1 引言
抗生素是人类医学史上最伟大的发现之一，青霉素的问世开创了抗生素治疗微生物感染的新纪元
[1]。此后，从微生物中筛选抗生素以及化学合成抗菌药物的方法相继出现，人类的寿命得以显著延长
[2]。然而，随着抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌在自然选择压力下逐渐演化出耐药性
[3]。耐药细菌的出现致使传统抗生素对肺炎
[4]、败血症
[5]、皮肤软组织感染
[6]、腹腔感染
[7]等一系列严重感染性疾病的治疗效果大幅降低，导致病死率显著上升。更严峻的是，细菌一旦获得耐药性，即可通过水平或垂直传播方式将耐药基因扩散至其他菌株或遗传给后代
[8]。因此，开发具有高效杀菌作用且不易诱导耐药性产生的新型抗菌策略，已成为生物医药领域亟待解决的重要课题。
植物多酚作为一种具有数千年药用历史的天然活性物质，广泛存在于水果、蔬菜、谷物及常见的草药中
[9]。相比于传统抗生素单靶点抗菌模式，多酚能够通过多途径发挥抗菌作用，例如破坏细胞壁和细胞膜的完整性、抑制细菌DNA复制与能量代谢、减少细胞黏附及生物被膜的形成等
[10]。这种多靶点作用机制显著降低了细菌产生耐药性的概率
[11]。此外，与其他抗菌策略相比，植物多酚具有独特的综合优势。不同于噬菌体疗法受宿主范围限制且高度依赖目标菌株，植物多酚可对多种耐药病原菌发挥抗菌作用
[12]。与抗菌肽相比，多酚具有较好的抗酶解稳定性和生物安全性
[13]。与免疫调节剂及毒力抑制剂相比，多酚可直接发挥杀菌作用，在免疫缺陷患者中具有同样的抗菌活性。近年来，关于多酚类抗耐药菌的相关研究报道数量呈上升趋势，说明利用多酚类化合物对抗耐药菌具有重要的研究价值和应用前景（
图1）。
然而，多酚类化合物在实际应用中也面临着诸多挑战，包括对耐药细菌的抗菌活性有限、化学稳定性较差、生物利用度低及水溶性不佳等问题，难以满足现代医药行业的要求
[14]。为克服这些局限，研究人员以天然多酚为先导化合物，利用物理混合增强抗菌活性或者通过纳米技术对其进行结构优化与功能增强。尽管这些策略能够提高多酚的理化性质与抗菌活性，但这一过程可能引入新的风险。一方面，多酚的多靶点抗菌活性很大程度依赖芳香环共轭骨架以及酚羟基的数量、位置和排布方式
[15-16]。在纳米化反应过程中，这些官能团可能因为共价偶联、表面包覆及金属配位等作用部分被占用，进而改变其多靶点抗菌优势。另一方面，越来越多证据表明，纳米抗菌材料在长期使用中仍存在诱导耐药性的可能。细菌在其压力下，可能会出现外排泵表达增强
[17]、产生鞭毛蛋白降低纳米颗粒胶体稳定性
[18]、生物被膜强化
[19]等适应性变化，甚至产生与抗生素相关的交叉耐药性风险
[20]。目前，大多数关于多酚复合体系或多酚纳米材料抗菌的综述主要从化学结构分类或特定菌群抑制的角度总结多酚的抗耐药菌活性
[21-24]，而针对多酚长期使用的耐药风险评估及其抗耐药性机制的系统性总结仍然缺乏。
鉴于此，本综述以多酚复合体系为核心，系统梳理多酚物理混合及多酚基纳米材料在抗耐药菌中的作用，重点讨论其长期使用的潜在耐药风险及多靶点不易产生耐药性的理论基础。本文首先详细介绍了细菌产生耐药性的机制与当前耐药菌感染治疗的挑战，并系统阐明具有多靶点抗菌机制的多酚基纳米材料在克服细菌耐药性方面展现的显著优势，主要包括多酚基纳米材料可通过破坏耐药细菌细胞膜的完整性、抑制外排泵功能、干扰或损坏生物被膜和阻断其能量代谢等方式杀灭耐药细菌且不易产生耐药性。此外，本文探讨了植物多酚复合体系对抗细菌耐药性的发展方向，旨在能够对耐药细菌感染引起的临床治疗难题提供创新的解决方案和思路。
2 细菌耐药性机制
细菌耐药性是指细菌在抗生素存在时仍具有存活并繁殖的能力
[25]。当前，细菌耐药性已不再局限于对单一抗生素的抵抗，越来越多临床菌株表现出多重耐药乃至泛耐药特征，这已成为一项严峻的公共卫生危机
[26]。细菌耐药性通常由多个基因共同介导，其中许多基因可在不同细菌之间转移传播
[27]。与此同时，新的耐药机制层出不穷，新的耐药基因及其传播载体也在持续被发现
[28]。当前细菌的耐药机制复杂多样，主要可归纳为以下5类：酶解修饰、改变靶点、形成被膜、限制摄入和主动外排（
图2）
[29-30]。
2.1 酶解修饰
酶解修饰是细菌规避抗生素抗菌作用的重要耐药机制，主要通过改变抗生素的化学结构来实现，主要可分为两种类型。其一，细菌产生灭活酶，通过降解或化学修饰抗生素使其失活
[31]。目前已有数千种灭活酶被鉴定，其作用底物涵盖β-内酰胺类、氨基糖苷类、酰胺醇类及大环内酯类等抗生素
[32]。某些酶的亚型能够对同一类别中的多种抗生素发挥作用，以β-内酰胺酶为例，该类酶能够水解青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类及单环β-内酰胺类抗生素
[33-35]。其二，细菌通过酶促反应，将酰基、磷酸基、核苷酸基等特定化学基团共价连接到抗生素分子上，从而阻止抗生素与靶标蛋白结合
[36]。
如氨基糖苷类抗生素，因其分子结构中存在多个游离羟基和氨基，易被细菌产生的氨基糖苷修饰酶催化发生化学修饰，而经修饰后的抗生素与靶点结合能力下降，抗菌活性随之显著减弱
[37]。
2.2 改变靶点
大多数抗生素通过高亲和力特异性地结合细菌体内的靶标分子，从而有效抑制细菌的正常生理功能，发挥抗菌作用
[38]。然而，细菌可通过改变抗生素靶点来产生耐药性，其机制主要可分为以下2种。
（1） 修饰抗生素的作用靶点。细菌通过改变原有靶点的结构或化学性质，降低抗生素与靶点的结合能力
[39]。靶点的修饰一般有两种方式：一是在药物选择压力下，编码抗生素靶点的基因发生突变，使靶点结构发生改变，无法与抗生素有效结合。如利奈唑胺能与革兰氏阳性菌核糖体50S大亚基上23S rRNA结构域结合，阻断70S起始复合物的形成，导致蛋白质的合成受到抑制，影响细菌的生长
[40]。然而，细菌基因组中23S rRNA基因通常具有多个拷贝，当其中一个拷贝发生关键位点突变时，即可导致细胞对低水平的利奈唑胺产生耐药性。此外，突变等位基因可经同源重组在不同rRNA操纵子之间快速扩散，导致细菌对利奈唑胺的耐药性持续增强
[41]。二是细菌通过表达特异性修饰酶，对靶点进行共价化学修饰，从而在空间位阻层面阻碍抗生素与靶点的有效结合。以氨基糖苷修饰酶为例，氨基糖苷
N-乙酰转移酶家族能够催化乙酰辅酶A上的乙酰基转移至氨基糖苷类抗生素特定氨基基团上，使抗生素发生
N-乙酰化修饰，从而使得细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性
[42]。
（2） 表达靶点保护蛋白。细菌通过合成靶点保护蛋白来抵御抗生素的攻击。此类蛋白能够与抗生素的作用靶点特异性地结合，其可能驱动靶点发生构象重排，使抗生素无法正常发挥抗菌活性。同时，靶点在构象变化后可迅速恢复功能状态，不会影响细菌正常的生理功能
[30]。
2.3 形成被膜
生物被膜是由表面附着生长的微生物群落及其分泌的胞外聚合物共同组成的三维结构，可有效保护细菌免受抗菌剂作用
[43]。临床研究结果表明，部分抗生素虽能在早期阶段快速减少生物被膜生物量，却难以彻底清除其中存活的细菌
[44]。这一现象可以从抗生素的渗透受阻和抗菌活性降低两个方面进行解释。在渗透受阻方面，生物被膜基质中的多糖和胞外DNA等阴离子成分可与阳离子类抗生素（如多黏菌素）发生静电作用，阻止其向菌体扩散
[44]。而青霉素类抗生素因其亲水性强且易被β-内酰胺酶降解，难以在生物被膜深层维持有效浓度
[45]。在抗菌活性降低方面，生物被膜内低氧和低营养环境使得细菌进入休眠状态，抗生素难以发挥抗菌活性。如低氧环境使活性氧（Reactive oxygen species，ROS）难以积累，导致氟喹诺酮类抗生素失效。同时，休眠状态的细菌会降低自身核糖体的活性，大环内酯类抗生素也无法发挥作用
[46-47]。
基于上述两个阻碍因素，抗生素在生物被膜内通常仅能达到亚治疗浓度，这不仅导致其抗菌效果显著降低，还可能促使生物被膜内的细菌获得或增强其耐药性
[48]。与此同时，细菌会通过群体感应系统上调胞外聚合物合成相关基因的表达，持续保护菌体细胞，进一步阻碍抗生素的渗透和杀菌活性
[19]。上述机制协同作用，导致生物被膜相关感染极难根治，最终引发囊性纤维化、牙周炎、前列腺炎和中耳炎等慢性感染疾病
[19]。迄今为止，大多数针对生物被膜的治疗研究仍处于实验室阶段，尚缺乏能够同时满足稳定性、选择性及有效性要求的临床治疗方案。因此，亟需向抗生物被膜递送策略、靶点干预及联合治疗等方向寻求突破。
2.4 限制摄入
细胞膜是细菌抵御抗生素的重要物理屏障，部分抗生素需穿过细胞膜才能作用于胞内靶点
[49]。与革兰氏阳性菌仅有细胞质膜和厚层肽聚糖相比，革兰氏阴性菌细胞包膜由外膜、薄层肽聚糖和细胞质膜构成，并且两层膜间形成了周质空间
[50]。革兰氏阴性菌外膜的脂质分子层结构具有疏水性，对亲水性抗生素的渗透构成天然屏障，而外膜富含带有负电荷的脂多糖，可与多种阳离子抗生素发生静电相互作用，从而影响其跨膜转运。同时，外膜脂质双层结构也可阻碍疏水性抗生素的进入。这些特征共同赋予革兰氏阴性菌更低的膜渗透性
[51]。而在有限的膜通道中，外膜孔蛋白（如大肠杆菌外膜孔蛋白F和外膜孔蛋白C）是非特异性通道蛋白，可允许亲水性抗生素被动扩散进入周质空间，是部分抗生素转运进入细菌体内的主要途径
[52]。然而，细菌在抗生素压力状态下会下调外膜孔蛋白F和外膜孔蛋白C的表达，从而降低外膜通透性，导致细菌增强对碳青霉烯类和头孢菌素类等抗生素的耐药性
[53]。
2.5 主动外排
外排泵是位于细菌细胞膜上的一类能量依赖性膜蛋白，能够将胞内药物泵出至细胞外，从而降低药物在菌体内的积累浓度。部分外排泵的底物特异性较窄（如四环素外排泵），仅能转运特定结构的药物
[54]，但更多外排泵可识别并外排多种结构迥异的抗生素，因此被称为多药耐药外排泵。多药耐药外排泵在细菌中分布广泛，且新成员仍在不断被发现。近年来，多个多药耐药外排泵的结构与功能已得到深入研究，如变形链球菌中的多药外排泵A、嗜麦芽窄食单胞菌中的镰刀菌酸抗性ABC转运蛋白、肺炎克雷伯菌中的克雷伯菌外排系统D以及金黄色葡萄球菌中的林可霉素抗性蛋白S等
[55-58]。值得注意的是，编码这些外排泵的基因可在不同菌株甚至不同菌种间水平转移，进而导致耐药性在临床重要病原体中广泛传播
[59]。
3 治疗耐药细菌的挑战与策略
3.1 主要挑战
目前，世界每年有70万人死于耐药细菌感染。根据预测，如果不采取措施遏制耐药性的进一步恶化以及研发新的抗菌药物，到2050年，这一数字可能会升至1000万人
[38]。因此，细菌耐药性必将是人类现在和未来几十年面临的最大健康威胁之一。尽管研究人员利用基因组学、生物信息学、系统生物学及后基因组技术等多种技术平台努力开发新型抗生素，但进展依然十分缓慢
[60]。耐药细菌的治疗面临着各种挑战，具体可以总结为：（1）新型抗生素的研发周期长、成本高，临床应用后可能较快出现耐药性
[61]。（2）多药耐药菌株的快速扩散，导致抗生素治疗选择非常有限
[62]。（3）新型抗菌策略（如多肽、噬菌体）存在生物利用度低、稳定性差和面临宿主免疫清除等问题
[63-64]。（4）部分新型抗菌剂在极端条件下抗菌活性不稳定，合成技术复杂
[65-67]。（5）实现抗菌药物的精准靶向递送并降低全身药物暴露仍面临巨大技术难题
[68-69]。
3.2 主要策略
为应对细菌耐药性带来的严峻挑战，目前主要出现了两种具有前景的策略。一是旨在开发新型单一作用路径的抗菌手段，例如靶向细菌细胞膜
[70-71]。细胞膜是维持细菌结构完整性和渗透屏障功能的关键组分，其主要由脂质构成，而脂质的组成并非直接由基因编码决定。因此，细胞膜靶点的结构更为稳定，不易因基因突变而发生显著改变，从而降低了耐药性发生的风险
[60]。然而，该策略通常仅针对细菌的单一功能，若长期暴露于复杂感染环境中，仍可能诱导细菌产生适应性变异，最终导致耐药的发生
[65]。二是开发具有多靶点机制协同作用的抗菌方案。天然菌群中产生耐药性多依赖单一突变即可实现。然而，若要同时对具有多靶点机制的抗菌剂产生耐药，细菌则需在短时期内发生多个突变，这一事件发生概率极低，进化难度显著增大
[72]。因此，多靶点抗菌模式被认为是从进化角度应对耐药性更为有效和可持续的策略，也是当前对抗细菌耐药性感染研究领域的重要方向之一。
4 植物多酚基材料的研究进展
4.1 植物多酚的分类与抗菌机制
植物多酚是一类广泛存在于植物中的次生代谢产物，其分子结构中含有丰富的酚羟基等活性基团，并且具有良好的生物相容性、结构可修饰性及多样的理化性质，已成为新药研发的重要资源
[73-74]。更为关键的是，植物多酚具备多靶点协同的抗菌机制，能够破坏细菌细胞膜、抑制毒力因子、干扰酶活性、影响DNA与RNA合成以及抑制生物被膜形成等
[75-76]，这与克服传统细菌耐药性的需求高度契合。目前，已有多种植物多酚类药物获得中国国家药品监督管理局或美国食品药品监督管理局批准，用于肿瘤、心脑血管疾病、细菌感染、中枢神经系统疾病、消化系统疾病、免疫调节及代谢性疾病的治疗
[77]。此外，植物多酚对多种临床常见耐药菌均表现出不同程度的抑制活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus，MRSA）
[78-79]、多重耐药鲍曼不动杆菌
[80]、耐药大肠杆菌
[81]、耐药霍乱弧菌
[82]、耐药表皮葡萄球菌
[83]、耐药肺炎克雷伯菌
[84]等，显示出广阔的临床应用前景。
根据化学结构差异，植物多酚可分为棓酸酯类、黄酮类和复杂多酚，其中，分子量大于500 Da的植物多酚又称为单宁
[9]（
图3）。没食子酸（Gallic acid， GA）是多种水解单宁和酚酸类化合物的重要结构单元，在抑制耐药细菌方面被广泛研究。研究表明，采用1/2最低抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration，MIC）的GA持续诱导大肠杆菌30 d，也未引发其耐药性，说明GA具有较低的耐药性诱导风险
[85]。另一类重要的多酚——黄烷醇类，是天然食品中含量最丰富的黄酮类化合物之一，对革兰氏阳性与阴性耐药菌均表现出显著抗菌活性
[86]。例如，儿茶素作为绿茶中富含的黄烷醇类多酚，能够有效下调NorA（Norfloxacin resistance protein A）外排泵功能，从而恢复抗生素对MRSA的抑菌活性
[87]，这一机制为植物多酚逆转细菌耐药性提供了重要证据。此外，槲皮素是典型的黄酮类多酚，可抑制耐阿莫西林表皮葡萄球菌中β-内酰胺酶的活性、阻碍肽聚糖合成，同时增加细胞膜通透性并减少脂肪酸合成
[88]。
4.2 植物多酚物理联用策略
针对细菌耐药性导致抗生素选择极为有限的临床挑战，将植物多酚与其他抗菌剂以物理混合的方式进行联用，不仅可以增强植物多酚的抗菌活性，还能逆转或延缓细菌耐药性发展，为突破当前困境提供极具潜力的替代方案。
4.2.1 植物多酚与噬菌体联合
噬菌体是一类能够特异性感染并裂解细菌而不损伤人类细胞的病毒，其杀菌机制与抗生素存在本质区别
[89]。噬菌体能够与细菌协同进化以突破耐药屏障，且具有对人体安全性相对较高、宿主特异性强等优势
[90]。然而，在自然选择压力下，细菌可通过阻止噬菌体吸附、启动细胞内防御系统（如CRISPR-Cas系统）或诱发流产性感染等机制逃避噬菌体攻击，从而产生噬菌体耐药性
[91]，限制噬菌体在临床上的应用。将多酚与噬菌体联用，可以利用多酚的多靶点作用机制削弱细菌对噬菌体的防御，从而显著增加抗菌活性和弥补噬菌体单独使用时的不足。有研究表明，噬菌体VmpYZU20分别与茶多酚和百里香酚联用对抗拟态弧菌时，其抑菌效果显著优于单独使用噬菌体
[89]。另外，新型噬菌体vB_AbaSI_1与姜黄素联用，可显著提升其对多重耐药鲍曼不动杆菌的抑菌活性，进一步证明了植物多酚与噬菌体协同增效作用
[92]。因此，将多酚与噬菌体联用不仅可克服多酚和噬菌体自身的抗菌局限，也为治疗多重耐药菌感染提供了具有重要应用前景的创新策略。
4.2.2 植物多酚与抗生素联合
如
表1所示，植物多酚可作为抗生素的增效剂，与抗生素联用能够增强耐药细菌对抗生素的敏感性，减少抗生素用量
[93-103]。该策略因操作简便、协同效果明显而被广泛研究
[104-105]。目前，植物多酚主要通过4类机制逆转或缓解细菌耐药性。
（1）抑制耐药菌外排泵功能，促进抗生素在菌体内蓄积。外排泵持续过度表达会将已进入菌体内的抗生素泵出胞外，是细菌获得多药耐药性的重要机制之一
[106]。而植物多酚可以通过抑制外排泵的活性，减少抗生素的外排，从而提高药物在菌体内的有效浓度
[107]。例如表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）可显著促进MDR鲍曼不动杆菌对美罗培南的胞内吸收，从而增强该抗生素的抗菌效果
[101]。
（2）增加细菌细胞膜通透性，促进抗生素进入细胞。研究表明，多酚分子中的多个酚羟基能够与细胞膜磷脂中的磷酸基团形成氢键以及与胆碱基发生静电相互作用。这些作用可以降低细胞膜流动性、增加膜刚性，导致细胞膜结构破坏、通透性增加，从而提高抗生素在细菌胞内的蓄积水平
[108]。如GA等多酚能够促进阿奇霉素等多种抗生素的胞内渗透，表现出明显的联用增效作用
[109]。
（3）抑制群体感应系统，干扰生物被膜形成。一方面，植物多酚能够螯合胞外多糖中的Ca
2+和Mg
2+等金属离子，从而削弱生物被膜的稳定性
[110]。另一方面，多酚能够下调与生物被膜相关基因的表达，减少生物被膜的形成
[110]。同时，多酚还可以促使细菌从被膜中释放，恢复其对抗生素的敏感性
[111]。例如，白藜芦醇与氨基糖苷类抗生素联用使铜绿假单胞菌生物被膜的清除率达到50%
[112]。
（4）诱导氧化应激、抑制能量代谢和SOS修复系统，降低细菌耐药突变频率。植物多酚通过抑制细菌的适应性变化来降低耐药性发生。Li等
[81]将茶多酚与四环素联用并持续培养细菌，发现联用组耐药细菌出现频率显著低于单独使用四环素组。机制上，茶多酚通过促进ROS的大量生成、诱导氧化应激、抑制SOS修复系统的激活，并干扰三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate，ATP）及氨基酸合成，导致能量代谢障碍，最终阻碍耐药性的发展。
将植物多酚与其他抗菌剂进行物理混合，是应对细菌耐药性的一种简单且高效的策略。该方法可通过引入其他抗菌组分拓展抗菌机制的多靶点图谱。更重要的是，在抗生素中添加植物多酚，有可能通过抑制与耐药相关的功能（如外排泵和群体感应系统等）来恢复耐药细菌对传统抗生素的敏感性，从而实现多酚逆转耐药与抗生素直接杀菌之间的协同作用。然而，物理混合策略虽具有明显优势，仍未能克服植物多酚自身生物利用度低、靶向选择性差和化学稳定性不佳等固有局限，因此在大规模临床应用方面仍面临挑战
[113]。综上所述，如何在保留植物多酚多靶点抗菌优势的同时，克服其固有的理化缺陷，已成为推进耐药细菌感染研究的重要问题之一。
4.3 植物多酚-有机纳米材料
在化学结构上，植物多酚含有丰富的酚羟基，这些基团可以通过疏水作用、静电相互作用、π-π堆叠、氢键、金属配位和共价键与多种组分相互作用，构建纳米材料、水凝胶或薄膜等功能体系（
图4）
[114]。如
表2所示，将植物多酚和聚合物、脂质及蛋白质等有机分子结合，可构建一类新型的植物多酚-有机纳米材料。这类材料因其生物相容性好、功能可调等优势而备受关注
[115-127]。与游离的植物多酚相比，此类材料不仅能够有效克服植物多酚稳定性差和生物利用度低的问题，同时由于植物多酚具有多靶点抗菌机制，此类材料通常表现出较强的抗耐药菌活性和较低的耐药诱导风险，是耐药细菌感染治疗研究的重要方向
[128]。根据有机组分来源不同，植物多酚-有机纳米材料可进一步分为植物多酚-天然产物纳米材料和植物多酚-合成聚合物纳米材料
[129]。
4.3.1 植物多酚-天然产物纳米材料
植物多酚-天然产物纳米材料主要包括酚类自组装、植物多酚-蛋白质、植物多酚-多糖及植物多酚-脂质纳米材料等类型。其中，酚类自组装纳米材料因生物相容性好、体内安全性高及多靶点协同抗菌机制等优点，已成为对抗细菌耐药性领域的研究重点
[130-131]。该类材料以植物多酚为核心构建单元，通过分子间共价或非共价作用自组装形成有序的纳米结构，并且可以通过调控溶剂组成等条件实现对形貌与粒径的精确控制
[132]。研究表明，Lin等
[115]通过调节NaCl浓度和水-乙醇体积比，可以平衡儿茶素分子间氢键与π-π堆积作用，成功制备粒径约100 nm的球形介孔EGCG纳米颗粒。体外抗菌实验表明，该纳米颗粒对MRSA的最低杀菌浓度（Minimum bactericidal concentration，MBC）达到25 µg/mL，并且能够有效抑制生物被膜形成和促进伤口愈合，展现出良好的临床转化能力。此外，与传统抗生素相比，植物多酚-天然产物纳米材料具有更低的细菌耐药性产生风险，在对抗细菌耐药性方面具有显著优势。Morena等
[133]将木质素经酶促氧化后与单宁酸共价交联形成纳米粒子（PheLig NPs）。该纳米粒子可通过破坏细胞膜、干扰电子传递链功能及调控ROS生成等发挥多靶点协同抗菌作用。
耐药诱导实验结果表明，连续以PheLig NPs处理30 d后，其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的MIC几乎没有增加，而抗生素环丙沙星的MIC增加了超过1000倍，氨苄西林的MIC增加了96倍。上述结果说明，植物多酚基纳米材料的多靶点抗菌机制可以规避单靶点抗生素易诱导细菌产生耐药突变的局限，为应对日益严重的细菌耐药危机提供了重要的解决策略。
4.3.2 植物多酚-聚合物纳米材料
植物多酚-聚合物纳米材料通过植物多酚与聚乳酸和聚乙醇酸等合成聚合物共价/非共价方式组装而成
[134]。一方面，该类材料可以通过化学修饰在纳米材料表面引入阳离子基团，增强与带负电细菌细胞膜的静电相互作用，从而提高其对细菌局部的黏附及杀灭作用
[135]。例如，Trigo-Gutierrez等
[136]使用姜黄素（Curcumin，CUR）、聚乳酸、右旋糖酐和十六烷基三甲基溴化铵为原料，采用纳米沉淀法分别合成了阴离子和阳离子型姜黄素纳米颗粒（CUR-NP）。与阴离子型CUR-NP和游离的CUR相比，阳离子型CUR-NP表现出更强的抗生物被膜能力。这一现象主要归因于生物被膜基质中带有负电荷，阳离子型CUR-NP能够通过静电作用增强CUR对生物被膜的穿透能力以及对其中细菌的杀灭效果。
另一方面，合成聚合物可以通过纳米沉淀、静电纺丝、乳化聚合等多种制备工艺，将植物多酚构建为纳米球、纳米纤维、纳米胶囊等不同形态，以适应不同感染场景的应用要求，展现出比植物多酚-天然产物纳米材料更强的形态可控性和应用多样性
[137]。例如Ramalingam等
[138]使用静电纺丝工艺制备负载CUR的聚甲基丙烯酸2-羟乙酯纳米纤维。该纳米纤维对MRSA和耐药大肠杆菌均具有强大的抑制作用和良好的生物安全性，可作为抗菌敷料贴片用于治疗多药耐药病原体引起的伤口感染。
综上所述，植物多酚-有机纳米材料在对抗细菌耐药性方面提供了一种有效策略。但其在材料制备方面仍面临挑战。一是植物多酚分子中丰富的酚羟基易形成复杂的分子间作用力（氢键、疏水作用和π-π堆积等），这使得其自组装过程难以精确调控，导致合成产物常具有一定偶然性。二是当前研究仍受限于对自组装形态精确表征手段的不足，导致实验结果重复性和稳定性不佳。因此，未来仍需发展其可控合成方法并深化机制研究，建立从微观结构到宏观性能的精准构效关系，以推动其大规模应用。
4.4 植物多酚-无机纳米材料
植物多酚-无机纳米材料包括多酚-石墨烯、多酚-银、多酚-金和多酚-氧化铜等。与植物多酚-天然产物纳米材料相比，无机纳米材料骨架赋予该类纳米体系显著的优势。其一，多酚的酚羟基可通过配位作用、静电吸附或原位还原等机制与无机纳米材料自发结合，制备工艺相对简单、重现性好，适合规模化制备
[130,139-140]。其二，无机骨架或界面组装结构可在一定程度上避免多酚被氧化而失去活性，并提高其在复杂环境中的物理化学稳定性
[130,141]。已有研究表明，部分多酚-无机复合体系在宽pH范围、较高离子强度及热处理条件下仍可保持较好的结构稳定性和抗菌活性
[142-143]。其三，多酚与无机组分可产生协同效应，兼具多酚的生物活性与无机纳米材料的物理化学杀菌能力，有助于克服细菌对单一抗菌机制的耐药性
[144-145]。因此，如
表3所示，该类材料在抗细菌耐药性领域被广泛研究
[146-157]。植物多酚-无机纳米材料可进一步分为多酚-非金属基纳米材料和多酚-金属基纳米材料。
4.4.1 植物多酚-非金属基纳米材料
植物多酚-非金属基纳米材料主要包括硼酸酯、石墨烯、碳量子点和碳纳米管等功能体系
[158]。其中，硼酸酯动态网络是一种独特的构建策略。在特定pH条件下，多酚的酚羟基可与硼原子通过共享电子对形成动态共价键，构建硼酸酯络合物，且该键具有pH响应性和可逆性，为构建智能抗菌纳米网络提供了化学基础。基于上述原理，Li等
[159]将多酚、多黏菌素与甲酰苯基硼酸自组装为纳米共价网络（Antimicrobial dynamic covalent nano-networks，aDCNs，50~200 nm）。如
图5a所示，aDCNs对耐多黏菌素的大肠杆菌和MRSA都具有良好的抗菌活性，主要杀菌机制可能与破坏细胞膜有关。更为重要的是，aDCNs能够下调耐多黏菌素大肠杆菌中氨基糖苷类耐药基因（
str-
A）、四环素耐药基因（
tet-
A）和黏菌素耐药基因（
mcr-
1）的表达水平。另有研究表明，槲皮素能够防止革兰氏阴性菌对多黏菌素产生耐药性
[160]。因此，上述结果表明，aDCNs在革兰氏阴性菌中可能表现出较低的耐药性发展倾向。小鼠感染模型显示，该网络材料杀菌抗炎效果显著优于多黏菌素，说明纳米化组装策略能够提升多黏菌素的体内治疗性能。此外，aDCNs可保护植物多酚结构免受氧化，结构稳定性可维持4周以上，远优于仅24 h即失活的游离组分，从而为多酚发挥持续生物活性提供了保障。
4.4.2 植物多酚-金属基纳米材料
4.4.2.1 植物多酚-常见金属纳米材料
植物多酚的酚羟基能够与多种金属离子发生配位作用，形成结构及功能可调的植物多酚-金属基纳米材料
[161]。在此类材料中，植物多酚不仅作为配体调控金属离子的负载和释放，还可凭借其显著的抗氧化活性清除过量ROS，缓解金属离子引发的氧化应激，从而维持感染微环境的稳态
[162]。多酚-金属基纳米材料的制备工艺简便高效，通常可通过一步共混或多步组装法实现
[141]。带正电的金属离子自发与多酚的酚羟基螯合，形成不同粒径的颗粒。如果提供不同的模板，也可以很好地形成涂层、薄膜和胶囊等
[163]。
因此，植物多酚和金属离子形成的配合物能够结合双方的抗菌优势，从而通过多靶点抗菌机制降低耐药性发展风险。Yu等
[164]将不同的金属离子（Cu
2+、Au
3+、Ag
+、Mg
2+或Pt
4+）和酚类化合物（EGCG、EC、ECG或EGC）一步组装形成am-MPN NPs（
图5b）。am-MPN NPs能够通过破坏细胞壁、造成氧化应激和影响蛋白功能等机制对不同抗生素耐药的革兰氏阳性菌产生优异的抗菌活性。并且该纳米材料也能够抑制或破坏细菌生物被膜，促进MRSA感染伤口的愈合。需要指出的是，尽管植物多酚-金属纳米材料的多靶点抗菌机制在理论上具有不易产生耐药性的优势，但目前针对其耐药演化规律的系统性研究仍十分匮乏，尚缺乏连续传代实验等直接证据支撑，相关耐药风险评估亟待深入开展。
4.4.2.2 植物多酚-稀土金属纳米材料
稀土元素（Rare earth elements， REEs）是包含镧系元素及钪和钇的金属元素，共有17种
[165]。稀土离子通常具有较强的配位能力，可与植物多酚的邻苯二酚和没食子酰基等活性基团形成稳定的配位复合物
[166]。近年来研究表明，稀土能够通过多靶点协同，如静电相互作用破坏细菌细胞膜、与蛋白质核酸等细菌关键组分发生相互作用及干扰细菌代谢等方式杀灭耐药菌
[167-168]。作者前期研究表明，稀土离子Gd
3+对多重耐药沙门氏菌的MIC可低至1.0 mmol/L。其抗菌机制包括破坏细菌细胞壁与细胞膜、损伤DNA、干扰能量代谢及遗传信息的传递。同时，Gd
3+能够显著下调与生物被膜形成、阳离子抗菌肽耐药、β-内酰胺类耐药及万古霉素耐药相关基因的表达。进一步将植物多酚与稀土离子配位形成配合物后，不仅可增强抗菌活性，还能保留植物多酚的多靶点抗菌机制（
图6）。该类纳米材料兼具植物多酚的多靶点抗菌特性与稀土离子的高效破坏细胞膜及调控基因表达的能力，为设计新型低耐药倾向抗菌剂提供了新思路
[169]。
基于上述认识，本课题组对植物多酚-稀土纳米材料在对抗耐药性方面开展了系统研究。Liu等
[170]利用稀土离子La
3+、Gd
3+和Yb
3+与儿茶素（Catechin， Cat）通过配位组装，制备了一系列Cat-RE纳米颗粒，并借助戊二醛将其共价固定于聚酰胺微孔滤膜（Polyamide microporous，PA）表面，构建出Cat-RE RENPs功能化膜材料。体外抗菌实验表明，相较于纯PA膜，功能化后的Cat-La RENPs、Cat-Gd RENPs和Cat-Yb RENPs膜表面菌落数显著降低，分别从6.3×10
5 CFU/mL降至5.0×10
4 CFU/mL、1.1×10
5 CFU/mL和4.0×10
4 CFU/mL。此外，Cat-RE RENPs的抗生物被膜率均超过95%。在5次循环使用后，Cat-Yb RENPs仍保持73.6%的高抑制率，展现出其显著的抗菌稳定性。而Cat-La与Cat-Gd RENPs的抑菌率下降至10.2%和5.6%，表明不同稀土离子由于离子半径、配位特性及化学性质不同，制备出的纳米粒子抗菌效果存在显著差异。在另一项研究中，作者以GA与Ce
3+、Gd
3+、Yb
3+自组装构建的GA-RE配合物对MRSA展现出高效的杀灭能力，其最低杀菌浓度仅为青霉素（Penicillin，PEN）的1/2~1/4。
杀菌动力学实验表明，经GA-Gd处理24 h后，MRSA活菌数从7.40×10
7 CFU/mL大幅降至7.33×10
2 CFU/mL，杀菌效率显著优于PEN。在长达60 d的连续传代诱导实验中，GA-Gd处理组的MIC值保持稳定，始终未检测到耐药性。而新霉素和PEN在28 d内，MIC值分别急剧上升至初始值的256倍和1024倍。该结果充分证明了植物多酚-稀土配合物在降低细菌产生耐药性方面具有显著优势（
图7）
[171]。
植物多酚-无机纳米粒子制备工艺相对简单，且长期使用不易诱导细菌产生耐药性，在对抗细菌耐药性方面展现出良好的应用潜力。然而，其在实际应用中也面临着诸多挑战。首先，尽管植物多酚通过螯合金属离子可以在一定程度上降低游离金属离子的毒性，但是在酸性环境（如溶酶体pH值4.5~5.5）或炎症环境中，配位结构可能发生解离而导致金属离子过早释放，从而引发细胞毒性、氧化应激或器官毒性等不良反应
[172]。其次，多酚在体内的代谢产物可能具有细胞毒性，且无机粒子在体内蓄积、降解或排泄等体内代谢途径尚不明确，缺少长期安全性数据，限制了其临床转化
[173-174]。最后，多酚-无机纳米粒子在体内应用时，对细菌和哺乳动物细胞的选择性不足，高浓度下可能同时损伤正常组织细胞。同时，该材料也缺乏有效的靶向修饰策略，难以实现对耐药菌株的精准杀灭，进一步限制了其在复杂感染环境中的应用
[144,175]。
4.5 植物多酚-有机-无机纳米材料
植物多酚-有机-无机纳米材料指的是同时整合有机组分（多肽、聚合物和酶等）和无机组分（如金属和碳材料等）的植物多酚复合体系。其中植物多酚常作为配位剂、还原剂或稳定剂发挥作用
[176]。相较于植物多酚物理联用体系、植物多酚-有机纳米材料和植物多酚-无机纳米材料，植物多酚-有机-无机纳米材料通过共价或非共价作用形成稳定结构，能够同时兼具无机组分的催化活性、理化稳定性及物理抗菌效果与有机组分良好的生物相容性、可功能化修饰能力及刺激响应性。这种有机-无机协同策略可实现多靶点联合抗菌，展现出更优异的抗菌效果。更重要的是，该类材料在进行靶向修饰后，可以精准进入感染部位，降低全身暴露的风险。因此，这类材料在抗耐药菌领域研究最为广泛
[177-190]（
表4）。
4.5.1 植物多酚-催化酶-无机仿生纳米酶材料
天然酶具有催化效率高、底物亲和力强等优点，广泛应用于疾病诊断与癌症治疗等领域，但其成本高、稳定性差、在复杂环境中易失活等缺点限制了实际应用
[191]。纳米酶是一类新型模拟酶材料，不仅具备类酶催化活性，还表现出高稳定性、可调节的催化性能以及良好的pH适应性、耐温性和耐环境干扰能力，已成为构建仿生纳米催化体系的研究热点之一
[192]。植物多酚在此类体系中可作为配位剂与金属离子形成金属多酚网络，赋予纳米酶更高的结构稳定性和生物相容性
[176]。Shi等
[193]通过整合金属多酚网络（如单宁酸-铁）与葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase，GOx），开发了一种可协同生成ROS和NO的智能纳米酶（L-Arg/GOx@TA-Fe（III）， LGTF）。该纳米酶首先通过GOx催化局部葡萄糖与O
2反应，生成葡萄糖酸和H
2O
2，并进一步降低微环境的pH值。接着，在酸性环境中，单宁酸-铁网络表现出类过氧化物酶活性，可高效催化由GOx产生的H
2O
2分解，将其进一步转化成·OH和·O
2-。并且系统中负载的L-Arg会被H
2O
2氧化，生成NO，从而实现协同杀菌并抑制生物被膜形成，为耐药菌感染治疗提供了新途径（
图8a）。
4.5.2 植物多酚-抗生素-无机智能响应纳米材料
智能响应性植物多酚基材料是抗耐药细菌纳米医学中的重要研究方向，能够同时响应细菌感染微环境的内源信号（如酸性pH、过度表达的酶、高浓度活性氧）以及外源刺激（如近红外光、超声波），实现精准、可控的药物释放与协同杀菌。该类材料基于植物多酚分子的化学多样性，与金属离子、抗生素或外源能量转换单元等功能组分进行智能组装，构建环境自适应型纳米系统。其中，利用Cu
2+与GA的配位作用，并共沉淀包裹万古霉素，可构建pH响应型纳米系统（CuGA-VAN）。该系统能够在细菌表面催化产生ROS，同时在酸性条件下释放万古霉素与铜离子，通过多重协同机制高效杀灭MRSA，从而有效治疗耐药菌感染伤口
[194]（
图8b）。另一策略是在胆红素纳米颗粒上覆盖铜离子配位的花青素-3-O-葡糖苷金属-多酚网络，开发了一种多功能光热纳米平台（BR@C3G-Cu）。BR@C3G-Cu在近红外光的照射下能够产生局部高温，物理破坏金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和牙龈卟啉单胞菌生物被膜，并且促进铜离子的释放，导致细菌细胞膜破裂和氧化应激损伤
[195]。
除pH和光热响应外，此类材料还可耦合超声响应单元，实现声动力治疗与化学释药的协同；或利用微环境酶解触发靶向药物递送，从多途径规避耐药机制
[196-197]。该类智能系统显著提升了抗菌治疗的精准性和效率，为植入体抗感染、难愈性伤口管理及耐药细菌感染治疗提供了新的解决方案。然而，该类材料在实际应用中仍面临以下挑战。（1）该类材料涉及多组分协同组装，组装过程涉及无机与有机组分的共价与非共价作用，制备工艺复杂、稳定性差，难以实现规模化生产
[198]。（2）虽然靶向修饰可以提高感染部位的富集效率，但是不同感染类型对靶向配体的需求差异较大，现有修饰策略的通用性仍需进一步优化
[199]。（3）缺乏长期使用的生物安全性评估
[200]。
5 结论与展望
综合现有研究可以发现，以植物多酚为核心的复合体系在耐药菌感染防治方面具有独特的优势。首先，植物多酚具有多靶点的抗菌特性，能显著降低细菌产生耐药性的风险。同时，植物多酚的多齿结构使其能够与有机组分及无机组分等协同构建多功能抗菌平台，在杀灭耐药菌、清除生物被膜及降低炎症因子等方面展现出巨大潜力。然而，相关研究表明，植物多酚复合体系在实际应用中也面临着诸多挑战。其一，植物多酚具有较为复杂的化学结构，分子内/分子间存在多种相互作用，这使得植物多酚基纳米材料的结构难以实现精准调控，导致实验结果重复性和稳定性不佳，从而限制了规模化应用。其二，目前多数研究仍停留在体外短期抑菌或生物被膜清除层面，关于材料在体内复杂环境中的抗菌效果及长期使用后诱导耐药的潜在风险的相关研究较为匮乏。其三，植物多酚复合体系在抗菌过程中往往伴随着细胞膜破坏或金属离子释放，长期毒理学和生物安全性研究数据尚不充分。总体而言，植物多酚复合体系在耐药菌感染防治领域具有良好的应用前景，但仍需在材料制备、复杂感染微环境抗菌活性、耐药风险评估、体内代谢与长期安全性研究等方面进行系统研究。基于上述分析，未来关于植物多酚复合体系在对抗细菌耐药性领域可以关注以下几个方面。
（1）建立简单、通用的材料制备体系，实现植物多酚基材料的理性设计与可控制备。植物多酚是一个庞大的家族，结构类型多样。因此，系统研究植物多酚结构特征、组装方式、协同组分与抗细菌耐药活性之间的关系是一个重要的研究方向。并且在积累足够的实验数据基础上，结合机器学习、分子模拟与多参数优化方法，预测植物多酚与其他材料的生物活性和相互作用机制，辅助筛选更优的材料组合，推动植物多酚复合体系由经验开发向智能化开发转变。
（2）开展复杂感染微环境的抗耐药菌活性及耐药风险评估。在更复杂的体内疾病模型中，如腹腔感染、尿路感染和感染性心内膜炎等，系统研究植物多酚复合体系的稳定性、释放行为、抗菌效率及长期暴露后潜在的耐药诱导风险，评估其临床应用价值。
（3）推动植物多酚基材料向临床转化。加强植物多酚复合体系的生物安全性、体内代谢行为及长期毒理学特性等研究，明确不同体系的安全边界，为其临床应用提供依据。
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