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基于骨组织工程的静电纺纳米纤维

牛小连 ,  刘柯君 ,  廖子明 ,  徐慧伦 ,  陈维毅 ,  黄棣

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (2) :342-355

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化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (2) :342-355 DOI: 10.7536/PC210101
综述
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基于骨组织工程的静电纺纳米纤维

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Electrospinning Nanofibers Based on Bone Tissue Engineering

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摘要

通过模仿天然骨的成分、结构特性对材料进行设计与调控,获得新型仿生人工骨修复材料,这已成为骨修复材料发展的主要趋势之一。静电纺纳米纤维具有可调控的纳米结构、高孔隙率和大比表面积,可以模拟天然细胞外基质的结构和生物功能,被广泛应用于骨组织工程。本文提供一个基于骨组织工程的静电纺纳米纤维的全面概述。首先简要介绍了骨组织工程,并讨论了静电纺原理、参数和典型设备。随后,讨论了静电纺纳米纤维的表面改性方法,并通过关注最具代表性的实例重点介绍了与静电纺纳米纤维和静电纺纳米纤维增强复合材料的应用最相关的最新进展。此外,本综述展望了静电纺纳米纤维未来发展的挑战、机遇以及新方向。

Abstract

It has become one of the main trends in the development of bone repair materials to design and control materials by imitating the composition and structural characteristics of natural bone to obtain new bionic artificial bone repair materials. Electrospun nanofibers are widely used in bone tissue engineering because of their adjustable nanostructure, high porosity, large specific surface area, and the ability to mimic the structure and biological functions of natural extracellular matrix. This review provides a comprehensive overview of electrospun nanofibers based on bone tissue engineering. We begin with a brief introduction of bone tissue engineering, followed by discussion of electrospinning principle, parameters and typical apparatus. We then discuss surface modification methods of electrospun nanofiber and highlight the most relevant and recent advances related to the applications of electrospun nanofibers and electrospun nanofiber reinforced composites by focusing on the most representative examples. Furthermore, we also offer perspectives of electrospun nanofibers on the challenges, opportunities, and new directions for future development.

Contents

1 Introduction

2 Bone tissue engineering

3 Electrospinning

3.1 Mechanism of electrospinning

3.2 Electrospinning equipment and methods

3.3 Influence of processing parameters

4 Surface modification of electrospun fibers

4.1 Plasma modification

4.2 Surface grafting

4.3 Surface chemical modification

5 Application of electrospun fibers in bone tissue engineering

5.1 Bone Defect Regeneration

5.2 Cartilage Defect Repair

5.3 Osteochondral Tissue Engineering

6 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

骨组织工程 / 静电纺丝 / 工艺参数 / 表面改性

Key words

bone tissue engineering / electrospinning / process parameters / surface modification

引用本文

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牛小连, 刘柯君, 廖子明, 徐慧伦, 陈维毅, 黄棣. 基于骨组织工程的静电纺纳米纤维[J]. 化学进展, 2022, 34(2): 342-355 DOI:10.7536/PC210101
Xiaolian Niu, Kejun Liu, Ziming Liao, Huilun Xu, Weiyi Chen, Di Huang. Electrospinning Nanofibers Based on Bone Tissue Engineering[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(2): 342-355 DOI:10.7536/PC210101

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1 引言

在世界各国,因创伤、骨肿瘤、感染、先天性缺陷、骨质疏松等引发的骨折、骨缺损问题严重危害了人体健康,骨修复与骨重建作为一大难题一直困扰着人类发展[1⇓~3]。人体骨虽具备一定的再生和自修复能力,即骨组织受损后,尚可通过破骨细胞、成骨细胞的再吸收、分泌成骨基质和矿化作用形成新的骨骼。但是当骨破坏超过特定的限度,人体骨自修复无法愈合时,需要依靠骨移植手术,包括自体、异体骨移植和人工骨骼移植。自体骨和异体骨虽对于治疗骨缺损有一定的效果,但在现有医疗条件下尚存在问题。自体骨移植存在来源不广、供给位置限制、二次创伤、不利于修复大面积骨破坏等缺点;异体骨移植存在被病毒感染的风险,如艾滋病和肝炎等病毒[4],而且易产生免疫排斥反应,对其应用有一定的限制[5]。因此如何获得仿生人工骨修复材料是解决这一问题的关键。静电纺纳米纤维因具有纳米结构、可调的孔隙率、高比表面积以及可通过调节纳米纤维成分以获得期望的性能和功能,可以更接近地模拟天然细胞外基质(ECM)的结构和生物功能,已经广泛应用于骨组织工程[6⇓~8]。

本文综述了基于骨组织工程的静电纺纳米纤维的最新研究进展。首先阐述了骨组织工程,综述了静电纺丝的原理、影响参数、方法和表面改性方法,以及静电纺纳米纤维在骨组织工程中应用相关的进展。最后,总结了静电纺纳米纤维未来发展的挑战和机遇。

2 骨组织工程

一般来说,骨组织工程包括信号分子(骨生长因子和骨诱导因子)、基体材料、靶细胞三个关键要素(图1a)[9]。骨组织工程是指将分离的自体高浓度成骨细胞、骨髓基质干细胞或软骨细胞,经体外培养扩增后种植于具有良好生物相容性、可被人体逐步降解吸收的生物材料或称细胞外基质上(生物支架材料可为细胞提供三维生长空间,有利于细胞获得足够的营养物质、进行气体交换和排出废料),然后将这种细胞-载体材料复合物植入骨缺损部位。在生物材料逐步降解的同时,靶细胞在骨诱导因子的作用下不可逆地向软骨细胞、骨细胞的方向分化。骨生长因子刺激成骨细胞有丝分裂形成大量新骨,从而达到修复骨缺损的目的。骨组织工程支架作为骨细胞外基质的替代物,其结构和力学性能对实现其作用和功能具有重要意义。支架结构直接影响细胞行为(图1b)[10]。微米级支架上的细胞平铺伸展,且伸展方式与在平整表面上类似。纳米级支架仿生人体内细胞外基质的物理结构,其充分的表面积有利于吸附更多蛋白质,为细胞膜上受体提供更多黏附位点,同时被吸附的蛋白质可以进一步改变构象暴露出更多的黏附位点,从而有利于细胞黏附和生长。此外,骨组织工程需要满足一定的力学性能。植入时,骨组织工程支架的力学性能必须与周围宿主骨组织和载荷条件紧密匹配,以降低应力屏蔽效应。涉及界面生物力学,应该允许界面支架-骨的力学转导,以增强支架的骨整合。最后,随着支架的降解,新生长的骨组织将开始支撑骨组织工程支架的机械载荷[11]。

理想的骨支架应模仿天然ECM的结构,为细胞黏附、增殖和分化提供三维环境[12]。天然骨组织主要由纳米羟基磷灰石无机矿物和有机质(Ⅰ型胶原及非胶原蛋白)按照规律的顺序周期性排列形成有支持力的、连续的无机-有机天然纳米复合材料[13]。

骨骼分为七级层次结构,一级结构-羟基磷灰石、胶原蛋白以及其基质成分,二级结构-胶原纤维,三级结构-胶原纤维束(矿化的胶原纤维),四级结构-胶原纤维束排列,五级结构-骨单位与骨小梁,六级结构-松质骨与密质骨,七级结构-骨[14,15]。ECM类似于骨组织工程支架,由交联胶原纤维自组装成纤维,然后再组装成纤维片或束。骨密质主要分布在长骨骨干,由圆柱状结构的哈佛氏系统组成[16]。

近年来,根据支架材料类型和要达到的修复目的,已经研制出了生物组装、3D打印技术和静电纺丝法等多种制备组织工程支架的方法(图2)。除金属和生物陶瓷外,多种聚合物可用于骨组织工程。天然聚合物(明胶(Gel)、胶原蛋白、壳聚糖(CS)、透明质酸)和合成聚合物(聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA))已成功用于重建骨缺损(图3)。与无机和金属材料相比,聚合物纤维具有更好的生物相容性、更可控的降解速率和更好的柔韧性。聚合物纤维可以根据特定的需要进行设计,而且不会引发免疫或异物反应[17]。图3a[18]展示了用聚合物纤维在骨、软骨、骨软骨再生方面的应用。Shi等[19]提出了一种基于动态金属-配体配位化学的策略,在生理条件下基于丝素超细纤维(MSF)和多糖黏合剂组装SF基水凝胶(图3b)。所开发的可自愈合、可光聚合的SF基水凝胶具有良好的注射性能,能够填充不规则形状的组织缺损而不会导致凝胶破碎。Lin等制备了ε-聚赖氨酸改性的藻酸盐生物墨水(ALG/ε-PL),通过3D打印制备出表面电荷可调、降解行为可控、机械性能稳定的支架(图3c)。用硫酸软骨素或血管内皮生长因子对Alg/ε-PL支架进行生物功能化处理,并与人骨髓间充质干细胞共同培养,表明支架促进人骨髓间充质干细胞的增殖和软骨分化[20]。

Zhang等[21]采用同轴3D打印技术制备出由空心管基元堆叠而成的生物陶瓷(BRT-H)支架。该支架不仅能够促进血管向内长入,同时还会促进干细胞和生长因子的传递,更有利于大块骨缺损的修复(图3d)。Huang等合成了包覆有MgO纳米颗粒的蛋壳颗粒(CaCO3/MgO纳米复合材料),并通过化学交联CaCO3/MgO纳米复合材料、羧甲基壳聚糖(CMC)和骨形态发生蛋白2(BMP2)制备了一种仿生活性支架(图3e)。该复合支架显示出较高的力学性能、显著的矿化能力和良好的骨修复效果[22]。

鉴于骨细胞外基质的纤维性,将纤维引入骨组织工程生物材料中,为仿生设计具有仿骨功能的生物材料提供了思路。

3 静电纺丝

3.1 静电纺丝原理

静电纺丝是一种特殊的纤维制造技术,它使带电的高分子溶液或熔体在强电场中进行喷射,得到纳米级的纤维。如图4a所示[24],静电纺丝所需要的典型实验装置静电纺丝机包括四部分:高压电源、控制聚合物挤出的注射泵、装有纺丝溶液的喷射装置、喷丝头(通常为钝头的医用注射针头)、金属平板或者铝箔构成的收集装置[25]。

静电纺丝过程中,当黏弹性流体被推出喷丝头时,表面张力会促使其形成悬垂的球形液滴。在电场诱导下高分子液滴表面聚集电荷,这时它受到的表面张力与电场力是反向的。而由于喷丝头上外加了高电压,使液滴表面带同种电荷。当电压缓慢增大至静电排斥作用足够强时,可以抵消表面张力作用,使喷嘴处的球形液滴变形成泰勒锥(随着电场力的增加,液滴逐渐被拉长,当所施加的电场力的数值与液滴的表面张力相等时,液滴就形成了顶角为49.3°的圆锥,被命名为“泰勒锥”)。图4b展示了PEO悬垂液滴从球形演变为圆锥形,然后喷射出射流的过程[26]。当电场强度增加到某一临界值时,液体的表面张力就彻底被电场力克服,使得液体从泰勒锥中喷出。

开始喷丝后,液体喷射包括两个典型的阶段(图4c)[26]。第一个阶段:聚合物射流在静电力、重力等作用下被平稳拉伸加速,只做单轴拉伸运动,并且射流的形态不随时间的变化而改变,通常被称为“稳定运动”阶段。第二个阶段:射流在到达收集装置之前经历了一段“不稳定运动”过程,这种不稳定通常被称为“鞭动运动”阶段,即在表面电荷排斥和强电场的共同作用下,射流直径越来越小,直至弯曲并发生鞭动。射流加速的同时如鞭子一样摆动,在此射流被拉细,大量喷射出的溶剂挥发。

图4d显示了作用在带电射流上的力的示意图[26]。通过不对称地放置一个或多个带电电极,在电场的径向分量中引入方位角不对称性,将一滴的多次喷射可以稳定任意长时间。图4e[26]用数码摄像机记录了来自同一个液滴的四股射流的例子。射流的直线段直径大致相同,但强度不同,因为其中一些段的方向并不能将闪光灯的光线反射到所用的数码摄像机中。最终,射流固化形成纳米级的纤维随机沉积在导电收集装置上,就形成了我们需要的静电纺纳米纤维(图4f)。图4g显示了由静电纺纳米纤维松散缠绕而成的广角X射线衍射图样。用红色表示的非常分散的赤道衍射点表明,聚合物微晶很小且不完美,但总体上沿纱线的轴向方向上排列[26]。

3.2 静电纺装置及方法

目前已经制备了种类丰富的纳米纤维,包括有机、有机/无机复合和无机纳米纤维。除了传统静电纺丝装置外,研究人员通过开发可控制共纺/混合、纤维取向和定向收集的新设备,已经获得多种结构和形态的纳米纤维。图5a显示了每种静电纺丝方法的详细示意图。根据纤维成分,静电纺丝方法分为同轴静电纺丝、纤维共混静电纺丝、乳液静电纺丝、多针头静电纺丝;通过定向收集装置可控制纤维取向,包括旋转芯轴对准、间隙静电纺丝、磁力静电纺丝、图案静电纺丝、移动喷丝板;通过共纺丝、逐层水纺丝、3D静电纺丝,可得到不同网状结构和组分的纳米纤维。

根据纺丝液的制备过程,静电纺丝过程可分为溶液静电纺丝和熔融静电纺丝两大类。在溶液静电纺丝中,聚合物溶解在合适的溶剂中,然后通过静电纺丝得到纳米纤维,而熔融静电纺丝需要额外的加热设备来熔化聚合物。熔体静电纺丝不需要溶剂来溶解聚合物,不用考虑溶剂回收或去除的问题,也没有由于溶剂蒸发而造成的质量损失,因此生产率更高,但是该技术生产的纤维比溶液静电纺丝生产的纤维更粗。溶液静电纺丝包括同轴、多轴静电纺丝。同轴静电纺的基本原理是在两个内径不同但同轴的毛细管中分别注入芯质和壳质溶液,二者在喷头末端汇合,在电场力的作用下固化成为核-壳结构的复合纳米纤维[27,28]。同轴静电纺丝解决了纺丝时纺丝液必须是均一体系的缺陷,得到均匀、连续的中空纤维或者核-壳结构的复合纳米纤维。Kuang等制备核(肝素)-壳(PC/SAB-MSN)结构纤维的过程如图5b[29]所示。肝素溶于反渗透(RO)水中作为核溶液,将PLA-PLC(PLCL)和胶原溶解于含有丹酚酸B-介孔纳米硅(SAB-MSN)的六氟异丙醇(HFIP)溶液作为壳层溶液。通过同轴静电纺丝将肝素和SAB-MSN分别包裹在纳米纤维的核和壳层中,构建了小直径血管移植物的内层。此外,利用静电纺丝装置的多功能性,已经开发出制造复杂网状结构纳米纤维的策略。Kidoaki等提出了基于多喷嘴的多层和混合静电纺丝技术[30],在多层静电纺方法中,两个或多个聚合物溶液通过独立的喷嘴依次喷射在同一静态收集板上,而形成网状的分层结构;在混合静电纺方法中,不同的纺丝液同时在同一移动收集板上纺丝,从而获得多种纤维的均匀混合物(图5c)。

3.3 静电纺工艺参数的影响

纳米纤维直径、表面形貌、机械性能、孔隙率和孔径分布高度依赖于静电纺丝过程中使用的参数。因多种可控的工艺参数密切相互作用影响着静电纺纳米纤维的形成、性能和结构,使得优化静电纺丝制造工艺以获得所需的纳米纤维特性具有挑战性[32]。

如表1所示,任何参数都会显著影响最终的纤维形态。这些参数包括聚合物分子量、聚合物溶液性质(黏度和浓度)、施加的电压、工作距离(喷丝头和收集装置之间的距离)、聚合物溶液流速、溶剂挥发性、接收装置类型、针尖顶端设计和环境参数。聚合物分子量直接影响静电纺纳米纤维的黏度、表面张力、导电性等。用于静电纺的聚合物分子量一般在30~400 kD之间,足够分子量和黏度的聚合物可以提供良好的力学性能,防止形成的静纺纳米纤维断裂[36,59]。纺丝液浓度及其黏度对形成连续均匀的静电纺纤维有显著的影响[60]。如果纺丝液浓度过低,由于溶液缺乏黏度和充分的链缠结,容易形成串珠结构。聚合物浓度的增加与纤维直径的增加和串珠形成的减少相关。而过高的聚合物浓度会导致对外加电场有抵抗力的溶液黏度过高,从而阻止必要的聚合物射流的形成[61]。

纤维直径和形态也取决于工作电压、工作距离(喷丝头和收集装置之间的距离)以及纺丝液流速等加工参数。随着对聚合物溶液施加的电压增大,体系的静电力增大,液滴的分裂能力相应增强,所得纤维的直径趋于减少。而电场强度过大,导致纺丝液的射流速度加快,不利于纺丝液的拉伸与分裂,从而使纤维均匀性变差,并形成珠状或者串珠状纳米纤维。正常工作距离为8~15 cm,以提供足够的时间让纤维在到达收集装置之前干燥,并避免距离过大或过小时形成串珠[50,62]。同样,由于溶剂在到达收集装置之前没有足够的时间蒸发,过高的纺丝液流速会产生具有串珠结构的纤维,而较低的纺丝液流速可以获得较小直径的纤维[62⇓~64]。高挥发性的溶剂会导致纺丝液在喷嘴处发生干燥,从而阻塞针尖、阻碍静电纺丝过程。同样,挥发性较低的溶剂会导致溶剂在到达收集装置之前没有足够的时间蒸发,含有溶剂的纳米纤维在收集板上的沉积将会导致具有串珠结构纳米纤维的形成。

收集装置的选择可以改变纤维的分布和排列,直接影响静电纺纳米纤维的最终机械性能。铝箔是最常用的收集装置,因为它便宜、导电,并且当接地时会在针尖尖端和接收装置之间保持适当的电压。其他静电纺接收装置包括金属网[65]、尖端[55,66]、旋转圆盘框架[67,68]、圆柱状转轴[69,70]、凝固池[71⇓~73]以及平行电极接收装置[74⇓~76]等。并且这些基底广泛用于各种组织工程支架。旋转的圆柱形收集装置可以生产通常用于工程化血管移植或制造通道以引导定向组织形成的管状结构。与铝箔相比,多孔收集装置(如铜网)形成的网眼结构较少[77]。针头设计是影响纤维形态的另一个重要参数。目前已开发出具有多个尖端的喷丝头,同轴或两个毛细管喷丝头可以生产空心纤维和不相溶溶液的混合纳米纤维毡[28],三轴静电纺丝方法可以获得核-壳和多层结构纳米纤维[78]。

除了溶液参数、加工参数以外,环境参数(温度、相对湿度和空气流速)也影响着纤维毡的最终形态[45,58]。湿度对空气的电导率有重大影响,并会引起电场的变化,同时也会影响溶剂的蒸发速率[79]。湿度增加会导致表面孔的形成和聚结[35,44,70]。尽管静电纺丝通常在室温下进行,但温度从25 ℃升高到60 ℃会降低纤维直径[44,45]。喷丝头周围过高的空气流速往往会增加对流导致的蒸发速率,从而导致更大的纤维直径[44]。

通过调整上述制备参数可以改变纤维的形态、直径、排列,制备不同结构的静电纺纳米纤维(图6)为创建具有特定功能的组织特异性支架提供了机会。静电纺丝的主要缺点是缺乏对所有静电纺参数的独立控制,因为改变一个参数会同时影响其他参数。鉴于这些错综复杂的因素综合对纤维形态的影响,有必要深入研究静电纺参数以及环境参数对静电纺纤维生物物理特性的影响,以提高特定应用的纤维生产。

4 静电纺纳米纤维的表面修饰

由于静电纺纳米纤维的化学柔性和高比表面积,静电纺纳米纤维表面可以被多种生物活性分子修饰。表面改性方法可用于改变静电纺纳米纤维的表面化学性质,旨在改善支架的亲水性、增强其生物相容性或诱导附着细胞产生特定的生物反应,为周围的组织和细胞生长提供更理想的微环境[90]。

4.1 等离子体修饰技术

等离子体技术修饰纳米纤维的表面,目的是在其表面产生极性基团,如羟基、羧基或氨基等[91,92]。这些官能团的存在会导致纤维表面结构或化学性质的改变,如润湿性、极性和生物黏附性[92,93]。在氧气和气相丙烯酸等离子体处理下,可以在静电纺PLGA纳米纤维表面引入羧基,从而增强静电纺纳米纤维的细胞黏附性和增殖能力[94]。此外,通过等离子体技术将各种细胞外基质蛋白如明胶、胶原蛋白、层黏连蛋白和纤维连接蛋白等固定在纳米纤维表面,从而增强细胞的黏附性和增殖力[95,96]。当PCL静电纺纳米纤维经氩气等离子体表面修饰后,其表面会产生大量的羧基。将表面修饰的纤维浸渍于10倍于人体体液浓度的模拟体液中,结果发现,在纳米纤维表面会出现骨磷酸钙矿化现象。这种支架材料在骨移植中具有巨大的潜在应用价值[97]。

等离子体修饰的优势显著,几乎所有的聚合物纤维表面都可以通过等离子体进行表面修饰,等离子体技术可以在整个表面上对纳米纤维进行均匀修饰,等离子体修饰限定在纳米纤维的表面(深度大约几十纳米)而基体材料整体性能不受影响,通过改变所使用等离子体的种类可对纤维表面进行不同方式的修饰,等离子体技术的使用可以避免在纤维表面引入其他成分。

4.2 表面接枝修饰技术

接枝共聚主要是指在大分子链上通过化学键结合适当的支链或功能性侧基,将两种性质不同的聚合物连接在一起,形成具有特殊性能的接枝共聚物。表面接枝修饰反应仅发生在待修饰材料的表面,通过接枝大分子链在基体材料表面获得一层新的具有特殊功能的接枝聚合物层,从而达到显著的表面修饰效果。表面接枝修饰技术主要优点是可通过选择不同的单体对同一聚合物进行改性,从而使聚合物表面获得更多性能,而基体材料的原有性能几乎保持不变。表面接枝修饰技术能赋予纳米纤维表面多种活性官能团,将生物活性分子和细胞识别配体等固定在纳米纤维表面,可与生物组织或细胞发生作用,达到细胞黏附、增殖和分化的目的[98⇓~100]。

4.3 表面化学修饰技术

表面化学修饰技术是利用聚合物基底本身所带的一些官能团(羧基、羟基、氨基、酯基等)与其他功能性化合物发生反应,以改变基底材料表面化学和物理性能的方法,它包括表面化学固定反应法、湿化学处理法等。

当聚合物分子中含有苯环、羟基、双键、卤素、酯基等官能团时,较易形成亲电子或者亲核环境,能够促使化学固定反应。表面化学固定修饰技术可将生物大分子以共价键的方式牢固地固定在纳米纤维表面[101]。氨基和羧基官能团被广泛应用于静电纺纳米纤维表面化学固定修饰中。通过化学固定修饰技术可以在含有羧基的静电纺聚丙烯酸纳米纤维表面共轭固定胶原蛋白分子,从而达到改变纤维表面功能的目的[102]。此外,利用表面固化修饰技术可以使聚丙烯酸纳米纤维与氨基官能团共轭成对,制备出表面胺化的静电纺纳米纤维[103,104]。

湿化学处理技术可对较厚的纳米纤维膜进行表面修饰[105]。湿化学法在进行聚合物表面修饰时,通常需要利用其表面的含氧官能团如羰基、羟基、羧基等来有效输送气相试剂或氧化剂溶液,以发生氧化或水解反应。含氧官能团数量的增加,能够使形成氢键的能力增强,从而改善了材料的湿润性和黏附性。经氢氧化钠溶液水解处理的左旋聚乳酸纳米纤维可用于羟基磷灰石的矿化,这是由于经水解处理后的左旋聚乳酸纤维表面上的羧基能与钙离子发生螯合作用,从而加速左旋聚乳酸纳米纤维表面晶核的形成与生长,促进了羟基磷灰石矿化[106]。

5 静电纺丝在骨组织工程中的应用

考虑到人类骨骼高度复杂和层次化的结构,在骨组织工程中,纤维主要用作复合材料或水凝胶生物材料的增强相或用作骨的临时ECM模拟纤维支架[18]。这些基于纤维的复合材料显示出单相材料无法比拟的优越性能,被广泛地应用于骨、软骨、骨软骨再生领域。

5.1 骨缺损再生

Whang等[107]开发了一种基于介孔硅酸盐纳米颗粒(MSN)的静电纺PCL/Gel纳米纤维支架,以实现阿仑膦酸盐(ALN)和硅酸盐的双重递送,从而在调节骨骼重塑方面具有协同作用,其中ALN通过阻止鸟嘌呤三磷酸与鸟嘌呤相关的蛋白表达来抑制骨骼吸收过程,而硅酸盐则通过改善血管生成和骨骼钙化来促进骨骼形成过程。大鼠临界尺寸颅骨缺损模型中的骨修复结果表明,基于ALN和硅酸盐的双重递送的静电纺PCL/Gel纳米纤维支架有望用于临床骨修复。

Ye等[108]开发了一种用于骨组织工程的具有多孔结构的3D纳米纤维支架(图7)。以静电纺纳米纤维为原料,采用均质化、冷冻干燥和热处理相结合制备了n-HA/PLA/Gel三维纳米纤维支架。利用聚多巴胺辅助涂层方法将BMP-2衍生多肽(PEP)固定在3D支架上,以获得能够持续释放BMP-2多肽的n-HA/PLA/Gel-PEP支架。n-HA/PLA/GEL-PEP的体外研究表明,支架可促进BMSCs碱性磷酸酶活性和成骨分化相关基因的表达。此外,使用大鼠颅骨缺损模型进行了体内评估,放射学和组织学分析结果表明该支架促进了缺损区的骨形成[108]。

5.2 软骨缺损修复

关节软骨在关节活动中起重要作用,它的结构精细。软骨组织由软骨细胞、基质及纤维构成。因为软骨磨损、损伤、变形而引起的各种关节疾病严重威胁着人类健康。目前,一种可以模拟细胞外基质特征的静电纺丝技术在软骨再生中的应用已经引起了研究学者的极大关注。Li等[109]设计了一些PCL纳米纤维支架,并研究了其促进MSCs体外软骨形成以促进软骨再生的能力。结果表明,纳米纤维取向均匀,直径为700 nm。在转化生长因子-β(TGF-β)-1存在下,培养在支架中的MSCs分化为具有软骨细胞表型的细胞。

Chen等[110]首次将软骨脱细胞基质(CDM)加工成粉末,将静电纺Gel/PLGA纤维分散并加工成干燥的短纤维,作为增强材料以克服3D打印CDM支架的柔软性和力学不稳定性。通过将一系列加工技术与化学处理相结合,在CDM油墨中加入分散的静电纺Gel/PLGA纤维,成功制备出形状可调、内部结构可控的3D打印纤维增强CDM(CDM-纤维)支架(图8a)。通过将细胞-支架结构植入裸鼠皮下组织来探索体内软骨再生的可行性。体内植入8周后,纤维-3DP组和CDM-纤维50%组均形成白色软骨样组织,但CDM-纤维50%组的细胞-支架结构保持其原来的方形且形成更致密均匀的组织。组织学检测进一步发现,纤维-3DP和CDM-纤维50%组的标本中都出现了软骨样组织,随着体内培养时间的增加,逐渐形成了典型的软骨结构软骨陷窝。在CDM-纤维50%标本中,可观察到连接更致密的软骨陷窝。将纯支架植入兔关节软骨缺损处,以评价软骨原位修复的可行性(图8b)。植入12周后,从软骨组织的大体外观看,未治疗组有明显的未修复的缺损,而纤维-3DP组有部分的缺损被填充,而在CDM-纤维50%组中观察到缺损完全填充。这些结果表明,50%的CDM纤维可以促进兔软骨缺损的再生和重建。此研究表明CDM-纤维50%支架在软骨缺损修复方面具有潜在的应用价值。

5.3 骨软骨组织工程

骨软骨组织由两种不同组织结合,具有成分上的梯度渐进性及复杂生理学特性。骨软骨缺损(即影响关节软骨和潜在软骨下骨的缺损)通常源自创伤或骨损伤软骨炎,是骨科较为常见的疾病,其临床治疗效果一直难以令人满意[111]。目前基于静电纺支架构建模拟天然骨软骨组织的复合结构为其修复提供了新的希望。为了修复以特定方式形成具有多种细胞类型的骨软骨组织,需要设计特殊的具有理化性质的功能梯度骨软骨支架。

大量研究表明,静电纺纳米纤维支架与其他物质/结构通过特定方式结合可形成具有梯度属性的三维支架,以再现骨-软骨界面的带状基质。

Liu等[112]采用3D生物打印和多喷嘴静电纺丝相结合的方法制备了新型骨软骨组织工程支架。为了实现硫酸庆大霉素(GS)和去铁胺(DFO)的缓释,在支架中沉积了共混静电纺GS/PVA纤维和同轴静电纺PVA-DFO/PCL(芯-壳)结构复合纤维。该复合支架具有在不同空间和时间释放多种生物分子的潜力,以实现骨软骨支架的特殊特性。

Zhang等[113]首次用胶原蛋白和静电纺PLA纳米纤维(COL-纳米纤维)结合制备了双层微孔支架,以协同促进骨软骨再生。在双层支架上培养间充质干细胞,观察其黏附、增殖和分化情况。此外,建立了兔的骨软骨缺损模型,并将其植入胶原纳米纤维支架,分别于术后6周和12周评价软骨和软骨下骨再生情况。如图9所示,与COL支架相比,COL-纳米纤维支架上的细胞表现出更强的成骨分化能力,表现为OCN和Runx2基因的高表达以及钙结节的积累。此外,植入载细胞的COL-纳米纤维支架可诱导软骨下骨更快地生长,并更好地形成软骨,组织学染色、生物力学测试和显微计算机断层扫描数据显示出更好的骨软骨缺损功能修复。此研究表明了双层微孔COL-纳米纤维支架治疗深层骨软骨缺损的潜力。

6 结论与展望

骨组织工程学的一个基本目标是开发能够有效模拟天然骨组织细胞外基质结构和功能的材料,同时能够在新骨组织再生的过程中该替代材料能持续降解。静电纺丝被认为是合成纳米材料最有效的技术之一。受天然细胞外基质高度定向特征的启发,通过改进静电纺装置或者改变静电纺参数,可以设计出满足所需结构和功能的静电纺纳米纤维支架(纤维排列、图案化结构、孔隙率增强、机械性能提高、组成或功能部分梯度化)。此外,静电纺丝提供了许多途径来引导细胞反应和增强组织再生。越来越多具有足够黏度的聚合物和高分子量化合物被静电纺,并广泛应用于骨组织工程。

虽然近年来静电纺纳米纤维取得了很大的进展,但在临床应用静电纺骨移植物之前仍有一些局限性与挑战。提高支架仿生功能需要精确和可重复地控制纤维的形态、结构、组分以及均匀的细胞分布。细胞浸润不足仍然是目前研究的重点,为解决这一问题而开发的新技术包括降低纤维堆积密度、多层静电纺丝、动态细胞培养和电喷涂细胞。此外,静电纺纳米纤维收集速度相对较慢,实现静电纺工艺生产规模化还需要进一步的探索。最后,如何将静电纺复合纳米结构进行功能应用仍然是一个巨大的挑战。

近年来研究工作者通过静电纺丝技术将多种具有良好生物降解性以及生物相容性的材料制备成具有不同结构的静电纺纳米纤维支架(包括天然材料和合成聚合物材料),并广泛应用于组织工程及再生医学等领域。静电纺纳米纤维具有纳米结构、可调的孔隙率和高比表面积,可以产生与ECM尺寸相似的纤维状基质以更接近地模拟天然ECM的结构和生物功能。静电纺丝取向纳米纤维支架,可通过接触指导促进细胞黏附、迁移,而与细胞或生长因子的结合可进一步促进细胞的增殖、分化,最终实现组织再生。随着静电纺丝技术以及装置的创新和优化,静电纺纳米纤维作为支架材料在骨、软骨、骨软骨再生及伤口愈合等领域中展现了其巨大的应用潜能及广阔的应用前景。

目前关于静电纺的研究仍处于解决临床挑战的早期阶段,但静电纺装置的多功能性与仿生学的创新方法相结合,已在该领域产生了巨大的影响。关于静电纺纳米纤维的研究还有更丰富的探索领域,包括加深对静电纺丝过程参数的理解,创建研究细胞-结构相互作用的改进体系,以及通过配体固定或生长因子包裹增加纳米纤维的生物功能。

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