叠氮基团反应得到最终产物，以及他们首先对该分子的成像性能进行了验证。在对小鼠尾静脉注射溶液后，TTQ-F-PAMAM能够形成清晰的脑部以及腹部血管荧光成像。TTQ-F-PAMAM也具有载药能力。TTQ-F-PAMAM带有大量正电荷，且具有树枝状结构，因此可以用来负载带有负电荷的OVA蛋白。将TTQ-F-PAMAM与荧光蛋白标记过的OVA混合后，他们发现游离的OVA要少于混合前。计算得到的包载率为16.43%。在酸性环境中，包载了OVA的TTQ-F-PAMAM 11 h的释放率即可达到80.6%，这证明了其可以在细胞环境中快速释放药物，展示了二区分子在免疫治疗上的潜力。

在癌症的常见疗法中，化疗常存在耐药、治疗效果差、毒性大的局限性。单一的化疗手段可能无法取得理想的治疗效果，将化疗与无创且高灵敏的光热治疗相结合是一种可行的思路。

范曲立课题组[28]基于此在2020年合成了具有果糖聚合物修饰的分子TTQ-TC-PFru。该分子通过RAFT聚合合成。在未经修饰前，单纯的TTQ-TC可以观测到在水中因聚集而导致的荧光猝灭现象。经果糖聚合物修饰后，TTQ-TC-PFru在水中形成平均半径为50 nm的纳米粒子且表现出较高的荧光强度。之后，他们加入了POEGMA与PBOB，与TTQ-TC-PFru一起构建了纳米颗粒，该纳米颗粒具有良好的光热性能，光热转换效率达28%，当激光功率为1 W·cm-1时，该纳米颗粒温度可升高到63.8 ℃，进行小鼠体内治疗时，可以使肿瘤表面温度上升26 ℃（图7a）。TTQ-TC-PFru侧链上的果糖聚合物可以和药物BTZ形成偶联物，以实现载药的功能。通过对照实验发现，该分子实现的BTZ药物以及光热联合治疗效果远远强于其他方案（图7b）。

4 蛋白、肽

从自然界中可以得到种类复杂以及数量繁多的蛋白质或者多肽。用这些具备高生物活性的物质修饰D-A-D型分子（图8）可以显著提高分子的亲水性、生物相容性以及实现例如靶向性的特异功能。

4.1 靶向成像

一些蛋白与多肽存在靶向性，它们的修饰可以让D-A-D分子实现靶向成像。在前文提到的CH1055研究中，除了用PEG对CH1055修饰外，洪学传课题组[15]也使用anti-EGFR Affibody（抗表皮生长因子小蛋白）修饰CH1055，得到了CH1055-Affibody分子。他们先将CH1055上的羟基与马来酰亚胺盐酸盐反应，得到具有马来酰亚胺基团修饰的分子。该分子可以和蛋白上巯基反应以得到最终产物。anti-EGFR Affibody对于肿瘤细胞中过表达的EGFR具有强附着性，因而能实现对肿瘤细胞的靶向性。将CH1055-Affibody注射进小鼠体内后，肿瘤以及肾脏相对于其他正常组织都表现出了较强的荧光，这说明CH1055-Affibody在具有肿瘤靶向性的同时也可以通过肾脏代谢。

按照上述思路，程震课题组[29]在2018年合成了具有靶向肽修饰的CH1055-4Glu-AE105以及喻爱喜课题组[30]在2019年合成了具有胶原结合肽修饰的CH1055-WL。这两种D-A-D分子都因为修饰的多肽不同而具有不同的靶向性，前者靶向胶质母细胞瘤，后者靶向关节软骨。这里将以靶向关节软骨的CH1055-WL为例，说明此类分子的一些特性。CH1055-WL在30 ℃条件下，在不同介质中表现出较高的稳定性36 h，其光稳定性要比临床应用的ICG要好。与对照探针CH1055-YW相比（图9a），与CH1055-YW孵育的关节软骨随时间变化一直保持着较低的荧光水平，而CH1055-WL的荧光强度在6 h内迅速上升，在6~8 h时达到平台期。这说明CH1055-WL与关节软骨具有特异性结合，也说明了这类分子具有很强的靶向性。

以BBT为受体的D-A-D分子也有采用蛋白质以及多肽修饰的研究。戴宏杰课题组[31-32]在2018年合成了IR-BGP6分子与IRT分子，并使用抗体蛋白以及靶向肽进行修饰。首先介绍前者，从肾排泄以及荧光量子效率两个因素综合考虑，他们从合成的三种分子中选择了IR-BGP6。之后，他们将IR-BGP6与PD-L1抗体蛋白采用叠氮与炔基之间的点击反应偶联，得到了antiPD-L1-BGP6。在相同培养条件下，与antiPD-L1-BGP6共孵育，PD-L1表达最多的MC38细胞表现出了最强的荧光信号（图9b）。在小鼠体内实验中，antiPD-L1-BGP6也表现出了肿瘤与正常组织的高信号比。关于后者，与抗体蛋白相比，多肽具有更小的结构，因此CP-IRT更易被从体内清除。往小鼠体内尾静脉注射CP-IRT后不久，就可以在尿液中检测出荧光信号。大约6 h后，87%的CP-IRT被从小鼠体内清除。这体现了CP-IRT优良的肾代谢效率。由于CP对于CD133的靶向性，CP-IRT也具有对肿瘤干细胞优良的靶向性。

4.2 治疗

多肽修饰的D-A-D分子也可具有载药能力，以达到诊疗一体化的目的。范曲立课题组[33]在2020年合成了聚赖氨酸修饰的TTQ-PLL。他们首先合成了TTQ-TF-Br，将TTQ-TF-Br的烷基溴用乙二胺取代得到了TTQ-NH2，TTQ-NH2引发NCA聚合，得到以三氟乙酰基保护的PLL为侧链的TTQ-PLL。TTQ-PLL具有良好的水溶性，在水中溶解度达8 mg·mL-1。通过静电相互作用，TTQ-PLL上的PLL链能够负载卵白蛋白（OVA），这种复合物能够有效地被未成熟的DC（树突状细胞）吞噬，从而诱导DC成熟和细胞因子的分泌。负载了OVA的TTQ-PLL纳米颗粒在水中流体动力学直径约45 nm，在pH为5.0条件下，8 h内80%的OVA得到释放。流式细胞术表明，细胞对于负载了OVA的TTQ-PLL纳米颗粒的摄取要高于单纯的OVA，这体现了多肽修饰D-A-D分子在载药方面的巨大潜力。

5 离子化

水是一种极性较大的溶剂，在D-A-D型分子的侧链上引入带电荷的基团形成离子也可以改善其在水中的溶解度。除此之外，离子化后的D-A-D型分子（图10）更易与无机盐结合，这会导致一些有趣的靶向性。同时，离子化会导致供受体间的电荷转移变强，这极大提高了分子的发光性能。

5.1 成像

目前的研究发现，将一些已知的D-A-D分子进行离子化修饰，可以获得更好的荧光亮度。对于前文提到了CH-1055，将其离子化后能够有效改善其性能。戴宏杰课题组[34]在CH-1055的基础上，于2017年开发了一种磺酸修饰的CH-4T。他们将CH-1055与牛磺酸偶联反应，从而成功在侧链上引入了磺酸基团。CH-4T很容易与血浆蛋白形成超分子组装，从而溶解到血清中。与CH1055-PEG相比，血清中CH-4T的荧光亮度达到了CH1055-PEG的16倍。CH-4T与血清蛋白的复合物具有良好的热稳定性，当复合物加热到75~85℃时，依旧能够保持高荧光强度。

叠氮化物是一种重要的化学官能团，在化学生物学中有着广泛的应用。程震课题组[35]在2021年合成了具有叠氮基团修饰的N3-FEP-4T。他们通过Suzuki偶联反应构建最基本的分子结构，再通过酰胺缩合反应引入叠氮基团。N3-FEP-4T在小鼠血清中具有优异的光稳定性，适合体内成像。叠氮基团在体外对多种无机化合物具有较强的亲和力，而人的骨组织含有大量的无机盐，这表明含有叠氮基团的分子很有可能具有骨靶向。将N3-FEP-4T与骨代谢相关的细胞系共孵育后，与对照组相比，骨代谢相关的巨噬细胞摄入了更多的N3-FEP-4T。在小鼠活体实验中，N3-FEP-4也实现了清晰的骨成像（图11a）。

为了获得高荧光量子产率以及低肝脏滞留的有机荧光团，李剑峰课题组[36]在2022年合成了具有磷酸基团修饰的LJ-2P。他们以BBTD为核心构建基本结构，通过选择氯氧磷进行磷酸化处理，从而成功在荧光团中引入了两个磷酸基团。他们将带有磷酸基团的LJ-2P与钙离子共沉淀后形成核心，最后用脂质体包覆成功构建了LJ-2P纳米颗粒。该纳米颗粒在水中流体动力学直径约为44 nm，在4 ℃条件下保存一个月后尺寸并未发生变化。该纳米颗粒在水中荧光量子效率高达5.12%，未观察到荧光猝灭现象。通过静脉注射将LJ-2P纳米颗粒注射进裸鼠体内后，全身荧光成像表明，该纳米颗粒在第一天就已经代谢了80%。

磺酸基团也有骨靶向的可能。范曲立课题组[37]在2023年合成了具有磺酸基团修饰的TTQF-SO3。他们用过量丙磺酸将TTQF-NH2磺化得到了TTQF-SO3。TTQF-SO3在水中溶解度大于100 mg·mL-1，并可以自组装成平均尺寸为8.7 nm的超小结构。TTQF-SO3对无机钙盐具有体外结合亲和力，对于羧基磷灰石（骨骼主要成分）的亲和力要强于其他钙盐。TTQF-SO3具有优秀的骨靶向，能实现清晰的骨成像（图11b）。

同时引入长烷基氧链以及季胺盐，也可以显著提高D-A-D型小分子的荧光亮度。范曲立课题组[38]在2024开发了具有上述结构的BBTD-2C-N。他们首先合成了末端为溴基的BBTD-2C，再用季胺盐对溴基进行处理得到了最终产物。与分别具有一条与三条烷基氧链的BBTD-1C-N和BBTD-3C-N相比，BBTD-2C-N具有更好的荧光强度，其吸收峰在777 nm，发射峰在983 nm。BBTD-2C-N的荧光强度为未离子化的BBTD-2C的30.62倍。同时，脂质体封装后的BBTD-2C-N在水中的亮度为甲醇中游离的BBTD-2C-N的1.8倍，这表明BBTD-2C-N能够避免因聚集带来的荧光猝灭。

5.2 治疗

离子化后的D-A-D型分子由于其优异的性能往往会研究其在治疗上的应用。洪学传课题组[39]在2018合成了具有磺酸基团修饰的H2a-4T。他们使用牛磺酸对H2a-4T酰胺化后得到了该分子。H2a-4T在血清中会与蛋白形成复合物，此时的H2a-4T会具有良好的热稳定性，荧光量子产率也可达1.1%。通过磺酸基团与药物间的相互作用，H2a-4T可装载治疗结肠癌的西妥昔单抗。H2a-4T@西妥昔单抗配合物也是一种理想的光热治疗剂，H2a-4T@西妥昔单抗配合物的光热转换效率为20.6%。H2a-4T@西妥昔单抗配合物也具有良好的肿瘤靶向性。小鼠注射H2a-4T@西妥昔单抗配合物后，并对肿瘤区域进行光照，能在四天时间内有效的根除肿瘤。

无独有偶，范曲立课题组[40]也在2022年合成了具有磺酸基团的光热剂BTFQ。为了制备具有高亮度的D-A-D型分子，他们采用了能带调整以及两性离子化的双策略（图12a）。BTFQ上的磺酸基团来自于亚硫甜菜碱的修饰，这是为了解决BTF（未经修饰的中性体）在水中会发生荧光猝灭的问题。在引入亚硫甜菜碱后，BTFQ拥有类似于脂质体的结构，这使得BTFQ能够嵌入脂质载体中（图12b）。该方法形成的两性离子-脂质体复合物具有很强的抗猝灭能力，在水中的荧光量子效率与有机试剂中几乎保持一致。此外，BTFQ/DMPC复合物具有理想的光热转换效率（30.8%）和良好的生物相容性。在1064 nm激光激发下，经过14天治疗，小鼠的肿瘤抑制率达80.16%。

前文提到，离子基团与药物间的相互作用可以赋予D-A-D分子载药能力。范曲立课题组[41-42]在2023年合成了BBT-TF-PBA，并围绕该分子进行了一系列载药方面的研究。他们先后尝试使用该分子运载阿霉素（DOX），亚铁离子以及万古霉素。关于该分子的合成，他们首先使用stella偶联反应制备了BBT-TF-PBA，然后与二甲胺反应得到了BBT-TF-Br，最后修饰苯硼酸得到了BBT-TF-PBA。该分子能以2 mg·mL-1的浓度完全溶解在水中。在运载DOX的研究中，他们发现BBT-TF-PBA上的硼酸基团能与DOX上的基团相互作用，从而实现很好的包封效果。他们还在上述体系中加入了DSPE-PEG2000脂质体，以制成纳米颗粒。该纳米颗粒能在酸性条件下快速释放出DOX，在pH 5.5的条件下，约51%的DOX得到释放。该纳米颗粒的光热效应也可促使药物快速释放，并实现光热以及药物联合治疗的效果。在运载亚铁离子以及万古霉素的研究中，他们发现万古霉素通过与硼酸基团相互作用，与BBT-TF-PBA有效结合。而亚铁离子则与分子上的硫原子和氮原子结合。这实现了单分子同时对两种不同物质的高效运载。将上述体系制备成纳米颗粒，测得流体动力学直径为168 nm，且在胎牛血清中保存四周后无明显粒径变化。与运载DOX的研究类似，在酸性条件下，该纳米颗粒能够快速释放出万古霉素以及亚铁离子，这有望实现光热治疗，化学动力治疗以及抗生素治疗的联合治疗。

前文提到的季胺盐修饰的D-A-D小分子在免疫治疗方面也有着不错的潜力。范曲立课题组在2024年开发了具有膜锚定功能的CBT-3。他们选用具有不同噻吩数量的以BBTD为受体的D-A-D型分子，并用季胺盐进行处理，最终确定CBT-3的性能最佳。

CBT-3被水溶解后会形成纳米聚集体，测得流体动力学直径为23 nm，并带有正电荷。这确保了CBT-3与癌细胞膜的结合能力。在波长为1064 nm，功率为0.6 W·cm-1激光源照射下，CBT-3产生了43 ℃的低温光热效应。在50 μM的小剂量下，细胞膜在大约15 min时迅速破裂，体现了CBT-3作为一种新型药物分子的潜力[43]。

6 结论与展望

具有D-A-D结构的共轭小分子因其生物安全性好，结构可调，在近年来已经成了近红外二区荧光成像领域的研究重点。本文总结了改善D-A-D小分子水溶性的修饰策略，包括用PEG进行修饰、使用亲水性聚合物进行修饰、使用蛋白或者肽进行修饰以及末端进行离子化。同时也介绍了水溶性D-A-D小分子的相关应用。目前，对于小分子共轭发光结构本身的探索已经趋于完善，今后的研究可能更加聚焦于D-A-D型小分子的功能性修饰上，以解决D-A-D型小分子荧光猝灭以及水溶性差的问题。此外，也可以通过合理的设计策略使D-A-D小分子具有例如不同器官靶向，载药等的其他功能性。

关于水溶性D-A-D型小分子的研究，可以从以下方面继续探索：（1） 探索进一步提高D-A-D型小分子的生物安全性以及代谢能力的设计策略，可以考虑缩小溶解在水中时的流体动力学直径，采用容易被肾清除的修饰片段，将肝脏代谢转变为肾脏代谢。（2） 探索增强荧光强度以及提高发射波长的策略，目前大部分D-A-D型小分子的发射波长主峰位于近红外二区的a区，将其提高到b区可以显著提高穿透能力以及成像的清晰程度。（3） 探索D-A-D小分子在联合治疗方面的应用。经过不同修饰后的D-A-D小分子除了在荧光成像外，也可能具有例如光热或者载药等的其他功能。研究D-A-D小分子在这方面的性能，可以实现诊疗一体化或者与其他治疗方式相结合。这里值得注意的是分子在发光性能以及发热性能间的平衡。

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