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大气细颗粒物引发的神经毒性和分子机理

张雨竹 ,  詹菁 ,  刘倩 ,  周群芳 ,  江桂斌

化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (5) :713-725

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化学进展 ›› 2021, Vol. 33 ›› Issue (5) :713-725 DOI: 10.7536/PC210102
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大气细颗粒物引发的神经毒性和分子机理

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Neurotoxicity Induced by Atmospheric Fine Particulate Matters and the Underlying Molecular Mechanism

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摘要

大气细颗粒物(Atmospheric fine particulate matters,PMs)对人体健康产生的潜在危害已得到广泛关注。越来越多的研究表明,PMs暴露可产生呼吸、心血管系统等损伤影响,然而PMs是否可以进入大脑并产生神经毒性,一直是近年来大气雾霾健康效应的重要研究方向。本文通过梳理现有流行病学研究证据以及体内外实验相关结果,讨论了PMs调控脑神经毒理学效应的潜在途径、不同生理阶段脑神经组织的损伤效应及其内在分子机理。据报道,大气PMs可通过血脑屏障途径和嗅觉神经途径和微生物群肠脑轴等影响神经系统。氧化应激、线粒体损伤、炎症、DNA损伤、表观遗传调节、血液稳态以及几个关键的信号通路被发现与大气PMs暴露引起的神经毒性有关。本文提出了进一步研究PMs神经毒理学效应,特别是针对特殊人群如儿童等神经发育的影响等方面研究的需求。在此基础上,本文指出了今后该领域的研究方向,为大气PMs的神经毒性和公共卫生危害的评价提供了理论依据。

Abstract

The health effect of atmospheric fine particulate matters(PMs) is now being increasingly concerned, and a growing number of epidemiological studies have reported the adverse impacts of PMs on the respiratory system, cardiovascular system, etc. However, whether PMs can enter the brain and cause neurotoxicities or not remains unknown, which has been an important research direction for the health risk evaluation of atmospheric smog in recent years. Based on the relevant epidemiological studies and experimental evidences in vitro and in vivo, this paper summarizes the potential pathways regulating the neurotoxicity of atmospheric PMs, their detrimental effects on the adult, elderly, and developmental nervous systems, as well as the underlying molecular mechanisms. Atmospheric PMs were reported to affect the nervous system through the blood-brain barrier pathway, the olfactory nerve pathway, the microbiota-gut-brain axis, etc. Herein, oxidative stress, mitochondrial damage, inflammation, DNA damage, epigenetic regulation, hematological homeostasis, and several key signaling pathways were found to be involved in the observed neurotoxicities caused by atmospheric PM exposure. This review aims to reveal the neurotoxicities of atmospheric PMs, especially their neurodevelopmental effects on special populations such as children. On this basis, this article points out the future research directions in this field, providing a theoretical basis for the evaluation of neurotoxicities and public health hazards of atmospheric PMs.

Contents

1 Introduction

2 Epidemiological studies on neurological diseases induced by PM exposure

2.1 Developmental nervous system

2.2 Adult nervous system

2.3 Elderly nervous system

3 Pathways by which PMs affect the nervous system

3.1 The blood-brain barrier pathway

3.2 The olfactory nerve pathway

3.3 Other pathways

4 Experimental findings on neurotoxic effects of PMs

4.1 In vitro experiments

4.2 In vivo experiments

5 Molecular mechanisms underlying the neurotoxicities of PMs

5.1 Oxidative stress and mitochondrial damage

5.2 Inflammation

5.3 Key signaling pathways regulating the neurotoxicities of PMs

5.4 DNA damage and epigenetic regulation

5.5 Effects on hematological homeostasis

6 Prospects and research points

Graphical abstract

关键词

大气细颗粒物 / 神经毒性 / 流行病学 / 分子机理

Key words

atmospheric fine particulate matters / neurotoxicity / epidemiological study / molecular mechanism

引用本文

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张雨竹, 詹菁, 刘倩, 周群芳, 江桂斌. 大气细颗粒物引发的神经毒性和分子机理[J]. 化学进展, 2021, 33(5): 713-725 DOI:10.7536/PC210102
Yuzhu Zhang, Jing Zhan, Qian Liu, Qunfang Zhou, Guibin Jiang. Neurotoxicity Induced by Atmospheric Fine Particulate Matters and the Underlying Molecular Mechanism[J]. Progress in Chemistry, 2021, 33(5): 713-725 DOI:10.7536/PC210102

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1 引言

最近几十年来因人类活动产生的空气污染及由此引起的健康风险,已成为全球关注的重要议题[1]。空气污染物是一种复杂的混合物,包括多种大气颗粒物(Atmospheric particulate matters,PMs)、有机成分、金属以及气体(例如氮氧化物,硫氧化物和臭氧)等[2]。其中PMs是大气环境中化学组成最复杂和危害最大的污染物,它们是悬浮在空气中的固体或液体颗粒物,因对生物和人体健康造成危害,现已成为影响大气环境质量和人体健康的主要危害因素之一[3]。

研究表明,大多数中国城市中的PMs浓度远高于世界卫生组织空气质量指南中调查的平均水平[4]。有关PMs污染特征的研究表明,PMs尘降速度较慢、波及面大且远,冬季污染较夏季严重,采暖期比非采暖期的污染更为严重,同时不同地区不同粒径PMs的毒性组分及其相应的健康危害也有所不同[5]。根据空气动力学尺寸可以将PMs分为入肺颗粒物PM10(≤ 10 μm)、粗颗粒物PM2.5-10(2.5~10 μm)和细颗粒物PM 2.5(≤ 2.5 μm),空气动力学尺寸小于或等于0.1 μm的颗粒则被称为超细颗粒物(Ultrafine particles,UFP)[6]。细颗粒空气污染物(直径<10 μm)对健康的影响尤其明显,因为一旦吸入,颗粒就可能进入循环系统,最终对多器官(例如心脏、肺和大脑)造成损害[7]。其中PM2.5是PMs的重要组成之一,它主要来自木材、煤炭、燃料油等燃料的燃烧以及机动车尾气的排放[8]。许多研究证实了PM2.5是众多空气污染成分中与认知功能最相关的组分[9⇓⇓⇓⇓⇓~15]。PM2.5的组成非常复杂,且与区域、季节、来源等因素相关[8]。PM2.5中多环芳烃(PAHs)和有机碳(OC)负荷与神经元损害之间的相关性最大[8],负载PAHs的交通来源颗粒物与认知功能下降密切相关[13]。PM负载的重金属,如Fe、Zn、Cu等,可通过诱导线粒体氧化应激造成机体损伤[16]。作为一次颗粒UFP的主要来源之一,柴油机废气(DEP)被认为可能会进入大脑[17]。因此,PMs潜在的脑神经毒理学效应引起了广泛的关注。

近几十年来,环境流行病学领域的研究表明,暴露于PMs污染可能会导致人群死亡率升高[18,19],并影响心血管疾病[20]和呼吸道疾病的发病率[21],炎症和氧化应激已被认为是空气污染导致心血管和呼吸系统损伤的主要潜在机制[22]。相比之下,空气污染对大脑的影响只有一些初步证据且作用机制尚不清楚。Oberdörster等首先提出了UFP可能会作用于大脑[23],之后的流行病学调查结果显示,暴露于PMs污染对人类的认知功能产生了不利影响[13,24];同时体外实验研究表明,PMs可由体循环携带穿过受损的血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)进入大脑,或者通过鼻黏膜经由嗅神经直接到达大脑嗅球区域[23],进一步导致中枢神经系统异常。进入脑组织的PMs可直接作用于神经细胞并产生有害影响,进入机体的PMs也可通过影响胃肠道的微生物组成[25],调控“肠脑轴”信号,从而间接对神经免疫系统产生影响[26]。流行病学调查数据显示,PMs暴露可能与一些中枢神经系统疾病有关,如阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease,AD)[27]、肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)[28]、帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)[29]等神经退行性疾病。空气污染还与成年人中风和抑郁的发生有关[30,31],受空气污染影响,机体可出现明显的全身性炎症、脑组织神经免疫调控失衡、神经炎症和脑部氧化应激等[17,32]。针对一些敏感人群,例如儿童,有证据表明PMs暴露与自闭症、注意力缺陷和多动症的发生有关,提示PMs暴露可能导致儿童神经发育障碍[2]。基于离体或活体的实验室研究也为揭示PMs神经毒性提供了大量证据。例如PMs暴露引起神经干细胞神经突长度变短,星形胶质细胞释放炎性因子,诱导神经炎症和神经变性等;PMs暴露会引起实验动物学习记忆力下降,在水迷宫等实验中表现出神经行为学异常[33,34]。关于PMs的神经损伤机制,与氧化应激[35]和炎症反应[15]相关的研究较多。另外,研究显示,PMs可通过介导表观遗传学层面改变导致神经毒性发生[36,37]。在PMs诱导的神经毒理学效应中,核转录因子(如NF-κB)信号通路[38]和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路[39]和Notch信号通路等[40]发挥着重要的调控作用。

PMs的神经毒理学效应是其健康风险评价的重要方面。基于当前PMs神经毒理学研究的进展,本文分别从流行病学研究数据、PMs进入神经系统的途径、实验室内关于PMs神经毒理学效应的研究结果、PMs神经损伤机制等方面对大气颗粒物的神经毒性影响进行全面论述,将生理阶段作为影响PMs神经毒理学效应的敏感指标,在多个层次上对PMs所致的神经损伤效应和机理进行了深入讨论,并提出了未来研究需要聚焦的科学问题。

2 大气颗粒物暴露诱导神经疾病发生的流行病学研究

在过去十年中,神经系统疾病的发病率呈现逐年增加的趋势,特别是儿童的神经发育障碍[41]和老年人的神经退行性疾病[42]等。越来越多的证据表明,空气污染也可能对大脑健康和功能产生损害[43],PMs暴露能够对儿童和成年人的神经行为与功能产生不利影响[2]。利用毒理学数据库对40种环境有害空气污染物(hazardous air pollutants,HAPs)进行累积风险评估时发现,在被分析的17种健康危害中,神经系统损伤居第二位,仅次于呼吸道疾病[44],这主要是由于神经系统,特别是中枢神经系统新陈代谢旺盛,可能更易受到氧化应激的影响。此外,不同生理阶段人群对PMs暴露的敏感性存在差别,例如婴幼儿血脑屏障尚处于发育期间,且发育时间窗口较宽,可能导致其中枢神经系统更加容易受到大气污染暴露的影响。有证据表明生命早期污染物暴露能够对生命后期神经退行性疾病的发生产生影响[45]。目前针对发育期、成年期和老年期PMs暴露诱导神经系统疾病发生的流行病学研究,已经取得一些初步的进展。

2.1 发育期神经系统

PMs暴露与多种不良妊娠结局相关,目前流行病学队列和模型研究表明,产前空气污染暴露与出生体重低[46]、早产[47,48]、宫内发育迟缓[49]和出生缺陷[50]相关。因此产前PMs暴露对发育期神经系统的不良影响引起了广泛关注。此外,流行病学研究表明,空气污染会造成儿童大脑神经炎症的增加,进一步导致大脑结构变化、大脑发育障碍和儿童时期的认知障碍等[41]。对于妊娠期和生命早期PMs暴露导致的神经损伤研究多关注认知功能障碍[51⇓⇓~54]、神经发育障碍和神经心理学,如自闭症、注意缺陷和多动障碍等[2]。

与成人相比,胎儿和儿童由于保护中枢神经系统的屏障发育尚不完善,更容易受到各种环境污染物的影响[55]。目前多项研究表明,产前暴露于PMs可能会对发育中的胎儿产生不可逆的神经损害,进而导致多种神经发育缺陷[56,57]。一项研究使用时空分辨预测模型分析个体的产前PM2.5暴露量,并对儿童(6.5 ± 0.98岁)神经发育水平进行测试,该研究提示,特定产前时间窗口内PM 2.5暴露增加与儿童期记忆力和注意力较差有关[51]。另一项研究探讨了产前PMs及其他室外空气污染物暴露与儿童行为发展迟缓之间的关系,结果显示,空气污染与神经发育迟缓之间存在正相关关系[52]。流行病学队列设计已应用于探讨产前PMs暴露对儿童认知功能的影响,针对2003~2004年罗马GASPII项目中记录的719名新生儿队列的研究发现,出生前PMs暴露与口头智商和语言理解指数成反比[53]。美国一项研究使用时空LUR模型对1109对母子妊娠期和儿童期PM2.5暴露水平进行估算,基于队列研究分析PM2.5暴露与儿童认知水平之间的关联。线性回归分析结果表明,产前PM2.5暴露可能导致儿童部分认知能力降低,包括非语言智力、言语智力和视觉水平等,而且产前暴露水平高的儿童表现出更大的神经损害效应;同时该研究发现怀孕中期PM2.5暴露与儿童期认知水平的降低无关[54]。

已有大量证据证明了PMs暴露对儿童神经发育障碍(如自闭症、注意力缺陷和多动症)的潜在影响,这一结果也引起了极大关注[2]。为探讨PM10暴露对自闭症发生的影响,Kalkbrenner等使用统计插值方法对来自美国北卡罗来纳州和加州旧金山湾区979例自闭症患儿PM10暴露水平进行有记录的监测,将患儿自受孕前三个月至出生第一年内PM10暴露水平与出生地和出生年份相同的随机抽样儿童进行比较,结果表明,妊娠晚期三个月的PM10暴露与儿童自闭症发生有关[58]。在针对PM2.5的研究中也得到了一致的结论,即产前和生命早期暴露于PM2.5与自闭症发生风险的增加显著正相关[59]。一项针对245个自闭症儿童病例和1522名正常儿童对照组的研究,使用经过验证的时空模型估算PM2.5和PM2.5-10的暴露水平,比较了暴露于PMs污染的孕产妇与健康孕产妇后代中自闭症发生率的差异。研究结果发现,孕期接触PM2.5与儿童自闭症的发生率升高有关[60]。注意缺陷多动障碍(Attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD)是最常见的导致儿童认知和行为障碍的疾病,全世界范围的患病率约为5%[61],目前许多研究证实PMs暴露与ADHD之间存在正相关关系[62]。例如,一项针对巴塞罗那39所学校中2715名儿童(7~10岁)进行的前瞻性研究发现,就读于交通相关空气污染程度较高学校的儿童在认知发展方面的进步较为缓慢[63]。

现有的PMs神经发育调控研究多依赖于统计数据开展,该方法的主要局限性在于,PMs暴露水平评估存在误差,忽略了遗传因素的影响等,未来应结合生物标志物等指标对PMs神经发育毒理学效应进行更准确和客观的评估。

2.2 成年期神经系统

对于成人神经系统,PMs暴露与脑组织炎症发生之间存在密切联系,并可能进一步诱导神经退行性疾病、脑血管疾病、突触功能障碍、认知功能损伤或衰退等多种不良的神经健康结局[64]。

一项对2002~2009年意大利空气PMs暴露与多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)住院率的相关性研究,通过出院记录获得了总计8287例与MS相关的住院治疗样本,通过基于空气监测站数据估计患者的空气污染物暴露水平,通过Poisson回归分析发现MS的发生风险与PM10暴露相关[65]。另一项研究使用时空平滑模型和美国EPA空气质量监测系统,对人群基线认知和最近7 ~ 14年PMs暴露水平之间的关系进行评估,在对广义估计方程回归模型中的重要协变量进行校正后,发现长期暴露于PM2.5-10和PM2.5的人群认知能力下降更快[66]。人群研究还发现,严重污染地区的年轻人群,其脑脊液样本中AD相关生物标志物的含量较高,提示该类人群罹患AD的风险值得关注[29]。总体而言,当前关于PMs对成年期神经系统损伤的流行病学证据仍非常有限。

2.3 老年期神经系统

前期研究表明,老年人尤其容易受到PMs污染的不良影响[67,68]。对动物和人类的研究均发现,高浓度的PMs暴露与脑部炎症增加和β-淀粉样蛋白(神经元功能障碍的标志物)积累之间存在关联[64,69,70]。经历空气污染引起的炎症和神经退行性病变的个体更有可能出现认知缺陷[71],且未来发展成为神经退行性疾病(例如AD)的风险更大。

由于研究设计和方法上的便利,许多队列研究围绕PMs暴露导致的神经心理学效应开展。这些研究表明,较高的空气污染暴露水平能够影响老年人在神经心理学测试中的表现,如导致记忆力降低的现象[14,72]。一项队列研究对19 409名老年妇女(70~81岁)的认知功能进行评估,进一步明确了长期暴露于PM2.5-10会导致大脑认知功能下降[13]。此外,队列分析进一步证明了空气污染与AD之间的关联,第一项针对亚洲人口开展的队列研究在2001~2010年期间采集并分析了95 690名65岁以上老年人相关信息,结果提示,长期暴露在高于美国EPA空气质量标准的O3和PM2.5环境中会增加人群罹患AD的风险[66,73]。对居住颗粒物浓度与老年人认知功能之间的横断面关联研究证实,长期居住在高浓度PM2.5环境(≥15 μg/m3)中,老年人更容易出现认知能力下降的情况[14]。

尽管越来越多的研究致力于揭示PMs暴露与神经疾病发生之间的关系,但得到的结果仍然有限且结论不一。当前流行病学研究因存在采用方法差异大、难以准确判断人群实际PMs暴露水平、对混杂因素的控制不足等缺陷,难以获得准确的评价结果[2],因此建立更可靠和更具代表性的PMs神经毒理学效应的流行病学评价方法体系仍然是一个挑战。

3 大气颗粒物影响神经系统的途径

前期研究表明,PMs与神经炎症的发生密切相关,因此许多研究致力于阐释PMs进入中枢神经系统并诱发炎症的途径。被人体吸入的PMs向中枢神经系统转运的主要途径有两种:第一种是PMs在呼吸道中沉淀并转运到血液循环系统中,进一步穿透血脑屏障进入中枢神经系统;另一种是PMs在鼻黏膜上沉积并到达嗅神经,经嗅球进入中枢神经系统[23]。此外,少部分尺寸较小的颗粒物还可能通过消化道和皮肤等途径进入人体,穿透不同组织间屏障,最终到达毛细血管,通过循环系统转移并沉积到包括大脑在内的多个器官[75],但上述途径对于PMs神经毒性效应的贡献仍有待确定。一系列前期研究初步探究了血脑屏障、嗅觉神经以及其他途径在PMs诱导的中枢神经系统损伤中发挥的作用[27]。

3.1 血脑屏障途径

血脑屏障主要由脑微血管内皮细胞和神经胶质细胞等组成,既是一种具有高度选择性的半透膜,也是一类兼具化学和物理屏障作用的动态结构[76],血脑屏障能够严格限制物质的渗透,抵抗各种有毒物质并对生命中枢起到保护作用[77]。由于PMs特别是UFP具有粒径小的特点,许多研究认为其能穿透和/或破坏血脑屏障完整性,进而到达中枢神经系统[23]。同时也有证据表明,PMs暴露能够诱导外周血炎症因子产生[27],这些外周炎症因子是否可以进入大脑并影响中枢神经系统功能取决于血脑屏障的通透性。

基于动物模型并结合暴露流行病学研究发现,PM2.5暴露能够诱导内皮细胞紧密连接蛋白表达量下降,导致血脑屏障通透性增加和完整性降低,且与中枢神经系统相关疾病(包括中风和AD)的发生有关[27]。暴露于高浓度的空气污染物,尤其是PMs,可能是导致血脑屏障损伤的重要因素之一。PMs通过血脑屏障途径介导神经毒性效应的可能作用方式是:PM2.5通过破坏血脑屏障完整性进入大脑,进一步引发神经炎症和神经变性,同时导致由PM2.5介导产生的周围炎症因子更易入脑并产生损伤效应。

3.2 嗅觉神经途径

基于动物模型的研究发现PMs可以经鼻进入大脑[78]。其中嗅觉神经通路是PMs吸入后对中枢神经系统形成暴露的重要途径[27],且在非人类灵长类动物中证实了PMs经嗅觉神经转运至中枢神经系统比通过血液循环和血脑屏障途径更加有效[78]。有研究使用人工合成的含元素13C超细颗粒对大鼠进行暴露,模拟PMs的嗅觉神经摄入途径,通过同位素比率质谱法观察到大鼠嗅球13C浓度明显升高,提示PMs能够在呼吸道-鼻咽区域嗅黏膜沉积,并通过嗅觉神经传输[23]。此外,有研究发现,暴露于PM2.5的小鼠嗅觉神经元树突出现退化现象[79],同时严重空气污染暴露能够导致嗅球炎症和大脑中肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高[79]。考虑到大脑中TNF-α等细胞因子水平与海马和大脑皮层谷氨酸受体功能密切相关[80],PMs可能会通过嗅觉神经途径提高大脑中炎性因子表达,从而导致与空气污染物流行病学研究相吻合的认知缺陷[79]。

3.3 其他途径

除了通过呼吸道进入神经系统,PMs也能够通过其他途径作用于中枢神经系统。PMs可能通过饮食或血液循环等方式进入消化道。研究表明,吸入PM2.5能够改变肠道微生物组,影响肠道微生态[25]。肠道微生物通过多种方式调节机体的生理功能,维持正常的新陈代谢,它们容易受到机体内部和外部环境调控,肠道微生态失衡会诱导多种疾病的发生[81]。肠道菌群参与调控大脑的生理功能[26,82],肠道微生态失衡和肠道细胞受损能够导致系统性炎症和免疫激活,进一步诱导TNF-α等细胞因子产生,干扰“肠脑轴”信号通路,导致神经免疫异常[27]。PM2.5通常负载有脂多糖(LPS)[83],向小鼠腹腔单次注射LPS的研究发现,实验动物血清和大脑中促进炎性细胞因子TNF-α、白细胞介素-6(IL-6)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的水平以暴露剂量和时间依赖性的方式增加[84]。此外,PM2.5与结肠上皮细胞接触能够触发线粒体活性氧(Reactive oxygen species, ROS)和炎性细胞因子的产生,诱导结肠上皮细胞凋亡,上述过程中产生的炎性细胞因子可能会通过受损的肠屏障从外周血转移至中枢神经系统[85]。上述研究结果为肠道微生物参与介导PMs引起的神经退行性疾病提供了间接证据。

4 大气颗粒物神经毒理学效应的实验研究

流行病学调查和临床研究结果已经证实PMs暴露与神经系统不良健康结局有关,但潜在分子机制尚未明确。当前,在人群水平上进行大规模脑组织学研究并不可行,现有流行病学调查研究中普遍存在的样本量较小的问题使获得的研究结果存在很大局限性。实验研究作为工具被应用于PMs神经毒理学效应及机理探讨中,主要方法有两种:一种是基于多种神经细胞体外模型,评估PMs毒理学效应及内在的分子机制;另一种是使用野生型动物模型评估PMs对神经系统的损伤效应,并利用基因工程手段探讨其潜在分子机制[88]。

4.1 体外实验

离体培养的原代神经细胞能够较好地模拟靶细胞在体内的生理状态,可用于评估靶组织在细胞和分子水平上对神经毒性物质做出的响应[87]。例如,有研究在体外诱导大鼠星形胶质细胞活化,发现星形胶质细胞中参与介导神经损伤作用的信号通路[86]。原代神经细胞通常由胚胎(制备大脑皮层神经元和海马神经元等)或几日龄实验动物(制备星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞等)的脑组织制备。在PMs暴露结束后,通过相关分子生物学指标判断PMs细胞毒性:包括细胞形态变化、乳酸脱氢酶释放(指示细胞坏死)、核片段化(指示细胞凋亡)、神经递质摄取或释放改变(指示神经传导变化)、细胞因子及趋化因子分泌(指示神经炎症)和ROS形成(指示氧化损伤)等。例如,基于神经元的研究发现,PM2.5能够通过ROS-NF-κB通路增强环氧化酶2(COX2)调控的兴奋性突触传递[38];基于胶质细胞的研究发现,PMs能诱导小胶质细胞激活并释放炎性细胞因子(如TNF-α),进一步抑制神经突触生长或者造成神经元损伤[33,89],考虑到神经退行性病变与神经元突触功能改变及神经系统炎症相关,上述结果提示胶质细胞来源的炎性细胞因子可能参与介导了与空气污染相关神经退行性疾病的发生[33]。

与原代神经细胞相比,神经系统肿瘤细胞易于培养,人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y和SK-N-SH)、大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC12)、永生化BV2小胶质细胞、C6星形胶质细胞系等是研究PMs神经毒理学效应的常用模型。例如,基于人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的研究发现,柴油机尾气颗粒可诱导神经细胞糖异生,并伴有氧化应激和细胞损伤,提示PMs可能通过介导神经细胞糖代谢紊乱导致脑血管损伤[90]。另一项基于SH-SY5Y细胞的研究也发现氧化应激和DNA羟甲基化在调控PM2.5神经毒性中发挥的作用[91]。基于永生化BV2小胶质细胞的研究发现,上午时间采集的PM2.5样品(AM-PM2.5)比下午时间采集的PM2.5样品(PM-PM2.5)具有更强的促炎活性,并能观察到BV2细胞一氧化氮(NO)以及促炎细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6和趋化因子配体-1(CCL-1)上调[30]。

4.2 体内实验

PMs暴露与中枢神经系统不良健康结局之间的关联可以在可控的实验条件下进行验证[7]。大量基于野生型实验动物和基因敲除模型的神经毒理学实验探究了PMs的神经毒性效应及作用机制,常用野生型实验动物包括C57BL/6小鼠模型、SD大鼠模型等,基因敲除实验动物包括Nrf2敲除小鼠模型(Nrf2-/-)、载脂蛋白E敲除小鼠模型(ApoE-/-)等。

基于野生型C57BL/6J小鼠的研究结果表明,PM2.5、SO2和NO2共同暴露能够损害小鼠的空间学习记忆能力,并导致p53、bax和bcl-2等凋亡相关基因的异常表达,该研究提示空气污染导致的线粒体功能异常与上述神经病理性功能障碍相关[40]。一项针对雄性SD大鼠的研究发现,PM2.5暴露显著降低了大鼠的认知和学习能力,暴露后实验动物海马组织中铅、锰、铝含量和谷氨酸水平升高,离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)表达降低,代谢型谷氨酸受体1表达升高,表明PM2.5引起的学习和记忆障碍可能与海马区结构改变以及神经递质及其受体的表达异常有关[93]。

Nrf2是调控机体氧化应激和能量代谢的关键因子,在代谢旺盛和具有解毒功能的组织中高表达。利用Nrf2-/-小鼠可进行与神经退行性病变、缺血性损伤以及神经系统肿瘤等相关的病理学和毒理学研究[94,95]。有研究基于Nrf2-/-小鼠探讨了Nrf2和NF-κB信号通路在PM2.5诱导的代谢紊乱和神经系统炎症中发挥的作用,结果表明,Nrf2缺乏可提高PM2.5诱导的星形胶质细胞NF-κB信号通路活化,加剧PM2.5造成的神经损伤[96]。载脂蛋白E(ApoE)在脂质代谢中发挥重要作用,其功能异常被认为与AD和心脑血管疾病等发生相关[97,98]。中枢神经系统内ApoE主要由星形胶质细胞合成并分泌,能够通过相应受体将胆固醇转运至神经元,并参与突触可塑性的维护以及受损神经细胞的修复。ApoE-/-小鼠模型具有较高的氧化应激基线水平,对外界刺激易感性增强。将ApoE-/-小鼠暴露于PMs污染,针对中枢神经系统的形态计量分析结果表明,大脑是PMs暴露的关键靶点,并提示氧化应激是PMs导致神经退行性病变的重要诱因[7]。另一项研究使用ApoE-/-小鼠模型探讨低剂量PMs长期暴露对心脑血管的影响,暴露结束后观察到实验动物血管壁中氧化应激标记物表达上调和血管炎症加剧,提示PMs暴露可能进一步加重动脉粥样硬化,提高心脑血管疾病发生的潜在风险[99]。

体内和体外实验方法具有周期短、条件可控等优点。但在探究PMs的神经毒理学效应及作用机制时,当前实验研究也存在一定的局限性:如许多体内实验暴露方式难以模拟人体真实的暴露情况,不同实验条件可能导致不同的研究结论出现,体外实验设计缺少对不同细胞间交互作用的考虑,缺乏对PMs效应成分的解析等。

5 大气颗粒物神经毒性的分子机制

PMs诱导的神经毒性被认为与氧化应激和炎症有关[102]。研究表明,PMs除了可以导致系统性炎症反应外[86],还能与脑组织中的胶质细胞(如小胶质细胞和星形胶质细胞)和神经元等相互作用,诱导中枢神经系统氧化应激和炎症反应,从而产生神经毒性。除此之外,PMs还可能通过影响血液稳态,破坏脑微血管内皮细胞间紧密连接,提高血脑屏障通透性,加剧神经系统损伤。参与调控PMs神经毒性的关键信号通路包括NF-κB信号通路、MAPKs信号通路以及Notch信号通路等,DNA损伤与表观遗传学调控作为PMs神经毒理学效应的新机制逐渐受到关注。

5.1 氧化应激与线粒体损伤

氧化应激被认为是PMs诱导炎症反应并发挥神经毒理学效应的重要机制之一[7]。PMs负载的多种组分,如环境持久的自由基、过氧化物、芳香化合物和可溶性金属等,能够在生物体内产生活性氧(ROS),有研究表明,PM2.5的水溶性提取物、有机提取物以及碳核成分能差异性地诱导氧化应激[91],从而增强炎症反应并可能导致细胞死亡[35]。例如,基于人神经母细胞瘤细胞SK-N-SH的研究发现,芳香化合物通过触发胞内ROS生成,导致凋亡信号通路的激活[103]。线粒体是ROS生成的主要场所,也是PMs破坏的细胞靶点之一,在PMs诱导的机体损伤中发挥关键作用[35,16]。例如,基于SH-SY5Y细胞的研究表明,PM2.5可引起SH-SY5Y细胞线粒体肿胀,线粒体通透性转换孔(MPTP)开放,ATP水平、线粒体膜电位和线粒体DNA拷贝数降低,提示线粒体功能障碍是PM2.5致脑神经细胞损伤的潜在机制[104]。此外,PMs还能够与催化生成ROS的酶相互作用。例如,PMs能够直接诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶激活,导致质膜附近ROS形成,最终引起脑组织的氧化损伤[105,106]。PMs还能通过破坏抗氧化防御系统加剧氧化损伤。研究者分别对SD大鼠进行每7天一次的腹腔PM2.5注射,并在暴露3个月、6个月、12个月后检查了大脑氧化应激反应,观察到与清除超氧自由基( O 2 - ·)有关的超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)酶活性在所有三个PM2.5组中均显著下降,同时谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-Px)活性也呈现出与SOD相同的降低趋势[107]。

5.2 炎性反应

目前的研究表明,PMs可以改变机体氧化应激状态和循环系统的炎症水平,进而促使炎症性细胞因子、趋化因子和黏附分子表达,并最终引起全身性炎症反应。这些促炎因子能够经血液循环进入中枢神经系统,对包括神经系统在内的多种组织和器官产生毒性作用[86]。此外,PMs还能通过诱导胶质细胞活化导致炎性反应发生,进一步损伤神经系统功能。PMs暴露能够促进小胶质细胞分泌诸如TNF-α和IL-1β等多种炎症介质,这些介质可作用于星形胶质细胞,进而诱导继发性炎症反应[108]。经PMs活化的小胶质细胞和星形胶质细胞产生ROS和NO,破坏髓鞘和神经元结构,进一步造成神经损伤[109]。动物实验结果表明,小胶质细胞和星形胶质细胞持续活化会加速包括AD、PD、ALS和MS等神经退行性疾病的发展[109]。流行病学研究发现,空气污染严重地区的城市居民脑组织样本中COX2表达水平明显升高,且β-淀粉样蛋白在神经元和星形胶质细胞中的积累水平也相对较高[64]。

5.3 调控PMs神经毒性的关键信号通路

研究表明,PMs暴露可导致多种信号通路激活,如NF-κB信号通路、Notch信号通路以及MAPKs信号通路等,这些信号通路参与了PMs调控的神经损伤过程[38,110]。PMs神经毒理学效应与炎症反应密切相关,核转录因子NF-κB表达上调能够诱导促炎因子释放[111]。小胶质细胞暴露于纳米颗粒后,观察到单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1)基因表达水平升高,同时TNF-α、IL-1β、白细胞介素-4(IL-4)和IL-6的分泌水平有所增加,这一过程伴随着核转录因子NF-κB的激活[89]。体内研究发现PM2.5可激活Nrf2-/-小鼠星形胶质细胞NF-κB信号通路,导致小鼠出现发育不良、外周炎症、神经损伤和下丘脑氧化应激等毒性表型[96]。同时,Nrf2信号通路的抗氧化功能可以缓解PM诱导的神经毒性作用[112]。Notch信号通路在控制神经元形态和调控星形胶质细胞命运方面具有重要作用,星形胶质细胞能够通过NF-κB调控的Notch信号通路响应脂多糖刺激[39]。肿瘤抑制基因p53是一种促细胞凋亡因子,作为MAPKs信号通路成员之一,在神经元凋亡过程中发挥重要调控作用[110]。研究表明,PM2.5、SO2和NO2共同暴露能够通过p53信号通路激活介导神经元凋亡[40]。

5.4 DNA损伤与表观遗传学调控

PMs携带的多种污染物及其代谢产物具有一定的细胞毒性,其中一些化合物能够破坏DNA结构,使细胞周期阻滞在G1期或S期,从而影响细胞增殖并增加突变概率[113]。PMs暴露所引起的DNA损伤包括DNA断裂以及DNA氧化性损伤等[114]。研究结果显示,PM2.5的有机提取物能导致细胞DNA断裂和微核形成[115],在有丝分裂的细胞中观察到微管结构破坏以及染色体断裂[114],DNA损伤能够导致蛋白激酶如ATM活化,进一步介导p53磷酸化和细胞凋亡[113]。此外,PMs还可以诱导表观遗传学层面的改变[37]。DNA羟甲基化是指在DNA序列不改变的前提下,在TET酶作用下,DNA胞嘧啶5’碳原子被羟甲基化修饰的过程[116]。DNA羟甲基化能够影响基因转录和神经分化,从而参与调控诸多生理和病理过程[117]。PM2.5及其有机提取物能够通过提高神经元DNA羟甲基化水平导致神经发育障碍,表现为神经元轴突长度减小,神经元和突触标记物mRNA表达降低[91]。此外,PM2.5暴露还能够改变目标基因启动子区DNA甲基化模式,进一步导致自闭症和突触相关基因mRNA的异常表达[118]。明确PMs污染引起的神经系统表观遗传学改变及由此介导的下游效应,对PMs神经毒理学生物学标记物发现具有重要意义。

5.5 影响血液稳态

以往的研究提出,超细颗粒物能够穿透肺泡进入人体血液循环系统,普通人群血液和胸腔积液中外源性超细颗粒物的发现为上述假设提供了直接证据[119]。进入血液循环系统的PMs可能与血液成分发生相互作用,其通过调控血液稳态对神经系统产生的潜在影响值得关注。例如,PMs可以通过激活血管舒缓素-激肽系统(KKS)干扰凝血级联反应,导致凝血酶的水平上调[120]。凝血酶能够与星形胶质细胞的相应受体(如PAR1受体)结合,诱导星形胶质细胞活化、炎性因子分泌上调,进一步影响中枢神经系统[121]。另一方面,血浆关键酶原(如KKS)活化能够调控血管内皮细胞旁路通透性,可能导致血脑屏障通透性发生改变[122],为大气细颗粒物通过血脑屏障进入中枢神经系统提供了可能[123]。

总体而言,当前针对PMs神经毒性分子机制的研究多集中在氧化应激和炎性反应,缺少对于起始分子事件和关键毒性作用通路的探讨。

6 结论与展望

近年来,我国大气污染防治工作取得了长足进展,但大气污染特别是大气颗粒物污染形势依然严峻。已有诸多研究证据提示PMs环境暴露与神经系统不良健康结局间的相关性。考虑到中枢神经系统负责调控机体多项生理功能,PMs神经毒理学效应将对人体健康产生深远影响。然而,当前关于PMs环境暴露与神经系统不良健康结局的认识依然十分有限,暴露于大气颗粒物污染的神经毒性研究仍将是PMs健康效应评价的重要方面。

(1)目前,关于大气颗粒物暴露诱导神经疾病发生的流行病学研究存在样本量小、代表性不足、队列设计不完整、缺少个体暴露水平数据等局限。为科学阐释PMs环境暴露的健康效应,亟需建立科学标准的研究方法体系,结合生物标志物等指标开展包含大样本的前瞻性队列研究。

(2)大气颗粒物来源与成因复杂,不同地区和季节PMs的成分组成存在差异,诱导特定神经毒理学效应的PMs组分尚不够明确,效应成分的辨识对于大气污染防控具有重要指导意义。同时,开展PMs及其特定成分的多组学研究有助于全面阐述大气颗粒物的神经毒理学效应机制。

(3)体外培养细胞往往缺少机体内不同种类细胞间的交互作用,建立神经细胞体外共培养体系,是未来PMs神经毒理学效应及作用机制研究的趋势。此外,考虑到PMs暴露方式、剂量和频次对实验动物神经毒理学表型的影响,为最大限度还原人体真实暴露情况,越来越多的研究采用实时在线全身吸入暴露系统开展体内实验。

(4)在实际研究中,采样方法、暴露方式、模型选择和检测指标的差异常常导致不同研究难以整合形成系统性的结论,建立大气颗粒物神经毒理学效应评价的标准方法成为迫切需求。

(5)大气颗粒物神经毒性机制尚不明确,当前研究多集中在氧化应激和炎性反应,未来需加强对于毒性起始分子事件和特异性通路的探讨。

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基金资助

国家自然科学基金项目(91943301)

国家自然科学基金项目(21806178)

国家自然科学基金项目(21527901)

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