中文   |   English   |   Email Alert
图表检索
高级检索
image

MIT/TFE/USF转录因子家族的结构生物学研究进展与小分子抑制剂开发

房敏 ,  夏明宇 ,  王子露 ,  俞飚 ,  房鹏飞 ,  王婧

化学进展 ›› 2026, Vol. 38 ›› Issue (6) :1007-1024

PDF (8400KB)
化学进展 ›› 2026, Vol. 38 ›› Issue (6) :1007-1024 DOI: 10.7536/PC20251216
综述与评论
扫码查看或转发全文

MIT/TFE/USF转录因子家族的结构生物学研究进展与小分子抑制剂开发

作者信息 +

Research Progress in Structural Biology of the MIT/TFE/USF Transcription Factor Family and Development of Small Molecule Inhibitors

Author information +
文章历史 +

摘要

小眼畸形/转录因子E（MiT/TFE）与上游刺激因子（USFs）亚家族同属碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链（basic Helix-Loop-Helix Leucine zipper，bHLH-LZ）转录因子超家族，是调控细胞生理稳态与疾病进展的关键枢纽。MiT/TFE家族包含MITF、TFE3、TFEB、TFEC四个成员，其标志性结构特征为亮氨酸拉链（LZ）区存在3个氨基酸插入，可形成动态二聚体；该家族通过自噬-溶酶体通路，调控细胞代谢应激与组织特异性功能。USFs家族涵盖USF1、USF2两个成员，依托LZ-Ext模块介导的稳定四聚体构象，通过DNA成环机制提升转录效率，进而参与基础转录调控与多系统稳态维持。两家族功能异常与癌症、代谢疾病、免疫紊乱等密切相关，其独特结构域为靶向治疗提供了重要靶点。本文系统综述了MiT/TFE与USFs家族的发现历程、成员特征、结构与功能关联及病理意义，重点阐述了小分子抑制剂的开发策略与进展，最后展望了该领域未来的研究方向及临床转化应用前景，以期为相关疾病的精准医学实践提供理论依据与创新思路。

Abstract

The microphthalmia/transcription factor E（MiT/TFE）and upstream stimulating factors（USFs）subfamilies be-long to the basic Helix-Loop-Helix Leucine zipper（bHLH-LZ）transcription factor superfamily，serving as key hubs regulating cellular physiological homeostasis and disease progression. The MiT/TFE family comprises four members，namely MITF，TFE3，TFEB，and TFEC，with a signature structural feature of three amino acid insertions in the Leucine zipper（LZ）domain，enabling the formation of dynamic dimers. This family regulates cellular metabolic stress and tissue-specific functions through the autophagy-lysosome pathway. The USFs family includes two members，USF1 and USF2，which rely on stable tetrameric conformations mediated by the LZ-Ext module to enhance transcriptional efficiency via DNA looping，thereby participating in basic transcriptional regulation and maintenance of multi-system homeostasis. Dysfunction of both families is closely associated with cancer，metabolic diseases，immune disorders，and other conditions，and their unique structural domains provide important targets for targeted therapy. This review systematically summarizes the discovery history，member characteristics，structure-function relationships，and pathological significance of the MiT/TFE and USFs families，focuses on the development strategies and progress of small-molecule inhibitors，and finally prospects the future research directions and clinical transformation potential of this field，aiming to provide a theoretical basis and innovative ideas for the precision medicine practice of related diseases.

Contents

1 Introduction

1.1 Discovery and member overview

1.2 Overview of physiological functions and pathological significance

2 Structure and function

2.1 Structure and spatial conformation of MiT/TFE family proteins

2.2 Structure and spatial conformation of USFs family proteins

2.3 The regulatory significance of structural features on functions

3 Development strategies and progress of small molecule inhibitors

3.1 Direct targeting strategy

3.2 Indirect regulation strategy

3.3 Combined treatment strategy

3.4 Emerging targeted protein degradation strategies

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

MiT/TFE / USFs / 转录因子 / 蛋白结构 / 小分子抑制剂 / 癌症

Key words

MiT/TFE / USFs / transcription factor / protein structure / small molecule inhibitors / cancer

引用本文

引用格式 ▾
房敏, 夏明宇, 王子露, 俞飚, 房鹏飞, 王婧. MIT/TFE/USF转录因子家族的结构生物学研究进展与小分子抑制剂开发[J]. 化学进展, 2026, 38(6): 1007-1024 DOI:10.7536/PC20251216
Min Fang, Mingyu Xia, Zilu Wang, Biao Yu, Pengfei Fang, Jing Wang. Research Progress in Structural Biology of the MIT/TFE/USF Transcription Factor Family and Development of Small Molecule Inhibitors[J]. Progress in Chemistry, 2026, 38(6): 1007-1024 DOI:10.7536/PC20251216

登录浏览全文

4963

注册一个新账户 忘记密码

1 引言

1.1 发现与成员概述

小眼畸形/转录因子E（Microphthalmia/transcription factor E，MiT/TFE）与上游刺激因子（Upstream stimulating factors，USFs）亚家族同属碱性螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链（bHLH-LZ）转录因子超家族，它们的发现均源于对bHLH-LZ蛋白结构的研究，且虽同属一个超家族，却在成员组成与结构特征上呈现显著差异。

MiT/TFE最初被命名为MiT（Microphthalmia-TFE）亚家族，其命名与家族中的核心成员小眼畸形相关转录因子（Microphthalmia-associated transcription factor，MITF）密切相关。MITF最早在小鼠中被鉴定，因其突变导致“小眼症”（Microphthalmia）而得名[1]。该表型与眼睛和色素细胞发育缺陷密切相关，也奠定了MITF作为色素细胞谱系关键调控因子的地位[2]。随着研究的不断深入，转录因子E3（Transcription Factor E3，TFE3）、转录因子EB（Transcription Factor EB，TFEB）和转录因子EC（Transcription Factor EC，TFEC）等其他家族成员相继被鉴定，并基于结构与功能的相似性归为同一亚家族。其中，TFE3最早是在人类免疫球蛋白重链增强子（IgH enhancer）μE3位点的调控研究中被识别和命名[3-4]。TFEB和TFEC则依据其与TFE3的序列同源性和基因家族定位完成命名[5-6]。

研究证实，MiT/TFE家族的4个成员共享高度保守的bHLH-LZ结构域（图1），仅能在家族内部形成同源或异源二聚体，而无法与其他bHLH-LZ家族成员发生交叉作用，这一特性确立了其独立亚家族的分类地位[1,7]。该家族在进化上具有高度保守性，核心成员MITF、TFEB、TFE3、TFEC在脊椎动物中均稳定存在，在低等生物（如线虫HLH-30、果蝇Mitf）中也存在功能同源物[8-9]。人源MiT/TFE家族成员的基因定位与异构体特征具有明显特异性：MITF基因定位于3p14.1，存在10种以上可变剪接异构体，不同异构体可在黑色素细胞、单核细胞等不同细胞中特异性表达[10-11]；TFEB（6p12.1）、TFE3（Xp11.23）、TFEC（7q33）的异构体数量相对较少。值得注意的是，TFEC因天然缺失转录激活域，成为家族中唯一的转录抑制因子，其功能主要通过竞争性结合DNA或与激活型成员形成异源二聚体，从而拮抗其他成员的转录活性[7]。

与MiT/TFE家族的发现路径不同，USFs亚家族的研究始于腺病毒主要晚期（AdML）启动子的相关探索。Sawadogo团队[12-13]鉴定出一种能结合启动子上游“GGCCACGTGACC”序列的核蛋白，并将其命名为“上游刺激因子（Upstream stimulatory factor，USF）”。1990年，Gregor等[14]通过分离编码人USF蛋白的全长cDNA，证实USF属于c-Myc相关的DNA结合蛋白家族；其结构包含位于C端的HLH基序与LZ重复序列，可通过二聚体形式结合DNA。随后Henrion等[15]借助小鼠基因组克隆分析，进一步区分USF1和USF2两个独立且高度同源的基因成员。

研究发现，USF1与USF2不仅共享bHLH-LZ结构域，其N端还存在独特的“USF特异性区域（USR）”（图1），这一结构特征使其区别于其他bHLH-LZ家族成员，成为其被划分为独立亚家族的关键依据[16-18]。该家族具有极高的跨物种保守性，核心成员USF1（1q22-23）与USF2（19q13.1）的氨基酸序列在人、小鼠、大鼠中的同源性均超过99%[15,19-21]。与MiT/TFE家族的组织特异性表达不同，USFs亚家族无组织特异性异构体，其成员在机体各组织器官中广泛表达，参与基础生理过程的调控[19,22]。

1.2 生理功能概述与病理意义

基于独特的结构特征，MiT/TFE与USFs亚家族在细胞生理过程中扮演着不同的调控角色，且二者功能异常均会引发一系列病理改变，成为疾病发生发展的重要驱动因素。

MiT/TFE亚家族作为细胞代谢与应激响应的关键调控枢纽，主要通过自噬-溶酶体通路发挥作用。其中MITF、TFEB、TFE3等激活型成员可结合靶基因启动子的协调溶酶体表达与调控元件（CLEAR元件），上调数百个下游基因的表达、调控自噬体形成、与溶酶体融合及底物降解。其靶基因包括溶酶体水解酶（如CTSA、HEXA）和自噬相关蛋白（如LC3B、P62）等。该调控机制在进化上高度保守，是细胞维持稳态的重要通路[8,23-24]。

此外，MiT/TFE家族成员还各具组织特异性功能：MITF主导黑色素细胞分化，激活色素合成基因，同时调控肥大细胞、破骨细胞发育[25-27]；TFEB负责维持代谢稳态，促进线粒体生成与脂肪酸氧化，介导器官对营养应激的响应[28-29]；TFE3兼具免疫与代谢调节，参与抗体产生、过敏反应及糖代谢调控[30-33]；TFEC作为抑制型成员，通过竞争性结合或异源二聚体拮抗激活型成员，维持家族调控平衡[34-35]。

不同于MiT/TFE家族的应激响应功能，USFs亚家族通过通用转录调控和DNA成环提升转录效率，是转录起始调控与多系统生理稳态的关键枢纽。USF1与USF2形成同源或异源二聚体，结合E-box元件（CANNTG），并招募转录辅助因子与组蛋白修饰酶，为RNA聚合酶Ⅱ结合启动子搭建支架[36-39]。同时，该家族的二聚体可通过LZ-Ext结构域进一步组装形成四聚体，结合两个E-box位点介导DNA成环，拉近启动子与增强子距离，从而显著增强靶基因转录效率[40]。研究表明，USFs亚家族在代谢[41-43]、发育[37,44]、应激响应[45-46]、细胞周期[47-48]等多个生理过程中均发挥关键作用。

MiT/TFE与USFs亚家族在生理和病理过程中具有重要作用，其功能异常与癌症、代谢疾病、免疫调控紊乱等多种疾病密切相关，具有重要的临床研究价值。两个亚家族成员通过调控自噬、溶酶体生物发生、代谢平衡和免疫反应等过程，影响细胞命运和疾病进展，为相关疾病的治疗提供了潜在靶点。

在癌症领域，MiT/TFE与USFs亚家族的失调与多种肿瘤的发生和发展密切相关。例如，MITF的突变与黑色素瘤、肾癌和肉瘤的发生密切相关，TFE3和TFEB在某些癌症中的异常激活[49]。研究表明，约20%的黑色素瘤存在MITF基因扩增[50-51]，TFE3/TFEB基因融合（如ASPL-TFE3、MALAT1-TFEB）可驱动肾细胞癌（tRCC）、肺泡软组织肉瘤（ASPS）的发生，其机制与增强自噬、促进代谢重编以适应恶劣微环境有关[52-56]。对于USFs家族而言，USF2的高表达与乳腺癌肿瘤增长[57]、胰腺癌的肿瘤细胞存活相关[58]；在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中通过敲低USF2可以显著抑制疾病进展[59]。此外，敲低USF1能够抑制MDA-MB-231细胞增殖并减少乳腺癌肿瘤体积，而USF1高表达则会促进肝细胞癌的肿瘤进展以及肺腺癌的细胞增殖、迁移和侵袭等[60-61]。

在代谢疾病方面，两个亚家族的部分成员被证实参与调控葡萄糖代谢和脂质代谢，其功能异常可能导致胰岛素抵抗、肥胖等代谢紊乱。例如，MITF在巨噬细胞中的功能异常会加剧慢性炎症，进而促进2型糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发展[62]。USF1突变与家族性混合型高脂血症（FCHL）密切相关，可导致肝脏脂代谢基因（如APOC3）表达异常，引发高胆固醇、高甘油三酯血症[63-64]。USF2参与调控载脂蛋白A5（APOA5）的表达，并与甲状腺激素受体β（TRβ）协同激活APOA5启动子，影响甘油三酯代谢，其功能异常与甲状腺功能异常与高甘油三酯血症相关[65]。

此外，MiT/TFE亚家族在免疫调控与神经退行性疾病中的作用、USFs亚家族在生长发育中的作用亦备受关注。在系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）等自身免疫疾病中，MITF和TFEB的异常表达可能导致免疫细胞过度活化，促进炎症因子的释放[62,66-69]。在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病模型中，TFEB过表达能够增强溶酶体降解能力，减少毒性蛋白聚集，延缓疾病进展[49,70-72]。在发育领域，USF2纯合突变叠加USF1杂合或纯合突变会导致小鼠胚胎致死[73]；USF1的异常表达与精功能进行性衰退和睾丸萎缩存在关联[74-75]。

综上，MiT/TFE与USFs亚家族在癌症、代谢疾病和免疫调控中具有多重生理和病理功能，其异常调控与多种疾病的发生机制密切相关。二者虽同属bHLH-LZ超家族，但进化出不同的功能特化模式，作为治疗靶点的潜力日益受到关注。因此，深入解析MiT/TFE与USFs亚家族的结构与功能，阐明其在疾病发生发展中的作用机制，对于开发新型治疗策略具有至关重要的意义。在本文中，我们将对MiT/TFE与USFs亚家族的结构及空间构象进行综述，并讨论二者作为癌症治疗靶点的潜力。

2 结构与功能

MiT/TFE与USFs亚家族同属于bHLH-LZ转录因子超家族，其核心功能结构域高度保守，但基于各自独特的结构修饰，演化出差异化的功能特性。如图2所示，二者的核心功能结构域由三个功能明确的模块有序构成：一是碱性区（Basic region），富含保守碱性氨基酸残基（如Arg、Lys），可识别并结合E-box DNA（共有序列为CANNTG）；二是HLH结构域（螺旋-环-螺旋，Helix-loop-helix），由两个α-螺旋（H1、H2）及连接二者的柔性环组成，为蛋白二聚化提供初始结构支撑并介导该过程；三是LZ结构域（亮氨酸拉链，Leucine zipper），由以亮氨酸为代表的疏水氨基酸残基以“七残基重复”模式排列形成。值得注意的是，LZ结构域不仅是蛋白二聚化或多聚化的核心结构域，其独特的结构特征也是区分该亚家族与其他bHLH-LZ家族（如MYC/MAX亚家族）的关键标志[40,49,76]。

2.1 MiT/TFE家族蛋白结构与空间构象

MiT/TFE亚家族由MITF、TFEB、TFE3及TFEC四个核心成员构成，其结构域组成与空间构象的核心特征可概括为“保守功能核心与高动态二聚体界面的协同整合”，这一特征是其实现特异性功能调控的结构基础。与其他bHLH-LZ家族成员相比，MiT/TFE亚家族的标志性结构特征为LZ区存在3个连续氨基酸插入片段，如MITF的264AKE266位、TFEB的295SRE297等（图2）。这一插入直接打破了bHLH-LZ家族典型的“七氨基酸重复基序（Heptad repeat）”连续性，导致LZ区域呈现螺旋周期性“错位（Off-registered）”，成为区分MiT/TFE亚家族与其他同源家族最显著的结构特征[49,77]。此外，“3个氨基酸”插入前后，MiT/TFE的空间构象、二聚化特异性及DNA结合能力均存在显著差异，以下将详细阐述。

MiT/TFE亚家族核心结构域的序列保守性呈现明显的区域分化特征：负责DNA结合的碱性区与介导亚基聚合的HLH区序列同源性高达60%以上，保障了家族成员共享“二聚化-靶向结合DNA”的核心功能框架；而LZ区域的序列保守性显著降低，其同源性低于40%[5,78]。这种保守性差异为MiT/TFE成员间的二聚体选择性提供了关键结构基础，使其仅能在家族内部形成同源二聚体（如MITF-MITF、TFEB-TFEB）或异源二聚体（如TFEB-TFE3、MITF-TFEC）。

TFEC作为MiT/TFE亚家族中唯一的转录抑制因子，其功能特化同样源于LZ区域的结构差异。TFEC的LZ区缺失部分与转录激活相关的关键残基，无法折叠形成稳定的转录激活构象。其发挥抑制功能主要通过两种机制：一是竞争性结合靶基因启动子区的E-box元件，占据激活型成员（如TFEB、MITF）的DNA结合位点；二是与激活型成员形成异源二聚体，干扰其活性构象，进而阻断转录激活[5,35]。

此外，MiT/TFE亚家族除核心bHLH-LZ结构域外，为其功能调控提供了额外维度。N端调控区包含核定位信号（NLS）、核输出信号（NES）及多个翻译后修饰位点（典型如TFEB的S122、S142、S211磷酸化位点），可以通过磷酸化、乙酰化等修饰来动态调控蛋白的核质定位与稳定性[23,79-80]；C端延伸区则为MITF、TFEB、TFE3所特有，其短程非结构化延伸序列可通过特定残基与共激活因子（如PGC1α）相互作用，参与调控转录激活效率，并拓展蛋白的功能调控范围[11,81]。

在空间构象方面，MiT/TFE亚家族的HLH区可以通过亚基间疏水相互作用形成典型的四螺旋束结构。两个亚基的Helix1与Helix2交叉配对，核心疏水残基（如MITF的I224、L230，TFE3的I366、L372）通过侧链堆积构成稳定的疏水核心，为二聚体组装提供结构支撑[82-83]。受LZ区3个氨基酸插入的影响，其LZ区无法形成紧密的平行卷曲螺旋构象，转而呈现“松散扭曲”的结构特征。这种结构的天然动态性，使得LZ区域在游离状态或与DNA结合时，因构象不稳定而难以被解析。例如在MITF-E-box DNA（PDB：4ATK）和MITF-M-box DNA（PDB：4ATI）形成的复合物结构中，MITF的LZ区域完全无法追踪，仅在融合蛋白Trbp111（PDB：7D8T）辅助或无DNA结合时（PDB：4ATH），才能解析出LZ的部分构象（图3）[83]。

已报道的MITF晶体结构数据显示，其LZ区存在显著构象异质性：不同晶体形态中LZ区的空间取向差异明显，旋转角度可达10°以上；且同一个二聚体中两个亚基的LZ区呈现明显的不对称[84]。TFEB、TFE3等同家族成员的LZ区同样具有高度动态特征，这种构象灵活性直接导致MiT/TFE二聚体的热稳定性显著低于其他bHLH-LZ家族成员。研究数据显示MITF二聚体的Tm（热变性中点温度）值仅为32.3 ℃，远低于MAX二聚体的Tm值（~55 ℃）[85]。此外，LZ区的“3个氨基酸”插入会形成空间位阻效应，进一步阻断MiT/TFE成员与非家族bHLH-LZ蛋白（如MYC、MAX）的跨家族异源二聚化，保障了亚家族功能调控的特异性[86-89]。

通过基因编辑敲除LZ区的3个氨基酸插入片段后，这一现象发生显著改变，MiT/TFE家族蛋白的结构与功能均向MYC家族趋近。MITF_Δ3（PDB：7EOD）的LZ区结构呈现出显著的“保守化”特征，与MYC家族的经典bHLH-LZ结构高度相似（图4A）。无“3个氨基酸”插入的LZ区形成紧密的平行卷曲螺旋构象，亮氨酸残基恢复“七氨基酸重复规律”，螺旋间也通过疏水堆积形成稳定的二聚体界面，无明显扭结或扭曲：其构象与MYC-MAX二聚体（PDB：1NKP）的LZ区结构几乎一致，螺旋对称性显著提升。而未敲插入片段的MITF二聚体（PDB：4ATH）、TFEB二聚体（PDB：7Y62）、TFE3（PDB：7F09）二聚体与MYC-MAX二聚体（PDB：1NKP）相比，LZ区结构上则呈现出明显的扭曲偏离（图4B）[87]。

同时，敲除插入片段后二聚体的热稳定性也大幅增强，热变性中点温度（Tm）从MITF的32.3 ℃升高至MITF_Δ3的41.4 ℃，更接近MAX二聚体的Tm值（~55 ℃）。荧光各向异性实验数据显示，MITF_Δ3的二聚化亲和力（Kd=1.2 nmol/L）是MITF（Kd=29.8 nmol/L）的24倍，二聚体组装能力显著提升[86]。此外，HLH区与LZ区形成连续的对称四螺旋束结构，两个亚基的空间取向差异小于2°，野生型MITF中“亚基不对称”现象消失，整体构象更趋近于MYC-MAX异源二聚体的对称结构[87]。

功能上，MITF_Δ3更趋近于MYC/MAX家族的“泛特异性”特征，原有MiT/TFE亚家族的功能特化特征消失：一是打破了MiT/TFE家族的“自限性二聚化”的规则，可与非家族bHLH-LZ成员形成异源二聚体——如与MAX结合形成MITF_Δ3-MAX异源二聚体（Kd=17.3 nmol/L）[83]；二是与MiT/TFE家族内成员（如TFEB、TFE3）的二聚化选择性降低，异源二聚体形成效率提升3~5倍[86]；三是相对于MiT/TFE的专属结合元件（CLEAR元件），与MYC/MAX家族靶序列（如经典E-box CACGTG）的结合能显著增强，对MYC靶基因E-box的结合效率更是提升了2.3倍，DNA结合谱正向“泛特异性”发生转变[1,86-87]。

MiT/TFE亚家族与DNA的结合活性对空间构象具有严格的依赖性，二聚体的完整构象是其实现DNA结合的前提。家族成员形成二聚体后，两个亚基的碱性区呈对称排布并插入DNA大沟，通过特异性相互作用识别靶序列。该家族不仅可结合经典E-box元件（核心序列CANNTG），还能特异性识别MiT/TFE亚家族专属的CLEAR元件（核心序列GTCACGTGAC）。具体表现为碱性区保守残基与DNA形成特异性相互作用，如TFEB的R248与DNA磷酸骨架形成盐桥，E244直接识别特定碱基[1]。而单独的碱性区因构象不稳定，无法实现与DNA的稳定结合，必须依赖HLH-LZ结构域介导的二聚化过程，形成“协同结合构象”。因此，一旦二聚体发生解离（如疾病相关突变破坏二聚体界面，或药物干预干扰亚基相互作用），碱性区构象会迅速紊乱，进而完全丧失DNA结合能力[86]。

2.2 USFs家族蛋白结构与空间构象

与MiT/TFE家族的动态二聚体结构不同，USFs亚家族的核心结构特征聚焦于“LZ区延伸与四聚化能力”，这一特征使其能够高效介导基础转录调控。USFs亚家族包含USF1、USF2两个主要成员，其结构域组成在保守核心的基础上，形成了独特的功能模块。

USFs的碱性区、HLH区序列与MiT/TFE家族存在一定同源性，但LZ区具有两个关键特化特征：一是LZ区长度更长，包含6~7个七氨基酸重复单元，而常规转录因子LZ区仅含4~5个；二是LZ区C端延伸出一段由15~20个氨基酸组成的额外α-螺旋（命名为Ext区），形成独特的“LZ-Ext”功能模块（图2）[40,76]。与MiT/TFE家族类似，USFs的LZ区同样存在3个氨基酸插入序列，但插入位置与序列存在差异，如USF2的插入位点位于299ETF301附近；且缺失MiT/TFE家族插入位点旁的保守亮氨酸（Leu）残基，导致其LZ区形成独特的弯曲模式[40,86]。此外，USFs的N端包含转录激活域，可特异性招募P300、SET7/9等组蛋白修饰酶；但其N端无明显调控区，蛋白稳定性主要依赖LZ-Ext模块的结构完整性[38]。

LZ-Ext模块是USFs能够实现二聚化与四聚化的核心功能单元，其结构完整性直接决定了USFs的多聚化能力与功能发挥。Ext区的疏水残基（如USF2的L328、H335）可与另一USFs二聚体的LZ区形成特异性相互作用，为四聚体的组装提供关键结构基础；USFs的Loop区存在高度保守的赖氨酸残基（如USF2的K271），该残基可与DNA分子的磷酸骨架形成盐桥，辅助碱性区与DNA的特异性结合。这一特征在MiT/TFE家族中同样存在，但USFs家族的该位点序列保守性更高，提示其在DNA结合中的作用更为关键[40]。

USFs的LZ结构呈现“细长且弯曲”的独特构象，这一构象是其介导DNA成环的重要结构基础。LZ区与Ext区共同形成连续的α-螺旋结构，总长约50~63 Å，是MAX家族LZ区长度（约27 Å）的2倍；受LZ区3个氨基酸插入序列的影响，该α-螺旋呈现约125°的弯曲构象，且两个亚基的弯曲位点存在差异，如USF2链A的弯曲位点为303EAE305，链B为299ETF301，最终形成不对称二聚体（图5）[40]。尽管存在弯曲构象，但LZ-Ext区通过疏水作用（Leu、Ile残基的堆积效应）与氢键作用（如USF2的N336与相邻亚基的O原子形成氢键），显著增强了二聚体的结构稳定性。其热稳定性（Tm≈42.5 ℃）介于MiT/TFE家族与MYC/MAX家族之间[40]，既保证了功能稳定性，又保留了一定的构象灵活性。

两个USFs二聚体可通过LZ-Ext区的多重相互作用进一步组装形成四聚体，这一四聚化过程是USFs提升转录效率的关键步骤。界面面积约为1135 Å2，占二聚体总表面积的35%以上，为相互作用提供了充足的空间。该界面的相互作用类型丰富，包括疏水堆积（LZ区Leu残基介导）、氢键（如USF2的N325与另一二聚体的D249形成氢键）及离子键（如E312与R288的静电相互作用），这些相互作用共同维持了四聚体的稳定。USFs四聚体呈对称分布，两个二聚体可分别结合两个不同的E-box元件，并通过LZ-Ext区的弯曲构象介导DNA分子成环，使靶基因的启动子区域与增强子区域相互靠近，从而显著提升转录调控效率。值得注意的是，这种四聚化构象为USFs亚家族所独有，MiT/TFE家族与MYC/MAX家族均不具备该结构特征，是USFs功能特化的重要标志[40]。

与MiT/TFE家族类似，USFs的碱性区可插入DNA大沟，特异性识别E-box元件的核心序列（CACGTG）；其中保守残基（如R247、R248）可与DNA磷酸骨架形成盐桥[40,90]，保障结合的特异性。而Loop区的K271可与DNA非核心区的磷酸骨架形成额外盐桥，进一步增强USFs与DNA结合的特异性及亲和力。该位点的突变（如K271A/E）可导致USFs的DNA结合能力下降5~9倍，充分证实了其功能重要性[40]。

2.3 结构特征对功能的调控意义

MiT/TFE与USFs亚家族基于各自独特的结构特征，演化出差异化的功能调控模式，分别适应细胞应激响应与基础转录调控的生理需求。

MiT/TFE亚家族转录因子的功能特异性高度依赖其LZ结构域的独特动态特性，这一结构特征使其能够精准响应细胞内微环境信号（如营养匮乏、氧化应激、钙稳态失衡等）并发生构象重排，进而实现对下游靶通路的精细调控[23,91]。其LZ域特有的“3残基插入”形成“错位拉链”构象，赋予该家族结构具有超动态性，导致二聚体稳定性低于常规bHLH-LZ蛋白[83]。这种动态结构为其功能调控提供了灵活性：在营养充足状态下，mTORC1介导的磷酸化修饰使MiT/TFE蛋白与14-3-3蛋白结合并滞留于细胞质[92]；而当营养匮乏或细胞遭遇应激时，钙调神经磷酸酶（Calcineurin）介导的去磷酸化作用会解除这一抑制，促使LZ域驱动的二聚体形成并核易位。核内的MiT/TFE二聚体可激活自噬-溶酶体通路（如CLEAR网络基因）、糖脂代谢重编程相关基因（如HK2、FASN）的转录表达，维持细胞代谢稳态[93-95]。而MITF_Δ3因结构稳定，对磷酸化的敏感性降低，即使在应激条件下仍维持较高的二聚化水平，导致功能失控，如异常激活自噬基因[86]，这也从反面证实了动态结构对MiT/TFE家族功能精准调控的重要性。

与MiT/TFE亚家族的动态构象形成鲜明对比，USFs亚家族通过其LZ域延伸区（LZ-Ext）的弯曲结构形成稳定的同源四聚体，这一构象特征是其行使基础转录调控功能的结构基础。USFs的bHLH-LZ结构域经LZ域形成平行左手四螺旋束同源二聚体，再由LZ-Ext疏水作用组装为二价同源四聚体（Homotetramer），可同时结合两个E-box元件，通过DNA成环提升转录调控效率[40,76]。这种四聚体构象在生理核内浓度下具有高度稳定性，使其能够在细胞生长、胚胎发育及组织稳态维持中，持续调控管家基因与发育相关基因的基础表达水平，保障细胞基础生理过程的稳定运行[40,73]。

值得关注的是，MiT/TFE亚家族LZ域的“3残基插入”结构与USFs亚家族的LZ-Ext弯曲结构，均已被证实为具有重要应用前景的药物靶点，为疾病治疗提供了精准干预的切入点。在MiT/TFE家族中，MITF因“3残基插入”导致二聚体界面不稳定，化合物TT-012可特异性结合其LZ域动态区，破坏二聚体形成与DNA结合，在黑色素瘤模型中有效抑瘤[86]。对于USF亚家族，USF2的LZ-Ext界面关键残基（如Glu312、Glu320）通过氢键网络稳定四聚体，针对这些残基的定点突变或小分子干扰可显著削弱其DNA结合活性与转录调控功能，为探究USFs亚家族在肿瘤发生（如肝癌、结直肠癌）中的促癌机制提供了特异性工具[96]。

综上，MiT/TFE与USFs亚家族虽同属bHLH-LZ转录因子超家族，共享核心结构域组成的共性，但通过LZ域空间构象的差异化进化（动态二聚体与稳定四聚体），实现了功能的精准分化与生物学协同。MiT/TFE亚家族聚焦应激响应与代谢重编程的适应性调控，USFs亚家族则主导细胞稳态与发育过程的基础转录调控。这些结构特征不仅为解析功能特化机制提供了线索，其明确的药物靶点表位也为黑色素瘤、代谢紊乱相关肿瘤等疾病的机制研究和靶向药开发奠定了基础。

3 小分子抑制剂开发策略与进展

针对MiT/TFE/USF家族的小分子抑制剂开发已形成多维度策略体系，有效突破了转录因子“不可成药”的传统瓶颈。这些策略既包括直接靶向家族成员特有结构域的精准干预，也涵盖通过上游信号通路调控活性的间接手段，同时联合治疗与PROTAC等新兴技术的应用进一步拓展了治疗潜力。各类策略下已涌现出一批具有代表性的化合物（表1），为该领域的研究与转化应用提供直观参考。

3.1 直接靶向策略

直接靶向转录因子的小分子抑制剂研发面临诸多挑战，核心原因在于此类蛋白缺乏典型的小分子结合口袋，且其介导的蛋白-蛋白相互作用界面具有平坦化特征[105-106]。尽管如此，借助创新性筛选策略与结构导向药物设计技术的应用，研究人员已取得若干突破性进展。截至目前，在MiT/TFE/USF家族的直接抑制剂研究中，仅针对MITF与TFEB的相关抑制剂已有报道[86,107-108]，该家族其余转录因子的直接靶向小分子抑制剂尚未见公开研究成果。下面将对这两种转录因子的直接抑制剂开发过程及作用机制进行介绍。

3.1.1 MITF直接靶向抑制剂

TT012MITF作为黑色素细胞谱系的核心调控因子，在黑色素瘤的发生、发展中扮演关键角色：约20%的黑色素瘤存在MITF扩增，其异常表达不仅与肿瘤发生密切相关，还是导致MAPK抑制剂耐药的重要机制[109-110]。但长期以来，MITF因缺乏传统小分子结合的口袋结构，被归为“不可成药”靶点。

2023年，Wang团队[86]通过X射线晶体衍射技术解析MITF的bHLH-LZ结构域时发现，其与MYC/MAX/MAD家族蛋白存在本质差异：MITF的LZ区域存在独特的3个残基插入（264AKE266），导致亮氨酸拉链错位配对，形成高度动态的二聚体界面。这一动态结构特征既不影响MITF与DNA的结合，又为小分子干预提供了特异性靶点，彻底改变了MITF不可成药的认知。

基于MITF二聚化对其功能的必要性，Wang团队[86]开发了针对MITF二聚化过程的荧光AlphaScreen检测法（MIDAS），通过对654650种化合物的高通量筛选，最终鉴定出候选化合物TT-012（图式1）。这是首个针对黑色素瘤关键致癌转录因子MITF的特异小分子抑制剂。

TT-012的核心作用机制具有明确的靶向特异性与分子逻辑性：其通过精准结合MITF亮氨酸拉链（LZ）结构域中3个残基插入形成的动态二聚体界面，以13.1 nmol/L的半数抑制浓度（IC50值）直接阻断MITF二聚体的形成；MITF二聚化过程的破坏，导致其丧失与下游靶基因启动子区域的有效结合能力，进而显著抑制MITF的转录调控活性，最终实现对MITF依赖性肿瘤细胞的选择性杀伤。

在临床前研究中，TT-012展现出良好的抗肿瘤活性与安全性：对高MITF表达的黑色素瘤细胞展现出强效选择性杀伤作用，在细胞模型中对黑色素瘤细胞的抑制作用呈现显著的MITF表达依赖性；在动物模型中能显著抑制肿瘤生长与转移，且对肝脏和免疫细胞毒性可控。目前，TT-012已获美国专利授权，处于临床前研发阶段，尚未进入人体临床试验。其相关研究为“不可成药”转录因子的靶向药物开发提供了新的研究范式与探索方向。未来，该化合物若能突破后续研发瓶颈，或可为MITF异常黑色素瘤的治疗提供潜在方案，也可能为MAPK抑制剂耐药患者的治疗带来新的研究思路，同时具备与免疫治疗或其他靶向药物联合应用的探索潜力。不过，该药物仍需进一步通过结构优化提升对MITF的靶向选择性、拓宽体内毒性窗口，系统开展药代动力学（PK）与药效动力学（PD）研究，深入解析其长期应用可能出现的耐药机制，并推进临床试验验证其安全性与有效性，才能推动其向精准治疗转化。

3.1.2 TFEB靶向直接抑制剂

EO自噬作为肿瘤微环境中支持肿瘤生长、介导治疗耐药的关键过程，其有效抑制是肿瘤治疗领域的重要方向。然而，临床现有自噬抑制剂如氯喹（CQ）、羟氯喹（HCQ）存在效率低、机制不明的局限[111]；且针对激酶液泡蛋白分选相关蛋白34（VPS34）、Unc-51样激酶1（ULK1）等靶点的抑制剂因存在非自噬相关功能而安全性存疑。因此，亟需发现新型高特异性自噬靶点及抑制剂[112-114]。

转录因子TFEB（Transcription factor EB）是自噬的核心转录调节因子，通过结合溶酶体相关基因启动子区域的CLEAR元件[24]，系统调控溶酶体生物发生及自噬相关基因表达，直接响应营养状态变化以调节细胞自噬水平[115-116]。尽管TFEB在自噬调控中至关重要，但作为转录因子，其缺乏已知的药物设计活性口袋，长期以来无直接且高效的小分子抑制剂报道。

2023年，Wang团队[97]通过建立高灵敏度筛选模型并开展高通量筛选，从FDA批准药物库中发现：用于治疗血小板减少症的小分子药物艾曲泊帕（Eltrombopag，EO）可显著抑制TFEB功能。这一发现突破了TFEB作为转录因子难以被小分子靶向的技术瓶颈，为自噬抑制及肿瘤治疗提供了全新思路。

EO（图式2）作为首个被鉴定的直接靶向转录因子TFEB的小分子抑制剂，其作用机制明确且特异性高，通过精准结合TFEB的bHLH-LZ结构域，尤其是HLH结构域底部表面，以疏水相互作用与氢键介导形成稳定复合物，产生空间位阻效应阻断TFEB与靶基因启动子区CLEAR元件的结合；该过程在基因组水平选择性抑制TFEB转录活性，且不影响TFEB的磷酸化状态与核定位，实现对自噬的高效调控。

在作用效果上，EO以剂量依赖方式强效抑制自噬，10 μmol/L浓度即可完全阻断饥饿诱导的LC3-II形成，同时在胶质母细胞瘤细胞模型中，能显著增强肿瘤对化疗药物替莫唑胺（TMZ）的敏感性。体内实验进一步证实，联合用药可减少肿瘤增殖并延长荷瘤小鼠存活时间，且无明显神经毒性，体现出良好的安全性。

当前研究已明确其作用靶点与分子机制，依托FDA批准药物的临床基础，EO具备良好的类药物特性与转化潜力，但在特定肿瘤类型（如老年急性髓系白血病）中的联合治疗效果仍需进一步验证。未来需拓展其在胰腺癌、肺癌等依赖自噬的肿瘤中的适应症探索，优化药物递送系统以提升实体瘤穿透性；基于晶体结构可以进行衍生物设计，进一步增强靶向性以降低脱靶风险；探索与免疫治疗的联合应用价值，并通过临床试验明确生物标志物筛选策略，推动其成为精准肿瘤治疗的新型协同药物。

3.2 间接调控策略

鉴于直接靶向转录因子的挑战，一种替代策略是通过调控其上游信号通路间接影响转录因子的活性，这一策略已成为当前MiT/TFE/USF家族抑制剂研发的重要补充。其核心逻辑在于规避转录因子本身作为药物靶点的固有障碍——多数转录因子（如MITF、TFEB）缺乏经典的配体结合口袋，且其与DNA的相互作用依赖高度保守的结构域，直接干预易引发家族内交叉反应。以上游信号通路为干预节点，可通过成熟的激酶抑制等机制，间接调控转录因子的磷酸化状态、二聚化能力或核转运过程，实现对其活性的精准调控。

针对MITF的间接调控，主要聚焦于MAPK信号通路的干预。MEK抑制剂（如Trametinib）和BRAF抑制剂（如Vemurafenib）通过抑制MAPK信号通路级联反应，显著降低MITF的磷酸化水平与蛋白稳定性[98]。例如在BRAF突变型黑色素瘤中，异常激活的BRAF-MEK-ERK通路会持续上调MITF表达，而这类抑制剂可通过阻断信号传导，直接削弱MITF对下游抗凋亡基因（如BCL2）和增殖相关基因（如CDK2）的转录激活作用[117-118]。临床数据显示，达拉非尼联合曲美替尼的BRAF-MEK双抑制方案对BRAF V600E突变实体瘤的客观缓解率可达50%以上，其疗效深度依赖于对MITF通路的持续性抑制，且能延缓因MITF重新表达导致的耐药发生[99-100]。

对于TFEB的间接调控，研究主要集中于激酶靶点的干预，通过调控TFEB的磷酸化与亚细胞定位，实现对自噬-溶酶体通路的调控。天然黄酮类化合物佛手苷（Bud）[103]、酪氨酸激酶（c-Abl）抑制剂（如伊马替尼、Neurotinib）[104]、糖原合成激酶3β（GSK-3β）抑制剂（如CHIR-99021）[101]通过靶向相关激酶调控TFEB磷酸化状态与亚细胞定位激活自噬-溶酶体通路（ALP）。例如在帕金森病（PD）模型中GSK-3β抑制剂通过促进GSK-3β的Ser9位点磷酸化使其失活，进而减少TFEB的磷酸化修饰，降低TFEB与14-3-3蛋白的结合，促进TFEB向细胞核内转位；核内激活的TFEB可上调ALP相关基因（如LAMP1）的转录，修复PD模型中受损的ALP功能，同时抑制MTORC1过度激活对ALP的抑制作用，形成ALP功能增强的正向调控循环[101,117]。目前GSK-3β抑制剂虽还未进入PD治疗的临床应用阶段，但已展现出明确的开发潜力，有望成为针对PD病理根源（α-突触核蛋白清除障碍、ALP功能异常）的新型治疗药物[119-120]。

此外，针对USF2的调控策略也正在探索中，有研究报道USF2是溶酶体和自噬相关基因的转录抑制因子，与TFEB在调控溶酶体和自噬相关基因中存在竞争关系[121-122]。USF2通过双重机制在营养丰富环境中发挥转录抑制作用：一是与NuRD（核小体重塑与去乙酰化酶）复合体结合；二是与TFEB竞争性结合靶基因启动子CLEAR基序，协同抑制溶酶体及自噬相关基因转录。GSK3β介导的USF2 Ser155位点磷酸化，是其功能调控的关键翻译后修饰[122]。抑制USF2联合激活TFEB可增强错误折叠蛋白清除，为α1-抗胰蛋白酶缺乏症等蛋白聚集相关性疾病，提供了潜在治疗靶点与干预方向[121]。

然而，间接调控策略虽较直接靶向策略具有更高的技术可行性与研发便捷性，但普遍存在特异性有限和脱靶效应的风险，这一问题在多通路交叉调控的转录因子家族中尤为突出。mTOR信号通路的干预案例极具代表性：雷帕霉素等mTOR抑制剂通过抑制mTORC1活性，解除其对TFEB/TFE3的磷酸化抑制，导致这两种转录因子核易位并激活[123-124]。但这种激活效应在癌症治疗中形成显著矛盾——mTOR通路抑制可抑制肿瘤细胞增殖，而TFEB/TFE3的异常激活却可能产生促癌效应。例如在肾透明细胞癌中，mTOR抑制剂诱导的TFEB激活会显著上调PD-L1表达，通过抑制CD8+T细胞的杀伤功能（下调CD107a、Granzyme B等效应分子）促进肿瘤免疫逃逸，直接削弱治疗效果[125-126]；在胶质母细胞瘤中，TFEB激活介导的自噬增强还会导致肿瘤对替莫唑胺等化疗药物产生抗性[107,127]。由此可见，开发精准的调控策略仍是当前该领域的研究核心。

3.3 联合治疗策略

针对直接靶向策略的技术难点与间接调控策略的固有局限，联合治疗策略通过多靶点、多通路的协同干预，正逐渐成为更具实用性的研发路径，为克服耐药、提升疗效提供了新解决方案。

例如针对mTOR抑制剂治疗引发的TFEB激活介导肾癌耐药问题，Yang团队[128]通过实验证实，mTOR抑制剂与PD-L1抗体的联合应用，可有效恢复CD8+T细胞的抗肿瘤功能，在小鼠移植瘤模型中实现对肿瘤生长的强效抑制。这一组合策略通过“抑制肿瘤增殖+逆转免疫逃逸”的双重作用，解决了单一通路干预引发的代偿性耐药问题。此外，BRAF-MEK双抑制方案通过协同阻断MAPK通路上下游关键节点，不仅显著提升了对MITF的抑制效率，还有效降低了单一抑制剂应用所引发的通路反馈激活风险。

这些研究进展表明，基于信号通路网络解析与转录因子结构特征的精准干预策略，正推动MiT/TFE/USF家族调控研究从"间接调控的妥协"走向"精准干预的突破"，为复杂疾病的治疗提供了更高效的思路。

3.4 新兴的靶向蛋白降解策略

近年来，以蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶为代表的新兴靶向降解技术，为转录因子这一传统“不可成药”靶点的治疗开发提供了创新性研究思路[106,129]，也为MiT/TFE/USF家族的靶向干预开辟了新维度。与传统小分子抑制剂仅阻断靶蛋白功能的作用模式不同，此类技术的核心优势在于巧妙利用细胞内源性泛素-蛋白酶体系统（UPS），通过特异性诱导目标转录因子的泛素化修饰，触发其在蛋白酶体中被选择性降解，从而从根本上清除靶蛋白的生物学功能[130-131]。

MiT/TFE与USFs亚家族蛋白的相关靶向降解剂开发一直备受关注。直至2025年，Ding团队和Wang团队[102]合作开发的WZS0347（图式3）作为首类针对MITF的PROTAC降解剂被报道，填补了该领域的空白。该降解剂主要是以MITF抑制剂TT-012作为靶蛋白结合弹头，与CRBN（Cereblon）E3泛素连接酶配体进行偶联，从而特异性招募CRBN与MITF以形成三元复合物，再通过CRBN依赖的泛素-蛋白酶体途径诱导MITF泛素化降解。且该机制已通过预处理实验（TT-012或来那度胺可逆转降解）、蛋白酶体抑制剂（MG-132）阻断实验及半衰期缩短验证得到证实[102]，确保了机制的可靠性。

作用效果上，WZS0347在B16F10、A375、GAK等黑色素瘤细胞系中，不仅能以浓度依赖和时间依赖的方式降低MITF蛋白水平，同时还可显著下调MITF下游靶基因TYR、Trpm1的表达，并剂量依赖性抑制黑色素瘤细胞集落形成与迁移能力，且抑制迁移效果优于母本抑制剂TT-012[102]。目前该研究已完成WZS0347的分子设计、合成与筛选，明确其作用机制与核心生物学效应，并证实其可作为研究MITF相关生物学功能的化学探针，这也为黑色素瘤（尤其BRAF/MEK抑制剂耐药型）治疗提供了候选药物。未来研究可聚焦于提升WZS0347的效价、选择性与药代动力学特性，明确其对MiT/TEF家族其他成员的选择性，以及在体内肿瘤模型中深入验证疗效并完善作用机制，推动其向临床转化。

此外，有研究表明，U-盒结构域蛋白1（STUB1）可特异性识别并结合磷酸化修饰的TFEB（关键磷酸化位点为S142与S211），通过介导泛素化修饰启动TFEB的蛋白酶体依赖型降解过程，进而实现对TFEB生物学活性的精准调控[132]。该研究发现不仅明确了TFEB存在可被特异性识别的降解靶点及分子机制，为基于PROTAC技术开发TFEB靶向降解剂提供了充分的理论依据与可行性支撑，更对TFEB过度激活驱动的恶性肿瘤治疗具有重要的转化应用价值，为相关疾病的精准干预开辟了全新方向[133]。

4 结论与展望

MiT/TFE与USFs亚家族作为bHLH-LZ转录因子超家族的重要分支，虽共享核心结构域组成框架，却通过差异化的结构进化形成了功能特化的调控体系，在生理与病理过程中发挥着不可替代的作用。MiT/TFE家族以LZ区3个氨基酸插入形成的动态二聚体为结构标识，聚焦细胞应激响应与代谢重编程，通过调控自噬-溶酶体通路及组织特异性靶基因网络，在黑色素细胞发育、代谢稳态维持等生理过程中发挥关键作用，其功能异常与黑色素瘤、肾癌等肿瘤及代谢疾病密切相关[25,92,134]；USFs家族则凭借LZ-Ext模块介导的稳定四聚体构象，主导基础转录调控与多系统生理稳态，通过DNA成环机制提升转录效率，参与胚胎发育、细胞周期调控等核心过程，其成员失调与肝癌、结直肠癌等疾病的发生发展相关[122,135]。

在抑制剂开发领域，针对这两个家族的靶向策略已取得突破性进展。直接靶向策略成功打破了转录因子“不可成药”的传统认知，MITF抑制剂TT-012[86]与TFEB抑制剂艾曲泊帕（EO）[97,107]分别通过干预蛋白二聚化与DNA结合过程，实现了对特定靶点的精准抑制，为相关肿瘤治疗提供了新工具[136-137]；间接调控策略通过干预上游信号通路（如MAPK、GSK-3β通路），为调控转录因子活性提供了可行路径，但存在特异性有限的固有局限[130]；联合治疗与PROTAC等新兴技术则进一步拓展了治疗潜力，WZS0347作为首个MITF靶向PROTAC降解剂[102]，展现出优于传统抑制剂的作用效果，为耐药性肿瘤治疗提供了新方向。这些研究不仅验证了两个家族作为治疗靶点的可行性，更建立了结构导向的药物开发范式。

尽管当前研究已取得显著进展，但MiT/TFE与USFs家族的调控机制解析及靶向药物开发仍面临诸多挑战与机遇。在基础研究层面，仍需深入阐明家族成员间功能协同与拮抗的分子机制，尤其是TFEC作为MiT/TFE家族唯一抑制因子的调控网络，以及USFs四聚体介导DNA成环的精确分子动力学过程[11]；翻译后修饰对两个家族蛋白构象与活性的调控网络仍需系统解析，不同修饰间的交叉对话机制亟待明确[138-139]。此外，MiT/TFE与USFs家族在免疫调控、神经退行性疾病中的作用机制尚未完全厘清，其与其他信号通路的串扰关系仍需进一步探索。

在药物研发领域，直接靶向抑制剂的优化与拓展是核心方向。当前已报道的直接抑制剂仅覆盖MITF与TFEB，针对TFE3、TFEC及USFs家族成员的特异性小分子仍处于空白阶段，需依托结构生物学技术挖掘更多可成药靶点表位。对于已发现的抑制剂，需通过结构修饰提升其效价、选择性与药代动力学特性，如优化TT-012的肿瘤穿透性、降低EO的脱靶风险等。间接调控策略需聚焦信号通路的精准干预，开发具有更高特异性的上游激酶抑制剂，减少交叉反应带来的治疗风险；联合治疗策略则需基于通路网络解析，探索抑制剂与免疫治疗、化疗药物的协同组合方案，尤其关注耐药性肿瘤的治疗需求[140-141]。

PROTAC等新兴技术为转录因子靶向治疗提供了全新维度，未来需进一步拓展其应用范围，开发针对TFE3、USF1/USF2等成员的降解剂，并优化降解剂的组织靶向性与生物利用度[130]。同时，需建立完善的生物标志物筛选体系，明确不同抑制剂的适用人群，实现精准治疗。此外，基于家族成员的结构同源性与功能差异性，可探索多靶点协同抑制策略，针对肿瘤等复杂疾病的调控网络进行系统性干预。

总体而言，MiT/TFE与USFs家族的结构生物学研究为靶向药物开发奠定了坚实基础，随着机制研究的深入与技术方法的革新，有望开发出更多高效、特异的治疗药物，为相关疾病的精准治疗提供新的解决方案，同时推动转录因子靶向治疗领域的整体发展。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用
[1]

Hemesath T J, Steingrímsson E, McGill G, Hansen M J, Vaught J, Hodgkinson C A, Arnheiter H, Copeland N G, Jenkins N A, Fisher D E. Genes Dev., 1994, 8(22): 2770.

[2]

Steingrímsson E, Copeland N G, Jenkins N A. Annu. Rev. Genet., 2004, 38: 365.

[3]

Ruezinsky D, Beckmann H, Kadesch T. Genes Dev., 1991, 5(1): 29.

[4]

Roman C, Matera A G, Cooper C, Artandi S, Blain S, Ward D C, Calame K. Mol. Cell. Biol., 1992, 12(2): 817.

[5]

Rehli M, Den Elzen N, Cassady A I, Ostrowski M C, Hume D A. Genomics, 1999, 56(1): 111.

[6]

Zhao G Q, Zhao Q, Zhou X, Mattei M G, de Crombrugghe B. Mol. Cell. Biol., 1993, 13(8): 4505.

[7]

Kuiper R P, Schepens M, Thijssen J, Schoenmakers E F, van Kessel A G. Nucleic Acids Res., 2004, 32(8): 2315.

[8]

La Spina M, Contreras P S, Rissone A, Meena N K, Jeong E, Martina J A. Front. Cell Dev. Biol., 2020, 8: 609683.

[9]

Russo R, Chiaramonte M, Lampiasi N, Zito F. Genetica, 2019, 147(5/6): 369.

[10]

Steingrímsson E. Pigment. Cell Melanoma Res., 2008, 21(4): 412.

[11]

Vu H N, Dilshat R, Fock V, Steingrímsson E. Pigment. Cell Melanoma Res., 2021, 34(1): 13.
[12]

Sawadogo M, Roeder R G. Cell, 1985, 43(1): 165.

[13]

Sawadogo M, Van Dyke M W, Gregor P D, Roeder R G. J. Biol. Chem., 1988, 263(24): 11985.

[14]

Gregor P D, Sawadogo M, Roeder R G. Genes Dev., 1990, 4(10): 1730.

[15]

Henrion A A, Martinez A, Mattei M G, Kahn A, Raymondjean M. Genomics, 1995, 25(1): 36.

[16]

Luo X, Sawadogo M. Mol. Cell. Biol., 1996, 16(4): 1367.

[17]

Cheung E, Mayr P, Coda-Zabetta F, Woodman P G, Boam D S W. Biochem. J., 1999, 344(1): 145.
[18]

Sayasith K, Bouchard N, Sawadogo M, Lussier J G, Sirois J. J. Biol. Chem., 2004, 279(8): 6327.

[19]

Sirito M, Lin Q, Maity T, Sawadogo M. Nucleic Acids Res., 1994, 22(3): 427.

[20]

Guo Y X, Li T S, Li Q W, Pang Y, Su P. Dev. Genes Evol., 2020, 230(5/6): 347.

[21]

Shieh B H, Sparkes R S, Gaynor R B, Lusis A J. Genomics, 1993, 16(1): 266.

[22]

Jacox E, Gotea V, Ovcharenko I, Elnitski L. PLoS One, 2010, 5(8): e12274.

[23]

Martina J A, Diab H I, Li H Q, Puertollano R. Cell. Mol. Life Sci., 2014, 71(13): 2483.

[24]

Sardiello M, Palmieri M, di Ronza A, Medina D L, Valenza M, Gennarino V A, Di Malta C, Donaudy F, Embrione V, Polishchuk R S, Banfi S, Parenti G, Cattaneo E, Ballabio A. Science, 2009, 325(5939): 473.

[25]

Zoncu R, Perera R M. Trends Cancer, 2023, 9(10): 817.

[26]

Yasumoto K, Yokoyama K, Shibata K, Tomita Y, Shibahara S. Mol. Cell. Biol., 1994, 14(12): 8058.

[27]

Takemoto C M, Yoon Y J, Fisher D E. J. Biol. Chem., 2002, 277(33): 30244.

[28]

Mansueto G, Armani A, Viscomi C, D’Orsi L, De Cegli R, Polishchuk E V, Lamperti C, Di Meo I, Romanello V, Marchet S, Saha P K, Zong H H, Blaauw B, Solagna F, Tezze C, Grumati P, Bonaldo P, Pessin J E, Zeviani M, Sandri M, Ballabio A. Cell Metab., 2017, 25(1): 182.

[29]

Takla M, Keshri S, Rubinsztein D C. EMBO Rep., 2023, 24(11): e57574.
[30]

Pastore N, Vainshtein A, Klisch T J, Armani A, Huynh T, Herz N J, Polishchuk E V, Sandri M, Ballabio A. EMBO Mol. Med., 2017, 9(5): 605.

[31]

Markby G R, Sakamoto K. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2020, 319(4): E763.
[32]

Zhu X X, Wu Y, Li Y F, Zhou X, Shapiro V, Sun J, Boothby M R, Zeng H. J. Immunol., 2025, 214(Supplement_1): vkaf283.055.
[33]

Iwasaki H, Naka A, Iida K T, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Ishii K A, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Yamada N, Shimano H. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2012, 302(7): E896.
[34]

Pan J L, Li X P, Zhang Q P, Li J R, Zhang D Y, Ni X Y, Li P C, Li T S, Wang H, Chi Y. Dev. Comp. Immunol., 2025, 172: 105480.

[35]

Rehli M, Lichanska A, Cassady A I, Ostrowski M C. J. Immunol., 1999, 162(3): 1559.

[36]

Corre S, Galibert M D. Pigment. Cell Res., 2005, 18(5): 337.

[37]

Yamanaka T, Tosaki A, Kurosawa M, Shimogori T, Hattori N, Nukina N. FEBS J., 2016, 283(6): 1077.

[38]

Halle J P, Stelzer G, Goppelt A, Meisterernst M. J. Biol. Chem., 1995, 270(36): 21307.

[39]

Workman J L, Roeder R G, Kingston R E. EMBO J., 1990, 9(4): 1299.

[40]

Huang C, Xia M Y, Qiao H, Liu Z Z, Lin Y Q, Sun H Y, Yu B, Fang P F, Wang J. J. Biol. Chem., 2023, 299(10): 105240.

[41]

Vallet V S, Henrion A A, Bucchini D, Casado M, Raymondjean M, Kahn A, Vaulont S. J. Biol. Chem., 1997, 272(35): 21944.

[42]

Vallet V S, Casado M, Henrion A A, Bucchini D, Raymondjean M, Kahn A, Vaulont S. J. Biol. Chem., 1998, 273(32): 20175.

[43]

Wang Y H, Viscarra J, Kim S J, Sul H S. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2015, 16(11): 678.

[44]

Giannola D M, Shlomchik W D, Jegathesan M, Liebowitz D, Abrams C S, Kadesch T, Dancis A, Emerson S G. J. Exp. Med., 2000, 192(10): 1479.

[45]

Corre S, Primot A, Baron Y, Le Seyec J, Goding C, Galibert M D. J. Biol. Chem., 2009, 284(28): 18851.

[46]

Ratajewski M, Walczak-Drzewiecka A, Sałkowska A, Dastych J. J. Immunol., 2012, 189(6): 3034.

[47]

Cogswell J P, Godlevski M M, Bonham M, Bisi J, Babiss L. Mol. Cell. Biol., 1995, 15(5): 2782.

[48]

Kiermaier A, Gawn J M, Desbarats L, Saffrich R, Ansorge W, Farrell P J, Eilers M, Packham G. Oncogene, 1999, 18(51): 7200.

[49]

Carey H A, Ostrowski M C, Sharma S M. Pigment. Cell Melanoma Res., 2013, 26(2): 158.

[50]

Garraway L A, Widlund H R, Rubin M A, Getz G, Berger A J, Ramaswamy S, Beroukhim R, Milner D A, Granter S R, Du J Y, Lee C, Wagner S N, Li C, Golub T R, Rimm D L, Meyerson M L, Fisher D E, Sellers W R. Nature, 2005, 436(7047): 117.

[51]

Levy C, Khaled M, Fisher D E. Trends Mol. Med., 2006, 12(9): 406.

[52]

Tsuda M, Davis I J, Argani P, Shukla N, McGill G G, Nagai M, Saito T, Laé M, Fisher D E, Ladanyi M. Cancer Res., 2007, 67(3): 919.

[53]

Prakasam G, Mishra A, Christie A, Miyata J, Carrillo D, Tcheuyap V T, Ye H, Do Q N, Wang Y G, Reig Torras O, Butti R, Zhong H, Gagan J, Jones K B, Carroll T J, Modrusan Z, Durinck S, Requena-Komuro M C, Williams N S, Pedrosa I, Wang T, Rakheja D, Kapur P, Brugarolas J. J. Clin. Investig., 2024, 134(7): e170559.

[54]

Fang R, Wang X T, Xia Q Y, Zhao M, Zhang H, Wang X, Ye S B, Cheng K, Liang Y, Cheng Y, Gu Y Y, Rao Q. Oncogene, 2021, 40(18): 3303.

[55]

Seoud M, Ray M, Yassmin H, Rawia M, Amira F, El Jamali F. Int. J. Surg. Case Rep., 2024, 124: 110390.
[56]

Astanina E, Bussolino F, Doronzo G. Mol. Oncol., 2021, 15(2): 327.

[57]

Tan Y W, Chen Y J, Du M G, Peng Z Q, Xie P. Cell. Signal., 2019, 53: 49.

[58]

Chen M J, Li X N, Du B L, Chen S, Li Y M. Biochem. Pharmacol., 2022, 205: 115255.

[59]

Chen B L, Zhao Y Y, Xu S J, Jiang F, Nie Y W, Tang A L, Zhou Q. Ann. Hematol., 2024, 103(2): 533.

[60]

Peng J Y, Cai D K, Zeng R L, Zhang C Y, Li G C, Chen S F, Yuan X Q, Peng L. Adv. Sci., 2022, 10(1): e2204711.
[61]

Wang Y, Zhao Y X, Zhang X W, Jiang Y Z, Ma W, Zhang L, Dong W. Front. Mol. Biosci., 2022, 9: 758968.

[62]

Hu T Y, Liu C H, Lei M, Zeng Q M, Li L, Tang H, Zhang N N. Signal Transduct. Target. Ther., 2024, 9: 268.
[63]

Pajukanta P, Lilja H E, Sinsheimer J S, Cantor R M, Lusis A J, Gentile M, Duan X J, Soro-Paavonen A, Naukkarinen J, Saarela J, Laakso M, Ehnholm C, Taskinen M R, Peltonen L. Nat. Genet., 2004, 36(4): 371.

[64]

Naukkarinen J, Gentile M, Soro-Paavonen A, Saarela J, Koistinen H A, Pajukanta P, Taskinen M R, Peltonen L. Hum. Mol. Genet., 2005, 14(17): 2595.

[65]

Prieur X, Huby T, Coste H, Schaap F G, Chapman M J, Rodríguez J C. J. Biol. Chem., 2005, 280(30): 27533.

[66]

Murthy S, Karkossa I, Schmidt C, Hoffmann A, Hagemann T, Rothe K, Seifert O, Anderegg U, von Bergen M, Schubert K, Rossol M. Cell Death Dis., 2022, 13: 53.

[67]

Calabrese C, Nolte H, Pitman M R, Ganesan R, Lampe P, Laboy R, Ripa R, Fischer J, Polara R, Panda S K, Chipurupalli S, Gutierrez S, Thomas D, Pitson S M, Antebi A, Robinson N. EMBO Rep., 2024, 25(2): 704.

[68]

Yue Y, Yin W W, Yang Q, Ren J, Tan L Y, Wang J J, Liu J, Lu Q Y, Ding H D, Zhan W C, Hao L, Wang M. Infect. Immun., 2020, 88(12): 00498.
[69]

Irazoqui J E. Trends Immunol., 2020, 41(2): 157.

[70]

Wang X T, Xie Y Q, Chen G J, Lu Y P, Wang D, Zhu L. J. Neuroinflammation, 2023, 20: 240.

[71]

Yang J, Zhang W, Zhang S G, Iyaswamy A, Sun J C, Wang J G, Yang C B. Aging Dis., 2023, 14(3): 652.

[72]

Kim H, Na J, Ryu H G, Lee E, Park H, Park H, Nam Y, Jeong G H, Pyo I H, Choi J H, Nah J, Jang S M, Song J H, Cho S J, Kim S. NPJ Parkinsons Dis., 2025, 11: 323.

[73]

Sirito M, Lin Q, Deng J M, Behringer R R, Sawadogo M. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1998, 95(7): 3758.

[74]

Faisal I, Cisneros-Montalvo S, Hamer G, Tuominen M M, Laurila P P, Tumiati M, Jauhiainen M, Kotaja N, Toppari J, Mäkelä J A, Kauppi L. Endocrinology, 2019, 160(5): 1119.

[75]

Zhang Y, He X J, Song B, Ye L, Xie X S, Ruan J, Zhou F S, Zuo X B, Cao Y X, Du W D. J. Assist. Reprod. Genet., 2015, 32(1): 95.

[76]

Ferré-D’Amaré A R, Pognonec P, Roeder R G, Burley S K. EMBO J., 1994, 13(1): 180.

[77]

Pogenberg V, Consani-Textor L, Wilmanns M. Acta Crystallogr. Sect. A Found. Adv., 2014, 70: C1404.
[78]

Steingrímsson E, Tessarollo L, Pathak B, Hou L, Arnheiter H, Copeland N G, Jenkins N A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2002, 99(7): 4477.

[79]

Nezich C L, Wang C X, Fogel A I, Youle R J. J. Cell Biol., 2015, 210(3): 435.

[80]

Puertollano R, Ferguson S M, Brugarolas J, Ballabio A. EMBO J., 2018, 37(11): EMBJ201798804.
[81]

Brown A D, Lynch K, Langelaan D N. Sci. Rep., 2023, 13: 16094.

[82]

Yang G, Li P F, Liu Z Z, Wu S Q, Zhuang C, Qiao H, Zheng L, Fang P F, Lei C H, Wang J. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2021, 569: 41.

[83]

Pogenberg V, Ögmundsdóttir M H, Bergsteinsdóttir K, Schepsky A, Phung B, Deineko V, Milewski M, Steingrímsson E, Wilmanns M. Genes Dev., 2012, 26(23): 2647.

[84]

Castelletti D, Hinrichs J, Malojčić G, Ji F, Desplat A, Reimer B, Henry C, Porter K A, Mermet-Meillon F, Wartmann M, Wirth E, Delmas C, Fernández C, Mayer P H O, Schmiedeberg N, Plattner S, Brun J, Kläusler S, Kurmann J, Yan K, Fuller J, Schaeffer F, Maddalo D, Altorfer M, Piperidou N, Pautrieux N, Baysang F, Kaufmann M, Cobos-Correa A, Wilcken R, Renatus M, Vulpetti A, Jahnke W. Nat. Commun., 2026, 17: 594.

[85]

Muhle-Goll C, Gibson T, Schuck P, Schubert D, Nalis D, Nilges M, Pastore A. Biochemistry, 1994, 33(37): 11296.

[86]

Liu Z Z, Chen K G, Dai J, Xu P, Sun W, Liu W L, Zhao Z X, Bennett S P, Li P F, Ma T C, Lin Y Q, Kawakami A, Yu J, Wang F, Wang C X, Li M, Chase P, Hodder P, Spicer T P, Scampavia L, Cao C Y, Pan L F, Dong J J, Chen Y, Yu B, Guo M, Fang P F, Fisher D E, Wang J. Cell Res., 2023, 33(1): 55.

[87]

Pogenberg V, Ballesteros-Álvarez J, Schober R, Sigvaldadóttir I, Obarska-Kosinska A, Milewski M, Schindl R, Ögmundsdóttir M H, Steingrímsson E, Wilmanns M. Nucleic Acids Res., 2020, 48(2): 934.

[88]

Beckmann H, Kadesch T. Genes Dev., 1991, 5(6): 1057.

[89]

Harper S E, Qiu Y, Sharp P A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1996, 93(16): 8536.

[90]

Lamber E P, Wilmanns M, Svergun D I. Biophys. J., 2008, 94(1): 193.
[91]

Slade L, Pulinilkunnil T. Mol. Cancer Res., 2017, 15(12): 1637.

[92]

Kim S, Song H S, Yu J, Kim Y M. Mol. Cells, 2021, 44(5): 342.

[93]

Yang M, Liu E, Tang L, Lei Y Y, Sun X M, Hu J X, Dong H, Yang S M, Gao M F, Tang B. Cell Commun. Signal., 2018, 16: 31.

[94]

Perera R M, Di Malta C, Ballabio A. Annu. Rev. Cancer Biol., 2019, 3: 203.

[95]

Creamer T P. Cell Commun. Signal., 2020, 18: 137.

[96]

Tsigelny I F, Kouznetsova V L, Pingle S C, Kesari S. Curr. Med. Chem., 2014, 21(28): 3227.

[97]

Lin Y Q, Shi Q Q, Yang G, Shi F C, Zhou Y, Wang T T, Xu P, Li P F, Liu Z Z, Sun H Y, Zhao Z X, Ding K, Wang Z, Feng H Z, Yu B, Fang P F, Wang J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2023, 120(7): e2213670120.
[98]

Estrada C, Mirabal-Ortega L, Méry L, Dingli F, Besse L, Messaoudi C, Loew D, Pouponnot C, Bertolotto C, Eychène A, Druillennec S. Commun. Biol., 2022, 5: 101.

[99]

Gouda M A, Subbiah V. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book, 2023, 43: e404770.
[100]

Dar M S, Shahid N, Waqas A, Baig Y A, Khan A W. Health Sci. Rep., 2024, 7: e1841.
[101]

Zhong J H, Yu X H, Zhong Y M, Tan L Y, Yang F Y, Xu J L, Wu J L, Lin Z M. Exp. Neurol., 2025, 383: 115033.

[102]

Shen W Z, Yang H M, Chen Y H, Bi S Y, Liu Z Z, Luo K, Wang Z, Wang J, Ding K. Eur. J. Med. Chem., 2026, 302: 118367.

[103]

Chen M, Liu G W, Fang Z Y, Gao W W, Song Y X, Lei L, Du X L, Li X W. Autophagy, 2025, 21(6): 1316.

[104]

Guerra M V, Castro J, Moreno A, Balboa E, Marugan J J, Alvarez A R, Zanlungo S. Antioxidants, 2025, 14(5): 611.

[105]

Awoonor-Williams E, Dickson C J, Furet P, Golosov A A, Hornak V. J. Chem. Inf. Model., 2023, 63(8): 2520.

[106]

Henley M J, Koehler A N. Nat. Rev. Drug Discov., 2021, 20(9): 669.

[107]

Lin Y Q, Yu B, Fang P F, Wang J. Autophagy, 2024, 20(4): 923.

[108]

Yang H M, Bi S Y, Yu B, Fang P F, Wang J. Acta Chim. Sin., 2025, 83(7): 725.
[109]

(杨翰明, 毕舒杨, 俞飚, 房鹏飞, 王婧. 化学学报, 2025, 83(7): 725.)

[110]

Carotenuto P, Romano A, Barbato A, Quadrano P, Brillante S, Volpe M, Ferrante L, Tammaro R, Morleo M, De Cegli R, Iuliano A, Testa M, Andreone F, Ciliberto G, Clery E, Troncone G, Palma G, Arra C, Barbieri A, Capone M, Madonna G, Ascierto P A, Lanfrancone L, Indrieri A, Franco B. Cell Rep., 2022, 41(6): 111601.

[111]

Wellbrock C, Arozarena I. Pigment. Cell Melanoma Res., 2015, 28(4): 390.

[112]

Amaravadi R K, Kimmelman A C, Debnath J. Cancer Discov., 2019, 9(9): 1167.

[113]

Galluzzi L, Bravo-San Pedro J M, Levine B, Green D R, Kroemer G. Nat. Rev. Drug Discov., 2017, 16(7): 487.

[114]

Whitmarsh-Everiss T, Laraia L. Nat. Chem. Biol., 2021, 17(6): 653.

[115]

Galluzzi L, Green D R. Cell, 2019, 177(7): 1682.

[116]

Settembre C, Di Malta C, Polito V A, Arencibia M G, Vetrini F, Erdin S, Erdin S U, Huynh T, Medina D, Colella P, Sardiello M, Rubinsztein D C, Ballabio A. Science, 2011, 332(6036): 1429.

[117]

Cuervo A M. Science, 2011, 332(6036): 1392.

[118]

Zhang L J, Li Z J, Zhang L, Qin Y, Yu D K. Biochem. Pharmacol., 2023, 215: 115698.

[119]

Liguoro D, Frigerio R, Ortolano A, Sacconi A, Acunzo M, Romano G, Nigita G, Bellei B, Madonna G, Capone M, Ascierto P A, Mancini R, Ciliberto G, Fattore L. Cell Death Dis., 2024, 15(3): 208.

[120]

Alhassan H H, Janiyani K, Surti M, Adnan M, Patel M. Front. Pharmacol., 2025, 16: 1693805.

[121]

Turkistani A, Al-kuraishy H M, Al-Gareeb A I, Albuhadily A K, Alexiou A, Papadakis M, Elfiky M M, Saad H M, Batiha G E. Mol. Neurobiol., 2024, 61(9): 7092.

[122]

Kim J, Yu Y S, Choi Y, Lee D H, Han S, Kwon J, Noda T, Ikawa M, Kim D, Kim H, Ballabio A, Kim K I, Baek S H. Nat. Commun., 2024, 15: 8334.

[123]

Kim J, Yu Y S, Kim K I, Baek S H. Autophagy, 2025, 21(6): 1379.

[124]

Fang S H, Wan X, Zou X Y, Sun S, Hao X R, Liang C C, Zhang Z M, Zhang F N, Sun B, Li H L, Yu B. Cell Death Dis., 2021, 12: 88.

[125]

Krishan S, Sahni S, Richardson D R. Biochim. Biophys. Acta BBA Mol. Basis Dis., 2020, 1866(12): 165970.
[126]

Lee H J, Shin D H, Song J S, Park J Y, Kim S Y, Hwang C S, Na J Y, Lee J H, Kim J Y, Park S W, Sol M Y. Am. J. Pathol., 2021, 191(11): 1999.

[127]

Che X Y, Qi X C, Xu Y K, Wang Q F, Wu G Z. Oxid. Med. Cell. Longev., 2021, 2021: 6613151.

[128]

Ou M T, Cho H Y, Fu J, Thein T Z, Wang W J, Swenson S D, Minea R O, Stathopoulos A, Schönthal A H, Hofman F M, Tang L L, Chen T C. Autophagy, 2023, 19(12): 3169.

[129]

Zhang C, Duan Y, Xia M, Dong Y, Chen Y, Zheng L, Chai S, Zhang Q, Wei Z, Liu N, Wang J, Sun C, Tang Z, Cheng X, Wu J, Wang G, Zheng F, Laurence A, Li B, Yang X P. Clin. Cancer Res., 2019, 25(22): 6827.

[130]

Li Y, Song J, Zhou P, Zhou J, Xie S B. J. Med. Chem., 2022, 65(15): 10183.

[131]

Zhuang J J, Liu Q, Wu D L, Tie L. Acta Pharmacol. Sin., 2022, 43(10): 2474.

[132]

Jung H, Lee Y. Cancers (Basel), 2025, 17(11): 1871.

[133]

Sha Y B, Rao L, Settembre C, Ballabio A, Eissa N T. EMBO J., 2017, 36(17): 2544.

[134]

Tan A, Prasad R, Lee C, Jho E H. Cell Death Differ., 2022, 29(8): 1433.

[135]

Wei S, Testa J R, Argani P. Histol. Histopathol., 2022, 37(4): 311.
[136]

Liu X, Wang Z Z, Meng S, Zang F L, Zhang H L, Wang J, Chen Y Z. Int. J. Biol. Markers, 2023, 38(3/4): 243.

[137]

Chen C, Xie Z, Ao D, Chen Y, Liu L, Li C. Sci. Rep., 2025, 15(1): 20356.

[138]

Wang T, Hu Q S, Li B R, Fan G X, Jing D S, Xu J F, Hu Y H, Dang Q, Ji S R, Zhou C J, Zhuo Q F, Xu X W, Qin Y, Yu X J, Li Z. Cell Prolif., 2024, 57(11): e13694.

[139]

Nardone C, Palanski B A, Scott D C, Timms R T, Barber K W, Gu X, Mao A Y, Leng Y M, Watson E V, Schulman B A, Cole P A, Elledge S J. Mol. Cell, 2023, 83(1): 57.

[140]

Yang S, Ting C Y, Lilly M A. Mol. Cell, 2024, 84(4): 727.

[141]

Wang X M, Jing J. MedComm, 2025, 6(9): e70346.

[142]

Nair R V, Krupa S. Asian J. Pharm. Clin. Res., 2024: 8.
[1]
Hemesath T J, Steingrímsson E, McGill G, Hansen M J, Vaught J, Hodgkinson C A, Arnheiter H, Copeland N G, Jenkins N A, Fisher D E. Genes Dev., 1994, 8(22): 2770.
[2]
Steingrímsson E, Copeland N G, Jenkins N A. Annu. Rev. Genet., 2004, 38: 365.
[3]
Ruezinsky D, Beckmann H, Kadesch T. Genes Dev., 1991, 5(1): 29.
[4]
Roman C, Matera A G, Cooper C, Artandi S, Blain S, Ward D C, Calame K. Mol. Cell. Biol., 1992, 12(2): 817.
[5]
Rehli M, Den Elzen N, Cassady A I, Ostrowski M C, Hume D A. Genomics, 1999, 56(1): 111.
[6]
Zhao G Q, Zhao Q, Zhou X, Mattei M G, de Crombrugghe B. Mol. Cell. Biol., 1993, 13(8): 4505.
[7]
Kuiper R P, Schepens M, Thijssen J, Schoenmakers E F, van Kessel A G. Nucleic Acids Res., 2004, 32(8): 2315.
[8]
La Spina M, Contreras P S, Rissone A, Meena N K, Jeong E, Martina J A. Front. Cell Dev. Biol., 2020, 8: 609683.
[9]
Russo R, Chiaramonte M, Lampiasi N, Zito F. Genetica, 2019, 147(5/6): 369.
[10]
Steingrímsson E. Pigment. Cell Melanoma Res., 2008, 21(4): 412.
[11]
Vu H N, Dilshat R, Fock V, Steingrímsson E. Pigment. Cell Melanoma Res., 2021, 34(1): 13.
[12]
Sawadogo M, Roeder R G. Cell, 1985, 43(1): 165.
[13]
Sawadogo M, Van Dyke M W, Gregor P D, Roeder R G. J. Biol. Chem., 1988, 263(24): 11985.
[14]
Gregor P D, Sawadogo M, Roeder R G. Genes Dev., 1990, 4(10): 1730.
[15]
Henrion A A, Martinez A, Mattei M G, Kahn A, Raymondjean M. Genomics, 1995, 25(1): 36.
[16]
Luo X, Sawadogo M. Mol. Cell. Biol., 1996, 16(4): 1367.
[17]
Cheung E, Mayr P, Coda-Zabetta F, Woodman P G, Boam D S W. Biochem. J., 1999, 344(1): 145.
[18]
Sayasith K, Bouchard N, Sawadogo M, Lussier J G, Sirois J. J. Biol. Chem., 2004, 279(8): 6327.
[19]
Sirito M, Lin Q, Maity T, Sawadogo M. Nucleic Acids Res., 1994, 22(3): 427.
[20]
Guo Y X, Li T S, Li Q W, Pang Y, Su P. Dev. Genes Evol., 2020, 230(5/6): 347.
[21]
Shieh B H, Sparkes R S, Gaynor R B, Lusis A J. Genomics, 1993, 16(1): 266.
[22]
Jacox E, Gotea V, Ovcharenko I, Elnitski L. PLoS One, 2010, 5(8): e12274.
[23]
Martina J A, Diab H I, Li H Q, Puertollano R. Cell. Mol. Life Sci., 2014, 71(13): 2483.
[24]
Sardiello M, Palmieri M, di Ronza A, Medina D L, Valenza M, Gennarino V A, Di Malta C, Donaudy F, Embrione V, Polishchuk R S, Banfi S, Parenti G, Cattaneo E, Ballabio A. Science, 2009, 325(5939): 473.
[25]
Zoncu R, Perera R M. Trends Cancer, 2023, 9(10): 817.
[26]
Yasumoto K, Yokoyama K, Shibata K, Tomita Y, Shibahara S. Mol. Cell. Biol., 1994, 14(12): 8058.
[27]
Takemoto C M, Yoon Y J, Fisher D E. J. Biol. Chem., 2002, 277(33): 30244.
[28]
Mansueto G, Armani A, Viscomi C, D’Orsi L, De Cegli R, Polishchuk E V, Lamperti C, Di Meo I, Romanello V, Marchet S, Saha P K, Zong H H, Blaauw B, Solagna F, Tezze C, Grumati P, Bonaldo P, Pessin J E, Zeviani M, Sandri M, Ballabio A. Cell Metab., 2017, 25(1): 182.
[29]
Takla M, Keshri S, Rubinsztein D C. EMBO Rep., 2023, 24(11): e57574.
[30]
Pastore N, Vainshtein A, Klisch T J, Armani A, Huynh T, Herz N J, Polishchuk E V, Sandri M, Ballabio A. EMBO Mol. Med., 2017, 9(5): 605.
[31]
Markby G R, Sakamoto K. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2020, 319(4): E763.
[32]
Zhu X X, Wu Y, Li Y F, Zhou X, Shapiro V, Sun J, Boothby M R, Zeng H. J. Immunol., 2025, 214(Supplement_1): vkaf283.055.
[33]
Iwasaki H, Naka A, Iida K T, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Ishii K A, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Yamada N, Shimano H. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2012, 302(7): E896.
[34]
Pan J L, Li X P, Zhang Q P, Li J R, Zhang D Y, Ni X Y, Li P C, Li T S, Wang H, Chi Y. Dev. Comp. Immunol., 2025, 172: 105480.
[35]
Rehli M, Lichanska A, Cassady A I, Ostrowski M C. J. Immunol., 1999, 162(3): 1559.
[36]
Corre S, Galibert M D. Pigment. Cell Res., 2005, 18(5): 337.
[37]
Yamanaka T, Tosaki A, Kurosawa M, Shimogori T, Hattori N, Nukina N. FEBS J., 2016, 283(6): 1077.
[38]
Halle J P, Stelzer G, Goppelt A, Meisterernst M. J. Biol. Chem., 1995, 270(36): 21307.
[39]
Workman J L, Roeder R G, Kingston R E. EMBO J., 1990, 9(4): 1299.
[40]
Huang C, Xia M Y, Qiao H, Liu Z Z, Lin Y Q, Sun H Y, Yu B, Fang P F, Wang J. J. Biol. Chem., 2023, 299(10): 105240.
[41]
Vallet V S, Henrion A A, Bucchini D, Casado M, Raymondjean M, Kahn A, Vaulont S. J. Biol. Chem., 1997, 272(35): 21944.
[42]
Vallet V S, Casado M, Henrion A A, Bucchini D, Raymondjean M, Kahn A, Vaulont S. J. Biol. Chem., 1998, 273(32): 20175.
[43]
Wang Y H, Viscarra J, Kim S J, Sul H S. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2015, 16(11): 678.
[44]
Giannola D M, Shlomchik W D, Jegathesan M, Liebowitz D, Abrams C S, Kadesch T, Dancis A, Emerson S G. J. Exp. Med., 2000, 192(10): 1479.
[45]
Corre S, Primot A, Baron Y, Le Seyec J, Goding C, Galibert M D. J. Biol. Chem., 2009, 284(28): 18851.
[46]
Ratajewski M, Walczak-Drzewiecka A, Sa?kowska A, Dastych J. J. Immunol., 2012, 189(6): 3034.
[47]
Cogswell J P, Godlevski M M, Bonham M, Bisi J, Babiss L. Mol. Cell. Biol., 1995, 15(5): 2782.
[48]
Kiermaier A, Gawn J M, Desbarats L, Saffrich R, Ansorge W, Farrell P J, Eilers M, Packham G. Oncogene, 1999, 18(51): 7200.
[49]
Carey H A, Ostrowski M C, Sharma S M. Pigment. Cell Melanoma Res., 2013, 26(2): 158.
[50]
Garraway L A, Widlund H R, Rubin M A, Getz G, Berger A J, Ramaswamy S, Beroukhim R, Milner D A, Granter S R, Du J Y, Lee C, Wagner S N, Li C, Golub T R, Rimm D L, Meyerson M L, Fisher D E, Sellers W R. Nature, 2005, 436(7047): 117.
[51]
Levy C, Khaled M, Fisher D E. Trends Mol. Med., 2006, 12(9): 406.
[52]
Tsuda M, Davis I J, Argani P, Shukla N, McGill G G, Nagai M, Saito T, Lae? M, Fisher D E, Ladanyi M. Cancer Res., 2007, 67(3): 919.
[53]
Prakasam G, Mishra A, Christie A, Miyata J, Carrillo D, Tcheuyap V T, Ye H, Do Q N, Wang Y G, Reig Torras O, Butti R, Zhong H, Gagan J, Jones K B, Carroll T J, Modrusan Z, Durinck S, Requena-Komuro M C, Williams N S, Pedrosa I, Wang T, Rakheja D, Kapur P, Brugarolas J. J. Clin. Investig., 2024, 134(7): e170559.
[54]
Fang R, Wang X T, Xia Q Y, Zhao M, Zhang H, Wang X, Ye S B, Cheng K, Liang Y, Cheng Y, Gu Y Y, Rao Q. Oncogene, 2021, 40(18): 3303.
[55]
Seoud M, Ray M, Yassmin H, Rawia M, Amira F, El Jamali F. Int. J. Surg. Case Rep., 2024, 124: 110390.
[56]
Astanina E, Bussolino F, Doronzo G. Mol. Oncol., 2021, 15(2): 327.
[57]
Tan Y W, Chen Y J, Du M G, Peng Z Q, Xie P. Cell. Signal., 2019, 53: 49.
[58]
Chen M J, Li X N, Du B L, Chen S, Li Y M. Biochem. Pharmacol., 2022, 205: 115255.
[59]
Chen B L, Zhao Y Y, Xu S J, Jiang F, Nie Y W, Tang A L, Zhou Q. Ann. Hematol., 2024, 103(2): 533.
[60]
Peng J Y, Cai D K, Zeng R L, Zhang C Y, Li G C, Chen S F, Yuan X Q, Peng L. Adv. Sci., 2022, 10(1): e2204711.
[61]
Wang Y, Zhao Y X, Zhang X W, Jiang Y Z, Ma W, Zhang L, Dong W. Front. Mol. Biosci., 2022, 9: 758968.
[62]
Hu T Y, Liu C H, Lei M, Zeng Q M, Li L, Tang H, Zhang N N. Signal Transduct. Target. Ther., 2024, 9: 268.
[63]
Pajukanta P, Lilja H E, Sinsheimer J S, Cantor R M, Lusis A J, Gentile M, Duan X J, Soro-Paavonen A, Naukkarinen J, Saarela J, Laakso M, Ehnholm C, Taskinen M R, Peltonen L. Nat. Genet., 2004, 36(4): 371.
[64]
Naukkarinen J, Gentile M, Soro-Paavonen A, Saarela J, Koistinen H A, Pajukanta P, Taskinen M R, Peltonen L. Hum. Mol. Genet., 2005, 14(17): 2595.
[65]
Prieur X, Huby T, Coste H, Schaap F G, Chapman M J, Rodríguez J C. J. Biol. Chem., 2005, 280(30): 27533.
[66]
Murthy S, Karkossa I, Schmidt C, Hoffmann A, Hagemann T, Rothe K, Seifert O, Anderegg U, von Bergen M, Schubert K, Rossol M. Cell Death Dis., 2022, 13: 53.
[67]
Calabrese C, Nolte H, Pitman M R, Ganesan R, Lampe P, Laboy R, Ripa R, Fischer J, Polara R, Panda S K, Chipurupalli S, Gutierrez S, Thomas D, Pitson S M, Antebi A, Robinson N. EMBO Rep., 2024, 25(2): 704.
[68]
Yue Y, Yin W W, Yang Q, Ren J, Tan L Y, Wang J J, Liu J, Lu Q Y, Ding H D, Zhan W C, Hao L, Wang M. Infect. Immun., 2020, 88(12): 00498.
[69]
Irazoqui J E. Trends Immunol., 2020, 41(2): 157.
[70]
Wang X T, Xie Y Q, Chen G J, Lu Y P, Wang D, Zhu L. J. Neuroinflammation, 2023, 20: 240.
[71]
Yang J, Zhang W, Zhang S G, Iyaswamy A, Sun J C, Wang J G, Yang C B. Aging Dis., 2023, 14(3): 652.
[72]
Kim H, Na J, Ryu H G, Lee E, Park H, Park H, Nam Y, Jeong G H, Pyo I H, Choi J H, Nah J, Jang S M, Song J H, Cho S J, Kim S. NPJ Parkinsons Dis., 2025, 11: 323.
[73]
Sirito M, Lin Q, Deng J M, Behringer R R, Sawadogo M. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1998, 95(7): 3758.
[74]
Faisal I, Cisneros-Montalvo S, Hamer G, Tuominen M M, Laurila P P, Tumiati M, Jauhiainen M, Kotaja N, Toppari J, M?kel? J A, Kauppi L. Endocrinology, 2019, 160(5): 1119.
[75]
Zhang Y, He X J, Song B, Ye L, Xie X S, Ruan J, Zhou F S, Zuo X B, Cao Y X, Du W D. J. Assist. Reprod. Genet., 2015, 32(1): 95.
[76]
Ferré-D’Amaré A R, Pognonec P, Roeder R G, Burley S K. EMBO J., 1994, 13(1): 180.
[77]
Pogenberg V, Consani-Textor L, Wilmanns M. Acta Crystallogr. Sect. A Found. Adv., 2014, 70: C1404.
[78]
Steingrímsson E, Tessarollo L, Pathak B, Hou L, Arnheiter H, Copeland N G, Jenkins N A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2002, 99(7): 4477.
[79]
Nezich C L, Wang C X, Fogel A I, Youle R J. J. Cell Biol., 2015, 210(3): 435.
[80]
Puertollano R, Ferguson S M, Brugarolas J, Ballabio A. EMBO J., 2018, 37(11): EMBJ201798804.
[81]
Brown A D, Lynch K, Langelaan D N. Sci. Rep., 2023, 13: 16094.
[82]
Yang G, Li P F, Liu Z Z, Wu S Q, Zhuang C, Qiao H, Zheng L, Fang P F, Lei C H, Wang J. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2021, 569: 41.
[83]
Pogenberg V, ?gmundsdóttir M H, Bergsteinsdóttir K, Schepsky A, Phung B, Deineko V, Milewski M, Steingrímsson E, Wilmanns M. Genes Dev., 2012, 26(23): 2647.
[84]
Castelletti D, Hinrichs J, Maloj?i? G, Ji F, Desplat A, Reimer B, Henry C, Porter K A, Mermet-Meillon F, Wartmann M, Wirth E, Delmas C, Fernández C, Mayer P H O, Schmiedeberg N, Plattner S, Brun J, Kl?usler S, Kurmann J, Yan K, Fuller J, Schaeffer F, Maddalo D, Altorfer M, Piperidou N, Pautrieux N, Baysang F, Kaufmann M, Cobos-Correa A, Wilcken R, Renatus M, Vulpetti A, Jahnke W. Nat. Commun., 2026, 17: 594.
[85]
Muhle-Goll C, Gibson T, Schuck P, Schubert D, Nalis D, Nilges M, Pastore A. Biochemistry, 1994, 33(37): 11296.
[86]
Liu Z Z, Chen K G, Dai J, Xu P, Sun W, Liu W L, Zhao Z X, Bennett S P, Li P F, Ma T C, Lin Y Q, Kawakami A, Yu J, Wang F, Wang C X, Li M, Chase P, Hodder P, Spicer T P, Scampavia L, Cao C Y, Pan L F, Dong J J, Chen Y, Yu B, Guo M, Fang P F, Fisher D E, Wang J. Cell Res., 2023, 33(1): 55.
[87]
Pogenberg V, Ballesteros-álvarez J, Schober R, Sigvaldadóttir I, Obarska-Kosinska A, Milewski M, Schindl R, ?gmundsdóttir M H, Steingrímsson E, Wilmanns M. Nucleic Acids Res., 2020, 48(2): 934.
[88]
Beckmann H, Kadesch T. Genes Dev., 1991, 5(6): 1057.
[89]
Harper S E, Qiu Y, Sharp P A. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 1996, 93(16): 8536.
[90]
Lamber E P, Wilmanns M, Svergun D I. Biophys. J., 2008, 94(1): 193.
[91]
Slade L, Pulinilkunnil T. Mol. Cancer Res., 2017, 15(12): 1637.
[92]
Kim S, Song H S, Yu J, Kim Y M. Mol. Cells, 2021, 44(5): 342.
[93]
Yang M, Liu E, Tang L, Lei Y Y, Sun X M, Hu J X, Dong H, Yang S M, Gao M F, Tang B. Cell Commun. Signal., 2018, 16: 31.
[94]
Perera R M, Di Malta C, Ballabio A. Annu. Rev. Cancer Biol., 2019, 3: 203.
[95]
Creamer T P. Cell Commun. Signal., 2020, 18: 137.
[96]
Tsigelny I F, Kouznetsova V L, Pingle S C, Kesari S. Curr. Med. Chem., 2014, 21(28): 3227.
[97]
Lin Y Q, Shi Q Q, Yang G, Shi F C, Zhou Y, Wang T T, Xu P, Li P F, Liu Z Z, Sun H Y, Zhao Z X, Ding K, Wang Z, Feng H Z, Yu B, Fang P F, Wang J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2023, 120(7): e2213670120.
[98]
Estrada C, Mirabal-Ortega L, Méry L, Dingli F, Besse L, Messaoudi C, Loew D, Pouponnot C, Bertolotto C, Eychène A, Druillennec S. Commun. Biol., 2022, 5: 101.
[99]
Gouda M A, Subbiah V. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book, 2023, 43: e404770.
[100]
Dar M S, Shahid N, Waqas A, Baig Y A, Khan A W. Health Sci. Rep., 2024, 7: e1841.
[101]
Zhong J H, Yu X H, Zhong Y M, Tan L Y, Yang F Y, Xu J L, Wu J L, Lin Z M. Exp. Neurol., 2025, 383: 115033.
[102]
Shen W Z, Yang H M, Chen Y H, Bi S Y, Liu Z Z, Luo K, Wang Z, Wang J, Ding K. Eur. J. Med. Chem., 2026, 302: 118367.
[103]
Chen M, Liu G W, Fang Z Y, Gao W W, Song Y X, Lei L, Du X L, Li X W. Autophagy, 2025, 21(6): 1316.
[104]
Guerra M V, Castro J, Moreno A, Balboa E, Marugan J J, Alvarez A R, Zanlungo S. Antioxidants, 2025, 14(5): 611.
[105]
Awoonor-Williams E, Dickson C J, Furet P, Golosov A A, Hornak V. J. Chem. Inf. Model., 2023, 63(8): 2520.
[106]
Henley M J, Koehler A N. Nat. Rev. Drug Discov., 2021, 20(9): 669.
[107]
Lin Y Q, Yu B, Fang P F, Wang J. Autophagy, 2024, 20(4): 923.
[108]
Yang H M, Bi S Y, Yu B, Fang P F, Wang J. Acta Chim. Sin., 2025, 83(7): 725.
 
(杨翰明, 毕舒杨, 俞飚, 房鹏飞, 王婧. 化学学报, 2025, 83(7): 725.)
[109]
Carotenuto P, Romano A, Barbato A, Quadrano P, Brillante S, Volpe M, Ferrante L, Tammaro R, Morleo M, De Cegli R, Iuliano A, Testa M, Andreone F, Ciliberto G, Clery E, Troncone G, Palma G, Arra C, Barbieri A, Capone M, Madonna G, Ascierto P A, Lanfrancone L, Indrieri A, Franco B. Cell Rep., 2022, 41(6): 111601.
[110]
Wellbrock C, Arozarena I. Pigment. Cell Melanoma Res., 2015, 28(4): 390.
[111]
Amaravadi R K, Kimmelman A C, Debnath J. Cancer Discov., 2019, 9(9): 1167.
[112]
Galluzzi L, Bravo-San Pedro J M, Levine B, Green D R, Kroemer G. Nat. Rev. Drug Discov., 2017, 16(7): 487.
[113]
Whitmarsh-Everiss T, Laraia L. Nat. Chem. Biol., 2021, 17(6): 653.
[114]
Galluzzi L, Green D R. Cell, 2019, 177(7): 1682.
[115]
Settembre C, Di Malta C, Polito V A, Arencibia M G, Vetrini F, Erdin S, Erdin S U, Huynh T, Medina D, Colella P, Sardiello M, Rubinsztein D C, Ballabio A. Science, 2011, 332(6036): 1429.
[116]
Cuervo A M. Science, 2011, 332(6036): 1392.
[117]
Zhang L J, Li Z J, Zhang L, Qin Y, Yu D K. Biochem. Pharmacol., 2023, 215: 115698.
[118]
Liguoro D, Frigerio R, Ortolano A, Sacconi A, Acunzo M, Romano G, Nigita G, Bellei B, Madonna G, Capone M, Ascierto P A, Mancini R, Ciliberto G, Fattore L. Cell Death Dis., 2024, 15(3): 208.
[119]
Alhassan H H, Janiyani K, Surti M, Adnan M, Patel M. Front. Pharmacol., 2025, 16: 1693805.
[120]
Turkistani A, Al-kuraishy H M, Al-Gareeb A I, Albuhadily A K, Alexiou A, Papadakis M, Elfiky M M, Saad H M, Batiha G E. Mol. Neurobiol., 2024, 61(9): 7092.
[121]
Kim J, Yu Y S, Choi Y, Lee D H, Han S, Kwon J, Noda T, Ikawa M, Kim D, Kim H, Ballabio A, Kim K I, Baek S H. Nat. Commun., 2024, 15: 8334.
[122]
Kim J, Yu Y S, Kim K I, Baek S H. Autophagy, 2025, 21(6): 1379.
[123]
Fang S H, Wan X, Zou X Y, Sun S, Hao X R, Liang C C, Zhang Z M, Zhang F N, Sun B, Li H L, Yu B. Cell Death Dis., 2021, 12: 88.
[124]
Krishan S, Sahni S, Richardson D R. Biochim. Biophys. Acta BBA Mol. Basis Dis., 2020, 1866(12): 165970.
[125]
Lee H J, Shin D H, Song J S, Park J Y, Kim S Y, Hwang C S, Na J Y, Lee J H, Kim J Y, Park S W, Sol M Y. Am. J. Pathol., 2021, 191(11): 1999.
[126]
Che X Y, Qi X C, Xu Y K, Wang Q F, Wu G Z. Oxid. Med. Cell. Longev., 2021, 2021: 6613151.
[127]
Ou M T, Cho H Y, Fu J, Thein T Z, Wang W J, Swenson S D, Minea R O, Stathopoulos A, Sch?nthal A H, Hofman F M, Tang L L, Chen T C. Autophagy, 2023, 19(12): 3169.
[128]
Zhang C, Duan Y, Xia M, Dong Y, Chen Y, Zheng L, Chai S, Zhang Q, Wei Z, Liu N, Wang J, Sun C, Tang Z, Cheng X, Wu J, Wang G, Zheng F, Laurence A, Li B, Yang X P. Clin. Cancer Res., 2019, 25(22): 6827.
[129]
Li Y, Song J, Zhou P, Zhou J, Xie S B. J. Med. Chem., 2022, 65(15): 10183.
[130]
Zhuang J J, Liu Q, Wu D L, Tie L. Acta Pharmacol. Sin., 2022, 43(10): 2474.
[131]
Jung H, Lee Y. Cancers (Basel), 2025, 17(11): 1871.
[132]
Sha Y B, Rao L, Settembre C, Ballabio A, Eissa N T. EMBO J., 2017, 36(17): 2544.
[133]
Tan A, Prasad R, Lee C, Jho E H. Cell Death Differ., 2022, 29(8): 1433.
[134]
Wei S, Testa J R, Argani P. Histol. Histopathol., 2022, 37(4): 311.
[135]
Liu X, Wang Z Z, Meng S, Zang F L, Zhang H L, Wang J, Chen Y Z. Int. J. Biol. Markers, 2023, 38(3/4): 243.
[136]
Chen C, Xie Z, Ao D, Chen Y, Liu L, Li C. Sci. Rep., 2025, 15(1): 20356.
[137]
Wang T, Hu Q S, Li B R, Fan G X, Jing D S, Xu J F, Hu Y H, Dang Q, Ji S R, Zhou C J, Zhuo Q F, Xu X W, Qin Y, Yu X J, Li Z. Cell Prolif., 2024, 57(11): e13694.
[138]
Nardone C, Palanski B A, Scott D C, Timms R T, Barber K W, Gu X, Mao A Y, Leng Y M, Watson E V, Schulman B A, Cole P A, Elledge S J. Mol. Cell, 2023, 83(1): 57.
[139]
Yang S, Ting C Y, Lilly M A. Mol. Cell, 2024, 84(4): 727.
[140]
Wang X M, Jing J. MedComm, 2025, 6(9): e70346.
[141]
Nair R V, Krupa S. Asian J. Pharm. Clin. Res., 2024: 8.

基金资助

中国科学院战略性先导科技专项(XDB1040000)

国家自然科学基金项目(22322706)

国家自然科学基金项目(22277134)

国家自然科学基金项目(82441039)

PDF (8400KB)

85

访问

0

被引

详细
导航
相关文章

/

〈 〉

地址：北京中关村北四环西路33号
邮编：100190
电话：010-82627757
传真：010-82627757
E-mail：progchem@mail.las.ac.cn
网址：http://www.progchem.ac.cn
  • 扫一扫，关注本刊公众号
    • 　
    版权所有：《化学进展》编辑部