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孕期全氟和多氟烷基化合物暴露对胎盘结构和功能的影响

全凤 ,  高川子 ,  裘文慧 ,  郑一

化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (11) :1719-1730

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化学进展 ›› 2025, Vol. 37 ›› Issue (11) :1719-1730 DOI: 10.7536/PC20250610
综述与评论
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孕期全氟和多氟烷基化合物暴露对胎盘结构和功能的影响

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The Impact of Prenatal Perfluorinated and Polyfluoroalkyl Substances Exposure on Placental Structure and Function

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摘要

全氟和多氟烷基化合物（PFAS）是一类持久性有机污染物，因其在工业和消费品中的广泛应用而广泛存在于各类环境介质中，并通过饮食、饮水、呼吸和皮肤接触进入人体内，对人类健康构成潜在威胁。胎盘作为母胎界面的关键器官，不仅承担着物质交换和内分泌调节的重要功能，还是保护胎儿免受外界有害物质侵害的天然屏障。PFAS能够穿过胎盘屏障并在胎盘组织中累积，进而干扰胎盘正常生理功能，严重威胁胎儿健康生长与发育。本文基于流行病学、胎盘细胞模型以及动物暴露模型的研究证据，综述了PFAS暴露对胎盘结构和功能的影响，总结了PFAS在胎盘中的全球暴露水平，分析了PFAS暴露对胎盘形态、结构和功能的影响，并探讨了可能的分子机制。通过对现有研究的全面梳理，并为后续研究方向提出展望。

Abstract

Per- and polyfluoroalkyl substances （PFAS） are a category of persistent organic pollutants （POPs） that are ubiquitously found across various environmental media， due to their extensive application in industrial processes and consumer products. These substances can infiltrate the human body through diet， drinking water， inhalation and skin contact， thereby posing potential risks to human health. The placenta， a critical organ at the maternal-fetal interface， is integral to material exchange and endocrine regulation， functioning as a natural barrier to shield the fetus from harmful external agents. Nonetheless， PFAS can cross the placental barrier， accumulate in placental tissues， and subsequently disrupt normal placental physiological functions， which poses significant threats to fetal growth and development. Based on evidence from epidemiological studies， placental cell models， and animal exposure models， this review summarizes the global exposure levels of PFAS in the placenta， examines the effects of PFAS exposure on placental morphology， structure， and function， and explores the underlying molecular mechanisms. By providing a comprehensive overview of current research， this review also offers insights into future research directions.

Contents

1 Introduction

2 Exposure of placentas to PFAS

2.1 Exposure concentration and distribution of human placentas to PFAS

2.2 Factors influence PFAS retention and transport in the Placenta

3 The effect of PFAS on placental structure and function

3.1 Effect on placental morphological

3.2 Effect on placental histological structure

3.3 Effect on placental vascular

3.4 Effect on nutrient metabolism and transport

3.5 Effect on placental endocrine

3.6 Molecular mechanisms of placental dysfunction

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

PFAS 胎盘结构 / 血管 / 内分泌 / 营养物质转运 / 分子机制

Key words

PFAS / placental structure / vessels / endocrine / nutrient transport / molecular mechanisms

引用本文

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全凤, 高川子, 裘文慧, 郑一. 孕期全氟和多氟烷基化合物暴露对胎盘结构和功能的影响[J]. 化学进展, 2025, 37(11): 1719-1730 DOI:10.7536/PC20250610
Feng Quan, Chuanzi Gao, Wenhui Qiu, Yi Zheng. The Impact of Prenatal Perfluorinated and Polyfluoroalkyl Substances Exposure on Placental Structure and Function[J]. Progress in Chemistry, 2025, 37(11): 1719-1730 DOI:10.7536/PC20250610

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1 引言

全氟和多氟烷基化合物（Per- and polyfluoroalkyl substances，简称PFAS）作为一种持久性有机污染物，因其广泛的应用和环境持久性而引起了全球的关注。其中全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟辛酸（PFOA）、全氟己烷磺酸（PFHxS）及相关物质已被列入《斯德哥尔摩公约》。PFAS广泛存在于各类环境介质中，并通过饮食摄入[1]、日常饮用水[2]、皮肤接触[3]、呼吸吸入[4]等方式进入人体，在人体内蓄积，对内分泌系统造成干扰，从而影响人体健康。美国毒物与疾病登记署（ATSDR）[5]发布了关于PFAS毒性危害的报告，指出PFAS暴露与肝损伤、甲状腺疾病、生育能力下降、肥胖、哮喘、激素抑制、内分泌紊乱以及睾丸癌和肾癌等不良健康问题相关。

随着对PFAS健康影响认识的深入，其对母婴健康的潜在危害也日益受到关注。孕期母体的激素信号通路处于高度活跃状态，以支持胎儿的正常发育和妊娠的顺利进行。此外，为满足孕妇和胎儿的营养需求，孕期孕妇更倾向于选择高蛋白食物，如蛋、鱼、牛奶、虾、鸡肉等，而这些食物的PFAS含量较高[6]，可能增加了孕妇的暴露水平。PFAS进入母体后，可以通过多种复杂的机制干扰母体体内正常的激素分泌。研究发现，PFAS暴露可能影响雌激素、孕激素等关键激素的水平[7-9]，进而干扰妊娠相关的生理过程。这些干扰作用不仅可能增加妊娠并发症的风险，如妊娠糖尿病、高血压、早产等，还可能对胎儿的生长发育构成威胁，如低出生体重、发育迟缓等[10-12]。

胎盘作为母胎界面的关键器官，不仅承担着物质交换和内分泌调节的重要功能，还是保护胎儿免受外界有害物质侵害的天然屏障。然而，PFAS能够穿过胎盘屏障，在胎盘组织中积累，并可能干扰胎盘的正常生理功能，从而影响胎儿的生长发育[13-15]。研究表明，PFAS暴露与胎盘中某些关键营养物质的转运异常有关[16-18]，破坏内分泌系统稳态[19,20]，还可能通过诱导胎盘氧化应激[21]、炎症反应[22]、线粒体损伤[23]等多种机制，增加流产、早产、低出生体重等不良出生结局的风险。

鉴于孕期PFAS暴露对胎盘发育和母婴健康影响的潜在危害的严重性和复杂性。本综述旨在系统梳理流行病学、胎盘细胞模型以及动物暴露模型的文献，全面评估PFAS暴露对胎盘的影响。本研究总结了PFAS在胎盘中的全球暴露水平，探讨了其对胎盘形态、结构和功能的影响及其可能的作用机制，并对未来的研究方向提出了展望，以期为降低PFAS对母婴健康的危害提供科学依据和参考。

2 胎盘的PFAS暴露情况

2.1 人群胎盘中的暴露水平

近年来，产前PFAS暴露的问题日益受到广泛关注。大量研究聚焦于PFAS的宫内暴露，主要研究生物基质包括母体血液[24,25]、脐带血[26,27]、胎盘[14,15,28-41]、羊水[42,43]和胎粪[40]（图1）。胎盘作为母体与胎儿之间物质交换的重要器官，同时也是环境污染物的屏障，因此成为研究PFAS暴露水平及母婴转移机制的重要研究对象。

通过对现有文献进行系统分析，本研究汇总了全球范围内人群胎盘组织中PFAS的暴露水平，结果如表1所示。现有研究数据显示，胎盘中检出率最高的五种PFAS分别为PFOA、PFOS、全氟壬酸（PFNA）、PFHxS和全氟癸酸（PFDA）。其中PFOA和PFOS的检出率最高，且暴露浓度占主导地位。样品来源主要分布在中国、美国和欧洲三个地区，并且中国处于较高的暴露水平。这些研究报道的样品量较为有限（在20~302之间），其PFAS暴露浓度范围介于0.3~33.8 ng/g（中位数或均值）。值得注意的是，中国阜新地区的胎盘PFAS浓度（33.8 ng/g）显著高于其他地区，主要是由于该研究中的胎盘样品采集自当地氟化工厂附近的暴露人群[35]，表明不同地区的样本中的浓度差异，与当地的工业活动和环境暴露水平有关。

Zhang等[15]于2013年率先对胎盘样品中的PFAS暴露浓度展开研究。此后，全球多个研究团队从不同地域、人群和研究方法，对胎盘PFAS暴露特征进行了系统探究。Mamsen等[29,30]对丹麦合法堕胎获得的胎盘、胎儿器官及血液样本的分析显示，胎盘PFAS浓度呈现明显的时间累积效应。PFOS浓度最高（1.3 ng/g），其次是PFOA、PFNA、PFDA和全氟十一烷酸（PFUnDA），且所有PFAS浓度均随胎龄增长而增加。这一发现与后续研究结果相互印证，Li等[46]发现早产孕妇的胎盘PFAS转运效率显著低于足月分娩女性，可能源于两方面原因：一是足月妊娠时间更长，导致胎儿侧PFAS积累更多；二是孕晚期胎盘屏障功能逐渐减弱。美国北卡罗来纳州中部的研究显示，胎盘中的PFNA、PFOS、PFOA和PFDA的检出率在96%~100%，且初产孕妇的胎盘中PFOA、PFNA和PFDA浓度要显著高于经产孕妇[34]。值得注意的是，2015—2018年该地区的另一项研究发现，胎盘中PFOS、PFHxS和PFUnDA浓度呈逐年下降趋势，但仅PFHxS的降低具有统计学意义[31]。这种变化可能反映了当地环境管控的有效性，但也需考虑样本变异和人群差异的影响。与之相反，中国河南省的两项研究中[32,40]，2019—2020年采集的胎盘PFAS浓度较2016年有所升高。2019—2020年采集的胎盘PFAS浓度较2016年有所升高。

现有研究表明，PFAS在胎盘内的分布可能受到血流动力学特征（包括血流量、流速及灌注压力）和PFAS的理化性质的影响。在血流动力学方面，胎盘独特的结构特征显著影响PFAS的分布模式。两项研究[36,38]通过对比分析发现，不同PFAS单体在胎盘蜕膜组织（母体侧）和绒毛组织（胎儿侧）的分布存在显著差异。具体而言，长链PFAS（如PFOA、PFOS、PFUnDA及6∶2 Cl-PFESA）在胎儿侧的浓度显著高于母体侧，而短链PFAS（包括PFHxA、PFHxS、PFBS和6∶2 FTS）则呈现相反的分布模式[36,38]。这种差异分布可能是由于胎儿侧的海绵状的绒毛树结构具有更大的表面积，加之低流速、低压力的血流特征，有利于PFAS在胎盘中的吸收和蓄积。在理化性质方面，PFAS的pKa和LogP也与其胎盘分布特征密切相关。较高pKa值（PFOS、PFOA、PFUnDA）和LogP值（PFOS、PFOA）的PFAS更容易在绒毛组织中蓄积[38]。表明不同PFAS单体因其独特的理化特性而在母胎界面表现出差异化分布模式。

2.2 影响PFAS胎盘转运的因素

PFAS主要通过被动扩散和主动转运两种机制穿过胎盘屏障，其转运效率与母体的暴露水平、PFAS的物理性质、蛋白质结合能力等多重因素密切相关。

PFAS的被动扩散机制主要依赖于游离态分子的跨膜转运，这一过程显著受其与血浆蛋白结合特性的影响。PFAS的结构和脂肪酸相似，约90%的PFAS与人血清白蛋白（HSA）形成结合态存在[47]。这种结合行为直接决定了游离态PFAS的浓度水平。分子对接结果显示PFAS与HSA之间的结合亲和力呈现明显的碳链长度依赖性，除了（PFUnDA）外，全氟羧酸类（PFCAs）、全氟磺酸类（PFSAs）、F-53B、氟调聚物磺酸盐类（FTSAs）与HSA的结合亲和力均随着碳链长度的增长而增强，其中全氟十二烷酸（PFDoDA）是PFCAs与HSA结合亲和力的转折点[32]。当PFAS的碳链长度超过一定临界长度时，分子可能需要弯曲才能与HSA蛋白结合位点结合匹配，但这种弯曲会导致扭转能增大和静电排斥增强[32]。其次，PFAS的结构差异也会影响其与HSA的结合特性，线性PFOA和PFOS较其支链异构体具有更强的HSA的结合亲和力，这解释了支链PFAS更易通过胎盘的现象[48]。最后，不同PFAS单体可能表现出不同的结合模式。6∶2 Cl-PFESA与HSA的结合亲和力要高于PFOS，前者通过氯和氧原子优先结合Sudlow I位点，而后者的最佳结合位点是Sudlow II位点[49]。这种特异性结合差异可能是导致二者胎盘转运效率不同的重要分子基础。

在主动转运过程中，胎盘特异性表达的转运蛋白发挥着关键作用。其中，有机阴离子转运蛋白4（OAT4）作为关键转运体，其表达水平与PFAS胎盘转移效率呈显著负相关[28,50]。OAT4对PFAS的转运能力也与碳链长度相关。PFAS与OAT4的结合亲和力随着PFCAs、Cl-PFESA和FTSAs的链长而增加，而PFSAs（除PFHpS和PFNS外）与OAT4的结合亲和力均随链长的增加而增加[32]。Chen等[14]的研究进一步证实，8∶2 Cl-PFESA比6∶2 Cl-PFESA更易通过胎盘转运，这一现象与其较高的疏水性和较低的血浆蛋白结合能力相关。除OAT4外，分子对接研究确定MRP1、OATP2B1、ASCT1和P-gp也是参与PFAS的胎盘转移过程的关键转运蛋白[40]。Li等[46]通过系统分析9种位于胎盘母体侧的转运蛋白基因表达与胎盘转运效率的关系，发现MDR 1基因表达水平与多种长链PFAS（包括PFNA、PFDA、PFUnDA等）的转运效率呈显著正相关； MRP 2则与PFNA、PFDA及多种PFOS异构体显著正相关；而BCRP主要调控PFNA和PFTrDA的跨胎盘转运。这些发现共同揭示了PFAS主动转运过程的复杂调控，为理解不同PFAS单体的胎盘转移差异提供了分子层面的解释。

3 PFAS对胎盘结构和功能的影响

3.1 对胎盘形态的影响

胎盘形态学参数是评估胎盘功能的重要指标，包括胎盘重量、胎盘直径、胎盘厚度和胎儿-胎盘重量比（FPR）。临床研究表明，胎盘肥大（胎盘过度生长）与不良结局有关，如低Apgar评分和呼吸窘迫，而胎盘发育不全则与胎儿畸形风险增加相关[5]。关于PFAS暴露对胎盘形态的影响，现有流行病学研究结果存在明显异质性。表2汇总了目前关于PFAS暴露与胎盘重量相关性的流行病学研究结果。丹麦大型出生队列研究中未发现PFOA或PFOS与胎盘重量之间存在关联[51]。而中国马鞍山的出生队列则观察到br-PFHxS和6∶2 Cl-PFESA与胎盘重量呈正相关，且∑PFAS（尤其孕中、晚期）可显著增加胎盘重量[52]。与之相反，美国UPSIDE队列研究显示PFNA与胎盘重量呈显著负相关，同时PFNA、PFDA与FPR呈正相关，提示PFAS暴露可能降低胎盘效率[53]。法国SEPAGES队列虽然未发现单一PFAS与胎盘重量或FPR之间的关联，但通过聚类分析发现中、高浓度PFAS暴露组的孕妇的平均胎盘重量比对照组降低30 g[54]。这些差异可能源于研究人群特征、暴露水平评估方法以及混杂因素控制策略的不同，凸显了开展标准化、大规模研究的必要性。

动物实验研究为理解PFAS暴露对胎盘形态的影响提供了重要证据，但研究结果同样呈现出明显的异质性。表3汇总了啮齿类动物暴露实验中与胎盘重量相关的结果。Suh等[55]发孕期PFOA暴露显著降低了胎盘重量，而Blake等[56]则观察到了相反的结果，可能由于剂量差异以及暴露窗口期不同导致PFOA对胎盘重量的影响机制不同。PFOS暴露则一致显示降低胎盘重量，并导致胎盘直径降低[57,58]。PFHxS[59]暴露虽然导致胎盘重量的显著下降，却没有观察到胎盘直径有显著的变化。此外，鉴于传统PFAS逐渐受到管控，新型PFAS的使用日益广泛，其对胎盘重量的影响也引起了广泛关注。Adams等[18]的对比发现含氟调聚物乙氧基化物（FTEO）暴露对FPR影响大于PFOA。此外，六氟环氧丙烷二聚酸（GenX）[56]、PFDMO2HpA和PFDMO2OA[60]等新型PFAS会引起胎盘增大。这些差异可能源于不同PFAS单体的分子结构特性和作用机制的多样性，同时也反映了胎盘对PFAS暴露反应的复杂性。

3.2 对胎盘组织结构的影响

动物实验研究揭示了PFAS暴露对胎盘组织结构的显著影响，这些影响呈现出明显的剂量依赖性和化合物特异性。不同PFAS单体可导致特征性的胎盘病理改变，如滋养细胞结构破坏、组织水肿及细胞组成异常等[56,58,59,61]。在细胞水平上，PFAS暴露导致胎盘连接区的糖原滋养层细胞（GlyT）和迷路区的正弦滋养层巨细胞（S-TGC）数量显著减少，并伴随细胞核萎缩等形态学异常[55,58]。Blake等[56]的研究发现PFOA（5 mg/kg/d）和GenX（10 mg/kg/d）暴露组胎盘异常发生率比对照组高2~3倍，且二者的损伤模式不同。PFOA主要引起胎盘迷路区血管扩张和红细胞淤积，通过微循环障碍干扰母体-胎盘-胎儿间的物质交换，而GenX则导致滋养层细胞萎缩和早期纤维蛋白凝块形成，通过细胞毒性和促凝血作用损害胎盘结构完整性[56]。分子机制层面，PFOA可通过上调促凋亡蛋白Bax和cleaved-caspase 3的表达，诱导胎盘细胞核膜破裂、核固缩和染色体凝聚，导致胎盘细胞凋亡[62]。PFOS则导致胎盘迷路层的基质胶原沉积异常[61]。F-53B暴露导致胎盘出现明显的炎症细胞浸润、合体滋养细胞结节增多以及滋养层基底膜疏松[22]。GenX暴露导致胎盘蜕膜区出现剂量依赖性中性粒细胞浸润及细胞变性，同时迷路区出现明显充血[63]。

3.3 对胎盘血管与功能的影响

胎盘血管系统是胎盘发育和功能维持的结构基础，是胎间物质交换的关键通道。胎盘血管系统起源于脐带内的胎儿血管，通过精细分化形成绒毛树状毛细血管网络，为胎儿提供充足的氧气和营养供应[64]。胎盘血管的正常发育对于维持胎盘功能至关重要，其结构或功能的异常可直接影响胎儿的氧供和营养摄取，进而导致不良妊娠结局。

现有流行病学研究揭示了PFAS暴露与胎盘结构功能异常的密切关联。Chowdhury等[53]利用人体2D胎盘图像结合形状匹配算法量化了胎盘的血管特征，发现孕期PFOA暴露与胎盘动脉末端至周边的平均距离呈负相关，提示胎盘表面血管化程度可能降低，同时PFNA与总动脉弧长呈负相关，而PFDA与最大动脉迂曲度呈负相关，这些结果表明PFAS暴露可导致胎盘血管网络的结构紊乱，导致胎儿-母体物质交换效率下降。法国SEPAGES队列研究发现，全氟己基膦酸（PFHxPA）和全氟庚酸（PFHpA）与绒毛间隙减少相关，PFHxPA和PFTrDA暴露与胎盘绒毛中合胞体结百分比增加相关，6∶2 diPAP导致绒毛毛细血管密度降低17%，表明PFAS暴露导致母胎血流交换受阻，进而引起胎盘灌注不足和胎儿缺氧[54]。分子机制层面，PFAS暴露导致胎盘的血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素-2（ANG2）及其受体（VEGFR2、TIE2）表达显著上调，PFNA暴露使VEGF水平增加32.5% [36]。值得注意的是，胎盘血管生物标志物对PFAS与不良出生结局之间的关联具有潜在中介作用。研究显示胎盘VEGFR2和ANG2介导了PFOS和8∶2 Cl-PFESA对低出生体重的影响，占总效应的9.5%~32.5%[36]。此外，研究显示PFAS对胎盘的影响存在性别差异。在马鞍山队列中发现女性胎儿对PFAS诱导的血管损伤更敏感，可能与胎盘X染色体相关基因的性别特异性表达差异有关[52]。

流行病学研究证实，孕期PFAS暴露会干扰胎盘血流动力学平衡，主要表现为血管阻力增加与血氧交换功能受损。西班牙BiSC队列中发现，PFUnDA、PFTrDA、PFDoDA等长链PFAS暴露与子宫动脉和脐动脉搏动指数升高显著相关，表明胎盘血管阻力增加可能导致胎儿血流灌注不足[65]。此外，PFBS暴露与cerebroplacental比率升高相关，这一现象反映了胎儿为应对胎盘血流异常而启动代偿机制，通过降低外周血管阻力优先保障脑部供血，但这种代偿性调节可能以牺牲其他器官的营养供应为代价[65]。Ji等[36]在中国人群研究中进一步发现，PFOA、PFOS和6∶2 Cl-PFESA暴露与脐带血氧气分压（PO2）和血氧饱和度（SaO2）显著降低相关，如PFOA暴露使SaO2下降6.49%，表明PFAS暴露可损害胎盘气体交换功能，进而可能引发胎儿缺氧状态。这些研究结果共同表明，PFAS通过干扰胎盘血流动力学参数和气体交换效率，可能对胎儿生长发育产生深远影响。

体外实验研究为阐明PFAS干扰胎盘血管生成的分子机制提供了重要证据。多项研究采用不同胎盘细胞模型证实，PFAS可通过多途径干扰血管生成关键因子的表达和功能。Pham等[66]利来人绒毛膜癌细胞系（BeWo胎盘细胞模型）发现，PFOS暴露显著降低胎盘生长因子（PlGF）的基因表达。PlGF作为胎盘血管生成的关键因子，其表达下调可能直接导致血管生成不足，进而引发胎盘血管异常。人胎盘滋养层细胞系（HTR-8/Svneo细胞模型）和人绒毛膜癌细胞系（JEG-3细胞模型）进一步发现，PFOS通过抑制PPARγ信号通路，下调血管生成因子VEGFA、ANGPTL4及基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的基因表达，进而抑制胎盘滋养细胞的迁移和血管形成能力，导致胎盘血管化不足[67]。Zhao等[61]在JEG-3细胞中的研究进一步证实，PFOS暴露损害细胞的迁移、侵袭和血管化能力。此外，Forsthuber等[68]通过人脐静脉内皮细胞（HUVECs）与正常结肠成纤维细胞（NCFs）的3D共培养血管生成模型发现，PFOS暴露导致血管尖端形成数量、分支密度、尖端延伸长度及血管网络总面积呈剂量依赖性减少，且VEGFR2信号传导被显著抑制，导致内皮细胞代谢活性下降和血管形态发生异常。

多项小鼠暴露模型证实PFOS暴露可导致小鼠胎盘迷路层发生显著的结构异常，表现为血管分支显著减少和血窦面积降低[59,62,69]。PFOA则通过影响子宫自然杀伤细胞（uNK）的数量来干扰胎盘发育，研究显示其暴露可显著减少蜕膜区uNK细胞数量，uNK细胞在胎盘血管重塑和滋养层侵袭中发挥关键作用[62]。而亚慢性GenX暴露会导致胎盘血管导致血管紊乱，母体和胎儿血管网络信号不连续，滋养细胞层结构松散，胎儿血管内皮细胞线粒体出现肿胀和空泡化，同时胎盘VEGFA、ANGPT1基因表达升高，同时下调了内皮细胞的跨膜受体TIE2基因表达[70]。

3.4 对营养物质的代谢和转运功能的影响

胎盘是胎儿获取氧气和营养物质的主要通道，主要通过被动扩散和主动转运两种主要机制，将母体循环中的氧气、葡萄糖、氨基酸等必需营养物质转运至胎儿[71]。其中，被动扩散主要负责氧气和小分子营养物质的跨膜转运，而主动转运则参与特定营养物质的逆浓度梯度运输。此外，促进扩散和内吞作用等辅助机制也参与调控胎盘的物质转运过程。PFAS暴露会通过多种机制干扰胎盘营养物质的代谢和转运，并且不同的PFAS单体之间的机制可能有所不同。

体外实验研究揭示了PFAS干扰胎盘细胞营养物质代谢和转运的分子机制。在JEG-3细胞模型中，PFAS暴露干扰了细胞的细胞膜脂质的合成和代谢，进而影响胎盘细胞的脂质稳态，显著改变胎盘细胞的脂质组成，导致细胞内磷脂酰胆碱、醚磷脂酰胆碱和溶血醚磷脂酰胆碱显著增加[72,73]。这种脂质组成的改变可能直接影响细胞膜的结构完整性和功能特性。在人胎盘滋养层细胞系中（CTB细胞模型），PFOA暴露通过双重调控机制破坏脂质代谢平衡，一方面上调脂肪酸代谢基因，促进线粒体脂肪酸氧化，另一方面下调磷脂代谢基因，破坏膜结构完整性[74]。这种代谢紊乱不仅导致细胞内脂质稳态失衡，还可能通过影响膜流动性而降低跨膜运输效率，进而干扰胎盘正常的物质转运功能。

在孕鼠模型中，PFOS暴露显著降低了胎盘对葡萄糖类似物（MeG）和氨基酸类似物（MeAIB）的转运效率，同时伴随氨基酸转运蛋白SNAT4的蛋白表达水平显著下降[17]。人类相关剂量的PFHxS暴露，会通过下调氨基酸转运体基因表达、诱导替代剪接导致蛋白结构异常，导致胎盘内29种氨基酸和44种酰胺的含量显著下降，引发胎儿生长受限[59]。该团队的另外一项研究则聚焦于PFHxS暴露对脂质代谢的影响，结果表明PFHxS暴露导致胎盘总脂质含量增加，磷脂和甘油脂代谢途径异常及胆固醇酯含量降低，并可能通过干扰脂肪酸转运蛋白（FABP2）和转运蛋白CD36的功能，破坏胎盘内脂肪酸的跨膜运输，进而影响胎儿的脂质供应[16]。Adams等[18]发现FTEOs对胎盘营养物质的转运影响比PFOA更显著，并揭示了这两种PFAS的特异性作用机制。PFOA暴露主要通过影响糖异生和氨基酸代谢间接影响胎盘的营养物质转运，表现为胎盘的葡萄糖和苏氨酸相对浓度显著增加，肌酸浓度下降；而FTEOs暴露主要通过干扰生物素和氨基酸代谢影响营养物质的转运，表现为内天冬酰胺和赖氨酸相对浓度下降，肌酸浓度升高。

3.5 对胎盘内分泌功能的影响

胎盘能够分泌多种调节母体代谢的激素影响母体营养的供应，调节妊娠过程。胎盘主要分泌的激素包括人绒毛膜促性腺激素（hCG）、雌激素（E2）、孕激素（P4）和人胎盘催乳素（hPL）等[71]。这些激素对于妊娠的建立和维持发挥着重要作用，如调节子宫内膜的蜕膜化、胎盘发育、血管生成、子宫内膜的接受性、胚胎植入、免疫耐受和胎儿发育等[75,76]。此外，胎盘分泌的激素还参与调节母体的代谢活动，以适应妊娠的需要和促进胎儿的生长发育。类固醇激素是内分泌的关键因素，在维持胎儿正常发育和促进胎儿发育中起着重要作用。图2总结了PFAS暴露对胎盘中的类固醇激素及其合成酶影响的主要研究结果。

流行病学研究表明PFAS暴露会影响胎盘的内分泌功能。Yao等[77]通过检测胎盘类固醇生成酶（包括细胞色素P450芳香化酶（CYP19A1）、3β-羟类固醇脱氢酶1（3β-HSD1）和17β-羟类固醇脱氢酶1（17β-HSD1））发现，PFUA、PFNA与胎盘CYP19A1的浓度水平正相关，PFHxS与3β-HSD1和17β-HSD1正相关，且中介分析表明17β-HSD1介导了PFHxS与E2之间的正相关关系，间接效应占总效应的25%。表明PFAS可能通过调控胎盘类固醇生成酶的表达水平影响激素的合成路径。此外，PFAS暴露浓度会影响胎盘人绒毛膜促性腺激素（hCG）及其亚型的分泌。具体而言，PFHxS与游离β亚基（hCGb）呈正相关，PFDA与hCG呈负相关；∑PFAS与游离α亚基（hCGa）负相关，并与hCGb正相关[78]。表明PFAS对hCG亚基的影响存在差异化调控模式。

体外细胞暴露研究表明PFAS对胎盘细胞的分泌功能具有显著的抑制作用，且这种抑制作用与PFAS的碳链长度密切相关。PFOS能显著抑制合体滋养层细胞分泌hCG、P4和E2，且这种抑制作用呈浓度依赖性，通过降低细胞活力并诱导细胞凋亡影响胎盘细胞的分泌功能[79]。人胎盘微粒体蛋白模型发现C9-C14的PFCAs显著抑制了3β-HSD1的生成，该酶在胎盘中负责催化孕烯醇酮转化为孕酮[80]。进一步发现，PFOS和PFDS显著抑制JEG-3胎盘细胞中孕酮的合成，并通过对接分析揭示了PFSAs与3β-HSD1的类固醇结合位点存在相互作用，其抑制活性呈现以PFOS（C8）为中心的V形转变[81]。类似的，Zhao等[82]发现PFAS对BeWo细胞中的11β-羟类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）活性有抑制作用，抑制活性呈现以PFDA（C10）为中心的V形转变，其中PFDA和PFOS的抑制力最强，PFAS可能通过与催化残基酪氨酸232（Tyr232）形成氢键，与11β-HSD2的类固醇结合位点结合，进而影响其活性。这些研究结果表明，PFAS可通过与关键酶的结合位点相互作用，影响胎盘细胞中内分泌激素的合成和分泌。

动物实验研究证实，PFAS暴露可通过多途径干扰胎盘内分泌稳态。孕鼠暴露模型中，PFOA和PFOS暴露呈剂量依赖性抑制胎盘催乳素家族激素基因（包括mPL-II、mPLP-Cα等7种亚型）的表达[55,58]。在类固醇激素调控方面，PFOS暴露会抑制11β-HSD2的活性，导致胎盘和胎儿的皮质酮水平升高[17,57]。而C10-C12的PFCAs则呈现"U型"剂量效应抑3β-HSD4活性（以PFUnDA为拐点），抑制孕酮的合成[80]。PFOS对胎盘内分泌功能产生双向调控作用，通过上调胎盘类固醇合成相关基因（如Cyp11A1、3β-HSD1、StAR和17β-HSD1/3），导致孕酮、醛固酮和睾酮水平升高；同时抑制Cyp19A1基因表达，减少雌二醇合成[83]；此外，还降低hCG和催乳素水平，进而影响胎盘滋养层功能和妊娠维持。

3.6 胎盘功能损伤的分子机制

现有研究主要通过胎盘细胞模型和动物暴露模型揭示PFAS暴露对胎盘功能的损伤机制。实验证据表明，PFAS主要通过诱导炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍三个关键途径损害胎盘功能。

暴露实验表明，PFAS可能通过炎症通路干扰胎盘功能。PFOS暴露导致HTR-8/Svneo细胞的IL-6水平降低，TNF-α、IL-10的分泌水平升高[84]。F-53B通过磷酸化IκB-α激活NF-κB信号通路触发的NLRP 3炎性体的激活，导致促炎基因（IL 1b， IL 18， IL 2， IL 6， TNF α， IFNG）和抗炎基因（IL 4、IL 10），及NLRP3炎症小体（NLRP3、caspase1）的基因表达上调[22]。PFOS暴露导致胎盘组织中的促炎基因（Pycard）上调，而抗炎基因（Hsd11b2）下调[21]。胎盘蛋白组学显示GenX暴露会激活Rap1信号，导致该通路中炎症相关蛋白表达水平发生变化。Zhu等[60]通过CD-1小鼠模型发现，HFPO-TA同系物（PFDMO2HpA和PFDMO2OA）暴露可显著上调IL 6和TNF α，并下调抗炎因子TGF-β。

PFAS可通过破坏氧化-抗氧化平衡损害胎盘功能。HTR-8/SVneo细胞实验显示，PFOS[85]和PFOA[86]均诱导活性氧（ROS）异常累积。动物实验进一步证实，PFOS暴露显著增加胎盘氧化应激水平，表现为脂质过氧化产物丙二醛（MDA）含量升高，抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）活性降低[21]。分子机制研究表明，PFOS通过抑制Nrf2信号通路，降低过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶表达，削弱胎盘抗氧化防御能力[21]。

线粒体作为细胞能量代谢的核心细胞器，在活性氧（ROS）的产生、细胞内钙离子（Ca2⁺）浓度的调节，以及与细胞增殖、分化、和凋亡相关的细胞信号传导中均发挥着关键作用[87]。然而，PFAS暴露会对胎盘中的线粒体造成损伤，引发一系列负面效应，包括线粒体膜电位（MMP）的下降和ATP生成的减少。JEG-3细胞模型发现45%的PFAS（42种）能引起MMP变化，其中PFHxS表现出最强的线粒体毒性[23]。Hofmann等[88]发现，PFOS暴露导致滋养层细胞的线粒体含量减少，线粒体呼吸功能下降，氧消耗率（OCR）的降低，线粒体电子传递链复合体I、II、III活性被抑制，进而导致ATP生成减少。此外，PFDA暴露则抑制了线粒体β-氧化过程，导致三羧酸循环活性降低，进而减少了NADH和NADPH的产生，增加了细胞内的氧化应激水平[89]。动物包括模型发现PFOS暴露导致包括胎盘中SLC25A5表达下调，MMP降低，ATP合成减少[61]。这些研究结果表明，PFAS对胎盘线粒体的损伤不仅影响其能量代谢功能，还可能通过多种机制干扰细胞的正常生理过程，从而对胎盘的健康和功能产生潜在的负面影响。Di Credico等[90]研究了双酚类（BPA和BPS）和PFAS（PFOA和PFOS）混合暴露对人胎盘（胎膜间充质干细胞，hFM-MSCs）的影响，发现混合暴露（BPA+PFOS、BPA+PFOA、BPS+PFOS、BPS+PFOA）显著降低hFM-MSCs的MMP，但单一暴露和四种物质混合暴露均未对MMP产生影响，表明不同物质组合可能通过累加、协同或拮抗等作用，特异性地损害线粒体功能。未来在评估PFAS对胎盘健康的潜在风险时，除了考虑单一PFAS的毒性效益，还应该关注PFAS与其他化合物之间的相互作用，以更全面地评估实际环境暴露场景中复杂混合物对胎盘发育和功能的潜在危害。

4 结论和展望

PFAS作为一类具有持久性和生物蓄积性的新兴环境污染物，其对胎盘结构和功能的潜在影响已成为环境健康领域的重要研究课题。现有研究证实，PFAS可通过多种途径干扰胎盘发育和功能，包括改变胎盘形态学特征、损害血管系统稳态、扰乱内分泌平衡以及诱导细胞功能障碍等，这些病理改变最终可能导致胎儿生长受限、早产等不良妊娠结局。然而，目前研究尚存在诸多局限性，未来需进一步深入探究，以完善对PFAS影响胎盘结构和功能机制认知，切实保障母婴健康。

在人群研究方面，现有流行病学调查存在一定的局限性。首先，现有流行病学调查普遍存在样本量小的问题，且研究地域主要集中在中国、美国和欧洲等地区。其次，检测分析多聚焦于传统PFAS（如PFOA、PFOS等），对日益广泛应用的新型替代物（如GenX、F-53B等）关注不足。然后，当前的研究主要聚焦于胎盘浓度的分析检测以及对胎盘血管的影响，对于分子机制的探索较少。为全面深入探索胎盘中PFAS暴露对孕妇及胎儿的长期深远影响，未来需要在全球更多的地区开展大规模前瞻性队列研究，以获取更具有代表性的流行病学数据，加强对新型PFAS的检测和评估，并整合新型组学技术（如转录组学、蛋白质组学、代谢组学），从分子水平深入解析PFAS暴露对胎盘功能的影响机制，为建立更精准的风险评估模型提供科学依据。

体外细胞暴露模型研究中，目前主要采用人胎盘绒毛膜癌细胞系（JEG-3，BeWo）以及人胎盘滋养层细胞系（HTR-8/Svneo，CTBs），难以全面反映胎盘不同细胞类型的特异性反应。未来研究可通过多种细胞系进行对比分析，以更全面地了解PFAS对胎盘细胞的影响。此外，还可以通过结合共培养模型、三维类器官模型等多种体外模型，更全面地评估PFAS对不同胎盘细胞的影响，并深入探究其分子作用机制。

动物暴露模型目前主要聚焦于啮齿类动物的暴露，研究主要采用单一化合物、高剂量的暴露模式，这与环境实际存在的低剂量、多组分混合暴露特征明显不符。未来的动物暴露实验应考虑纳入更多种类的动物模型，以提高研究结果的外推性和普适性。同时实验设计应更贴合实际环境，采用环境相关剂量以及多组分混合暴露场景，评估不同化合物之间的联合毒性。此外，还应关注不同暴露窗口期以及性别等因素的暴露效应不同的暴露阶段（孕早期、孕中期、孕晚期）可能对胎盘和胎儿产生不同的影响，而性别差异也可能导致对PFAS暴露的不同敏感性。在最后，还应该整合多组学分析技术，全面评估PFAS暴露对胎盘的影响，为制定有效的风险评估和管理策略提供科学依据。

综上所述，未来研究需在人群队列、动物体内暴露和体外暴露模型等多方面协同推进，并通过多组学的方法探索PFAS暴露对胎盘的影响机制，通过多维度、多层次的研究策略，弥补现有研究的不足，开发针对性的干预措施提供坚实的科学支撑，全方位保护母婴健康。

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国家自然科学基金项目(42325702)

国家自然科学基金项目(42407577)

广东省基础与应用基础研究基金(2023A1515140118)

广东省土壤与地下水污染控制重点实验室(2023B1212060002)

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