大气中有机污染物在肺部吸收屏障的界面过程与跨膜转运机制

钟来进; 阮挺; 江桂斌

doi:10.7536/PC20260118

化学进展 ›› 2026, Vol. 38 ›› Issue (8) :1428-1439 DOI: 10.7536/PC20260118

综述与评论

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大气中有机污染物在肺部吸收屏障的界面过程与跨膜转运机制

钟来进 ¹ ,
阮挺 ²^,^* ,
江桂斌 ¹^,²

作者信息 +

Interfacial Process and Transmembrane Transport Mechanism of Atmospheric Organic Pollutants Across the Pulmonary Air-Blood Barrier

Laijin Zhong ¹ ,
Ting Ruan ²^,^* ,
Guibin Jiang ¹^,²

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摘要

肺部吸收屏障是大气有机污染物进入体内的首要生物屏障，其通透性决定了污染物能否跨越呼吸道界面进入人体内循环，从而影响其体内分布及潜在毒性作用。因此，系统理解有机污染物在肺部界面的跨膜行为与影响因素，对建立准确的暴露-效应链条具有关键意义。本综述从呼吸系统的功能性防御结构出发，总结其跨越肺部吸收屏障的有效途径与限制条件，梳理相关实验与模拟方法，并讨论其在健康风险评估中的应用，为后续精细化污染物健康效应研究提供理论基础与方法支持。

Abstract

The pulmonary absorption barrier serves as the primary and most critical biological interface for inhaled organic pollutants， governing their ability to cross the respiratory epithelium and enter systemic circulation， thereby influencing internal exposure， tissue distribution， and toxic outcomes. This review examines the mechanisms governing pollutant translocation across the lung barrier， integrates experimental and computational approaches for assessing pulmonary permeability， and highlights their relevance for advancing inhalation exposure assessment and health risk evaluation.

Contents

1 Introduction

2 Coordinated defense mechanisms in the lung

2.1 Natural respiratory tract barrier

2.2 Mucociliary clearance

2.3 Pulmonary air-blood barrier

3 Potential routines to across pulmonary air-blood barrier for inhaled organic pollutants

3.1 Physicochemical properties and passive diffusion

3.2 Structural similarity and transporter-mediated uptake

3.3 Inflammation-associated disruption of the pulmonary barrier

3.4 Atmospheric chemistry and microbial transformation

3.5 Particle-assisted translocation

4 Evaluation of lung absorption for inhaled organic pollutants

4.1 In-vitro lung epithelial cell monolayer-based methods

4.2 Ex‑vivo isolated perfused lung model

4.3 In‑vivo whole animal-based methods

4.4 Lung‑on‑a‑chip model

4.5 Stem cell engineering

4.6 In silico prediction

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

肺部吸收屏障 / 暴露组学 / 大气污染 / 有机污染物 / 吸入生物有效性

Key words

pulmonary air-blood barrier / exposome / air pollution / organic pollutants / inhalation bioavailability

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钟来进, 阮挺, 江桂斌. 大气中有机污染物在肺部吸收屏障的界面过程与跨膜转运机制[J]. 化学进展, 2026, 38(8): 1428-1439 DOI:10.7536/PC20260118

Laijin Zhong, Ting Ruan, Guibin Jiang. Interfacial Process and Transmembrane Transport Mechanism of Atmospheric Organic Pollutants Across the Pulmonary Air-Blood Barrier[J]. Progress in Chemistry, 2026, 38(8): 1428-1439 DOI:10.7536/PC20260118

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1 引言

暴露组学（Exposome）旨在系统刻画个体在生命历程中所经历的全部环境暴露及生物学响应，为解析环境因素与健康结局之间的因果联系提供整体性框架^[1-3]。在众多外源暴露途径中，吸入暴露因直接作用于呼吸系统、暴露频率高且污染物组成复杂而尤为重要。据世界卫生组织（World Health Organization， WHO）最新报道（2024年）^[4]，空气污染已成为非传染性疾病（如心血管疾病、癌症、呼吸道疾病等）的第二大风险因素，是全球公共卫生面临的重大挑战之一。大气中有机污染物种类繁多，包括多环芳烃、有机磷阻燃剂、增塑剂及其转化产物等，这些化合物在理化性质、毒性特征及体内行为方面差异巨大^[5-6]。高分辨质谱等非靶向分析技术的发展，使得对吸入暴露中复杂有机小分子的系统检测成为可能，但如何将外环境中检测到的化学特征与体内实际暴露水平及健康效应准确关联，仍是暴露组学研究面临的核心挑战。

在吸入暴露情境下，肺部并非单纯的被动暴露界面，而是具有高度选择性的生物学屏障，决定着外源有机污染物能否以及以何种方式进入体内循环并作用于远端靶器官。成功抵达深肺区域的有机污染物可能因为渗透性差而长时间滞留，并造成肺损伤。体外细胞实验结果显示，常见的大气有机污染物如多环芳烃类等会引发肺部炎症、产生基因毒性^[7-8]。一项来自中国宣威县和抚远县的流行病学调查通过回访1015位女性肺癌患者和485位普通女性，调查人群的家庭环境空气状况，发现家庭环境空气中多环芳烃的暴露会显著增加女性的肺癌风险，其中25种多环芳烃与肺癌关联的比值比（Odds ratios， OR）为2.25（95% CI： 1.67， 2.85），5-甲基屈与肺癌显著相关，比值比高达5.42（95% CI： 0.94， 37.5），高致癌性的苯并[a]芘与肺癌之间没有关联，比值比为0.99（95% CI： 0.23， 4）^[9]。

高渗透性的有机污染物会被吸收进入人体的内循环，引发暴露风险。一项流行病学调查通过回顾1508位乳腺癌患者和1556位普通人群的历史调查结果与当地交通排放状况，发现汽车尾气排放产生的多环芳烃类化合物（以苯并[a]芘为标志物）与素食摄入量低的女性人群患乳腺癌的风险有关联（OR： 1.46， 95% CI： 0.89， 2.4）^[10-11]。最新的一项流行病学调查通过监测424人次的人群血液样本、呼吸样本以及居住环境中大气样本，发现呼吸系统炎症与多环芳烃类化合物挥发性有关，其与挥发性低的多环芳烃类化合物关联度更高，而与挥发性较高的多环芳烃类化合物关联小；循环系统的炎症则与之相反，与挥发性较高的多环芳烃类化合物关联度更高^[12]。对于肺部吸收屏障而言，高渗透性是指容易穿透气血屏障进入人体内循环的特性，该研究指出，高挥发性的多环芳烃与循环系统炎症关联度更高，可能是因为它们分子量更小，从而更容易穿过气血屏障，表现为高渗透性。

以上流行病学调查的数据均显示：环境空气中可被检测到的有机污染物并不等同于实际进入体内并参与内暴露组学信号构成的化合物集合（图1）。肺泡-毛细血管构成的肺部吸收屏障通过上皮细胞紧密连接、细胞膜转运特性、局部代谢能力及免疫调控等多重机制，对吸入化合物实施筛选和调控^[13-15]。忽略肺部吸收屏障的调控作用，可能导致对吸入暴露强度、关键暴露组分及其健康风险的系统性误判。从暴露组学角度看，肺部吸收屏障是连接外暴露与内暴露、环境化学信息与生物学响应之间的关键转换节点，其功能特征直接影响暴露信号的传递效率和生物有效性。

在此背景下，本综述旨在系统构建屏障导向的有机污染物吸入暴露分析框架，重点聚焦肺部吸收屏障在暴露组学研究中的核心作用，包括以下3个维度：第一，系统梳理呼吸系统针对外源性有机污染物的结构性与功能性防御机制，阐明肺部吸收屏障的生物学基础；第二，解析有机污染物潜在的跨屏障途径，包括理化与生物学路径，探讨影响其内暴露形成的关键因素；第三，总结并评述当前用于研究肺屏障-污染物相互作用的实验模型与预测方法。通过整合环境化学、肺部生理学与暴露组学证据，本文力图阐明有机污染物在肺界面的动态调控过程，并深入探讨其对内暴露构成和健康效应评估的影响，为推动吸入暴露研究从外暴露表征向内暴露通量解析的精细化转变提供方法学支撑。

2 肺部的协同防御机制

为了应对环境中复杂的外源物质暴露，肺部进化形成了一套高度协同的多层次防御体系（图2a），在维持高效气体交换的同时，降低潜在有害物质进入体内的风险。这些防御机制沿呼吸道不同区域分级分布、协同作用，涵盖结构性阻隔、动力学清除以及吸收屏障调控等多种途径。

2.1 天然的呼吸道屏障

气道屏障是肺部抵御外源物质的第一道防线，其核心功能在于依托不同气道区段的组织结构特征与上皮屏障的协同作用，对吸入物进行分级过滤与物理阻隔^[13]。鼻腔、气管及支气管构成的传导气道具有复杂的空间结构，气流在其中形成湍流，有利于较大颗粒物在早期即发生沉积。鼻毛、黏液覆盖的鼻黏膜以及不断分支的气道结构显著降低了外源物质到达远端肺泡区的概率，最终到达肺泡区域的颗粒物以大气细颗粒物为主（PM_2.5：空气动力学尺寸小于2.5 μm的颗粒物总称），结果见图2b。此外，气管和支气管上皮主要由假复层纤毛柱状上皮细胞构成，细胞之间通过紧密连接维持屏障完整性，有效限制外源物质经细胞旁途径的非选择性渗透。

2.2 黏液纤毛清除

对于已经沉积于气道表面的外源物质，呼吸系统依赖纤毛蠕动所驱动的黏液-纤毛清除机制实现高效移除，其核心策略在于缩短外源物质在肺内的滞留时间^[16]。气道上皮表面的黏液层可迅速捕获颗粒物和可溶性化学物质，在纤毛协调摆动的推动下，黏液携带外源物质沿气道由远端向近端移动，最终到达咽部并被咳出或吞咽进入消化系统。这一过程通常在数小时内完成，是限制外源物质持续刺激肺组织的重要非吸收性清除途径。

2.3 肺部吸收屏障

肺泡区是气体交换的主要场所，同时也是外源小分子化合物进入体内的关键界面。从结构层面看，肺部吸收屏障由肺泡上皮细胞、连续的基底膜以及毛细血管内皮细胞共同构成，形成高度薄化却连续完整的肺泡-毛细血管界面。肺泡上皮约95%由Ⅰ型肺泡上皮细胞覆盖，其扁平结构有利于气体快速扩散，但细胞间通过紧密连接维持低通透性，从而有效限制亲水性或极性小分子经细胞间隙的非选择性通过^[14]。尽管肺泡屏障整体厚度仅为微米级，但上皮细胞膜的脂质组成、紧密连接蛋白的表达以及基底膜的连续性共同构成了对外源小分子化合物的重要扩散阻力。

在功能层面，肺部吸收屏障通过一系列主动调控机制，对外源小分子化合物的跨屏障转运进行精细控制^[17]。肺泡上皮细胞表达多种膜转运蛋白，包括外排转运体和摄取转运体，其共同作用可限制外源小分子在细胞内的累积，并降低其向基底侧转运的效率。此外，肺组织中存在多种代谢酶体系，可对外源小分子化合物进行局部生物转化，通过代谢失活或极性增强，降低外源小分子穿越上皮并进入血液循环的可能性。肺泡表面活性物质亦可通过影响小分子在肺泡液相中的溶解与分配行为，间接调控其跨膜扩散速率。

总体而言，肺部吸收屏障并非单一的被动扩散界面，而是一个集特化的结构特征与功能性调控于一体的精密调节系统。通过紧密连接和膜结构限制被动扩散，并借助转运蛋白、代谢过程及界面微环境调控跨屏障转运，肺部在维持高效气体交换的同时，有效降低了外源小分子化合物的系统暴露风险。该屏障在环境小分子污染物毒性效应研究以及健康风险评估中具有核心意义。

3 有机污染物跨过肺部吸收屏障的策略

为阐明吸入暴露条件下有机污染物进入人体的主要途径及其跨越肺部吸收屏障实现体内转运的机制，本小节从分子尺度、细胞过程及颗粒物相互作用等多个层面，系统梳理有机污染物跨肺部吸收屏障的潜在策略，为理解其吸入暴露后的体内命运及健康风险提供机制基础。

3.1 理化性质与被动扩散

小分子化合物穿过生物屏障最基本方式是被动扩散，其扩散能力可用Fick定律描述^[18]（图3a），其转运效率主要由分子的理化性质所决定。基于吸入药物的研究结果显示，小分子化合物穿透肺部屏障的能力与疏水性、分子量及电离状态有关^[17]；分子量较小（<300 Da）且具有中等疏水性的化合物更容易通过肺泡上皮细胞，正辛醇-水分配系数（logP）为1~3的化合物表现出较高穿透能力；相比之下，高度亲水的化合物虽具有更高的生物可给性，但难以有效进入磷脂双分子层结构的细胞膜，导致跨膜扩散效率显著降低。此外，电离状态对肺部吸收具有重要调控作用，其通过调控分子在水相与脂质膜之间的分配行为，决定被动跨膜扩散能力。正常肺部生理溶液呈近中性（pH = 7.15~7.40）^[19]，在该条件下，弱酸或弱碱性化合物主要以非电离形式存在，这种状态下更易穿透肺泡上皮；而带永久电荷或高度极性的化合物（如季铵盐类化合物）通常表现出极低的跨上皮通透性。

3.2 结构相似性与转运体介导的跨屏障路径

除被动扩散外，一些特殊结构的小分子化合物可利用肺上皮细胞表达的多种转运体实现跨屏障转运，结果见图3b。药物小分子的肺部吸收实验表明，这些化合物通常具有以下分子特征^[17,20]：其一，分子量相对较小（一般小于500 Da），并具有一定极性或可电离官能团，从而在被动脂质膜扩散受限的情况下，可能借助转运体途径实现跨细胞转运；其二，这类化合物在电荷分布和官能团类型上与内源性底物或药物分子具有一定结构相似性，例如含有羧基、胺基或肽键结构的化合物更可能与有机阴离子转运体（OATs）、有机阳离子转运体（OCTs）或肽转运体（如PEPT类）发生相互作用；其三，处于电离状态下的弱酸或弱碱性化合物，可能被特定载体识别并介导摄取，从而在一定条件下参与跨肺部吸收屏障的转运过程，如尼古丁（pK_a ≈ 8.0），可通过OCTs摄取途径进入肺部上皮细胞^[21]。这表明，具有类似结构的有机污染物很可能搭载基于转运体的主动运输途径跨过肺部吸收屏障。

3.3 炎症对肺部屏障通透性的调节作用

炎症状态下肺部吸收屏障通透性升高，有机污染物可利用这种状态，跨越肺部吸收屏障，从而增加其系统暴露风险，如图3c所示。已有研究表明，大气细颗粒物（PM_2.5）暴露可在呼吸道和肺泡上皮细胞中诱导氧化应激和炎症反应，表现为活性氧水平升高以及促炎症因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-8）表达显著增强^[22]；多环芳烃等有机组分可通过激活磷脂酶A₂及钙离子依赖信号通路，扰乱肺泡Ⅱ型上皮细胞的脂质代谢，促进溶血磷脂酰胆碱等的生成，这种脂质代谢物会诱导或加剧炎症^[23]。这种炎症微环境会直接削弱肺部吸收屏障的结构与功能^[24]，一方面通过破坏气道和肺泡上皮紧密连接蛋白（如ZO-1、claudin-1和occludin）的表达与空间分布，增强旁细胞通路的通透性；另一方面，炎症状态下代谢酶和转运蛋白表达的改变，也可能间接促进有机污染物的细胞内摄取和跨细胞转运。

3.4 大气化学与微生物转化对跨屏障的影响

大气化学过程以及颗粒物中微生物介导的转化可改变有机污染物的分子结构、理化性质及毒性特征（图3d）。在大气传输过程中，复杂的大气化学反应（如羟基自由基引发的光化学反应）驱动有机污染物在结构上的转化，生成含氧官能团增加或结构发生取代的衍生物^[25-26]；与此同时，PM_2.5负载的细菌和真菌等微生物可通过酶促反应介导有机污染物的生物转化，引入羟基化、环氧化或开环等^[27]结构修饰。这些大气化学与微生物转化过程伴随分子极性、疏水性和电离特征的改变，可表现出更高的反应活性，从而显著区别于原化合物的环境行为和生物相互作用方式，这些改变可能通过多种途径影响有机污染物穿过肺部吸收屏障的能力。转化后的产物也可能具有更高的毒性。研究发现新鲜萘衍生二次有机气溶胶（NSOA）通过半胱氨酸反应通路对肺上皮细胞毒性明显高于萘本身，形成的短寿命的萘醌及羟基化萘醌等不饱和羰基化合物会通过半胱氨酸反应通路（而非传统的活性氧介导途径）引发炎症^[28]。

3.5 细颗粒物与有机污染物的协同入侵

有机污染物可利用搭载PM_2.5的方式入侵人体（图3e）。微纳尺度颗粒物具备穿过肺部吸收屏障并进入体内循环的生物学基础，粒径处于微米至纳米尺度的颗粒可有效沉积于肺泡区域，并通过多种跨细胞转运（如胞吞作用、转运体、外泌体以及细胞旁途径等）跨越肺部吸收屏障^[29]。金纳米颗粒的人体吸入实验显示，粒径5 nm的颗粒在暴露后15 min即可在血液和尿液中检出，并在后续3个月的尿样中均可检出，该研究在颈动脉疾病患者标本中直接检出了吸入的金颗粒，小鼠实验证实小于10 nm的颗粒更易迁移入血并优先累积于血管炎症病变部位^[30]。药物分子可搭载微纳颗粒、利用微纳颗粒物摄入途径实现高效的肺部吸收，该原理被用于吸入制剂设计^[13,31]。环境毒理学和解剖学证据显示PM_2.5也能跨过肺部吸收屏障。非职业暴露人群血清与胸腔积液样本的化学多指纹分析（元素、高分辨结构及铁同位素指纹）发现其中广泛存在来源为燃烧排放的外源性超细颗粒^[32]。这些研究共同表明，有机污染物完全可能通过搭载PM_2.5，借助颗粒物本身的沉积与跨屏障转运能力实现协同入侵，从而显著拓展其体内分布范围并增强潜在健康风险。

4 有机污染物跨肺部屏障能力的评估

肺部吸收屏障在调控有机污染物跨界面转运过程中发挥关键作用。为了系统评估小分子有机污染物在肺部的转运行为、解析其跨屏障机制并评估其系统暴露潜力，研究者构建了覆盖细胞、器官、个体以及计算预测等多个层级的分析方法体系。这些方法在生理相关性、机制解析、通量与可控性方面各具优势，形成了相互补充的研究框架。

4.1 体外细胞模型

体外细胞模型是研究小分子跨肺部屏障转运最常用的工具。基本原理是利用人源肺上皮细胞系在可渗透支撑膜上培养，形成具有极性的单层细胞屏障，以此模拟肺部吸收界面^[33]。常用气道上皮细胞模型如Calu-3和16HBE14o-，Calu-3细胞在气-液界面培养条件下可形成紧密连接，TEER值通常介于200~1200 Ω·cm²，被广泛用于评价小分子跨肺上皮细胞渗透性^[34]；此外，肺泡上皮细胞系NCI-H441与hAELVi也被用于构建更具区域特异性的模型^[35]，如hAELVi细胞，在气-液界面培养下能形成TEER值超过2000 Ω·cm²的屏障，是一种很有潜力的体外肺泡上皮细胞模型^[30]。已报道的体外肺部细胞模型见表1^[36-57]。

体外细胞模型具有高通量、条件可控、重复性好的优势，适用于早期筛选和结构-渗透性关系分析。在Transwell体系中，化合物从顶室向底室的转运过程可用于计算表观渗透系数（P_app），从而定量比较不同化合物的跨屏障能力，如图4a所示。然而，其局限在于缺乏肺内多细胞协同、动态血流及免疫因素，难以完全反映体内真实吸收过程。

该模型的核心评估指标是表观渗透系数（P_app，单位：cm/s），其计算公式见式（1）^[58]。

（1）

${\mathit{P}}_{\mathrm{a}\mathrm{p}\mathrm{p}}=\left(\frac{\mathrm{d}\mathit{Q}}{\mathrm{d}\mathit{t}}\right)\left(\frac{1}{\mathit{a}\bullet {\mathit{C}}_{0}}\right)$

式中：dQ/dt为化合物穿过屏障的流量（ng/s）；a为小室的底面积（0.3~4.2 cm²）；C₀为初始暴露浓度。注意事项：（1）采样后及时补充等体积的培养液，（2）平衡时暴露侧浓度（C_e）不应低于初始暴露浓度（C₀）的90%，（3）暴露前后TEER值无明显变化。

P_app直接量化了化合物跨生物屏障的速率，P_app值越高通常预示其在肺部的固有渗透性越强，系统吸收越快。此外，TEER是作为评估单层细胞屏障完整性的质控指标。研究发现，在Calu-3体外细胞模型中，P_app值与化合物的分子量（M_w）呈负相关，与其分布系数（logD）呈正相关^[59]。

4.2 离体肺部灌注模型

离体肺部灌注模型具有完整肺组织结构（图4b），为跨肺部屏障研究提供生理相关性数据。如离体大鼠肺灌注模型（Isolated perfused rat lung， IPRL），通过给完整大鼠肺气管侧给药模拟吸入暴露；通过动脉持续灌注生理缓冲液，模拟肺循环过程^[60]。离体肺部灌注模型保留了肺的三维结构、细胞异质性及细胞间连接，其在评估肺部特有的吸收动力学、载体介导转运以及制剂因素对吸收的影响方面具有独特优势。IPRL模型可获取吸收参数，如吸收速率常数（k_a，min^-1），或半衰期（t_{1/2 abs}，min）。离体肺部灌注实验结果表明，药物分子的k_a与基于Calu-3细胞模型的P_app具有良好的正相关（Spearman’s r = 0.92，n = 6）^[61]。不足之处在于该方法实验窗口期有限、操作复杂，对技术条件要求较高。

4.3 活体动物实验

活体动物实验是评估有机污染物肺部吸收及系统暴露的关键方法。如图4c所示，通过气管内滴注、头鼻暴露等方式，结合血液样本的时序采集可系统获得化合物在体内的吸收、分布、代谢与排泄信息。由此计算有机污染物吸入暴露生物有效性，是评估跨肺部吸收屏障后系统暴露水平的核心依据^[62-63]。一项采用雌性Sprague-Dawley大鼠通过鼻吸方式暴露于模拟学校室内空气的多氯联苯（PCBs）混合物（45.5 ± 5.9 μg/m³，4 h/d，13周）的研究表明，PCBs可穿过肺部吸收屏障并在脑、肝、肺、血清及脂肪组织中形成浓度梯度累积^[64]。该方法能够真实反映复杂生理条件下的吸收行为，是其他模型结果验证的重要参照。活体动物实验成本高、通量低，且受到物种差异及伦理限制，难以直接用于大规模有机污染物筛查。

4.4 类器官与肺芯片模型

类器官与肺芯片模型代表了跨肺部屏障研究的前沿方向。如图4d所示，这类模型通过干细胞或原代细胞在三维支架或微流控系统中构建肺泡或气道样结构，能够部分重现肺组织的空间结构和动态微环境^[65-66]。肺芯片进一步整合气-液界面、血管通道及机械牵张，模拟呼吸运动条件下的屏障行为。相较于传统体外模型，这类系统在细胞多样性和生理相关性方面具有明显优势，适用于研究有机污染物在复杂微环境下与细胞间的相互作用。例如，基于肺部上皮细胞（HPAEpiCs）和毛细管上皮细胞（HPMECs）共培养的肺芯片研究证明了苯并[a]芘暴露会使多种促炎症因子表达显著上升，进一步引发细胞损伤^[24]。在2026年最新的预印本中，一项关于无膜肺泡芯片开发的文章（含iPSC来源肺泡上皮），更真实模拟了肺泡力学生理学微环境并验证了吸入式mRNA递送在吸收屏障上的可行性与效率^[67]。共培养模型已被成功应用于吸入毒性检测、纳米粒及气溶胶类药物递送评价，以及评估环境污染物的肺部屏障损伤效应。例如，A549/HULEC-5a双培养模型在人源仿生肺泡基底膜支持下，已经能表现出原代细胞水平的屏障成熟度，为替代动物吸入毒性实验提供了有力工具^[68]。然而，该技术尚处于发展阶段，在标准化、通量和可重复性方面仍面临挑战。

4.5 干细胞工程

干细胞工程是一套分离、体外培养、定向诱导分化乃至基因修饰以制造特定细胞、组织或器官的技术体系，具有两大生物学特性：自我更新和多向分化潜能。该技术在分化肺部细胞和复现肺部细胞功能的研究中已有不错的进展，如2021年中国科学院生态环境研究中心利用干细胞技术诱导分化人源肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT2）样细胞，并复现了分泌表面活性物质的功能^[69]；2024年，波士顿大学Kotton团队利用干细胞技术诱导分化了人源肺泡I型上皮细胞（AT1）样细胞，该细胞能够在气液界面培养中形成扁平的上皮屏障，展现出复现气血屏障的潜力^[70]。Francis Crick Institute与AlveoliX合作，首次利用单个供体iPSC分化为I/II型肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞，在微流控芯片上构建了3层肺泡吸收屏障（内皮层-基底膜-上皮层），并模拟呼吸运动。该模型是构建iPSC源自体肺泡吸收屏障的里程碑工作^[71]。尽管干细胞技术为肺部吸收屏障的研究提供了全新的生物学视角与技术突破口，但该技术仍处在开发阶段，对技术人员操作要求极高，在方法标准化和质量控制等方面同样面临巨大挑战。

4.6 模型预测

面对大气中数量庞大、结构多样的有机污染物，仅依赖实验方法难以实现系统评估。基于定量构效关系（QSAR）和机器学习的模型预测方法为跨肺部吸收潜力的快速筛选提供了重要补充。这类方法通过建立分子描述符与吸收相关参数之间的数学关系，实现对化合物跨屏障能力的预测与排序^[68,72]。例如，在一项药物分子离体肺部灌注吸收实验中，基于偏最小二乘法构建的QSAR模型建立了化合物渗透能力和理化性质（26个分子描述符）的关联，该研究利用98个化合物（M_w： 117~842 Da）作训练集，在测试集（n = 9）上表现良好的预测性能（R² = 0.82）^[73]。除基于简单理化规则的传统QSAR外，机器学习框架也可整合体外、离体数据，在揭示“结构-吸收”规律方面展现出潜力。例如，一项基于随机森林模型的研究，利用分子描述符预测化合物对Calu-3细胞的穿透能力（化合物数量n = 73），其模型性能（MSE = 0.5）展现了机器学习在该领域的应用潜力，但其预测准确性目前仍显著低于成熟的肠道上皮细胞（Caco-2）预测模型（MSE = 0.21，n = 960）^[74]。基于支持向量回归的q-RASPR模型预测药物分子的内在膜通透性（P₀），因P₀独立于外部/位点特异性因素，对它的预测比P_app更可靠，q-RASPR在外部测试中Q²达0.788、MAE为0.637^[75]。模型预测在可靠性方面高度依赖高质量训练数据，并且面临模型可解释性和化学空间外推能力有限等问题。

5 结论与展望

综上所述，呼吸系统为应对复杂多变的外源物质暴露，进化形成了一套高度协同的多层次防御体系。该体系沿呼吸系统不同气道区域分级分布并协同发挥作用，涵盖结构性阻隔、动力学清除以及吸收屏障调控等多种途径，从而在维持高效气体交换功能的同时有效降低潜在有害物质进入体内的风险。然而，环境中结构与性质高度多样的有机污染物并非仅以被动方式与这一防御体系相互作用，它们在跨屏障转运的方式上有多种潜在的选择，包括被动扩散、主动运输、利用炎症导致的屏障漏洞、利用大气化学或者微生物转化进行结构修饰以及以颗粒物为载体协同运输。有机污染物对运输途径的选择，在很大程度上取决于其自身的理化性质与反应活性。

从暴露组学视角看，肺部吸收屏障在有机污染物吸入暴露过程中并非畅通无阻的通道，而是通过上皮结构完整性、跨膜与载体转运特性、局部代谢能力及免疫调控等多重机制，系统性塑造外源化合物从环境暴露向内暴露转化的路径与效率。通过对污染物跨屏障通量的选择性调控，该屏障决定了哪些化合物能够参与体内暴露信号的构成、以何种形式进入系统循环，并最终作用于不同靶器官。因此，将肺部吸收屏障纳入吸入暴露研究框架，是提升外暴露与内暴露关联准确性、识别关键健康风险因子的必要前提。

尽管小分子化合物与肺部吸收屏障相互作用的研究在吸入药物领域已形成一定的方法与理论基础，但针对环境中有机污染物的系统性研究仍明显不足。未来研究亟须在3个方面取得突破：其一，结合高分辨质谱技术与肺屏障模型，解析复杂混合有机污染物在肺界面的选择性转运与滞留规律；其二，发展可量化、可比较的肺部通量指标，将屏障功能参数纳入暴露组学数据解释框架；其三，加强实验模型、计算预测与人群研究之间的耦合，推动屏障尺度机制向人群健康效应的合理外推。此外，还需关注混合污染物的竞争转运效应，真实环境中多种有机污染物共存，它们可能竞争结合相同的转运蛋白，或通过改变屏障微环境间接影响彼此的跨膜通量。肺部炎症可通过重塑肺部微环境，对肺泡上皮-血管内皮屏障造成结构性及功能性损伤，从而显著改变有机污染物的跨膜通量，量化炎症的影响，不仅有助于揭示真实暴露场景下内暴露水平的个体间变异性，而且可为高风险人群的吸入暴露风险评估提供生理学参数依据，从而提升环境健康评价的精准性与针对性。通过这一屏障导向的研究范式，吸入暴露组学有望从化学信号的全面检测，进一步迈向生物有效暴露的精准刻画，为环境健康风险评估与污染物优先控制提供更加坚实的科学依据。

参考文献

原文顺序 | 出版日期 | 本文引用

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基金资助

国家自然科学基金项目(22206200)

国家自然科学基金项目(22206198)

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Received	Published	Revised
2026-01-19	2026-08-24	2026-04-24
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2026-05-23

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