水凝胶在骨骼肌损伤修复中的应用

杨菁怡; 刘欣怡; 李红; 李洁龄

doi:10.7536/PC20260122

化学进展 ›› 2026, Vol. 38 ›› Issue (8) :1465-1480 DOI: 10.7536/PC20260122

综述与评论

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水凝胶在骨骼肌损伤修复中的应用

杨菁怡 ¹ ,
刘欣怡 ¹ ,
李红 ¹^,^* ,
李洁龄 ²^,^*

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Application of Hydrogel in the Repair of Skeletal Muscle Injury

Jingyi Yang ¹ ,
Xinyi Liu ¹ ,
Hong Li ¹^,^* ,
Jieling Li ²^,^*

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摘要

骨骼肌作为身体的重要器官，为全身各组织器官提供物理结构、活动性、保护，并且有助于调节体温和机体代谢。然而，严重的骨骼肌损伤往往难以完全自愈，易导致功能丧失和纤维化瘢痕形成。因此，开发有效的修复策略至关重要。水凝胶凭借其高含水率、优异的生物相容性、可调的物理化学性质及良好的细胞外基质仿生能力，近年来在骨骼肌修复领域展现出巨大潜力。本文系统综述了水凝胶在骨骼肌损伤修复中的研究与应用进展。首先，阐述了骨骼肌损伤的发生机制及其修复过程；其次，重点总结了通过静电纺丝、3D生物打印、磁场诱导、冷冻干燥等多种策略构筑的水凝胶材料，并深入介绍了其在骨骼肌损伤修复中的应用进展；最后，探讨了当前水凝胶在骨骼肌损伤修复中面临的挑战、未来的发展方向及未来的临床应用前景。

Abstract

As a vital organ of the body， skeletal muscles provide physical structure， mobility， and protection for all organs， and help regulate body temperature and metabolism. However， severe injuries to skeletal muscles often do not heal completely on their own， leading to functional loss and fibrous scar formation. Therefore， developing effective repair strategies is crucial. Hydrogels， with their high water content， excellent biocompatibility， adjustable physicochemical properties， and good extracellular matrix mimicry， have shown great potential in the field of skeletal muscle repair in recent years. This article systematically reviews the research and application progress of hydrogels in skeletal muscle injury repair. First， the mechanisms underlying skeletal muscle injury and the associated repair processes are described. Subsequently， hydrogels constructed via various strategies， including electrospinning， 3D bioprinting， magnetic field induction， and freeze-drying， are comprehensively summarized， with an in-depth evaluation of their applications and recent advances in skeletal muscle injury repair. Finally， it discusses the challenges faced by hydrogels in this field， future development directions， and their broad clinical application prospects.

Contents

1 Introduction

2 Mechanism of injury and repair of skeletal muscle

2.1 Classification of skeletal muscle injury

2.2 Repair process of skeletal muscle injury

2.3 Challenges in repair of skeletal muscle injury

3 Application of hydrogel in repair of skeletal muscle injury

3.1 Electrospun hydrogel

3.2 3D bioprinted hydrogel

3.3 Magnetic field induced hydrogel

3.4 Freeze-dried hydrogel

4 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

骨骼肌 / 损伤修复 / 修复机制 / 水凝胶 / 组织工程

Key words

skeletal muscle / injury repair / repair mechanism / hydrogels / tissue engineering

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杨菁怡, 刘欣怡, 李红, 李洁龄. 水凝胶在骨骼肌损伤修复中的应用[J]. 化学进展, 2026, 38(8): 1465-1480 DOI:10.7536/PC20260122

Jingyi Yang, Xinyi Liu, Hong Li, Jieling Li. Application of Hydrogel in the Repair of Skeletal Muscle Injury[J]. Progress in Chemistry, 2026, 38(8): 1465-1480 DOI:10.7536/PC20260122

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1 引言

骨骼肌作为身体的重要器官，为全身各组织器官提供结构支撑、运动功能、物理保护，并在体温调节与机体代谢调节中发挥关键作用^[1]。骨骼肌损伤，尤其是离心收缩引起的拉伤是最常见的运动损伤之一，约占所有运动损伤的45%^[2-4]。当骨骼肌损伤时，肌纤维可能出现拉伤、撕裂，甚至累及肌腱或肌肉-骨骼连接点，临床表现为疼痛、肿胀、瘀斑和运动功能障碍。其病理机制涉及机械性损伤导致肌肉细胞膜的破裂，进而引发炎症反应、白细胞浸润以及细胞因子释放^[5]。尽管传统治疗方法在一定程度上缓解症状，但其修复效率受限于组织再生能力差、恢复周期长及潜在的副作用。保守治疗主要用于缓解疼痛和炎症，但对严重损伤后的结构重建和功能恢复作用有限；手术修复或组织移植虽可用于大体积缺损，但仍存在供体来源有限、二次损伤、组织整合不足及瘢痕形成等问题。因此，传统治疗手段往往难以实现骨骼肌损伤后的高质量再生与功能重建，亟需开发新型生物材料与修复策略。作为一种前沿策略，组织工程技术通过整合生物材料、细胞及生物活性因子，为克服传统治疗的局限、促进骨骼肌功能性再生提供了新途径。该技术使用活细胞、生物相容材料以及适宜的生化与物理因素，构建具有组织样结构的生物替代物，以修复或改善缺损组织和器官的结构与功能^[6]。

在骨骼肌组织工程中，理想的支架材料不仅需要具备良好的生物相容性和适宜的力学性能，还应能够模拟天然细胞外基质（ECM）的三维微环境，支持细胞黏附、增殖、迁移和分化，并有助于血管化、神经化及组织整合。与传统固体支架或部分单一材料相比，水凝胶凭借其独特的物理化学性质，在组织工程与再生医学领域展现出巨大潜力。其疏松的多孔结构，可以为组织提供相互渗透和潮湿的生理环境，促进小分子物质的交换^[7-11]（图1）。此外，柔软的质地使水凝胶能够很好地模拟ECM，为细胞提供合适的生长环境，促进物质交换和信号传递^[12-14]。尤其对于高度有序且依赖电-机械信号传导的骨骼肌组织，水凝胶的可修饰性、可注射性及可调控的力学性能，使其能够为成肌细胞和卫星细胞的黏附、增殖、定向排列及分化提供理想的仿生微环境，从而有效促进肌纤维再生和功能恢复。同时，水凝胶还可通过负载细胞、生长因子、外泌体或导电/磁响应组分，实现结构支撑与生物功能调控的协同，从而在一定程度上弥补传统修复材料在生物活性、形状适配性和动态微环境构建方面的不足。

综上所述，水凝胶在修复骨骼肌损伤方面具有重要意义。它不仅能够精确模拟细胞外基质的物理化学环境，为肌细胞提供理想的黏附、增殖与分化基底，还能够通过功能化修饰赋予支架调控细胞行为、引导肌纤维定向排列及促进血管神经再生的能力。水凝胶构建的仿生修复平台使研究者能够灵活调控支架的力学性能、拓扑结构和生化信号，从而在体外和体内精确模拟骨骼肌再生的复杂过程，显著提升修复效果。本文旨在总结通过静电纺丝、3D生物打印、磁场诱导、冷冻干燥等多种策略构筑的水凝胶材料，详细介绍其在骨骼肌损伤修复中的应用进展，并重点分析其结构设计思路、促进骨骼肌再生的作用机制以及当前面临的关键挑战与未来发展方向。

2 骨骼肌损伤与修复机制

2.1 骨骼肌损伤的分类

骨骼肌损伤是指当个体遭受意外伤害或承受超出其能力的运动负荷时，骨骼肌细胞和组织受到有害刺激而发生的病理改变。这些变化涉及细胞与细胞间质的代谢、组织化学和超微结构层面，最终导致骨骼肌功能受限甚至丧失。骨骼肌损伤的分类方式多样，依据不同标准可划分为不同类型。从损伤性质角度，主要分为急性损伤与慢性损伤。急性损伤通常由突发的暴力或过度用力引发，表现为挫伤、肌肉撕裂等；而慢性损伤则多因骨骼肌长期处于过劳状态所致，常见的有肌腱炎以及延迟性肌肉酸痛等，此类损伤发展缓慢，症状隐匿但持续影响功能。从损伤原因角度，可分为运动性损伤与外源性损伤。运动性损伤发生在运动过程中，因运动强度过大，肌肉过度收缩或拉伸，超出肌肉组织承受极限，或运动训练过度而肌肉未得到充分放松与恢复所致；外源性损伤则多为机械性因素如挫伤、拉伤或撕裂伤等造成。明确骨骼肌损伤的分类，有助于针对不同损伤类型采取有效的治疗与康复措施。

2.2 骨骼肌损伤的修复过程

目前，骨骼肌损伤的预防与治疗策略主要包括药物治疗、抗阻力运动、营养干预和组织工程技术4个方面。药物治疗如生长激素、肌肉生长抑制素拮抗剂、睾酮等，虽能在一定程度上改善骨骼肌功能，但存在不良反应，且缺乏长期安全性和有效性的数据支持。持续性的抗阻力运动可通过增加肌肉的负荷，提高肌肉力量、耐力和体能，延缓肌肉退化，但过度训练可能引起肌肉、骨骼和关节的损伤与炎症。此外，老年人群进行抗阻力运动存在一定风险，且因其营养摄入和消化功能下降，肌蛋白合成能力减弱，易导致肌肉质量与功能减退^[15]。营养干预通过补充膳食蛋白、生物活性肽、多酚、维生素D等关键营养素，在维持老年身体机能和支持骨骼肌修复方面具有基础性作用，然而其对于严重的结构性骨骼肌损伤的修复能力有限，难以直接修复或替代受损组织的复杂结构。

面对上述策略在修复严重或结构性骨骼肌损伤时的局限，组织工程技术提供了一种极具前景的替代策略。其核心在于利用生物相容性支架材料、功能性细胞及其相互作用，在体内或体外模拟或引导骨骼肌组织的再生过程。组织工程技术修复骨骼肌损伤分为原位组织工程和体外组织工程两种策略^[16]。原位组织工程技术是将载有细胞因子或旁分泌信号细胞的支架植入体内，通过增强内源性再生过程促进修复。体外组织工程技术则先将种子细胞与支架材料相结合，在体外构建具有一定功能的肌组织后再进行植入。与原位组织工程相比，体外组织工程的优势包括：可设计特定结构的肌肉组织实现精确修复；有利于对植入物进行预处理，使其具备正常肌肉组织的部分功能；能提供有益于卫星细胞存活的环境，有利于植入后再生过程的继续进行^[17-18]。

经过几十年的发展，体外组织工程技术已能够构建具有部分正常功能的仿生肌肉组织^[19]。Strohman等^[20]首先在体外培育了具有典型结构的骨骼肌组织，其由单层骨骼肌细胞排列组成，并能够产生收缩活动。后续的研究在此基础上不断发展完善，如对培养的组织施加电和机械刺激、加强血流灌注以及促进神经-肌肉突触的形成等。适当的机械刺激可通过成肌细胞的细胞骨架蛋白传递至细胞核，从而调节多种转录因子的表达，促进肌细胞的成熟^[21]。电刺激可增加ECM中的胶原沉积，促进卫星细胞的肌源性分化^[22]。此外，充分的营养物质交换对组织培养十分重要。Levenberg等^[23]在高度多孔、可生物降解的聚合物支架上移植成肌细胞、胚胎成纤维细胞以及内皮细胞，诱导形成了类似于正常肌肉组织的血管内皮网络系统，为构建三维骨骼肌组织奠定了基础。对体外培养的组织进行预血管化处理能够促进移植物与移植部位的整合，改善受损肌肉的功能^[24-26]。进一步的研究表明，肌肉的神经支配在肌细胞的发育以及肌肉功能的发挥中具有重要作用，可促进体外培养的骨骼肌组织形成。含有成熟乙酰胆碱受体的神经肌肉接头能够确保足够肌纤维的生成和电刺激传输，从而产生适当的力量收缩。目前该领域的主要研究方法包括将所构建的骨骼肌组织与神经元细胞共培养促进神经-肌肉接头的形成^[27]，或在损伤的神经周围移植肌组织^[28]等策略。

除预血管化和神经支配等策略外，功能化生物材料支架及生长因子递送系统也被广泛用于优化体外骨骼肌组织工程微环境。Quint等^[29]构建了基于明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）和锂皂石纳米黏土的骨骼肌支架，利用纳米黏土与胰岛素样生长因子-1的静电相互作用实现其持续释放。结果表明，该支架可在两周内维持胰岛素样生长因子-1的生理相关释放水平，并显著促进肌肉前体细胞的增殖与分化，显示出其在体外骨骼肌组织构建中的应用潜力。

2.3 骨骼肌损伤修复的挑战

2.3.1 大体积肌肉损伤修复效率的挑战

大体积肌肉损伤后，损伤区域往往面临血供重建困难的问题。充足的血液供应是组织修复的基础，然而大体积肌肉损伤会破坏局部血管网络，导致营养物质、氧气及生长因子无法及时抵达损伤区。Liu等^[30]发现在大鼠股四头肌大面积损伤模型中，损伤后3 d内，损伤核心区域血流量仅为正常组织的30%~40%，这极大延缓了炎症细胞浸润、成纤维细胞迁移等早期修复步骤的启动，使得整体修复周期明显延长。同时，卫星细胞的动员与增殖分化效率在大体积损伤时也会降低。卫星细胞在肌肉再生中发挥核心作用，但大体积损伤引发的局部炎症微环境复杂，高浓度的炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等会抑制卫星细胞的活性，导致其增殖分化速度减缓，进一步拖慢修复进度^[31]。

大体积肌肉损伤后的异常修复常由持续性炎症引起，这直接影响了细胞再生效果。Aguilar等^[32]发现大鼠胫骨前肌大体积肌肉损伤会导致组织结构破坏。损伤后7 d，补体等炎症通路仍上调。同时，研究观察到肌肉组织纤维化取代（图2）。这一现象与已知的促纤维化机制相符：Wnt信号传导^[33]可抑制卫星细胞增殖^[34-35]并促进成纤维细胞产生胶原蛋白^[36]，从而促进纤维化；至14~28 d时，巨噬细胞侵入损伤部位（图2），同时Wnt、转化生长因子-β等与ECM重塑相关的通路仍然富集。这些结果表明大体积肌肉损伤诱导了强烈的持续性炎症转录物过表达，进而引发ECM沉积失调，并可能抑制卫星细胞修复。

针对大体积肌肉损伤修复效率低的问题，未来可重点从促进血管化、调控持续性炎症及抑制纤维化等方面进行优化。通过引入促血管生成因子、细胞/外泌体递送及免疫调控组分，有望改善局部微环境并增强卫星细胞介导的肌再生。此外，开发具有仿生结构和多重生物活性的支架材料，将有助于促进组织整合和功能恢复。未来仍需进一步明确不同修复环节之间的协同机制，以提高大体积骨骼肌损伤的治疗效果。

2.3.2 大体积肌肉损伤修复质量的挑战

瘢痕组织过度形成是大体积肌肉损伤修复的一大难题。正常情况下，肌肉再生会形成有序排列的肌纤维，但大体积损伤时，成纤维细胞大量增殖并分泌过量胶原蛋白，形成瘢痕组织^[37]。这些瘢痕组织缺乏正常肌肉组织的收缩功能，且其排列紊乱，会阻碍新肌纤维的正常生长与排列。

Maldonado等^[38]发现，在接受股直肌部分断裂修复术的患者中，损伤面积超过肌肉横截面积30%的患者，术后6个月，损伤区域瘢痕组织平均占比达25%，显著高于损伤面积较小的患者，且这部分患者肌肉力量恢复明显滞后。瘢痕组织的存在不仅影响肌肉外观，更导致肌肉功能丧失，如肌肉收缩力量下降、耐力降低、关节活动范围受限等，严重影响患者日常生活与运动能力。

大体积肌肉损伤修复后功能丧失是再生医学领域亟待解决的核心挑战。尽管组织工程和生物材料技术已取得显著进展，但修复组织在生物力学性能、神经支配整合及收缩协调性方面仍存在功能性缺陷。这种功能丧失主要源于再生组织与原宿主肌肉在分子、细胞及结构层面的非同步性整合，具体表现为肌力传导效率降低、运动单位募集能力受损以及能量代谢途径失调。首先，在骨骼肌缺损区域，再生肌纤维的排列结构紊乱，导致其无法重建原始肌肉中高度有序的力学传导网络。Leiva-Cepas等^[39]通过兔股外侧肌体积性肌肉损失模型发现，脱细胞基质支架诱导的再生组织最大等长收缩力仅为正常组织的32%，其肌小节排列紊乱导致轴向应力分散。其次，疤痕组织替代性修复引发的纤维化反应会破坏神经-肌肉界面功能。Spairani等^[40]报道的临床案例显示，前臂屈肌体积性肌肉损失患者术后虽然实现结构修复，但运动诱发电位潜伏期延长2.8 ms，肌电信号振幅衰减67%，表明神经冲动传导效率显著下降。再者，再生肌细胞的代谢表型偏移导致运动耐力缺陷。Huang等^[41]通过单细胞测序证实，3D打印水凝胶支架培养的工程化肌肉中，Ⅱ型快肌纤维线粒体密度较正常组织降低41%，ATP合成酶活性下降至对照组的54%，直接导致修复组织在动态负荷下易发生代谢性疲劳。Bronisz-Budzyńska等^[42]研究表明，功能丧失的根源涉及多尺度生物学机制的失配。微观层面肌卫星细胞分化时序紊乱导致肌管成熟受阻，介观层面血管-神经网络再生滞后形成缺血缺氧微环境，宏观层面生物材料降解速率与组织重塑进程不匹配引发力学负荷失衡。这提示修复策略需建立跨尺度的动态调控体系，通过时空可控的生长因子递送、导电性生物界面设计以及仿生力学刺激装置的协同作用，促进结构重建与功能恢复的协同提升。具体而言，可通过构建具有各向异性结构、适宜力学性能及可控降解特征的仿生支架，促进再生肌纤维有序排列并减少瘢痕组织形成；同时结合促神经化、促血管化因子递送以及电刺激、机械刺激等手段，有望改善神经-肌肉连接重建和收缩功能恢复。此外，还需建立兼顾组织形态、力学性能与运动功能的多维评价体系，以系统验证修复质量并推动相关策略的优化。

2.3.3 患者恢复进程的挑战

骨骼肌损伤后的功能重建过程受多重病理生理机制与临床变量交互影响，导致患者康复轨迹呈现高度异质性。其关键原因之一是肌卫星细胞的再生潜能同时受损伤程度和微环境状态的双重严格限制。例如，急性全层肌肉撕裂（如股直肌Ⅲ级拉伤）后，尽管早期手术修复可恢复解剖连续性，但缺血再灌注损伤引发的氧化应激会抑制卫星细胞分化能力。Ceglia等^[43]通过临床研究发现，此类患者术后6周的肌纤维横截面积仅恢复至健侧的63%（p<0.05），且Ⅱ型快肌纤维比例显著降低，这可能与局部IL-6/STAT3信号通路异常激活相关。其次，病理性纤维化是阻碍功能恢复的核心挑战。Trivlidis等^[44]发现老年患者（>65岁）在股四头肌挫伤后，转化生长因子-β1介导的肌成纤维细胞转化可使胶原沉积率增加至正常组织的2.8倍，这种纤维化不仅降低肌肉弹性模量，还会通过机械转导抑制卫星细胞迁移。值得注意的是，Ansalone等^[45]发现约32%的复健患者因疼痛恐惧出现适应性运动模式，如膝关节损伤后股外侧肌选择性抑制，导致动态运动时肌电协同指数下降40%，形成神经肌肉控制障碍的恶性循环。此外，社会心理因素对恢复进程的调控作用日益凸显，职业运动员因赛事压力而提前重返赛场的行为，使其再损伤风险相比于规范康复者升高4.2倍。

因此，针对患者恢复进程高度异质性的特点，未来修复策略应更加注重个体化与分阶段干预。一方面，可结合损伤类型、年龄、炎症与纤维化程度等因素，建立精准分层评估体系，并据此优化生物材料植入时机及康复训练方案；另一方面，应将肌肉形态重建、功能恢复与心理行为干预相结合，以减少疼痛恐惧、异常运动模式及再损伤风险。此外，未来还需整合影像学、生物标志物和运动功能评估指标，构建可动态预测预后的综合监测体系，从而更有效地指导骨骼肌损伤后的长期康复管理。

3 水凝胶在骨骼肌损伤修复中的应用

骨骼肌损伤修复是组织工程与再生医学领域的重要挑战。理想的修复材料需模拟天然肌肉组织的力学性能、生化微环境及各向异性结构，以有效促进肌纤维再生、神经血管化及功能恢复。水凝胶凭借其高含水率、优异的生物相容性、可调的物理化学性质（如力学强度、降解速率）及良好的ECM仿生能力，在该领域展现出巨大潜力。特别是，通过先进制备策略赋予水凝胶特定的拓扑结构和功能（如导电性、生物活性因子负载），可显著提升其修复效能。本部分将重点聚焦于静电纺丝、3D生物打印、磁场诱导及冷冻干燥这4种方法制备的功能化水凝胶，详细总结水凝胶在骨骼肌损伤修复中的应用进展（表1）。

3.1 静电纺丝水凝胶

静电纺丝是一种能够直接获得各种高分子和复合材料连续纤维的简单制备技术，所制备的纤维直径在数十纳米到微米之间可调。通过设计不同的接收装置，可以获得无纺、单向或特定图案化排列的纤维堆积结构。这种由电纺纳米纤维松散堆积得到的多孔结构具有高孔隙率与高比表面积的特性，且易于组合成各种三维形状。此外，其结构在尺度和形态上能有效仿生模拟天然ECM的胶原纤维（50~500 nm）网络结构。因此，该结构被认为是构建组织工程支架的理想选择之一^[46-47]。Ziai等^[48]通过静电纺丝技术制备聚己内酯纳米纤维，并与丙烯酰胺基水凝胶结合构建了分层复合纳米平台（图3），系统考察了纤维尺寸、取向、表面改性及水凝胶交联密度对层间界面锚定的影响。结果表明，等离子体处理的聚己内酯纳米纤维和较高刚性的水凝胶可显著增强层间黏附与机械锚定性能，且该平台具有良好生物相容性，显示出潜在的生物医学应用价值。

仿生支架能为骨骼肌的损伤修复提供三维拓扑引导与力学支撑，这类支架通常由水凝胶制得。然而，传统水凝胶的均质结构难以模拟天然肌纤维束的各向异性排列。因此，研究者将静电纺丝纳米纤维作为功能单元与水凝胶复合，通过结构设计创新，赋予支架定向调控能力。Mao等^[49]使用由静电纺丝纳米纤维（NF）碎片和明胶/海藻酸盐水凝胶组成的纳米杂化水凝胶完成肌源性分化的增强。静电纺丝纳米纤维网被破碎并水解为短片段的NF，继而包埋在明胶/海藻酸盐水凝胶中，并进一步与C2C12细胞交联。NF的加入提高了水凝胶的刚性并增强了基质相互作用，使其比纯水凝胶具有更低的溶胀率和更高的机械性能。同时，水凝胶中C2C12细胞的活力随NF含量增加而显著提升。显微观察与基因表达分析证实，NF嵌入水凝胶显著加速了肌管形成、成熟以及肌肉运动蛋白的表达。在电刺激下，含NF水凝胶中形成的成熟肌管比对照组表现出更长的收缩长度。该研究中的电纺纳米纤维通过调节局部力学微环境影响细胞行为。针对骨骼肌的动态负载与阶段性再生需求，纳米纤维/水凝胶复合体系可调控初始模量与溶胀，实现早期支撑与后期重塑的平衡。虽然静电纺丝纳米纤维碎片化改善了仿生支架的基础性能，但其空间有序组装能力不足，难以仿生环肌、双羽状肌等复杂解剖结构。面对复杂解剖形态重建挑战，可注射支架凭借非侵入性植入与精准填充能力^[50-52]，成为实现组织-植入物界面整合的理想载体^[53]。Wang等^[54]开发了一种具有精确拓扑线索的可注射各向异性支架以诱导三维细胞有序排列，对体积性肌肉损失修复起着关键作用。研究者使用先进的同轴静电纺丝-旋切割方法以制备具有高产率的单分散磁控短纳米纤维（MSNF）。通过远程磁控制方法将MSNF封装在光固化GelMA水凝胶中，进一步制备可注射MSNF/Gel各向异性支架，该支架能够引导细胞定向生长，形成在三维结构上模拟天然骨骼肌（如长肌、环肌和双羽状肌）的复杂细胞组织。此外，这些MSNF/Gel各向异性支架在磁场下原位注射到体积性肌肉损伤的部位，还证明了肌肉组织重建的功能结果。这种可注射的MSNF/Gel多尺度支架能够利用远程磁驱动，整合调控微观与宏观的三维结构，从而复制天然细胞组织的复杂形态，为功能性各向异性骨骼肌的原位再生提供了一种新的有前景的策略。该策略进一步突破了传统支架难以兼顾可注射性、空间各向异性构建及复杂缺损形态适配的局限，尤其适用于体积性肌肉损伤中不规则缺损区域的精准填充与原位功能重建。

为模拟骨骼肌的各向异性结构，核壳设计将定向纳米纤维的结构引导作用与水凝胶的微环境支持功能相结合，被认为是促进骨骼肌再生的有效策略。Wang等^[55]构建了一种由定向纳米纤维纱线核和光固化水凝胶壳组成的核壳型3D复合支架。纱线核由聚己内酯、丝素蛋白和聚苯胺组成，既可模拟天然ECM纤维结构，又具有一定导电性，有助于肌源性细胞功能调控。结果显示，该支架可显著引导C2C12成肌细胞沿纤维方向有序排列、伸长并形成肌管（图4A~C）。与2D TCP组相比，支架内细胞表现出更高的核长径比和更明显的各向异性，且大多数肌管排列方向与纤维方向高度一致（图4D~G）。说明该核壳支架能够同时发挥纤维取向引导和水凝胶保护支持作用。该设计针对传统水凝胶缺乏各向异性结构线索、难以有效诱导成肌细胞定向排列和功能成熟的问题，构建了兼顾结构引导与微环境支持的仿生平台，从而为提高骨骼肌修复的组织有序性和功能重建效果提供了新的思路，显示出在骨骼肌组织工程中的应用前景。

静电纺丝支架通过调控纤维尺度、取向和复合方式，有效模拟骨骼肌ECM微环境，促进细胞黏附与定向分化。相较于单一水凝胶，电纺纤维/水凝胶复合支架在力学性能和拓扑引导上表现更优，尤其适用于复杂肌组织重建。但该体系仍面临纤维有序组装难、三维稳定性不足及规模化受限等挑战。未来应聚焦多尺度各向异性水凝胶构建、动态响应调控及可转化制造等研究方向。

3.2 3D生物打印水凝胶

3D打印是一种通过材料逐层堆积成型的新兴技术^[56-58]，可加工液态、固态（线/片状）等多种原料。该技术虽发展仅40余年，却以绿色制造特性推动了多领域革新，如教育、生物医疗、智能制造等^[59-60]。在生物材料领域，传统模板法难以构建复杂三维水凝胶结构，限制了水凝胶的功能化应用。而3D打印的逐层可控堆积特性，恰好为解决微观至宏观尺度的水凝胶制造难题提供了新途径，因而成为该领域的研究热点。3D生物打印是构建工程化肌肉组织的关键技术。由于天然骨骼肌依靠定向排列的肌纤维束实现力学功能，所以仿生各向异性支架对诱导细胞三维定向排列至关重要，这既是体外肌肉模型的基础，也是体内修复的核心。基于此，3D打印在骨骼肌损伤修复中展现出显著的应用潜力。

传统的挤出式生物打印技术常因水凝胶机械强度不足，导致结构坍塌、分辨率受限及高细胞密度封装困难等问题^[61-63]。为改善打印结构稳定性，Lee等^[64]开发了集成光纤的喷嘴系统，通过原位光交联甲基丙烯酸化水凝胶（GelMA、胶原蛋白和脱细胞细胞外基质（dECM）），构建出机械稳定的载细胞多层结构（图5）。该技术结合表面微图案化喷嘴诱导细胞定向排列。进一步应用光交联工艺的多功能性，使用C2C12细胞和表面凹槽塑料喷嘴加工的人类脂肪干细胞（hASC）制造了表面微图案的载细胞支柱，用于肌肉组织再生。而且，与使用常规生物打印工艺制造的构建体相比较，生物打印的hASC构建体应用于小鼠的体积性肌肉损伤时，其肌肉再生效果显著增强。

天然骨骼肌再生依赖快速应力松弛的黏弹性微环境，然而，光交联网络的慢应力松弛特性被证实限制细胞三维增殖与分化^[65-68]。胶原、海藻酸盐、dECM等材料具备理想黏弹性，但其不可控的凝胶化过程阻碍打印应用^[69-71]。为协同解决结构稳定性与细胞微环境优化双重挑战，Li等^[72]发现一种具有快速应力松弛的互穿网络（IPN）水凝胶，由GelMA和纤维蛋白原在光交联和酶交联后耦合形成，将其作为生物墨水打印具有各向异性结构的骨骼肌仿生支架。通过调节GelMA与纤维蛋白原的浓度比，该支架表现出可调的黏弹性。而且，C2C12成肌细胞被包裹在这些IPN水凝胶中，具有快速应力松弛特性的IPN水凝胶显示出更好的三维细胞增殖和分化效果。进一步使用该水凝胶定制体外3D工程化骨骼肌组织，将其植入模型体内后发现，其能够在体内增强体积性肌肉损失修复，并募集宿主内源性肌肉细胞，促进原位血运重建，说明3D生物打印支架除诱导肌源分化外，还可通过优化微环境促进宿主血管浸润，这对大体积骨骼肌缺损修复中的营养供给与组织整合尤为关键。总体而言，这种优化的黏弹性基质为肌肉前体细胞的三维增殖与分化提供了理想的微环境基础，但如何在打印结构中实现肌管高度有序的取向排列、成熟组装及有效融合，仍是构建功能性工程化肌肉组织的另一关键挑战。受骨骼肌天然结构形态的启发，Costantini等^[73]利用微流体打印头结合同轴挤出技术制备了负载C2C12细胞的PEG-纤维蛋白原水凝胶纤维，并构建出仿生三维肌肉结构。该结构能够有效诱导细胞定向迁移、融合，并形成沿纤维轴排列的肌管。体外培养21 d后，肌管数量、长度及MHC表达显著增加，并在后期可观察到明显的肌小节形成，在第21天出现具有完整横纹的成熟肌纤维。植入小鼠皮下后，构建体进一步形成了高度有序的肌肉样组织。说明该高分辨率生物打印策略能够促进骨骼肌组织的有序构建，为人工肌肉制备和骨骼肌再生提供了有效途径。

在此基础上，研究者进一步尝试通过3D生物打印实现工程化骨骼肌在体内的神经血管整合与功能恢复。Kang等^[74]采用由明胶、纤维蛋白原和透明质酸组成的复合水凝胶生物墨水，构建了各向异性载C2C12细胞肌肉组织，植入裸鼠后观察到组织良好的肌纤维形成，并伴随明显的血管化和神经支配，肌电图结果证实其对电刺激具有响应性。Choi等^[75-76]基于去细胞ECM水凝胶生物墨水优化打印线宽以增强肌纤维排列，并进一步通过同轴打印构建预血管化肌肉支架。植入体积性肌肉缺损模型后，该支架表现出更优的肌纤维新生、血管化、神经支配及功能恢复。上述研究表明，3D生物打印有望同时实现骨骼肌结构仿生与功能重建。

近年来，导电聚合物如聚苯胺（PANi）、聚吡咯和聚噻吩在骨骼肌损伤修复中的应用受到了广泛研究^[77-80]。这些聚合物的导电性来自主链上的共轭双键和主链中的p电子，它们可以离域形成导电带^[81-82]。研究人员将这些聚合物掺入水凝胶基质中作为3D支架材料。例如，Noh等^[78]、Wang等^[83]、Kayser等^[84]首先制备了以PANi为导电成分、在PEG水凝胶中形成微图案的复合基底（PANi/PEG）。随后，他们在该基底上培养C2C12细胞，研究其对细胞分化及肌管排列的促进作用。在导电聚合物中，聚-3，4-乙烯二氧噻吩（PEDOT）作为一类聚噻吩，表现出良好的生物相容性。噻吩3、4位的乙烯二氧基使PEDOT成为一种具有卓越导电性和电化学稳定性的材料。Gong等^[80]设计了一种微沟槽和高导电性的PEG/PEDOT水凝胶，用于培养C2C12细胞，研究表明，该水凝胶能有效促进细胞增殖，并引导细胞实现定向排列。然而，PEDOT的水不溶性限制了其直接构建结构精密的复杂支架，阻碍了PEDOT在组织工程中的应用^[85]。考虑到这些问题，Wang等^[86]制备了基于沉积在GelMA中的PEDOT纳米粒子的导电水凝胶支架（图6），以促进小鼠C2C12细胞的肌源性分化。随后，利用3D挤出生物打印技术成功将C2C12细胞封装在GelMA/PEDOT导电水凝胶中。与纯GelMA支架中的C2C12细胞相比，封装在GelMA/PEDOT导电支架中的C2C12细胞可以更好地增殖、迁移和分化。

3D打印水凝胶支架优势在于宏观形态精确可控与微观结构可设计性，尤其适合构建骨骼肌各向异性组织。相比传统挤出工艺，新型生物墨水在结构稳定性与黏弹性调控上性质更突出；导电复合体系具备仿生电活性，利于肌管功能表达。但现有体系难以兼顾打印精度、力学强度与生物活性。未来应向多材料协同、墨水精准调控及结构功能一体化方向深入发展。

3.3 磁场诱导水凝胶

水凝胶内部通常具有各向同性的聚合物网络^[87-88]，难以实现特定应用场景所需的各向异性结构功能。构建各向异性结构水凝胶的有效策略之一是引入磁性纳米材料并利用外部磁场进行诱导排布^[89-92]。具体而言，将一维或二维的纳米填料分散在水凝胶前驱体中，随后施加外部磁场诱导其定向排列，并通过交联固定此各向异性结构。由于磁场可以以非破坏性和非接触的方式从外部施加，并且不受水凝胶尺寸和形状的限制，因此这种方法成本低、操作便捷。在磁场作用下，磁性纳米粒子在水凝胶前驱体中发生有序排布，使制备的水凝胶呈现各向异性结构。Ma等^[93]以丙烯酰胺（AM）和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸（AMPS）为单体、α-酮戊二酸为光引发剂、改性Fe₃O₄磁性纳米颗粒为交联剂，在外磁场诱导排列和紫外原位聚合条件下制备了各向异性AAF水凝胶。结果表明，该水凝胶在平行与垂直取向方向上的拉伸强度分别达184 kPa和80 kPa，各向异性拉伸比为2.3，说明磁场诱导策略可有效构建具有显著各向异性力学性能的水凝胶。Chen等^[91]将热敏性聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）和磁性Fe₃O₄纳米颗粒锚定在MoS₂纳米片表面，制备了复合功能材料。随后，将该复合材料嵌入3D打印的水凝胶立方体中，形成了具有刺激响应的PNIPAm-MoS₂/Fe₃O₄水凝胶（图7）。磁场可以精确控制它们的方向和近红外光吸收特性，特别是MoS₂/Fe₃O₄嵌段取向的变化导致其光热效率和光学性质发生明显变化。该磁性水凝胶在智能材料和精准治疗方面具有巨大的应用潜力。

在骨骼肌组织工程中，磁场诱导构建的各向异性结构可模拟天然ECM的定向拓扑，为细胞提供物理引导。碳纳米管（CNTs）具有优异导电性^[94]，其与Fe₃O₄纳米颗粒协同组装后可形成兼具磁性与导电性的单维材料^[95]。光交联凭借操作简便、低成本及快速固化特性，成为实现该目标的理想技术^[92,96-97]。基于此，Shi等^[98]制备了基于甲基丙烯酸透明质酸酯（HAMA）和GelMA光交联的各向异性导电原位水凝胶，并进一步引入聚多巴胺螯合的碳纳米管（CNT）-Fe₃O₄磁性纳米杂化物及色氨酸。研究表明，该水凝胶具有明显的各向异性、导电性和多孔结构，可显著降低IL-6表达并上调MHC及肌钙蛋白等肌源标志物的表达，从而减轻炎症反应，并促进骨骼肌再生。此外，导电且定向的水凝胶微环境还有望为神经轴突延伸及神经肌肉接头重建提供支持，表明磁场诱导水凝胶不仅促进肌源分化，也可能在骨骼肌功能整合中发挥重要作用。

可注射水凝胶作为一种应对体积性肌肉损失的微创且对患者友好的策略，因其优异的填充能力和良好的生物相容性而受到广泛关注。然而，可注射水凝胶设计中的一个关键局限在于通常难以形成各向异性结构，而这种结构对于引导肌细胞定向排列、促进功能性肌纤维再生至关重要^[99-101]。为克服这一瓶颈，Rossi等^[102]提出了一种可调节的可注射水凝胶，其特点在于能够通过施加低强度静态磁场，在注射后实现肌细胞定向结构的排列。Karamanos等^[103]以结冷胶为天然骨架聚合物，并将ECM的必需成分（如透明质酸、I型胶原）整合到配方中。为了提高骨骼肌组织的结构仿生性，该研究将I型胶原与氧化铁磁性纳米颗粒偶联，以获得磁性胶原束（MagC）。当暴露于低强度静态磁场时，MagC在水凝胶中排列，赋予体系各向异性结构。研究人员测得系统整体杨氏模量为8.05~14.57 kPa，与人体肌肉组织相当。研究人员也对细胞形态进行了分析，通过计算圆度和细胞面积，定量评估了凝胶中细胞随时间的延展。圆度值对于圆形细胞趋向1，对于高度拉长的细胞则趋近0，而细胞面积随着细胞的伸长而增加。两项指标在第1天和第4天之间都显示出统计差异，表明细胞在水凝胶内随时间扩散和延长。该分析突出了系统的生物相容性以及细胞在凝胶中扩散和延长的能力。这些数据表明该水凝胶具有与人体肌肉组织相似的机械性能，并表现出高生物相容性。在该体系中也可添加其他生物活性分子（如细胞外囊泡、生长因子）以满足特定患者的需求，使水凝胶成为适用于肌肉组织再生的多功能平台。Wang等^[54]通过将聚（ε-己内酯）-碳纳米管-磁性纳米颗粒（PCL-CNT-MNP）短纳米纤维封装在水凝胶中，开发了一种可注射支架（MNSF/Gel）。通过远程磁驱动，MNSF/Gel的三维微观结构形成一个各向异性结构，实现天然骨骼肌结构的高度模拟。这种设计促进了C2C12细胞的体外细胞黏附和伸长，使其排列与天然组织结构保持一致。在大鼠体积性肌肉损失模型中的体内实验证明，MNSF/Gel组修复区域形成了平行且排列有序的长肌纤维，而空白组缺损区域则以纤维瘢痕组织为主；同时，MNSF/Gel组比空白组表现出更明显的电刺激诱导强直收缩反应，表明其可有效促进肌肉组织再生与功能恢复。其作用机制主要归因于磁场诱导形成的仿生各向异性微环境，该结构能够引导肌纤维有序重建并改善收缩力恢复。此外，磁驱动结构调控的优势在于其非侵入性，能够通过外部磁场实时控制支架的形态变化，从而优化再生微环境。这种智能响应型水凝胶为肌肉组织工程提供了一种创新策略，具有广阔的临床应用前景。

磁场诱导各向异性水凝胶可通过非接触远程调控实现内部定向组装，兼具操作简便与微创应用潜力。与均质体系相比较，其更利于模拟骨骼肌ECM取向特征，并可复合导电/抗炎组分协同促进细胞肌源性分化。其中，磁性填料体系侧重结构可控性，磁响应可注射体系适配复杂缺损修复。但对于该体系而言，纳米材料分散性、生物安全性及调控精度仍需进一步优化。未来研究应向多功能集成、精准响应及临床可转化方向进一步发展。

3.4 冷冻干燥水凝胶

冷冻干燥是一种使用冰作为孔隙剂的材料制备加工过程。在此过程中，首先将聚合物或蛋白质的水溶液冷冻，此时形成的冰晶会迫使生物大分子围绕其定向排布；随后，在真空条件下通过升华移除这些冰晶，从而留下一个由冰晶模板所决定的、相互连通的多孔网络。该网络结构可作为组织工程的理想支架。研究人员探索使用冷冻干燥法制备多孔的水凝胶结构，以更好地实现其在组织工程中的3D支架功能^[104]。Luo等^[105]以κ-卡拉胶、丙烯酰胺和丙烯酸为原料，经自由基聚合、Fe³⁺离子交联及定向冷冻干燥和再水化处理，制备了增强型导电水凝胶。该水凝胶具有较高的拉伸强度（5.67 MPa）和韧性（7.63 MJ/m³），并表现出优异的抗溶胀性能；在去离子水中浸泡40 d后，其机械强度和体积仍基本稳定，同时具有一定离子电导率，表明该策略有助于构建兼具力学支撑和电活性的功能化水凝胶。

冷冻干燥法可构建高孔隙率、贯通三维结构的水凝胶支架，有利于细胞生长与营养运输。导电聚合物如聚吡咯（PPy）因兼具导电性与生物相容性，被广泛用于模拟天然肌肉的电生理特性。Berti等^[106]结合原位化学氧化聚合与冷冻干燥法，制备了PPy修饰的结冷胶（GG）海绵状水凝胶（SLH），形成具有三维多孔结构的PPy-GG-SLH复合材料，所得材料具有良好的生物相容性、可调机械性能和稳定导电性，能够有效支持成肌细胞的黏附、增殖、分化及肌管形成。进一步结合电刺激后，细胞定向排列和肌源性分化显著增强，展现出在骨骼肌组织工程中的应用潜力。

冷冻干燥过程往往因聚合物的不同而导致微孔结构存在差异。水与聚合物的结合亲和力大小对冷冻干燥过程中形成的微孔大小和数量起着重要作用，从而影响细胞衍生组织的质量。由于海藻酸盐甲基丙烯酸酯（MeAlg）对水的结合亲和力强于聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA），因此Rich等^[107]制备了MeAlg修饰的PEGDA水凝胶（PEGDA-MeAlg）（图8）。与纯PEGDA水凝胶相比，MeAlg浓度较高，水凝胶形成的微孔更大且数量更多，这归因于水凝胶结合的水的质量增加。负载在微孔PEGDA-MeAlg水凝胶中的骨骼肌母细胞能够活跃地形成三维肌肉样组织，而负载在纯PEGDA凝胶中的细胞则仅局限于在水凝胶表面生长。Rich等^[107]将MeAlg与PEGDA在冷冻干燥前混合，制备出平均冰晶直径为20~60 μm的微孔水凝胶。经精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸寡肽修饰的PEGDA-MeAlg水凝胶在接种小鼠原代肌细胞后，促进了细胞增殖和肌肉肌酸激酶表达。由此可见，通过调控聚合物类型可优化支架结构，进而显著改善细胞行为。与此同时，冷冻干燥微孔水凝胶的设计还需进一步协调孔结构稳定性与材料降解行为，以匹配骨骼肌组织修复过程中细胞浸润、基质重塑和新生肌束形成的时序需求。该策略为开发先进的骨骼肌修复水凝胶支架提供了新思路，并展现出巨大的转化医学潜力。

冷冻干燥法的优势主要是工艺简单、成本低，能构建高孔隙互连结构，利于细胞浸润与传质，适用于骨骼肌修复。与致密水凝胶相比较，其更适配空间支撑需求。此外，复合PPy等导电组分可同步改善水凝胶的电活性与微孔结构，促进成肌分化。然而，该方法对孔结构的精准调控有限，且力学性能易受冻干条件的影响，从而影响了水凝胶的骨骼肌修复性能。未来更多的研究应关注于孔结构可控设计及导电、活性组分的多功能耦合，以促进该领域的快速发展。

4 结论与展望

水凝胶凭借其优异的三维网络结构、可调控的物理化学性质及良好的生物相容性，在骨骼肌损伤修复领域展现出巨大的应用潜力。其灵活的设计性使其能够模拟骨骼肌组织的天然微环境，为细胞黏附、增殖、定向迁移及分化提供理想的物理支撑与生化信号传导平台。同时，其高含水量的特性有利于营养物质和代谢废物的运输，维持细胞活性。通过功能化改性，水凝胶能够实现对修复过程的多维度主动调控，不仅作为细胞载体，更能响应损伤微环境变化或外部刺激，动态调节细胞行为与组织再生进程，从而为骨骼肌损伤提供综合性的修复策略。本文系统聚焦于通过静电纺丝、3D打印、磁场诱导及冷冻干燥4种策略构筑的功能化水凝胶，总结其在骨骼肌损伤修复中的应用进展。静电纺丝水凝胶整合纳米纤维的拓扑引导与水凝胶的生物学功能，诱导三维细胞有序排列，促进细长肌管形成。3D打印水凝胶实现了宏微结构的精准定制，为细胞分化提供可控的物理微环境。磁场诱导水凝胶可形成各向异性结构，以高度模拟天然骨骼肌组织，从而引导细胞定向排布，促进骨骼肌再生与功能恢复。冷冻干燥水凝胶可形成高连通的多孔结构，为细胞增殖分化、物质传输及代谢废物交换提供了理想的物理环境。4种制备方法分别从物理引导、空间定制、结构仿生及传输优化等维度，促进了细胞行为调控与骨骼肌的功能性再生。

尽管水凝胶在骨骼肌修复研究中取得了显著进展，但仍面临一系列关键挑战：水凝胶的力学性能尚难以匹配人体的动态生理负荷，且长期植入后的体内稳定性仍需深入验证；部分高性能或复杂结构水凝胶的制备工艺仍相对复杂，在大规模生产、个性化定制以及成本控制方面存在瓶颈；水凝胶降解与新生组织再生速率之间的精准匹配等问题仍需系统研究，这些因素制约了水凝胶在骨骼肌损伤修复领域的临床转化进程。随着材料科学、生物工程、再生医学等多学科的深度交叉融合，水凝胶材料体系有望迎来突破性发展，成为骨骼肌损伤修复的关键平台技术。未来水凝胶修复骨骼肌的发展应更加注重智能化与多功能协同设计。一方面，可结合多种刺激响应机制，构建智能响应型水凝胶，实现材料性能动态调节及生物活性因子的按需释放，以更精准匹配损伤修复不同阶段的微环境需求。同时，人工智能和机器学习技术有望用于水凝胶组成设计、结构参数优化及药物释放行为预测，通过整合材料性能、细胞响应和体内修复结果等多维数据，加快高性能骨骼肌修复水凝胶的筛选与个性化构建。另一方面，多功能复合水凝胶将成为重要方向，即在同一体系中整合各向异性结构、导电性、免疫调控及促血管化等功能，并通过导电组分与活性因子的协同作用，进一步提升成肌分化与功能重建效果。此外，目前水凝胶在骨骼肌损伤修复中的研究仍以临床前阶段为主，尤其集中于小动物体积性肌肉缺损模型中的组织再生与功能恢复评价。相比之下，进入临床试验阶段的相关研究仍较少，提示该领域距离大规模临床应用尚需解决材料标准化、长期安全性、免疫相容性及疗效稳定性等关键问题。未来应建立标准化制备与质控体系，并在大动物模型中系统评估其降解行为、免疫反应、组织整合及功能恢复效果，以提高临床应用的可行性与安全性。随着技术不断突破，水凝胶有望加速实现从基础研究向临床应用的跨越，为骨骼肌损伤修复提供变革性解决方案。

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基金资助

国家重点研发计划(2022YFA1503001)

国家自然科学基金项目(22172174)

国家自然科学基金项目(22672168)

陕西省自然科学基础研究计划(2025JC-YBMS-137)

陕西省高层次人才项目

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Received	Published	Revised
2026-01-20	2026-08-24	2026-04-01
Online Date
2026-06-07

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