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双锁荧光探针的构建及诊疗应用

高禹 ,  刘依诺 ,  陈杜刚

化学进展 ›› 2026, Vol. 38 ›› Issue (9) :1636-1649

PDF (4797KB)
化学进展 ›› 2026, Vol. 38 ›› Issue (9) :1636-1649 DOI: 10.7536/PC20260210
综述与评论
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双锁荧光探针的构建及诊疗应用

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Construction and Theranostic Applications of Dual-Locked Fluorescent Probes

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摘要

作为一种新兴的分子成像工具，荧光探针以其非侵入性、高灵敏度及高时空分辨率等优势，在生物医学研究领域获得广泛关注。然而，传统基于单一分析物激活的荧光探针，常因目标分析物在病理环境中特异性不足而产生假阳性信号，严重制约其在疾病诊断与治疗中的应用。近年来，基于“与”逻辑门设计的双锁荧光探针逐渐成为研究热点。此类探针能够同时响应病理环境中两种不同的生物标志物，仅当二者共存时方被激活，从而大幅降低假阳性干扰，显著提升成像特异性和信噪比，为复杂病理环境的高保真解析、疾病早期精准诊断以及个性化治疗提供有力工具。本文系统综述了双锁荧光探针的设计策略及近3年的最新研究进展，重点依据生物标志物的类型对其进行了分类讨论，具体涵盖生物小分子激活、生物大分子激活以及二者联合激活的不同体系探针，同时总结了双锁探针在生物分子检测与疾病诊疗中的典型应用，分析了当前双锁探针开发过程中面临的关键局限，并探讨了未来研究中亟待突破的方向，最后对其临床转化前景与发展趋势进行了展望。

Abstract

As an emerging molecular imaging technology， fluorescent probes have gained widespread attention in biomedical research due to their advantages of non-invasiveness， high sensitivity， and high spatiotemporal resolution. However， conventional fluorescent probes activated by a single analyte often suffer from false-positive signals due to the insufficient specificity of the target analyte in pathological environments， presenting significant limitations for disease diagnosis and treatment. In recent years， dual-locked fluorescent probes based on“AND”logic gate design have gradually become a research hotspot. These probes can simultaneously respond to two distinct biomarkers in pathological environments， becoming activated only when both are present. This design significantly reduces false-positive interference and markedly improves imaging specificity and signal-to-noise ratio， providing a powerful tool for high-fidelity analysis of complex pathological environments， early and precise disease diagnosis， and personalized treatment. This article systematically reviews the design strategies and recent research progress（over the past three years）of dual-locked fluorescent probes. It focuses on categorizing and discussing them based on the types of activating biomolecules， covering various systems including small biomolecules activation， macromolecules activation， and combined small-molecule and macromolecule activation. Additionally， it summarizes the typical applications of these probes in biomolecular detection and disease theranostics， analyzes the key limitations in current development， discusses the main directions requiring breakthroughs in future research， and concludes with a perspective on their clinical translation potential and development trends.

Contents

1 Introduction

2 Design strategies of dual-locked fluorescent probes

2.1 Intramolecular charge transfer

2.2 Photoinduced electron transfer

2.3 Fluorescence resonance energy transfer

3 Dual-locked fluorescent probes responsive to different biomolecules

3.1 Dual-locked fluorescent probes activated by small biomolecules

3.2 Dual-locked fluorescent probes activated by macromolecules

3.3 Dual-locked fluorescent probes activated sequentially by a small molecule and a macromolecule

4 Theranostic applications of dual-locked fluorescent probes

4.1 Liver diseases

4.2 Neurodegenerative diseases

4.3 Cardiovascular diseases

4.4 Tumors

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

荧光探针 / 传感 / 检测 / 诊断 / 治疗

Key words

fluorescent probes / sensing / detection / diagnosis / therapy

引用本文

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高禹, 刘依诺, 陈杜刚. 双锁荧光探针的构建及诊疗应用[J]. 化学进展, 2026, 38(9): 1636-1649 DOI:10.7536/PC20260210
Yu Gao, Yinuo Liu, Dugang Chen. Construction and Theranostic Applications of Dual-Locked Fluorescent Probes[J]. Progress in Chemistry, 2026, 38(9): 1636-1649 DOI:10.7536/PC20260210

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1 引言

异常生理状态或病理过程，常伴随着机体内环境中各类活性物质的异常表达和非正常交互，借助分子成像技术可对不同生物因子的水平或疾病相关活性分子进行监测，从而有效评估活体内的生理与病理活动[1]。在现有的分子成像技术中，荧光成像凭借其高时空分辨率、非侵入性和实时检测能力，已成为基础研究与临床应用中极具前景的重要手段[2-3]。荧光探针是荧光成像技术的核心功能单元，根据荧光基团材料的差异，可将其分为无机荧光探针与有机荧光探针[4]。无机荧光探针常以单壁碳纳米管、量子点、稀土掺杂纳米颗粒等无机材料作为荧光单元，在过去数十年间得到了广泛研究[5-7]。然而，这类探针在生物相容性与生物安全性方面仍存在较大隐患，限制了其在生物医学领域的应用[8]。相比之下，有机荧光探针通常表现出更优的生物相容性，同时在分子结构设计与功能调控方面具有更高的灵活性，因而展现出更显著的应用潜力[9]。利用有机荧光探针分子，研究人员已实现对活性氧（Reactive oxygen species， ROS）、活性硫（Reactive sulfur species， RSS）、酶和气体分子等多种疾病标志物的可视化，为生物分子的精准检测、病理信号通路的解析以及疾病的早期诊断与靶向治疗提供了重要支持[10-13]。

有机荧光探针可分为常亮型和开启型两种[14-15]。常亮型探针在与目标识别前后会始终保持荧光开启状态，该类探针通常会被修饰主动靶向肽或被负载于纳米载体中，从而主动或被动地在疾病部位积聚，与正常组织形成浓度梯度，实现对患病组织的检测[16-18]。然而，该策略依旧无法避免探针在健康组织中的非特异性分布，导致较高的背景信号和较低的信噪比（Signal-to-background ratio， SBR），从而显著影响检测的精准性[19]。为克服上述局限性，基于肿瘤、心脑血管疾病等重大疾病的生物标志物，研究人员开发了开启型荧光探针[20-22]。这类探针通常由响应基团和荧光基团的共价结合制备而成，其荧光信号仅在特定分析物激活后才会被开启，从而显著降低背景信号，提高信噪比，实现对待检组分的高保真成像[23]。然而，目前大多数的开启型探针多为单锁荧光探针，该类探针的激活仅需一种生物标志物的输入，因此只能反映生物系统中单一分析物的变化，无法为体内生物组分的复杂变化提供足够的信息。尽管有研究者尝试将多个单响应探针联用，以实现对多种生物标志物的同步检测，但不同探针分子物理性质和扩散特性的差异性会导致其在生物体内分布不均，从而影响成像的可靠性[24]。此外，在非靶标细胞或健康组织中，生物标志物也可能存在一定水平的表达。在这种情况下，传统的单锁荧光探针可能被非特异性激活，从而产生假阳性信号，严重影响成像结果的准确性[25]。为克服上述局限性，研究者利用了两种疾病标志物在健康组织中共表达概率极低的特点，开发了双锁荧光探针[26]。这类探针通常具有两个独立的响应位点，其荧光信号仅在两种生物标志物的共同激活下才能开启，这一双重锁定机制，可显著增强探针分子特异性，降低脱靶信号[27]。此外，双锁探针的两个响应位点，能实现对两种生物标志物的同步检测，有助于阐明复杂生理或病理环境中分析物之间的相互作用，从而为疾病相关信号通路的研究提供了有力的工具。除利用双锁探针实现对疾病标志物的准确检测和对疾病的精准诊断外，该技术也在个性化治疗领域展现出了重要潜力。目前，研究者们基于双锁策略已开发了双重可激活的化疗前药、光敏剂和光热试剂，这些智能制剂仅在特定病理环境中被激活，从而显著降低对健康组织的毒副作用，提升治疗安全性[28-30]。

近年来，双锁荧光探针因其能够阐明疾病病理过程中生物分子间相互作用机制、降低单一靶标成像的脱靶干扰、提升成像精准度以及实现病变组织靶向治疗等多重优势，已成为精准医疗领域的研究热点。目前，现有综述多集中于从同类生物标志物或响应次序等角度进行讨论，而对双锁探针设计策略与响应机制的针对性分析尚显不足[31-33]。为此，本文首先从响应机制出发，系统梳理双锁荧光探针的基本设计理念，随后重点阐述了近3年来基于不同生物分子激活的双锁荧光探针类型、性能及设计策略，随后展示了双锁荧光探针在不同疾病领域的诊疗应用。最后，对当前双锁荧光探针开发的局限性、潜在突破方向及未来发展前景进行了讨论与展望。

2 双锁荧光探针的设计策略

荧光探针通常由荧光基团与识别基团两部分构成。其中，荧光基团具有易于修饰的分子结构和可调的荧光性质，常见荧光基团包括香豆素（Coumarin）、萘酰亚胺（Naphthalimide）、荧光素（Fluorescein）、罗丹明（Rhodamine）、亚甲基蓝（Methylene blue）、试卤灵（Resorufin）、BODIPY以及菁类染料（Cyanine dyes）等（图1A）。通过对这些荧光基团的合理修饰，其发射波长可覆盖可见光至近红外光（Near-infrared， NIR），其中NIR光包括近红外一区（NIR-Ⅰ）（700~900 nm）与近红外二区（NIR-Ⅱ）（1000~1700 nm）两个波段，可满足不同应用场景的需求[34-42]。识别基团对目标物质具有高度特异性，在与标志物反应后，会引起探针分子共轭结构或推-拉电子性质的改变，进而调节荧光信号，增强探针在复杂生理环境中的抗干扰能力与检测准确性[43-44]。因此，将识别基团巧妙地修饰于荧光基团是决定探针功能的关键环节，其直接关系到探针的灵敏度、选择性及响应特性。为实现更多类型双锁探针的合理构建，系统理解不同响应机制与荧光基团之间的适配关系至关重要。本节将概述常见荧光基团的响应机制，并分析不同识别策略与常用荧光基团之间的结构-功能适配性，以期为面向复杂生物体系的高性能探针设计提供参考。

2.1 分子内电荷转移

分子内电荷转移（Intramolecular charge transfer，ICT）效应是指探针被光激发后其分子内的电子由电子供体（Donor， D）向电子受体（Acceptor， A）迁移的过程，该类探针通常具有典型的推-拉（D-A）电子结构[45]。基于ICT机制设计荧光探针时，识别基团常被修饰于供体或受体部位，通过调控供/受体的电子推/拉能力，引起探针发射光谱的蓝移或荧光猝灭（图1B）[46]。这一策略在试卤灵、亚甲基蓝和半花菁等经典荧光基团中应用广泛，通过合理设计，仅依靠该机制即可实现双锁探针的构建。如图1C所示的Pβgal-MAO-A，只需分别将响应两种不同生物标志物的识别基团依次连接于其供电子基团部位，探针即可实现对两种生物标志物的顺序响应[47]。

2.2 光诱导电子转移

光诱导电子转移（Photoinduced electron transfer，PeT）是指在光激发下分子内发生的电子转移过程，根据电子转移方向的不同，可区分为受体激发型PeT（Acceptor-excited PeT， a-PeT）与供体激发型PeT（Donor-excited PeT， d-PeT）[48]。在PeT机制中，识别基团的最高占据分子轨道（Highest occupied molecular orbital， HOMO）或最低未占分子轨道（Lowest unoccupied molecular orbital， LUMO）会干扰荧光基团内部从HOMO向LUMO的激发态电子跃迁，或抑制激发态电子从LUMO向基态的辐射弛豫，从而引起荧光猝灭[49]。该机制已广泛应用于BODIPY、萘酰亚胺及花菁等荧光骨架的响应型探针设计中。这类探针中的识别基团通常具有电子推拉能力，当其与目标分析物相互作用后，识别基团的氧化还原电位会发生变化，从而影响荧光基团与识别基团之间的电子转移过程，促使PeT效应的阻断，荧光信号得以恢复，由此实现对目标生物标志物的特异性检测（图1B）[50]。在进行双锁探针设计时，仅依靠PeT效应或将其与ICT效应协同使用均能实现双锁荧光探针的构建，如图1C探针ACy-H-NTR和QN-Naph所示[51-52]。

2.3 荧光共振能量转移

荧光共振能量转移（Fluorescence resonance energy transfer， FRET）是一种基于偶极-偶极相互作用的非辐射能量转移过程，其发生需满足能量供体的发射光谱与能量受体的吸收光谱具有良好重叠，且能量供体与能量受体之间的距离为10~100 Å（1 Å=0.1 nm）[53]。基于FRET原理，将两个光谱匹配的荧光基团进行连接，可构建比率型荧光探针，这类探针具有自校准机制，能有效消除因探针浓度差异引起的信号波动[54]。此外，将荧光基团与适配的猝灭剂结合，可用于开启型荧光探针的构建，进一步拓展荧光探针的设计策略。在利用FRET构建双锁荧光探针时，若不涉及猝灭剂与荧光基团之间的光谱匹配度优化，其设计的关键在于连接猝灭剂与荧光基团的连接子结构。若仅使用单一连接子，通常需要将猝灭剂与具有单响应性的探针联用，才可实现双锁探针的构建，如探针BBQ650-SS-BTZHC-E所示（图1C）[55]。若使用两个连接子连接猝灭剂与荧光基团，则其双响应特性的实现将完全依赖于对二者间距离的调控（即控制FRET发生的有效距离），如探针PBM所示（图1C）[56]。

3 不同生物标志物激活的双锁荧光探针

正常的生理过程依赖于多种生物活性组分的精密调控，这些分子的浓度水平在机体内处于动态平衡状态。双锁荧光探针能够特异性响应两种不同的生物标志物，这一独特优势显著增强了其在复杂生理过程中对活性分子间交互行为的动态监测能力，从而推动了细胞内信号协同机制的深入解析。本节从探针的设计策略和响应机制出发，对不同生物标志物激活的双锁荧光探针进行了详细阐述。

3.1 生物小分子激活的双锁荧光探针

3.1.1 ROS和RNS

ROS和活性氮（Reactive nitrogen species， RNS）是人体内重要的两种氧化剂，可通过多种内源性或外源性过程产生，常见的ROS和RNS包括超氧阴离子（O2·-）、羟基自由基（OH·）、单线态氧（1O2）、过氧化氢（H2O2）、次氯酸（HClO）、过氧亚硝酸盐（ONOO-）等[57-59]。正常的生理条件下，体内氧化剂水平会与还原性物质RSS形成动态平衡，而当ROS、RNS水平异常升高或RSS被过度消耗时会发生氧化应激[60-62]。此时，过量的氧化剂会导致体内脱氧核糖、核酸和蛋白质等生物分子被破坏，扰乱信号传导通路，最终诱发多种疾病[63-64]。因此，借助荧光成像手段对ROS与RNS在体内的分布与变化进行可视化监测，对于深入理解疾病的氧化还原变化和疾病的早期诊断都具有重要意义。Liu等[65]基于4-羟基-1，8-萘酰亚胺荧光骨架设计并合成了一种双锁探针HA-P3，用于HClO与ONOO-的检测（图2）。二乙基硫代氨基甲酸酯和1，4-二羟基苯被依次接枝于探针萘环的羟基位点，分别作为HClO与ONOO-的识别基团。初始状态下，两个富电子识别基团与萘酰亚胺间会发生a-PeT效应，抑制荧光基团的ICT效应，使荧光处于猝灭状态。当HClO和ONOO-依次存在时，识别基团被特异性氧化并脱除，从而解封萘环上的羟基，解除a-PeT抑制作用，并在羟基与亚酰胺结构之间形成强ICT，最终在550 nm处观察到显著的荧光恢复。HA-P3对HClO和ONOO-的检测限分别为56 nmol/L和63 nmol/L，且在HClO浓度为0~4 μmol/L、ONOO-浓度为0~15 μmol/L范围内，探针呈现良好的线性响应。利用该探针，可实现对正常肝细胞与肝癌细胞的区分，并能够在细胞、斑马鱼及小鼠的药物性肝损伤模型中监测HClO与ONOO-的水平变化。

3.1.2 ROS和RSS

氧化应激的发生不仅与ROS的过量生成有关，也与RSS代谢异常密切相关[66]。因此，准确地评估氧化还原状态，需从ROS和RSS双重角度进行评估。作为一种机体内常见RSS，二氧化硫（SO2）通常以亚硫酸盐（SO32-）和亚硫酸氢盐（HSO3-）的离子形式存在于血浆中，在维持细胞稳态和调节氧化还原状态方面起着关键作用[67-69]。Fang等[70]以苯并吡喃-色酮为荧光骨架，设计并合成了一种双锁荧光探针BN-DUAL，用于过氧化氢（H2O2）和SO2的同时检测（图3）。在初始状态下，由于分子内较强的ICT效应，探针显示出了粉红色荧光发射。当SO2存在时，SO2会与BN-DUAL发生亲核反应，破坏丙二腈和苯并吡喃间的共轭，导致ICT过程被阻断，荧光随之猝灭。生成的中间体BN-SO2进一步与H2O2反应，结构重组生成产物BN，此时，ICT效应伴随着共轭的恢复而恢复。由于原强拉电子基团丙二腈被拉电子能力较弱的醛基取代，因此相对于BN-DUAL，BN的荧光发射发生显著蓝移（>100 nm），呈现黄色荧光，可有效避免光谱串扰。BN-DUAL具有严格的顺序响应机制，仅当顺序添加SO2和H2O2才可激活荧光，且对SO2和H2O2的检测限分别为0.36 μmol/L和0.21 μmol/L。细胞实验中，该探针成功监测了乳腺癌细胞中外源性与内源性SO32-和H2O2的动态变化。在进一步的体内实验中，通过粉红与黄色双通道信号变化，同样可实现SO32-和H2O2的可视化区分。

3.2 生物大分子激活的双锁荧光探针

3.2.1 亮氨酸氨肽酶和硝基还原酶

亮氨酸氨肽酶（Leucine aminopeptidase， LAP）是一种重要的蛋白水解酶，可对底物中N端亮氨酸残基进行特异性切割，其表达失调与癌细胞增殖密切相关[71]。此外，肿瘤细胞的快速增殖常导致局部耗氧速率超过血液供应能力，从而形成肿瘤缺氧环境，诱导缺氧特异性酶硝基还原酶（Nitroreductase， NTR）的过表达[72]。基于这一病理特征，Chen等[73]利用硅基罗丹明为荧光基团，设计并制备了一种基于NTR与LAP双酶激活的NIR-Ⅰ双锁荧光探针Si-NTR-LAP（图4）。研究者通过酰胺缩合反应，依次将LAP识别基团（L-亮氨酸）与NTR识别基团（氯甲酸-4-硝基苯甲酯）连接至荧光基团的苯胺位点。氨基的酰化会削弱其供电子能力，减弱ICT效应，此外4-硝基苯甲酯会与荧光基团产生d-PeT作用，共同实现荧光的猝灭。该探针仅在肿瘤细胞中同时过表达的NTR与LAP存在时，才能被依次激活，恢复NIR荧光信号。在与正常细胞共培养的癌细胞二维成像研究中，Si-NTR-LAP可有效区分肿瘤细胞与正常细胞，其肿瘤/正常细胞荧光强度比（T/N）为3.1倍，显著高于单锁探针Si-LAP（1.2倍）和Si-NTR（1.6倍）。在皮下和原位肝癌小鼠模型中，该探针均能实现对肿瘤组织的高对比度成像，准确区分肿瘤与正常组织边界，且成像结果与病理学分析高度吻合。

3.2.2 γ-谷氨酰转移酶和半胱天冬酶-1

细胞焦亡是一种程序性细胞死亡形式，其在肿瘤治疗领域展现出了独特潜力。通过特定药物诱导肿瘤细胞焦亡，不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还可显著改变肿瘤微环境、激活全身性抗肿瘤免疫反应，有望克服传统治疗中存在的凋亡抵抗与免疫抑制等难题[74-76]。然而，目前对细胞焦亡的调控机制尚未完全阐明，且缺乏对肿瘤内动态变化进行实时、精准评估的手段，这限制了对焦亡治疗效应的深入理解及疗效监测。为应对上述挑战，Wang等[77]选取了肿瘤焦亡关键蛋白酶半胱天冬酶-1（Caspase-1）与肿瘤细胞膜上过表达的γ-谷氨酰转移酶（Gamma-glutamyltransferase， GGT）作为生物标志物，以具有典型D-A结构的半花菁染料为荧光骨架，设计并构建了一种双锁定串联激活型NIR-Ⅰ荧光探针DTAP（图5）。该探针在荧光基团的苯酚羟基位点，依次连接Caspase-1响应肽段（N-acetyl-Tyr-Val-Ala-Asp-OH）与GGT响应单元（N-Glu-γ- OH）。此结构可阻断ICT过程，实现荧光的高效猝灭。为进一步提升探针的生物相容性并降低系统毒性，研究者通过点击化学反应在吲哚盐部位引入聚乙二醇链（PEG2k）。这一修饰显著优化了探针的药代动力学性质，其血清半衰期缩短至1.6 min，并在24 h内实现约61%的肾脏清除率，表现出良好的代谢安全特性。体内应用中，该探针仅在肿瘤微环境中依次经Caspase-1与GGT酶切后，方可恢复荧光信号。这种双酶顺序激活机制使DTAP能够特异性地识别肿瘤内的焦亡过程，有效避免因正常组织中的焦亡活动所产生的假阳性信号。

3.2.3 半胱天冬酶-1和NS3蛋白酶

除了肿瘤外，病毒也是全球公共卫生面临的重大威胁之一[78]。病毒感染通常能够引发机体抗病毒免疫反应以清除病原体，但部分病毒可通过逃避免疫监视、劫持免疫细胞等机制，将其转化为自身复制与扩散的储存库，从而削弱宿主防御机制[79]。作为具有吞噬功能的关键免疫细胞，巨噬细胞虽然参与清除病原体，但也存在被病毒感染的风险，甚至在某些情况下会转而协助病毒持续存在与传播[80-81]。目前常用的检测手段（如流式细胞术、免疫染色等）多具侵入性，难以实现体内实时动态监测，因此亟需发展无创成像方法，以阐明病毒感染后巨噬细胞极化的动态过程及其在病毒播散中的确切作用[82]。为应对这一挑战，Yu等[83]开发了两种可激活的NIR-Ⅰ荧光探针ZIP与ZIMP，分别用于寨卡病毒（Zika virus， ZIKV）的广谱检测以及ZIKV感染巨噬细胞的特异性识别（图6）。从分子设计上，ZIP以半花菁（CyNH2）为荧光基团，通过连接ZIKV的NS3蛋白酶特异性识别肽段构建而成，该蛋白酶是病毒蛋白加工与复制的关键酶。ZIMP则是基于ZIP结构，进一步引入了巨噬细胞中高表达的Caspase-1特异性肽底物，形成双酶顺序激活机制，从而实现对感染巨噬细胞的高特异性成像。该探针不仅可用于活体NIR荧光成像，还可作为流式细胞术的新型工具，实现对淋巴结等组织中ZIKV感染的M1型巨噬细胞的特异性识别与分选。借助这一成像体系，研究者揭示了ZIKV感染的重要病理过程，病毒感染首先诱导淋巴结中巨噬细胞向M1表型极化，随后这些被感染的M1巨噬细胞可能充当载体，介导病毒向脑组织迁移与扩散。该研究为理解病毒与免疫细胞间的相互作用提供了重要的动态可视化工具。

3.3 小分子和大分子共同激活的双锁荧光探针

3.3.1 ROS和酶

ROS在维持人类生命活动中扮演着不可或缺的角色，广泛参与多种细胞信号传导与病理过程。在肿瘤细胞中，瓦尔堡效应（即有氧糖酵解）导致线粒体代谢紊乱而功能失调，进而引起ROS的过度积累[84]。黑色素瘤作为一种侵袭性极强的恶性肿瘤，其肿瘤细胞中参与黑色素合成的酪氨酸酶（Tyrosinase， Tyr）表达水平显著上调，并与疾病进展密切相关[85-86]。针对这一病理背景，Guo等[87]以试卤灵为荧光基团，设计并合成了一种双重锁定的荧光探针DR，用于检测黑色素瘤细胞内的H2O2和Tyr。该探针通过在试卤灵的7-位羟基依次修饰苄溴硼酸频哪醇酯和3-羟基苯甲醇构建而成。探针首先与H2O2反应，触发硼酸酯键断裂，随后通过1，6-重排-消除反应脱去苄基，暴露出Tyr的作用位点，Tyr进一步催化3-羟基苯基部分发生4-位羟基化，引发1，6-重排-消除，最终释放荧光基团被封闭的酚羟基。酚羟基解离后，荧光基团分子内电荷转移效应恢复，从而开启荧光，在溶液中实现约56倍的荧光增强。进一步研究表明，DR能够准确区分正常细胞与黑色素瘤细胞，并成功应用于活体黑色素瘤成像，实现对肿瘤生长及早期肺转移过程的动态监测。

与上述将两个响应模块依次连接的设计策略不同，Lü等[88]提出了一种更为精巧的整合式设计思路，将H2O2与Tyr的识别单元融合为单一反应模块，从而简化了合成步骤。在该设计中，将常用于响应ROS的苯硼酸单元由常规的对位取代调整为间位取代，并将其修饰于半花菁荧光骨架上，构建了双锁探针m-BA-Hcy（图7）。

该探针成功实现了对H2O2和Tyr的级联激活，间位苯硼酸经H2O2氧化生成间位酚羟基中间体，与邻位或对位取代易发生自发消除的特性不同，该间位酚羟基结构相对稳定，可进一步被Tyr识别并催化反应，随后通过自发互变异构释放邻羟基苯醌，从而激活半花菁荧光基团。m-BA-Hcy对H2O2和Tyr均具有较高的灵敏度，检测限分别为120 nmol/L和0.73 U/mL（1 U=1 μmol/min）。m-BA-Hcy可对斑马鱼中内源性H2O2和Tyr响应，并在细胞和小鼠水平上实现对黑色素瘤和肝癌的区分。

3.3.2 RSS和酶

GSH作为机体中一类重要的RSS，在维持细胞氧化还原稳态中发挥着关键作用。在肿瘤发生与发展过程中，为应对持续存在的氧化应激压力并支持其快速增殖，肿瘤细胞通常会显著上调GSH的水平[89]。因此，胞内GSH的高表达已成为肿瘤微环境（Tumor microenvironment， TME）中一个普遍且具有标志性的代谢特征。肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma， HCC）是一种高侵袭性恶性肿瘤，研究表明LAP在HCC组织中存在表达上调，常被用作HCC的生物标志物[90]。为实现对GSH和LAP两种肿瘤标志物的检测，Xia等[91]基于半花菁骨架，采用“逐步优化”策略，设计合成了GSH、LAP顺序响应的双锁NIR-Ⅰ探针PCLT。探针荧光的开启及关闭通过调节ICT实现，首先通过自毁连接体（4-氨基苄醇）将LAP识别基团（L-亮氨酸酰胺）与酚羟基连接，笼住供电子基团苯酚，随后利用酰胺键将GSH响应基团（2，4-二硝基苯磺酸酯）枝接在L-亮氨酸酰胺的氨基部位，进一步封住LAP的识别位点，形成顺序识别单元，最后利用叠氮-炔烃环加成反应，将叠氮修饰的PEG链（N3-TEG-OH）连接至探针上，显著提高探针的水溶性。活体成像中，PCLT对HCC组织表现出了极强的特异性，可有效避免酒精性肝损伤（Alcoholic liver injury， ALI）中过表达LAP的干扰，表现出了其在HCC的精准检测中的应用潜力。组织蛋白酶B（Cathepsin B， Cat B）是HCC细胞另一种过表达的酶类生物标志物，与肿瘤进展、血管生成及转移高度相关[92]。Xu等[93]基于腈-氨基硫醇（Nitrile-aminothiol， NAT）点击化学反应（腈与1，2-氨基硫醇生成噻唑啉），设计制备了一种对GSH和Cat B特异性响应的NIR-Ⅰ双锁荧光探针（CyNAp-SS-FK）（图8）。研究者将氧杂环上的酚羟基用强吸电子基团的氰基取代，利用氰基强拉电子的能力，阻断荧光基团的ICT过程，猝灭荧光基团的荧光发射。不同于通过修饰半花菁上供电子基团（苯酚或苯胺）和拉电子基团（吲哚苯环）实现双锁的设计策略，该探针的两个响应基团被修饰于吲哚盐N部位的PEG链上。GSH响应性S-S和Cat B可切割肽（AcFK）分别被枝接在氨基硫醇的巯基和氨基部位，以阻断氨基和巯基与氰基的正交反应。当Cat B和GSH同时存在，探针CyNAP-SS-FK中的两个封端基团被移除，暴露出氨基与硫醇头部。二者通过NAT点击反应发生分子内环化，使氰基转化为拉电子能力较弱的噻唑结构，进而解除ICT限制，恢复NIR荧光发射。同时，分子内环化后的探针可发生自组装，形成纳米聚集体，该聚集体能显著延长探针在肿瘤部位的滞留时间，从而克服传统小分子探针在病灶区易被快速清除的局限性。在小鼠原位HCC模型中，CyNAp-SS-FK可实现对直径仅2 mm的微小肿瘤病灶的检测，表明其对Cat B与GSH具有出色的检测灵敏度。

4 双锁荧光探针的诊疗应用

4.1 肝病

非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）、药物性肝损伤、肝炎及肝硬化等肝病，因其高发病率，已成为全球重大健康挑战[94-96]。NAFLD的临床诊断主要依赖肝活检，该方法具有侵入性，且组织学评估的主观性可能导致误诊，利用荧光成像的非侵入性和高灵敏性可有效克服上述局限性。NAFLD典型的病理特征是脂质在肝细胞内的过量积累，该过程常伴随着细胞黏度的增大。此外，NAFLD患者肝细胞内存在血红素加氧酶-1的过表达，该酶与一氧化碳（CO）的产生有关，因此NAFLD病灶中CO浓度会相应升高。Han等[97]创新地将CO作为NAFLD的另一种生物标志物，设计合成了一种CO和黏度（Viscosity）共同激活的NIR-Ⅰ双锁荧光探针（HCO-9）（图9A）。内酰胺芳香腙基团与可旋转的碳碳双键（C＝C）分别被设计为CO和黏度的识别位点，仅当CO与酰胺键（C＝N）发生亲电加成和C＝C的分子内旋转被黏度抑制时，才可实现荧光信号的开启。细胞实验中，HCO-9可对内源或外源性CO和高黏度环境响应。在活体层面，NAFLD小鼠模型的肝脏被原位注射HCO-9，NAFLD小鼠肝脏区域出现显著增强的荧光信号，而正常小鼠仅显示较弱荧光。离体器官成像中，荧光信号主要集中于肝脏组织，表明该探针可实现对NAFLD小鼠肝脏中CO含量及黏度进行可视化成像（图9B）。

4.2 神经退行性疾病

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease， AD）是最常见的神经退行性疾病之一[98]。由于AD诱发因素的多样性和隐匿性，患者出现明显症状时通常已处于晚期阶段。传统临床检测手段具有高成本和精度不足的缺陷，而基于荧光探针的光学成像技术凭借高灵敏度和高选择性的优势有望促进AD疾病治疗进展。与正常大脑相比，AD患者大脑中神经递质水解酶丁酰胆碱酯酶（Butyrylcholinesterase， BChE）的水平增加了900%[99]。与此同时，有研究表明神经疾病脑内存在髓过氧化物酶（Myeloperoxidase， MPO）和与次氯酸相关的3-氯酪氨酸水平的上调，表明氧化应激与酶活性异常在AD进程中同样具有重要作用[100]。针对这一病理特征，Guo等[101]以4-甲基伞形酮为荧光基团设计合成了一种对HClO与BChE响应的双光子的双锁荧光探针（S1）（图10A）。细胞实验中，S1成功实现了对HClO和BChE活性变化的动态监测，并能有效区分正常细胞与AD模型细胞。更重要的是，该探针具备良好的血脑屏障穿透能力，通过尾静脉注射后在小鼠脑内实现深度达117 μm的双光子成像，其信号强度在AD模型脑中显著高于正常组，且部分与Aβ斑块分布重合，揭示了其在体可视化HClO/BChE与AD病理空间关联的潜力（图10B）。

4.3 心血管疾病

心血管疾病（Cardiovascular diseases， CVDs）主要影响心脏和大脑功能，具有较高的死亡率和致残率，是人类健康面临的最严重威胁之一，其中动脉粥样硬化（Atherosclerosis， AS）是导致CVDs的主要因素[102]。动脉壁中动脉粥样硬化斑块的主要组成部分是泡沫细胞，其由巨噬细胞或血管平滑肌细胞通过吞噬氧化低密度脂蛋白（Oxidized low-density lipoprotein， ox-LDLs）而转化而来[103]。ox-LDLs的过量吞噬会导致脂滴（Lipid droplet， LD）的异常聚集，因此LD常被作为AS识别的生物标志物[104]。此外，泡沫细胞中过表达的ONOO-也是动脉粥样硬化进展的重要病理因素，因此，ONOO-可作为识别动脉粥样硬化斑块的另一种生物标志物[105]。Sang等[106]设计一种基于ONOO-、LD序列激活的双锁荧光探针CNN2-B（图11A）。该探针具有独特的亚细胞定位迁移特性，探针未激活时为线粒体定位，激活后会由原本的线粒体靶向转化为脂滴富集，其荧光强度和空间位置的动态变化，有利于更直观地确认细胞内的病理活动。在小鼠的颈动脉斑块模型中，通过原位贴片或局部喷涂方式给予CNN2-B后，荧光信号能快速、特异地富集在斑块部位，清晰地勾勒出斑块的轮廓和范围，同步反映斑块内脂质积累与氧化应激水平，与健康的血管壁形成鲜明对比（图11B）。这些结果证实CNN2-B探针在体内对斑块具有特异性，表明基于ONOO-和LD序列激活的双锁荧光探针对AS精准诊断的显著潜力。

4.4 肿瘤

癌症作为一种高侵袭性、高致死性的疾病，其发病率与死亡率持续攀升。对肿瘤进行精准诊断与治疗是提高患者生存率的关键，但该过程仍然面临诸多挑战[107]。Xu等[93]开发了一种GSH与Cat B共同激活的双锁荧光探针（CyNAp-SS-FK）（图12A）。在LM3人肝癌细胞中，CyNAp-SS-FK可被内源性的GSH与Cat B激活，当细胞被GSH抑制剂预处理后，荧光强度降低了74%。在原位肝癌小鼠模型中，肿瘤植入5 d，直径仅为2 mm时，CyNAp-SS-FK即可以5倍SBR实现对肿瘤的精准检测，且成像窗口期超36 h（图12B）。而临床常用的丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase， ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase， AST）检测法，须至肿瘤移植15 d后，肿瘤直径为6.5 mm，才能检测出指标明显上升。这些结果表明，CyNAp-SS-FK不仅能实现对HCC的早期敏感检测，还可提供更优的成像对比度及更长的检测窗口期。

药物治疗是除手术切除外的另一种肿瘤治疗方案，然而传统化疗药物在体内的脱靶效应会导致严重毒副作用，且肿瘤的多药耐药性也严重限制了其疗效[108-109]。氨萘非特（Amonafide， ANF）是一种萘酰亚胺类小分子抗癌药物，具有克服多药耐药性的潜力，但其临床应用因显著的副作用而受限[110]。为解决该问题，Cheng等[111]基于双重锁定策略，开发了一种ANF前药AcKLP，用于实现高效、低毒的胶质母细胞瘤（Glioblastoma， GBM）治疗。ANF仅能被GBM细胞内过表达的组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase， HDAC）和组织蛋白酶L（Cathepsin L， CTSL）级联激活，从而显著降低对正常细胞的毒性。AcKLP对U87胶质母细胞瘤细胞的半抑制浓度（Half maximal inhibitory concentration， IC50）为2.26 μmol/L，而对正常人脐静脉内皮细胞的IC50 > 100 μmol/L，表现出了优异的肿瘤选择性。在三维细胞肿瘤球体模型及U87移植瘤小鼠模型中，AcKLP均表现出显著的抗肿瘤活性，肿瘤抑制率约72.4%，且系统毒性低。

光动力治疗（Photodynamic therapy， PDT）是一种利用光激发光敏剂产生细胞毒性ROS杀伤肿瘤细胞的抗肿瘤策略，因其非侵入性、时空控制性和极低耐药性等优势，已被广泛研究[112]。然而，光敏剂的持续激活状态依旧会导致系统性副作用，如皮肤致敏、肿胀及器官损伤。为克服该局限性，Zhan等[113]制备了一种pH/GSH双重响应和内质网靶向的纳米光敏剂CySD@POD，用于实现可激活的Ⅰ型PDT与光热治疗（Photothermal therapy， PTT）。该探针在正常组织中处于关闭状态，此时荧光猝灭、ROS和热量的产生被抑制，纳米颗粒仅当被肿瘤微环境中的酸性pH及高浓度GSH下被特异性激活，才会促使NIR荧光恢复，Ⅰ型PDT和PTT生效。此外，其内质网靶向单元可将光活性精准定位于内质网，增强内质网应激与蛋白质失活，提升对缺氧肿瘤的杀伤效果。体外实验显示，CySD@POD对肿瘤细胞具有显著光毒性，而对正常细胞毒性极低。体内实验表明，该纳米粒子能高效富集于肿瘤部位，在NIR激光照射下显著抑制肿瘤生长，且具有较低的系统毒性。

5 结论和展望

本文系统总结了近3年来典型双锁荧光探针的进展及其在疾病诊疗中的应用，并从分子设计策略与响应机制层面进行了深入剖析。双锁荧光探针具备同步检测两个生物标志物的能力，为深入解析生物信号通路、揭示疾病进展机制及早期疾病诊断提供了有力的工具支持。然而，相关研究仍面临以下主要挑战：在单一荧光基团上构建双锁结构，需兼顾荧光淬灭机制与双重响应基团的共价连接，显著增加了分子设计与合成难度；两个响应基团的引入常导致探针分子量增大，可能影响其细胞渗透性并增加潜在生物毒性；双识别位点的识别过程可能相互影响，从而降低探针的灵敏度与响应速率；串联型探针通常对激活顺序有严格要求，限制了其在多样化生物环境中的应用灵活性；部分小分子探针靶向性不足，易被肝脏非特异性摄取，影响其在体内的分布与药效；此外，双锁探针的临床转化应用仍极为有限，仅有极少数探针成功应用于临床样本检测。为应对上述挑战，未来双锁探针的设计可重点关注以下方向：借助纳米载体构建复合探针体系，以提升靶向性、生物相容性与代谢性能，减少非靶组织摄取；引入高特异性靶向配体，降低脱靶效应；选用更具疾病特异性的生物标志物及响应效率更高的功能基团；发展多模态成像融合策略，如化学发光成像、磷光成像、光声成像、磁共振成像、超声成像等手段，弥补单一荧光成像在生物应用中的局限性；为推进双锁荧光探针的临床转化与实际应用，需对其药代动力学参数进行严格表征和对其毒理学全面分析。

此外，双锁荧光探针在生物医学领域的应用潜力仍有待深入挖掘。目前已报道的大多数双锁探针主要集中于癌症诊断与预后评估，仅有少数被开发用于荧光手术导航或治疗。值得关注的是，双锁探针的两种标志物共同激活机制，可有效避免单一标志物引起的假阳性，显著降低对正常组织背景信号的干扰，提升肿瘤边界辨识的准确性与实时性，为精准切除提供更可靠的荧光指引。对于代谢性疾病、传染病及肾脏疾病等多种疾病类型，双锁荧光探针的成像与诊断能力仍处于未被充分探索的阶段。例如，在肝硬化、脂肪肝、动脉粥样硬化等代谢性疾病，以及急性肾损伤、慢性肾脏病等肾病中，常伴随三磷酸腺苷、活性氧或脂质含量等生物标志物的协同异常[114-115]；而在严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型、登革热病毒、腺病毒等病毒感染过程中，病原体入侵可引发宿主细胞内多种酶活性及免疫相关分子的动态变化[83,116]。针对上述疾病或感染过程，传统单锁荧光探针难以实现精准监测，而能够同步识别多维信号的双锁响应体系仍然缺乏。随着化学、生物学与医学的深度融合，未来应充分发挥双锁荧光探针的诊断优势，依据不同疾病的病理特征进行有针对性的结构设计与优化，推动其在更广泛疾病领域的探索性研究，为其临床转化积累更多数据与可能，从而为精准医疗的发展提供关键支撑。

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