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化学进展 ›› :20260404- DOI: 10.7536/PC20260404
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一珠一化合物组合多肽库：从理性构建到高效筛选的创新策略

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OBOC Combinatorial Chemistry Libraries: Innovative Strategies from Rational Construction to Efficient Screening

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摘要

“一珠一化合物”（OBOC）组合化学技术通过在固相树脂珠上平行合成海量结构多样的化合物，已成为多肽药物发现与功能探针开发的重要平台。本文围绕OBOC技术近年来的核心进展与关键瓶颈，从库构建、筛选方法及靶向策略三个层面进行系统综述。库构建层面，环肽与双环肽通过构象约束显著提升了靶标亲和力与代谢稳定性；混合肽库结合纳流质谱与从头测序，实现了高通量、无单珠分隔的肽混合物直接解码。在筛选方法上，自组装肽、抗黏附肽及非抑制性酶配体的高通量筛选策略不断拓展OBOC技术的应用边界。靶向筛选维度，从蛋白靶标延伸至细胞水平及活体水平，为提升筛选结果的体内可转化性积累了初步经验。尽管OBOC技术仍面临假阳性控制、复杂肽测序难度、体内可重复性及转化效率等挑战，未来深度融合人工智能、自动化合成及功能导向的表型筛选，有望推动该技术向智能化、高通量化方向发展。

Abstract

One-bead-one-compound (OBOC) combinatorial chemistry library technology enables the parallel synthesis of a vast number of structurally diverse compounds on solid-phase resin beads, enabling high-throughput screening from purified proteins to in vivo models at the single-bead level. It has become an important platform for peptide drug discovery and functional probe development. This review provides a systematic overview of recent advances and key challenges of OBOC technology from three perspectives: (i) library construction, (ii) screening methodologies, and (iii) targeting strategies. In library construction, cyclic and bicyclic peptides have significantly enhanced target affinity and metabolic stability through conformational constraint, while mixed peptide libraries combined with nanoflow mass spectrometry and de novo sequencing enable high-throughput, bead-separation-free decoding of peptide mixtures. In screening methodologies, high-throughput strategies for self-assembling peptides, anti-adhesive peptides, and non-inhibitory enzyme ligands continue to expand the boundaries of OBOC technology. In targeting screening, the transition from protein targets to cellular and in vivo levels has provided preliminary experience for improving the in vivo translatability of screening results. Although OBOC technology still faces challenges such as false-positive control, sequencing complexity of constrained peptides, in vivo reproducibility, and translational efficiency, future integration of artificial intelligence, automated synthesis, and function-oriented phenotypic screening is expected to drive the technology toward intelligent and ultra-high-throughput platforms.

Contents

1 Introduction

2 Construction Strategies and Sequencing of OBOC Combinatorial Peptide Libraries

2.1 Construction Strategies of OBOC Peptide Libraries

2.2 Sequencing and Decoding of Cyclic Peptide Libraries

2.3 Mass Spectrometry Sequencing of Mixed Peptide Libraries

3 Screening Methods for Novel Functional Peptides

3.1 Screening of Self-Assembling Peptides

3.2 Screening of Anti-Adhesion Peptides

4 Screening Based on Target Types

4.1 Protein-Targeted Screening

4.2 Cell-Based Screening

4.3 In Vivo Targeted Screening

5 Summary and Outlook

关键词

OBOC / 多肽药物 / 高通量筛选 / 自组装肽 / 混合肽库 / 体内筛选

Key words

OBOC / peptide drugs / high-throughput screening / self-assembling peptides / mixed peptide libraries / in vivo screening

引用本文

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张志鹏, 吕甘田, 杨培培, 韩民, 孙贺略, 王磊. 一珠一化合物组合多肽库：从理性构建到高效筛选的创新策略[J]. 化学进展, , (): 20260404 DOI:10.7536/PC20260404
Zhang Zhipeng, Lv Gantian, Yang Peipei, Han Min, Sun Helue, Wang Lei. OBOC Combinatorial Chemistry Libraries: Innovative Strategies from Rational Construction to Efficient Screening[J]. Progress in Chemistry 20260404 DOI:10.7536/PC20260404

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1 引言

多肽因其良好的生物相容性、可降解性、自组装能力以及优异的组织穿透性、低毒性和高靶向性，在生物医学领域展现出显著优势[1-3]。然而，面对复杂疾病的治疗，往往需要设计兼具靶向性、选择性、渗透性及环境响应性等多重功能的多肽分子，这使得多功能肽的理性设计与高效筛选成为当前研发的核心挑战[4-5]。多肽库是基于组合化学原理构建的庞大分子集合，旨在通过高通量筛选高效发现功能性多肽。目前主流构建技术包括噬菌体展示库、DNA编码库（DEL）及“一珠一化合物”（OBOC）库。噬菌体展示库通过噬菌体感染宿主菌实现阳性克隆的快速生物学扩增，成本低、操作便捷，但局限于天然L型氨基酸；DNA编码库通过DNA标签构建超大规模库容，筛选效率高，但标签化学稳定性相对较差，对苛刻反应条件的耐受性有限。OBOC库采用“分组合成”策略，使每个树脂珠携带一种独特序列，兼具库容量大、化学兼容性广的优势，可突破天然氨基酸限制，引入D型氨基酸及非天然修饰。虽需依赖测序解析结构，但其化学普适性使其在肿瘤靶向肽、酶底物及蛋白相互作用抑制剂等研究中具有不可替代价值，是现代药物筛选体系中的重要工具。

OBOC高通量筛选技术由Kit Lam教授团队于1991年在《Nature》上首次提出[6]。该技术通过在微珠上构建规模达数百万至数十亿的化合物库，并能针对从纯化蛋白到活细胞等多种靶标进行高效筛选[7-8]。尽管OBOC技术已取得长足发展，但以下关键问题仍未得到根本解决：针对复杂靶标的库设计难度较大；筛选过程中非特异性吸附导致的假阳性率；环肽、双环肽等构象约束分子的质谱解码仍具挑战等[9]。本文将从库构建与筛选、解码与测序、靶向策略三个层面，围绕上述问题梳理近年来的创新策略，评述各自的优势与局限，并对该技术的未来发展前景进行了展望。

2 OBOC组合化学库的构建策略及测序

2.1 OBOC多肽库的构建策略

传统OBOC技术核心原理是通过固相合成（solid-phase peptide synthesis，SPPS）和“混合-均分”split-and-pool）策略。首先将固相树脂珠随机分成若干等份，每份与一种氨基酸偶联；然后将所有树脂珠混合均匀，再重新随机分份进行下一轮偶联。经过n轮操作，可产生含有mⁿ种化合物的库（m为氨基酸种类数，n为肽链长度），且每颗树脂珠理论上仅携带一种序列明确的化合物。筛选时，将整库珠子与荧光标记的靶标分子共孵育，利用显微镜或流式分选仪挑取荧光阳性的单珠，再通过Edman降解或串联质谱对其进行结构测序，即可获得功能性多肽的序列信息。例如Lam等[10]和Yang等[11]通过构建OBOC线性肽库，成功发现了对SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）具有纳摩尔级结合亲和力的肽配体，以及筛选出能与过敏血清特异性结合的模拟表位，从而揭示了原肌球蛋白（TM）产生交叉反应的结构基础。

天然氨基酸构成的线性肽通常存在构象柔性高、易被蛋白酶降解、代谢稳定性差以及生物利用度低等问题[12]。相比之下，具有支链、环状、双环或树枝状等特殊结构的肽往往展现出更佳的应用潜力[13-14]，OBOC技术的优势在于，它能够融合L型、D型及各类化学修饰的氨基酸，同步实现组成多样性与结构多样性[15]。环肽通过大环化限制构象柔性，不仅可以增强其对蛋白酶的稳定性，还可以显著提高对靶标的亲和力与特异性。除此之外，某些大环肽（富含精氨酸或具有两亲性、β-sheet结构）还具有良好的细胞膜穿透能力[16-18]。

基于环肽的理性设计已经取得许多成功。例如Hyun等[19]基于环孢素A（CsA）的大环骨架引入不同类型的侧链胺基设计环肽OBOC库，筛选出可靶向线粒体亲环蛋白D（CypD）的神经保护剂I11（图1），其对CypD的亲和力达到了百纳摩级，并验证了其在恢复线粒体功能及穿透血脑屏障方面的有效性（有效渗透性Pe值3.8×10-6 cm/s）。

双环肽通过两个共价环的构象锁定大幅降低结合熵损，从而实现皮摩尔至飞摩尔级的超高亲和力与靶标特异性[20-23]。目前，OBOC高通量筛选是化学法构建双环肽库最常用的方法。Lian等[24]采用OBOC技术发现了靶向蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的双环肽抑制剂。他们首先构建了一个由细胞穿透肽（Cell-Penetrating Peptide，CPP）与随机五肽构成的双功能环肽库，并通过筛选得到纳摩尔级抑制活性的先导环肽（Inhibitor 2，IC50为31±3 nM），序列为cyclo(Ser-D-Val-Pro-F2Pmp-His-Arg-Arg-Arg-Arg-Nal-Phe-Gln)（F2Pmp，L-4-(磷酰二氟甲基)苯丙氨酸）；进一步通过优化分子骨架，特别是改进CPP的引入方式，最终获得了具有细胞穿透能力与细胞内活性的双环肽抑制剂（Inhibitor 4，图2），其对PTP1B的抑制效力达到37±4 nM。Pei等[25]利用OBOC技术构建双环肽库，发现先导化合物双环肽cyclorasin B3，可体外结合Ras-GTP，但无细胞活性。通过丙氨酸扫描与构建含非天然氨基酸的第二代肽库进行优化，最终得到具有良好细胞穿透性的cyclorasin B4-27（图3）。该双环肽可诱导多种Ras突变癌细胞凋亡，其中对KRasG12V的结合亲和力KD为21 nM，并在低剂量下（1-5 mg/kg，静脉注射）完全抑制KRas突变肿瘤在小鼠体内的生长，无明显毒性且代谢稳定（血清半衰期 >24小时）[26]。综上所述，环肽与双环肽OBOC库的构建实现了从线性肽向构象约束肽的跨越，通过可切割连接子、正交保护及多种环化试剂可高效合成不同环大小及拓扑结构的肽库。然而，该领域仍面临若干技术瓶颈：环化效率高度依赖具体序列，部分模板难以高效环化；双环肽的逐步环化步骤繁琐，限制了OBOC库的最终库容与多样性；此外，非天然氨基酸砌块的高成本也制约了大规模库的构建。这些挑战促使研究者不断优化环化策略与合成路线，相关内容将在2.2节中进一步讨论。

2.2 环肽库测序与解码

虽然环肽类化合物的构象约束性有助于提高结合亲和力与稳定性，但其合成与鉴定难度较大，特别是环状结构给基于质谱的“一珠一化合物”直接解码带来了巨大困难。为解决这一难题，早在2006年，Joo等[27]便开发了一珠两化合物（one-bead-two-compound，OBTC）技术，将固相载体微珠进行空间分区，外层展示环肽用于靶标筛选，内层封装对应的线性肽作为编码序列。近年来，更高效的优化策略集中在了连接子化学上。Simpson等[28]开发了一种基于双甲硫氨酸切割的环肽类OBOC文库构建策略，该策略通过在TentaGel树脂上引入可切割接头与环内甲硫氨酸连接子，使环肽在特定条件下（氰溴酸）被同步开环并释放，将难以直接测序的环肽转化为可测序的线性肽，实现了环状OBOC化合物库合成与后续质谱测序。随后，Liang等[29]结合串联质谱技术完成了对单个树脂珠上环肽结构的直接测序（不依赖额外编码标签），该技术使OBOC的筛选实现了从“间接编码”到“直接测序”的跨越。

2.3 混合肽库的质谱测序

传统OBOC库依赖“分组合成”策略使每个树脂珠携带单一化合物，虽库容量大，但库构建周期长、珠上合成与测序步骤繁琐。近年来发展的混合肽库策略将大量混合肽段直接进行质谱鉴定，避免了逐珠挑取和单独测序的繁琐，显著提高了解码通量。例如，2017年，Vinogradov等[30]首次系统验证了混合肽库结合纳流LC-MS/MS与自动从头测序（PEAKS）的可行性，通过交替单体子集（AMS）库设计，每小时可解码约600条肽序列，识别率超过85%，并兼容非天然氨基酸。在此基础上，2023年，Mata等[31]以“自编码文库（SEL）”为概念，综述了该技术近年来的重要拓展：从纯肽延伸至类肽、生物杂合体及D-肽，靶标从蛋白扩展至核酸和细胞表面，并与荧光激活珠分选（FABS）整合实现了OBOC珠上高通量筛选，目前已成功发现针对MDM2、14-3-3、SARS-CoV-2刺突蛋白、pre-miRNA以及红细胞表面等靶标的高亲和力肽。总之，该技术在实现高通量筛选与解码的同时大大减少人工操作的繁琐，为多肽药物的快速发现与构效关系优化提供了可规模化的技术支撑。但同时当前面临些许挑战，如库多样性超过108后命中率下降、环肽需预先开环以及无法区分亮氨酸与异亮氨酸等。

OBOC库型选择是化学空间与技术成本的权衡。线性肽库合成简单但亲和力与稳定性不足，适于靶向肽先导物的初筛；环肽、双环肽库通过构象约束提升了靶标亲和力和代谢稳定性，是攻克“难成药”靶点的关键，但合成与测序仍较复杂；混合肽库可实现高通量直接解码，极大提升了筛选效率，但对环肽兼容性差。未来突破依赖于环肽直接测序技术与低成本砌块的普及。

3 新型功能多肽的设计与筛选

基于OBOC组合肽库技术，除了直接筛选针对特定靶标的亲和配体外，近年来研究人员还不断拓展其应用边界，发展出一系列具有特定功能肽段的高通量筛选方法，包括（1）自组装肽筛选，通过筛选响应环境变化的肽自组装行为获得用于智能递送系统的功能肽；（2）抗黏附肽筛选，以反向筛选逻辑特异性筛选出在复杂生物环境中仍具抗黏附功能的肽段。

3.1 自组装肽的筛选

绝大多数自组装肽由天然氨基酸构成，其降解产物无毒副作用，能被机体安全吸收和代谢，这是其在组织工程、药物递送等体内应用中最大的优势之一[32-34]。通过改变组装肽序列、亲疏水性、电荷等，可实现纳米纤维、纳米管、水凝胶等多种纳米结构和功能[35-36]。例如Wang等[37]通过OBOC肽库成功筛选出自组装成纳米纤维的靶向肽RT，对免疫检查点CD47具有高亲和力。Yang等[38]利用OBOC组合肽库的高通量筛选策略，通过在肽N端引入荧光探针NBD，利用其在自组装形成的疏水微环境中荧光增强的特性，实现了对大量肽序列的无偏、快速筛选，鉴定出多个自组装肽。此外，许多自组装肽的组装过程可由pH、离子强度、温度或酶触发，该环境响应特性有助于开发原位注射型水凝胶或靶向药物递送系统[39-40]。2024年，Ye等[41]提出了一种基于OBOC组合肽库的高通量筛选策略，用于快速鉴定具有pH响应性的β-折叠自组装七肽（图4）。该方法利用了硫黄素T（ThT）结合β-折叠结构的荧光增强特性，通过在pH 7.5条件下筛选荧光强度高的珠子（代表自组装状态），并在pH 6.5条件下筛选荧光消失的珠子（代表解组装状态），最终获得了3个具有pH响应组装特性的七肽。Yuan等[42]通过OBOC七肽文库筛选模块化自组装肽（MSAPs）探究组装单元对其抗菌活性的影响。通过设计不同组装单元的MSAPs，发现其抗菌效果与β-折叠含量变化（Δβ-sheet）和纳米纤维的杨氏模量呈负相关，即Δβ-sheet越大、纤维越硬，杀菌能力越强。在低于最小抑菌浓度（MIC）时，MSAPs仍能通过缠绕细菌抑制其侵入宿主细胞，且亲水性纤维单元更有利于缠绕。研究表明，组装单元的结构显著影响MSAPs的抗菌和抗感染性能，为设计更有效的抗菌肽提供了参考。

3.2 抗黏附肽的筛选

抗黏附肽是一类能够抵抗蛋白质、细胞或微生物在其表面非特异性黏附的功能多肽，在抗生物污损、血液接触材料表面改性及纳米药物体内递送等领域具有重要应用价值。与传统的靶向结合肽不同，抗黏附肽的设计目标并非增强与特定目标的亲和力，而是尽可能降低与非靶标组分（如血浆蛋白、细胞膜）的相互作用，从而减少假阳性信号、延长纳米载体体内循环时间。然而，天然肽库中真正具有抗黏附性能的序列稀少，且其功能无法通过常规的正向筛选（寻找高亲和力结合）直接获得。为此，研究者发展了基于OBOC技术的反向筛选策略。即通过去除与目标黏附组分相互作用的序列，富集具有抗黏附性能的肽段。与传统思维相反，反向筛选在于寻找不与目标蛋白结合的珠子。许多多肽分子带正电荷或疏水，非特异性地黏附在很多蛋白或细胞表面，产生大量假阳性，反向筛选能有效剔除这些“黏性”分子。Li等[43]将展示随机七肽的OBOC库与三种荧光标记的血浆蛋白共同孵育，然后特异性分离在所有荧光通道下均呈“暗色”的珠子（图5），最终获得了7个抗黏附肽（序列见原文[43]），并将其修饰到金纳米棒表面延长其血液循环半衰期。类似的，Waybright等[44]通过构建一个基于UNC3866的OBOC组合肽模拟库，采用多轮负向筛选与竞争性洗脱策略，成功开发出高亲和力、高选择性的MPP8染色质结构域配体UNC5246（KD = 0.72 μM）。反向筛选策略为发现抗黏附肽提供了独特的思路，能有效剔除假阳性并拓展OBOC技术在功能材料领域的应用。但其面临阳性珠子稀少、序列理性设计困难以及在复杂生物环境中长期稳定性待验证等挑战。

功能筛选突破了单一追求“高亲和力”的局限。自组装肽筛选利用荧光探针富集环境响应性组装肽，为智能递送材料提供分子砌块，但筛选结果对筛选条件较为敏感；抗黏附肽采用反向筛选剔除与血浆蛋白或细胞膜非特异性结合的序列，可延长纳米载体体内循环时间，但阳性命中率较低且缺乏标准化验证流程。总体而言，功能导向筛选拓展了OBOC的应用边界，共性挑战在于序列与功能表型间的构效关系尚不明晰。

4 基于靶标类型的筛选

4.1 蛋白靶向筛选

4.1.1 面向难成药蛋白靶点的筛选

经典的OBOC蛋白筛选通常采用荧光标记的纯化蛋白与线性肽库孵育，此方法操作简便，已成功发现多种线性肽配体[45]。然而，对于缺乏深疏水口袋的蛋白-蛋白相互作用（PPIs）界面、低丰度蛋白、以及难以表达纯化的膜蛋白等“难成药”靶点，传统线性肽库往往命中率低、假阳性高。针对这些挑战，研究者将复杂的高多样性混合库应用于蛋白靶向筛选，显著提升了对特殊蛋白靶点的配体发现效率，这得益于构象约束肽更倾向于结合蛋白表面的平坦界面，而非仅依赖深疏水口袋。例如，Hasegawa等[46]以MDM2蛋白为靶标从OBOC环肽库中成功筛选出17条候选结合肽，其中MH-2（cyclo(CC-KPLFYV)）和MH-3（cyclo(CC-PKLFYY)）在AlphaScreen实验中显示出对p53-MDM2相互作用的抑制活性（IC50值分别为11.2 μM和16.3 μM）。此外，Liu等[47]利用OBOC环肽库技术筛选出19个靶向钙调神经磷酸酶（Cn）上活化T细胞核因子（NFAT）结合位点的环肽抑制剂，其解离常数（KD）为0.92~20 μM，为开发毒副作用更低的免疫抑制剂提供了新骨架。这一结果表明，环肽的构象约束使其能够更好地匹配PPI界面的不规则拓扑结构，这是线性肽难以实现的。

4.1.2 面向蛋白酶配体的筛选

很多酶本身可作为靶标，能特异性筛选出配体以作为抑制剂或结合剂[48]，也可以基于酶促反应进行底物的筛选。例如，Nguyen等[49]开发了一种OBOC肽库与酶促-免疫检测联用的新方法用于筛选PRMT1的底物。通过在珠上直接进行酶促甲基化反应，并利用ADMA特异性抗体进行显色检测，从93种五肽中鉴定出11个阳性序列，OBOC肽库筛选得到共识序列RAHKH（及其反向HKHAR），将其嵌入H4尾部后获得的底物FL‑CH1REV（HKHARGGKGLGKGKGAK），其催化效率Kcat/Km值为8.1×104 M-1·min-1，比已知底物H4-16（Ac-SGRGKGGKLGKGKGAK）的催化效率高42倍。

酶的非抑制性结合配体是设计开发新型偶联药物（如PROTACs）的关键。通过在微球上共固定底物与化合物库，同时考察酶结合性与酶活性，可直接筛选能募集酶且不抑制其功能的配体。Gui等[50]利用上述策略，通过OBOC文库发掘E3泛素连接酶的非抑制性配体：将化合物与底物共载于微球，若化合物能结合并募集E3连接酶且不抑制其活性，则催化底物发生多聚泛素化。通过荧光抗体与流式细胞术检测，成功鉴定出新型VHL E3连接酶配体WJ3004，其KD值约10 μM，结合力相对较弱，但与BRD4配体JQ1连接构成PROTAC分子WJ3014后，仍能有效介导BRD4降解（图6）。

4.2 细胞靶向筛选

细胞靶向筛选把完整的活细胞（如干细胞、癌细胞）当靶点，绕过对纯化蛋白的依赖，直接从中筛选能靶向特定表型（如细胞黏附、内化或形态改变）的配体分子。2020年，Hao等[51]利用OBOC肽库筛选出可特异性结合整合素α4β1的肽配体LLP2A，并将其作为“分子桥”固定在支架材料上，用于精准捕获和固定干细胞外泌体，成功构建了具有促进组织再生功能的仿生材料。Kim等[52]通过OBOC组合库与癌细胞共孵育筛选发现了一种可介导癌细胞特异性黏附的四聚体靶向肽AGM-330（图7），其与癌细胞膜上过表达的核仁蛋白（NCL）具有纳摩尔高亲和力（KD = 57.7±12 nM）。

常规细胞筛选通常仅使用单一靶细胞，易因多肽的非特异性黏附而产生假阳性。为克服这一局限，研究者发展了双色细胞筛选策略（On-Bead Two-Color Cell Screen，OBTC）。双色细胞筛选设计利用双色荧光标记细胞与肽库共孵育，通过单轮观察即可筛选出仅结合目标细胞（红色）而不结合对照细胞（绿色）的特异性珠子，从而在单轮实验验证结合特异性。Udugamasooriya等[53]首次将该策略应用于OBOC化合物库筛选，并成功在VEGFR2、T细胞受体等靶点中验证其可行性。此后，Tang等[54]采用OBOC双色细胞筛选策略，通过高通量筛选快速鉴定靶向整合素αvβ6的先导肽（表3）。先导多肽1经进一步优化后得到候选多肽1i（VGDLTYLKK(FB)KVART），其结合亲和力提升至21 nM，结合选择性提高至3.1:1，并具有良好的血浆稳定性，进一步用于αvβ6靶向PET成像探针的开发（图8）。

目前，双色细胞筛选对细胞荧光标记的均匀性和稳定性要求较高，且不适用于无法被高效荧光标记的细胞类型（如原代细胞），因此在实际应用中需根据靶细胞特性谨慎选择对照细胞和荧光染料。

4.3 体内靶向筛选

体内靶向筛选是OBOC技术的重要拓展方向，使筛选过程直接在活体模型中进行，有助于克服传统药物筛选中“体外活性-体内失效”的局限性。该技术将筛选位置从体外与目标蛋白或细胞孵育结合转移至活体动物体内筛选，在组织中取出目标阳性微珠，经氨基酸测序即可获得具有活体水平靶向能力的多肽化合物。Loftis等[55]构建库容约106的10-mer D-肽OBOC库，直接注射至小鼠血液，从红细胞表面筛选出高亲和力D-肽DQLR（表观解离常数KD为80 nM），首次实现了OBOC D-肽库在活体血液循环系统中的无预设靶标筛选，与抗原偶联后可诱导抗原特异性免疫耐受，为开发长效、低免疫原性的红细胞锚定抗原提供了新策略。然而，由于筛选靶标为细胞表面受体而非特定蛋白，受体-配体对应关系需通过后续化学交联和质谱鉴定。2023年，Yan等[56]开发了“局部滴注珠库”的体内筛选方法，成功将OBOC技术应用于活体小鼠肿瘤模型中，直接筛选出能特异性靶向三阴性乳腺癌的3条七肽（图9），其靶向性能优于常用的RGD肽，同时鉴定出膜蛋白Moesin和Ezrin为潜在作用靶点（MST亲和力测定KD值在10-6到10-7摩尔级别），为肽类药物在活体水平的快速筛选与靶向治疗研究提供了可行路径。

目前，OBOC技术在体内筛选领域的研究仍十分有限，上述工作尚处于早期概念验证阶段，面临诸多挑战。例如体内筛选环境复杂，阳性珠子可能与非靶细胞、血清蛋白、细胞外基质甚至植入材料发生非特异性结合，导致假阳性率偏高。珠表面的多价效应可能导致亲和力较弱的化合物因协同结合而被误判为阳性，需在体外重新验证其单体活性。此外，部分多肽在体内易被蛋白酶降解，限制了其被筛选出的可能性。未来，OBOC体内筛选应突破单纯的亲和富集模式，向高通量自动化筛选、功能导向的表型筛选，结合新型材料与技术平台、以及AI辅助的智能化药物设计等方向演进，旨在建立从“珠上结合”到“体内治疗”直接高效的研发路径。

靶标筛选层级越高，生物学相关性越强，技术噪音也越大。蛋白靶向筛选通量高、标准化程度好，适于早期苗头化合物发现，但依赖纯化蛋白且对平坦PPI界面效果有限；细胞筛选可维持靶蛋白天然构象并考察内化能力，适于验证靶向特异性，但非特异性吸附仍是假阳性主要来源；体内筛选最贴近临床转化，能反映复杂的生理环境，但操作复杂、假阳性难控，应仅用于后期验证。未来的应用开发可以采取“蛋白初筛—细胞验证—体内确证”的逐级递进策略，在筛选效率、模型生理相关性与技术可操作性之间做出合理选择。

5 总结与展望

自发现以来，一珠一化合物（OBOC）组合化学技术已经成为连接化学空间与生物功能的关键桥梁。该技术通过在单个固相树脂珠上平行合成海量结构明确的化合物库，并借助功能导向的高通量筛选（如荧光标记、细胞黏附），实现了在单珠水平上高活性多肽分子快速发现与精准鉴定。OBOC高通量筛选技术不仅能够为研究蛋白功能、信号通路及干预“不可成药”靶点提供新型多肽配体[57-58]，还可以筛选具有自组装、环境响应、抗生物黏附等特殊物理化学性质的多肽，为纳米材料和组织工程提供多肽分子砌块[59]。在转化医学领域，该技术已经加速了针对重大疾病（如癌症）的新型先导化合物、靶向-诊疗一体化探针以及特异性递送载体的开发[60-61]。

然而，OBOC组合化学库虽能高效生成海量化合物，但其后续的库设计、合成筛选、结构解析及活性验证等环节仍高度依赖人工操作，耗时冗长、通量有限。前文所讨论的环肽与双环肽测序困难、体内筛选中非特异性吸附导致的假阳性、以及非天然氨基酸砌块成本高等挑战，仍未得到根本解决。未来，通过深度融合人工智能（用于理性设计、数据解析与迭代优化）、自动化合成与筛选平台，有望提升文库设计到活性验证全流程的研发效率。同时，新型质谱解码技术（如串联质谱直接测序、混合库从头测序）的持续进步，将进一步降低环肽等约束结构的分折门槛。在体内筛选方面，突破单纯的亲和富集模式，向功能导向的表型筛选与标准化动物模型发展，将有助于建立从微珠表面结合到动物体内治疗的研发路径。随着多学科技术的交叉融合，OBOC技术有望在生物医药与材料科学领域提供源源不断的创新解决方案。

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