N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作为合成子的反应研究

赵咪娜; 唐嘉一; 张耀都

doi:10.7536/PC20250504

化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (11) :1661-1673 DOI: 10.7536/PC20250504

综述与评论

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N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作为合成子的反应研究

赵咪娜 ¹^,^* ,
唐嘉一 ¹ ,
张耀都 ²

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Research on the Reaction of N，N-Dimethylformamide （DMF） as Synthons

Mina Zhao ¹^,^* ,
Jiayi Tang ¹ ,
Yaodu Zhang ²

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摘要

N，N-二甲基甲酰胺（DMF）是一种常见的有机化合物，它不仅常被用作为有机反应溶剂，而且也在工业生产中被广泛用作反应试剂，在有机合成中长期发挥着重要作用。值得注意的是，DMF本身可以作为合成子提供不同结构单元参与有机合成反应，在构建复杂多样且结构新颖的功能分子中发挥着十分重要的作用。因此，本综述着重介绍DMF作为多功能前体在各种反应中的性能，总结DMF作为胺源、碳源、氢源、氧源和双合成子反应的最新进展、并展望该领域今后的发展方向，希望对后期DMF作为合成子的反应研究提供参考及借鉴。

Abstract

N，N-dimethylformamide （DMF） is a common organic compound. It is not only often used as a solvent in organic reactions but also widely employed as a reaction reagent in industrial production， playing an important role in organic synthesis for a long time. It is worth noting that DMF itself can act as a synthon to provide different structural units for participation in organic synthesis reactions， and it plays a very important role in the construction of complex， diverse and structurally novel functional molecules. Therefore， this review focuses on introducing the performance of DMF as a multifunctional precursor in various reactions， summarizes the latest progress of DMF as an amine source， carbon source， hydrogen source， oxygen source and double synthon reactions， and prospects the future development direction of this field， hoping to provide a reference for the later research on reactions involving DMF as a synthon.

Contents

1 Introduction

2 Reaction of DMF as a synthon

2.1 Reaction of DMF as an amine source

2.2 Reaction of DMF as a carbon source

2.3 Reaction with DMF as a hydrogen source

2.4 Reaction of DMF as an oxygen source

2.5 DMF as a double synthon

3 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

N，N-二甲基甲酰胺 / 合成子 / 转化 / 机理 / 双重功能

Key words

N，N-dimethylformamide / synthon / transformation / mechanism / dual function

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赵咪娜, 唐嘉一, 张耀都. N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作为合成子的反应研究[J]. 化学进展, 2025, 37(11): 1661-1673 DOI:10.7536/PC20250504

Mina Zhao, Jiayi Tang, Yaodu Zhang. Research on the Reaction of N，N-Dimethylformamide （DMF） as Synthons[J]. Progress in Chemistry, 2025, 37(11): 1661-1673 DOI:10.7536/PC20250504

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1 引言

N，N-二甲基甲酰胺（DMF）因其具有良好的热稳定性以及优异的溶解性，使其成为学术实验室和化学工业中最常用的非质子极性溶剂之一^[1]。除作为高效有机溶剂外，DMF还在有机合成中扮演着催化剂的角色^[2-4]。更重要的是，DMF还可以作为多功能合成子参与各种转化^[5-9]，通过在反应中提供CH^[10-11]、O^[12]、CONMe₂^[13]和NMe₂^[14-15]基团合成各种具有应用价值的杂环化合物（图1）。在这些过程中，DMF上的不同位点被激活，导致在构建新的目标分子时提供一个或多个原子。

2012年，焦宁课题组^[16]发表了一篇内容详实的综述，系统总结了早期DMF作为胺源、碳源等合成子的反应类型。近年来，以DMF为反应前体参与有机反应的研究取得了显著进展，如开发了无金属催化、电化学、可见光诱导等绿色合成策略，降低了反应成本并提高了可持续性；发展了DMF作为双合成子的反应，实现了非连续原子的协同引入，突破了早期单一官能团转移的局限。该研究方向的快速发展，使其成为有机化学的研究热点之一。基于此，本综述将系统总结近7年（2017—2024年）使用DMF作为胺源、碳源、氢源、氧源和双合成子的最新研究进展。希望能够为探索DMF新功能及拓展其合成应用的化学工作者提供参考。

2 DMF作为合成子的反应

2.1 DMF作为胺源的反应

作为胺源的DMF在有机合成中既可以与各类底物发生胺化反应，高效构建含N，N-二甲基的有机化合物，也可以与2H-氮杂环丙烯通过环化反应合成咪唑类化合物。

2.1.1 碱介导的胺化反应

2019年，Gong课题组^[17]开发了一种碱介导的芳香卤化物的胺化反应（图式1）。在该反应体系中， DMF作为高效的氨基源，能够以优良的收率实现多种含缺电子取代基的芳基卤化物1（X = F， Cl， Br， I）的官能团转化。有趣的是，该反应中芳香卤化物的反应活性为I>Br≈F>Cl，这与传统芳香亲核取代反应（S_NAr）的活性趋势明显不同。通过系统的机理研究，作者排除了苯炔加成机理和自由基机理的可能性。值得注意的是，该方法对多卤代芳烃的胺化反应也表现出良好的区域选择性。此外，该反应体系具有操作简便、无需过渡金属催化剂以及可扩展性等优点，展现出潜在的工业化应用前景。

2.1.2 金属催化的胺化反应

2021年，Dai课题组^[18]报道了一种铜催化苯胺类化合物2和DMF的邻位C—H胺化反应，并且以中等至良好的产率得到了目标产物3（图式2）。此外，该催化体系表现出良好的官能团兼容性，能够兼容吡啶、苯并噻唑、苯并噻吩、喹啉、异喹啉和喹喔啉等多种杂环骨架。但是，当使用N，N-二乙基甲酰胺替代DMF作为胺化试剂时，目标产物收率仅为25%；而使用N-甲基甲酰胺或N-乙基甲酰胺则未生成预期产物。值得注意的是，该方法不仅可以用于克级规模的制备，还可应用于药物分子的后期结构修饰，充分展现了其在药物研发和工业化生产中的潜在应用价值。

2023年，Bao课题组^[19]首次实现了钯催化1-氯甲基萘4的选择性C—H胺化反应（图式3）。该反应采用DMF作为二甲氨基的来源，且胺化反应专一的发生在1-氯甲基萘的4位C—H键上。此方法的优点为反应条件温和、绿色溶剂体系、较短的反应时间及产率优良等。值得注意的是，水分子在二甲基胺基物种的原位生成过程中起着关键性作用。

同年，Dandela课题组^[20]报道了铜催化N-苯甲酰基胞嘧啶6的C=O键选择性活化/胺化反应（图式4a）。该反应以DMF作为二甲氨基源，高效构建了一系列具有重要生物活性的2-（二甲氨基）嘧啶7，为嘧啶衍生物的合成开辟了新途径。机理研究表明，廉价的铜催化剂与过氧叔丁醇（TBHP）协同作用，有效促进了底物的氧化加成过程。该反应具有原料易得、底物官能团兼容性好、产物收率高且易于分离纯化、操作简便等优点。

该课题组提出了一种可能的反应机理（图式4b）：首先，N-苯甲酰基胞嘧啶6与Cu（Ⅱ）催化剂反应生成四元螯合物8。同时，叔丁氧基自由基从DMF中提取一个质子生成氨酰基自由基。该自由基与螯合物8结合生成Cu（Ⅲ）中间体9。接下来，中间体9发生还原消除生成氨基甲酸酯10。随后，在TBHP的作用下Cu（Ⅱ）插入到氨基甲酸酯10的C—O键中得到中间体11。之后，在中间体11释放出二氧化碳后，Cu（Ⅲ）与二胺中的氮原子配位形成中间体12。最后，中间体12发生还原消除反应得到目标产物7。

2.1.3 铁催化的胺化/环化反应

2024年，Zhao课题组^[21-22]报道了一种新颖的铁（Ⅱ）催化2，3-二芳基-2H-氮杂环丙烯13与DMF环化合成1-甲基-4，5-二芳基咪唑化合物14的方法（图式5a）。该反应涉及到DMF中C—N单键和2H-氮杂环丙烯中C=N双键的裂解和新的C—N单键和C=N双键的构建。在反应机理研究中，作者尝试采用N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基苯胺和N，N-二丁基甲酰胺替代DMF作为反应底物，但均未观察到反应发生。值得一提的是，该反应具有一定的可扩展性，可以将1-甲基-4，5-二芳基-1H-咪唑进一步衍生为1-甲基-2，4，5-三芳基-1H-咪唑。

该课题组提出了一种可能的反应机理（图式5b）：最初，在FeCl₂的存在下，2H-氮杂环丙烯13生成阳离子氮杂环络合物15。同时，DMF在高温下分解成二甲胺16并释放出一氧化碳。然后，络合物15受到二甲胺16的亲核进攻，形成中间体17。在二叔丁基过氧化物（DTBP）的作用下，中间体17被氧化生成亚胺中间体18。随后，中间体18经分子内亲核加成，伴随开环反应，得到五元环中间体19。最后，中间体19脱去一分子氢气，得到咪唑产物14，同时释放出催化剂FeCl₂，完成催化循环。

2.2 DMF作为碳源的反应

2.2.1 构建CH、CH₂或CH₃源

2017年，Xie课题组^[23]首次报道了铜催化下4-（苯胺基）-2H-色烯-2-酮20与DMF的环化反应。该反应利用DMF的N-甲基作为碳氢（CH）来源，以56%~81%的产率构建了官能团化的6H-色烯并[4，3-b]喹啉-6-酮21（图式6）。此外，该方法具有金属催化剂廉价易得、底物适用性广以及良好的官能团兼容性等优势。

同年，Fan课题组^[24]报道了一种高效的无金属催化、过氧叔丁醇介导的脒22、酮23和DMF的[3+2+1]环加成反应（图式7a）。该反应通过C（sp³）-H活化，在Cs₂CO₃的促进下于120 °C进行，以中等至良好的产率合成了一系列嘧啶化合物24。此转化涉及新的C―C/C―N键的形成，其优势在于采用环境友好的氧化剂、廉价易得的原料以及高效的原子经济性。

作者提出了一种可能的反应机理（图式7b）：最初，DMF被TBHP氧化生成了亚胺型中间体25。随后，中间体25与脒化合物22发生亲核加成反应生成中间体26。中间体26的N-质子化促进C―N键裂解，并通过消除一分子的N-甲基甲酰胺产生亚胺阳离子27。接下来，亚胺阳离子27与酮化合物23反应，通过加成和脱水步骤得到了中间体28。最后，中间体28经过氧化生成所需产物嘧啶化合物24。

2018年，Li课题组^[25]报道了一种高效的无金属催化活泼亚甲基化合物29、DMF与1，1-二氯-2-硝基乙烯30的三组分偶联环化反应，成功构建了一系列酚类衍生物31（图式8）。该反应在温和的反应条件下进行，产率达35%~75%。值得注意的是，在该转化中，DMF不仅作为反应溶剂，还作为苯环骨架的关键碳合成子参与反应，展现了其独特的双重作用。

2019年，Jiang课题组^[26]发展了一种高效的铜催化肼类化合物32与DMF的环化反应，成功构建了一系列具有重要应用价值的1，3，4-𫫇二唑化合物33（图式9a）。该反应条件温和、反应时间短，且以DMF作为关键的碳氢（CH）来源。然而，当作者尝试以N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基苯胺替代DMF作为碳源时，目标产物的收率较低。此外，该催化体系还可进一步拓展应用于1，3，4-𫫇二唑-2（3H）-酮类化合物的合成，展现了良好的底物普适性和反应多样性。

该反应可能的机理为（图式9b）：首先，DMF经过Cu（Ⅱ）的单电子转移生成中间体34和Cu（I）。然后，在过硫酸盐的氧化下导致亚胺35的形成。随后，苯甲酰肼32对亚胺35亲核加成生成中间体36，中间体36进一步氧化生成亚胺中间体37，中间体37经过环化得到中间体38。最后，中间体38在氢质子作用下消除一分子CH₃NHCHO得到所需的产物1，3，4-𫫇二唑化合物33。

2019年，Wang课题组^[27]报道了一种以DMF/Me₂NH-BH₃ 39作为协同亚甲基源，实现了2-芳基乙酰胺40的直接C（sp³）-H亚甲基化反应，以30%~89%的产率合成了2-芳基丙烯酰胺41（图式10a）。在该转化中，DMF的甲酰基贡献了1个C原子和1个氢原子，而Me₂NH-BH₃则提供了另一个关键氢原子，两者协同完成了亚甲基的引入。

该课题组提出了一种可能的反应机理（图式10b）：最初，N，2-二苯基乙酰胺40被t-BuOK去质子化，生成碳负离子42。接着对DMF的甲酰基进行亲核进攻，得到中间体43。随后，一个羟基被消除生成亚胺中间体44，经Me₂NH-BH₃ 40还原得到α-二甲氨基甲基取代的芳基乙酰胺45。最后，经E1cB消除反应生成目标产物2-芳基丙烯酰胺41。

2019年，Wang课题组^[28]报道了一种新颖的铑催化[3+2+1]环加成反应（图式11a）。该反应以3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺46、环状1，3-二酮-2-重氮化合物47和DMF为三组分底物，其中DMF的甲基碳作为构建吡啶环的CH源。值得注意的是，该反应采用环境友好的空气作为氧化剂，在温和条件下高效地合成了一系列结构多样的吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物48。

作者提出了一种可能的反应机理（图式11b）：最初，由重氮化合物47与Rh（Ⅱ）中心配位，生成铑卡宾中间体48。将中间体49插入DMF的甲基C—H键中，生成中间体50。随后，通过β-N消除反应得到中间体51。接着与3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺46经过Friedel-Crafts型亲核加成生成中间体52，然后经过分子内缩合生成中间体53。最后，经过芳构化驱动的氧化反应得到所需的产物吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物48。

2020年，Qiao课题组^[29]发展了一种高效的2-肼基吡啶化合物54和DMF的[4+1]环加成反应，成功构建了1，2，4-三唑并[3，4-a]吡啶衍生物55（图式12）。该反应具有以下特点：（1）DMF既作为溶剂又提供碳源；（2）采用温和的咪唑盐酸盐作为催化剂；（3）展现出优异的底物普适性。

2020年，Ackermann课题组^[30]开发了一种环境友好的电化学合成策略（图式13a）。通过在无氧化剂和无过渡金属催化条件下，以DMF为甲基源与4-（苯胺基）-2H-色烯-2-酮56发生电环化反应，实现了6H-色烯[4，3-b]喹啉-6-酮衍生物57的高效合成。该反应表现出优异的产率（高达92%）和突出的官能团兼容性。

作者提出了一种可能的反应机理（图式13b）：首先，阳极生成的碘自由基进攻底物56生成中间体58，中间体58释放碘阴离子后转化为中间体59。同时，通过阳极氧化从DMF中产生的亚胺中间体60经历亲电加成，生成中间体61。然后释放一个MeNHCHO分子得到中间体62，再与NaHSO₃反应得到中间体63，接着发生分子内环化生成二氢喹啉中间体64。最后，经过阳极氧化芳构化得到所需的产物57。同时，质子在阴极上被还原，释放出氢气。

2020年，Wang课题组^[31]进一步发展了以Me₃N-BH₃ 65/DMF体系作为协同甲基源，成功实现了芳胺66的选择性N-甲基化（图式14a）。通过精确调控反应体系（Me₃N-BH₃/d₇-DMF、Me₃N-BD₃/DMF和Me₃N-BD₃/d₇-DMF），可分别引入N-CH₂D、N-CHD₂和N-CD₃基团，展现出优异的氘标记效率和位置选择性。

该反应可能的反应机理为（图式14b）：最初，芳胺66被NaH去质子化生成氮负离子68，它进攻DMF的甲酰基生成中间体69，中间体69和70之间通过分子内氢迁移达到平衡。70中的一个羟基被消除，得到亚胺71。随后，通过Me₃N-BH₃ 65的还原作用，得到胺72，碱促进二甲氨基阴离子的消除，产生亚胺73。最后，中间体73经过第二次氢化物还原得到所需的N-甲基苯胺67。

2023年，Jiang课题组^[32]报道了一种钯催化2-（N-芳基）氨基吡啶74的乙酰化反应（图式15a）。在该反应中，DMF扮演碳源和溶剂双重角色，同时一氧化碳作为羰基源。机理研究表明DMF优于DMSO作为反应中的甲基源。该反应不仅具有良好的官能团耐受性，而且在克级规模实验中仍能保持较高的收率。

该反应可能的反应机理为（图式15b）：首先，在钯催化下底物74发生N—H键活化，生成中间体76；随后，在吡啶基团的协同作用下，CO发生配位插入过程，生成中间体77。DMF经氧化过程转化为中间体78，随后中间体78与中间体77发生相互作用生成中间体79。中间体79经还原消除过程生成羰基化中间体80，随后中间体80通过单电子转移过程被氧化为中间体81，最终中间体81经进一步转化成目标产物75。

2024年，Yuan课题组^[33]报道了一种高效的铁催化2-氨基苯并咪唑82、苯乙酮83和DMF的[3+2+1]环加成反应（图式16a）。该反应通过一锅串联反应合成了一系列具有光谱性质的苯并[4,5]咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物84。

该课题组提供了一种可能的反应机理（图式16b）：首先，DMF被（NH₄）₂S₂O₈氧化生成亚胺中间体85。与此同时，苯乙酮互变异构生成烯醇86。然后，中间体85与烯醇86发生亲核加成反应生成中间体87。之后，中间体87消除一分子N-甲基甲酰胺生成中间体88。然后，中间体88与2-氨基苯并咪唑82通过加成和脱水反应生成中间体89。随后，中间体89发生分子内迈克尔加成反应得到中间体90。最后，中间体90发生芳构化反应得到目标产物84。

同年，Chen课题组^[34]开发了一种铁催化NH-1，2，3-三唑91、芳甲基酮92和DMF的三组分氧化串联反应，高效构建了β-（1，2，3-三唑基）酮类化合物（图式17a）。在该反应中，DMF作为关键的碳合成子参与反应。研究发现，通过调控三唑环上的取代基可以有效控制反应的化学选择性，这为产物的多样性合成提供了有效策略。

作者推测该反应通过两条并行路径推进（图式17b）：首先，DMF在Fe（III）/K₂S₂O₈氧化体系作用下转化为中间体93。在路径A中，中间体93受到NH-1，2，3-三唑91的亲核进攻，生成中间体94；中间体94进一步与苯乙酮92发生类Mannich反应，最终生成N2取代产物。在路径B中，中间体93首先与苯乙酮92发生亲核加成，随后消除一分子N-甲基甲酰胺生成中间体95，中间体95可进一步与NH-1，2，3-三唑91发生Michael加成反应，最终生成N2及N1双取代产物。

2.2.2 构建CN源

2019年，Cheng课题组^[35]开发了一种铜催化杂芳烃96 C—H键的氰化反应（图式18a）。该反应使用碘化铵/DMF作为安全高效的复合氰基源，其中碘化铵提供氮原子而DMF提供碳原子。该催化体系展现出良好的底物普适性，可兼容多种官能团。此外，该方法能够高效合成一系列含氰基杂环化合物，包括2-氰基吲哚、2-氰基吡咯、1-氰基咔唑以及2-氰基-1-吡啶基苯等衍生物。

该课题组提供了一种可能的反应机理（图式18b）：首先，在Cu（OAc）₂与N原子配位后，芳烃96的2位上的C―H键裂解生成了中间体98。同时，DMF被Cu（OAc）₂氧化成亚胺中间体99。然后在O₂的作用下，中间体99与NH₃反应生成中间体100，中间体100通过C―N键的裂解释放CN^-。随后，98中的AcO^-被CN^-取代，生成中间体101。接下来，中间体101被O₂氧化生成Cu（Ⅲ）中间体102。最后，Cu（Ⅲ）中间体102还原消除释放出97，同时产生Cu（Ⅰ），其被O₂氧化成Cu（Ⅱ），以完成催化循环。

2020年，Jiang课题组^[36]在铜介导的氧化体系中实现了咪唑并[1，2-a]吡啶103的选择性官能化反应（图式19）。该反应建立了两种转化路径：（1）以碘化铵/DMF为复合氰基源实现C—H氰化反应；（2）以DMF为甲酰化试剂实现C—H甲酰化反应。机理研究表明，氰化反应经历连续的碘化-氰化两步过程，并展现出优异的官能团兼容性。值得注意的是，甲酰化反应采用DMF作为甲酰基源，环境友好的O₂作为氧化剂。该方案也为临床药物沙利平的合成提供了一种高效简捷的合成路线。

2021年，Bora课题组^[37]报道了一种新颖的Cu（Ⅱ）盐催化芳基碘化物/溴化物104的氰化反应（图式20a）。该反应使用硝酸铈铵（CAN）和DMF作为复合氰基源，其中CAN既作为氧化剂又提供氮源，而DMF则作为碳源。这一策略以中等至良好的产率合成了一系列芳基腈衍生物105。该催化体系首次实现了CAN与DMF的协同作用，为芳基卤化物的氰化反应提供了新思路。

该反应可能的反应机理为（图式20b）：首先，硝酸铈铵与碳酸钾作用生成碳酸铵，随后热分解释放出NH₃。在Cu（Ⅱ）催化下，氨气与DMF结合生成CN^-，同时Cu（Ⅱ）被还原为Cu（Ⅰ）。然后，芳基碘化物104与Cu（Ⅰ）催化剂发生氧化加成生成中间体106。最后，中间体106通过配体交换和还原消除过程得到芳基腈105，被还原的Cu（Ⅰ）重新被Ce（Ⅳ）氧化成Cu（Ⅱ），完成催化循环。

2.3 DMF作为氢源的反应

2018年，Bakavoli课题组^[38]开发了一种无金属催化5-溴-2，4-二氨基-6-甲基取代嘧啶107的脱溴化反应，成功合成了2，4-二氨基-6-甲基取代嘧啶衍生物108（图式21）。该反应使用三乙胺（Et₃N）作为碱、DMF作为溶剂，在温和条件下即可高效进行。此外，该研究揭示了DMF/Et₃N组合可作为高效的无金属还原体系，这一发现为绿色化学合成提供了新的思路。

2022年，Wang课题组^[39]报道了一种高效的炔胺109发生自由基氢化三氟甲基化反应合成β-CF₃烯胺化合物110的方法（图式22a）。该反应首先以PhICF₃Cl作为三氟甲基化试剂、DMF作为氢源，在NaH作用下实现炔胺的还原三氟甲基化，得到β-CF₃烯胺110；然后在三氟乙酸（TFA）介导下，通过三乙基硅烷（Et₃SiH）进一步还原得到了β-CF₃胺111。该方法不仅反应条件温和，而且具有良好的官能团兼容性，为含氟胺类化合物的合成提供了新途径。

该课题组提出了一种可能的反应机理（图式22b）：最初，PhICF₃Cl被NaH还原，释放出三氟甲基自由基，该自由基诱导炔胺109，生成烯基自由基112，同时生成碘苯和氢气，表明NaH通过电子转移途径充当PhICF₃Cl的还原剂。随后，中间体112结合溶剂DMF中的H原子，得到氢化三氟甲基化烯胺产物110。DMF释放出的碳自由基将进一步经历二聚、氧化、水解或其他过程，从而形成混合产物。

2.4 DMF作为氧源的反应

2022年，Tang课题组^[40]报道了一种可见光诱导下乙烯基环丙烷113、N-（酰氧基）邻苯二甲酰亚胺酯114、DMF和水的四组分串联反应（图式23）。该反应通过烯基环丙烷的自由基开环、脱羧烷基化和酯化过程，高效构建了酯类化合物115。在该反应中，DMF既作为反应溶剂，又同时作为氧原子和CH的来源，而产物酯中的羰基氧则来源于水分子。此外，该反应在室温条件下表现出较好的官能团兼容性。

2.5 DMF作为双合成子的反应

DMF作为一种多功能双合成子，能协同构建复杂结构。其分子中的甲酰基和二甲胺基可分别作为不同的合成砌块参与反应，通过“一锅多步”的协同转化过程，不仅简化了操作步骤，而且提高了反应的原子经济性。

2.5.1 无金属催化的串联/环化反应

2018年，Chandrasekhar课题组^[41]报道了一种氟化铯促进芳炔116、硫叶立德117和DMF的串联[2+2]/[4+1]环加成反应，建立了高效的苯并呋喃118合成新策略（图式24a）。该转化具有较好的官能团兼容性和广泛的底物适用性。值得注意的是，该反应可以成功地应用于天然产物雌酮的选择性官能团化以及CYP19芳香酶抑制剂的合成，彰显了该反应体系在药物分子构筑中的重要价值。

该课题组提出了一种可能的反应机理（图式24b）：最初，116原位生成的苯炔119和DMF发生[2+2]环加成反应生成四元环中间体119。随后，中间体120开环生成化合物121，再与硫叶立德117发生[4+1]环加成反应得到2，3-二氢苯并呋喃122。最后，经过芳构化得到苯并呋喃118。

2022年，Huang课题组^[42]报道了一种芳炔123、β-酮磺酰氟化合物124和DMF的三组分串联反应（图式25）。该反应在氟化钾催化下于40 ℃反应6 h，成功构建了一系列结构多样的磺酰香豆素衍生物125。

2019年，Gogoi课题组^[43]开发了一种无过渡金属催化芳炔126、活化烯烃127和DMF的三组分串联反应，高效构建了邻甲酰基取代烯丙基芳醚类化合物128（图式26）。该反应涉及C—O键和C—C键的断裂以及新的C—C键和双C—O键的形成。此外，该策略可进一步拓展应用于一锅法合成2H-色烯-2-醇衍生物。

该课题组提出了一种可能的反应机理（图式27b）：首先，苯乙烯129被氧化成中间体131，中间体131在K₂S₂O₈存在下与DMF反应，生成中间体132。同时，DMF在高温下可分解为二甲胺133和甲胺134。然后，中间体132和甲胺134发生缩合，生成醛亚胺中间体135。随后，苯乙烯129与中间体135发生[4+2]环加成反应，从而得到中间体136。接着在KI的存在下，中间体136脱甲基生成中间体137。最后，中间体137经过芳构化得到产物3，5-二苯基吡啶化合物130。

2.5.2 酸催化的还原胺化反应

2020年，Nguyen课题组^[45]报道了一种三氟甲磺酸催化羰基化合物138与甲酰胺139的还原胺化反应，成功合成了系列叔胺衍生物140（图式28）。在该反应中，甲酰胺139既作为胺源又作为还原剂。值得注意的是，该催化体系对底物具有良好的兼容性，无论羰基化合物138的取代基为吸电子基团还是给电子基团，均能高效转化为叔胺产物，且收率不受电子效应影响。

2.5.3 铜催化的环化反应

2020年，Lin课题组^[46]开发了一种铜（I）催化β-（2-氨基苯基）-α，β-炔酮141和DMF的区域选择性环化反应，可高效构建3-酰基-4-氨基喹啉142（图式29a）。该方法在DMSO溶剂和氧气氧化条件下进行，其中DMF作为双重合成子同时提供CH单元和N，N-二甲基官能团。

该课题组提出了一种可能的反应机理（图式29b）：最初，在DMSO和O₂的存在下，Cu（I）被氧化成Cu（Ⅱ），Cu（Ⅱ）又与DMF反应生成亚胺离子143。随后，β-（2-氨基苯基）-α，β-炔酮141对亚胺离子143发生亲核加成生成中间体144，然后，中间体144消除二甲基胺后生成中间体145。接下来，中间体145与二甲基胺进行aza-Michael加成，并在Cu（Ⅰ）的辅助下进行6-endo-dig环化，得到中间体146。最后，中间体146在Cu/DMSO/O₂的存在下氧化生成所需产物3-酰基-4-氨基喹啉142。

3 结论与展望

本文系统综述了近7年来DMF作为多功能合成子在有机合成领域的研究进展，重点阐述了其作为胺源、碳源、氢源、氧源及双合成子的多元化应用。综合分析可见，DMF作为合成子具有灵活性与高效性的优点，主要体现在以下方面：（1）DMF自身的核心优势在于分子结构中同时包含甲酰基和二甲氨基官能团，可参与多种化学反应类型；（2）DMF在反应中常兼具溶剂与反应底物的双重功能，有效简化了反应体系并提高了反应的原子经济性。

尽管DMF作为合成子已取得了一系列的研究成果，而对于这一领域的未来发展，我们认为仍有进一步探索和发展的空间：（1）DMF作为胺源参与环化反应构建含氮杂环的反应研究报道较有限，未来可结合药物合成需求，设计以DMF为胺源的“一锅法”反应，直接从简单原料构建具有生物活性的含氮杂环；（2）DMF作为氧源或氢源参与的反应类型较少，未来可通过设计酸介导或光诱导的氢转移机制，实现化合物的选择性加氢；（3）反应机理研究有待深化，建议结合密度泛函理论（DFT）计算阐明DMF中官能团的活化路径，为设计高选择性反应提供理论指导。随着社会科学技术的发展，利用DMF作为合成子的催化体系将会在有机合成、药物合成及材料科学等重要领域拥有更加广阔的应用前景。

参考文献

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基金资助

国家自然科学基金项目(22201012)

陕西省创新能力支撑计划——青年科技新星项目(2024ZC-KJXX-039)

陕西高校优秀青年人才支持计划(2025QJ-02(内))

西安外事学院高层次人才启动基金项目(XAIU202419)

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Received	Published	Revised
2025-05-12	2025-11-24	2025-07-28
Online Date
2025-10-23

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