介孔二氧化硅基智能递送体系的构建及其在各类疾病治疗中的应用

钟琴; 周帅; 王翔美; 仲维; 丁晨迪; 傅佳骏

doi:10.7536/PC210345

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (3) :696-716 DOI: 10.7536/PC210345

综述

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介孔二氧化硅基智能递送体系的构建及其在各类疾病治疗中的应用

钟琴 ¹ ,
周帅 ¹^,^* ,
王翔美 ¹ ,
仲维 ¹ ,
丁晨迪 ² ,
傅佳骏 ¹^,^*

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Construction of Mesoporous Silica Based Smart Delivery System and its Therapeutic Application in Various Diseases

Qin Zhong ¹ ,
Shuai Zhou ¹^,^* ,
Xiangmei Wang ¹ ,
Wei Zhong ¹ ,
Chendi Ding ² ,
Jiajun Fu ¹^,^*

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摘要

利用先进纳米技术开发的药物递送体系能够改善药物的理化性质和治疗效果,同时削弱其毒副作用,因而纳米药物递送体系成为现代药剂学研究的热点和主流方向。其中,介孔二氧化硅作为纳米载体的基质材料具有比表面积大、形貌结构可调、表面易于修饰及生物相容性良好等优点,引发生物医学研究人员的广泛关注,为构筑新型智能药物递送体系提供了新的设计思路。本文就介孔二氧化硅基智能递送体系在设计构筑和疾病治疗应用等方面的最新研究进展进行了综述。首先,本文对介孔硅的发展历程、制备方法及结构特性进行了简要概述;其次,从药物装载和门控释放两大角度系统阐述了近些年介孔硅基智能递送体系的构建策略,重点介绍了各种刺激响应性介孔硅基递送体系的门控开关(如聚合物、无机纳米颗粒、超分子组装体及生物大分子等)及其可控释放机制;随后,详细描述了介孔硅基控释体系在各种类型疾病(包括癌症、细菌感染、糖尿病和阿尔茨海默病等)治疗中的应用进展;最后,总结和分析了介孔硅基智能纳米载体研究中存在的问题并对其未来发展作了展望。

Abstract

The drug delivery systems (DDSs) developed with advanced nanotechnologies can improve the physicochemical properties and therapeutic effects of drugs, while weakening their side effects. Therefore, nanoscale DDSs have become a hot spot and mainstream direction of current pharmacy research. Among them, mesoporous silica nanoparticles (MSNs) have the advantages of large specific surface area, adjustable morphology/structure, easy surface modification and good biocompatibility, thereby have attracted extensive attention of biomedical researchers and provided new design ideas for constructing new smart DDSs. In this paper, the latest research progress of MSNs-based smart delivery systems in construction and disease treatment applications is reviewed. Firstly, the development process, preparation methods and structural characteristics of MSNs are briefly summarized. Secondly, the construction strategies of MSNs-based smart delivery systems in recent years were systematically expounded from the perspectives of drug loading and gate-controlled release. The gatekeepers (such as polymers, inorganic nanoparticles, supramolecular assemblies and biomacromolecules, etc.) and controlled release mechanisms of various stimuli-responsive MSNs-based delivery systems were emphatically introduced. Afterwards, the applications of MSNs-based controlled release system in the treatment of various diseases (including cancer, bacterial infection, diabetes and Alzheimer's disease, etc.) was described in detail. Finally, the challenges in the investigations of MSNs-based smart nanocarriers are summarized, and the prospects of their future development are presented.

Contents

1 Introduction

2 Overview of mesoporous silica nanoparticles

3 Construction strategy of MSNs-based smart delivery systems

3.1 Drug loading strategies

3.2 Gated release strategies

4 Applications of MSNs-based smart delivery systems in disease treatment

4.1 Anticancer application of MSNs-based smart delivery systems

4.2 Antibacterial application of MSNs-based smart delivery systems

4.3 Application of MSNs-based smart delivery systems in diabetes treatment

4.4 Application of MSNs-based smart delivery systems in the treatment of other diseases

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

介孔二氧化硅纳米颗粒 / 刺激响应 / 靶向递送 / 药物装载 / 可控释放 / 疾病治疗

Key words

mesoporous silica nanoparticles / stimuli-responsiveness / targeted delivery / drug loading / controlled release / disease treatment

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钟琴, 周帅, 王翔美, 仲维, 丁晨迪, 傅佳骏. 介孔二氧化硅基智能递送体系的构建及其在各类疾病治疗中的应用[J]. 化学进展, 2022, 34(3): 696-716 DOI:10.7536/PC210345

Qin Zhong, Shuai Zhou, Xiangmei Wang, Wei Zhong, Chendi Ding, Jiajun Fu. Construction of Mesoporous Silica Based Smart Delivery System and its Therapeutic Application in Various Diseases[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(3): 696-716 DOI:10.7536/PC210345

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1 引言

近些年,纳米生物技术的迅猛发展推动了药物递送系统(drug delivery systems, DDSs)的开发与应用,基于DDSs的转运技术正在逐渐改变药物治疗的方式^[1,2]。与传统的药物治疗相比,纳米DDSs(50~400 nm)能够降低脱靶效应的发生率,使药物主要作用于疾病相关的靶点,从而提高药物利用率和治疗效果。然而,常规DDSs依然存在一些弊端,如非特异性的体内生物分布和不可控的释药方式,使得治疗效果仍欠佳,且毒副作用较为显著。为了克服这些弊端,科研人员开发出更具临床应用前景的智能刺激响应型DDSs^[3]。智能纳米DDSs能够避免运载过程中药物提前泄漏,而在靶组织处富集并实现特定刺激触发下的药物控释,在较长时间内维持有效血药浓度,减少给药次数,从而显著增强药效并降低毒副作用。近二十年来,研究人员基于磷脂分子、聚合物(包括树枝状大分子、两亲性嵌段共聚物等)、无机纳米粒子(如石墨烯、量子点、Au、介孔二氧化硅等)等材料开发出众多结构和形式、功能多样化的智能DDSs^{[4⇓⇓⇓⇓~9]}。其中,介孔二氧化硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles, MSNs)作为代表性构筑基元具有大的比表面积、稳定且可调的介孔结构、易于表面功能化、强的负载能力以及良好的生物相容性等一系列优点,在药物递送领域受到越来越广泛的关注与应用。

近十年来,介孔二氧化硅基智能递送体系的研究呈现蓬勃发展的趋势,这些研究主要针对癌症的高效治疗。研究人员通过在介孔硅表面修饰敏感基团,构建肿瘤微环境/外源刺激响应纳米药物载体,确保药物在到达肿瘤组织前“零释放”,而实现肿瘤部位药物的特异性控释,极大增强了癌症治疗的选择性、精准性及有效性。在优化癌症疗效的基础上,研究人员还将智能药物递送体系与磁性材料、荧光探针等功能元件相结合,建立了集精准诊断与靶向治疗于一体的多功能介孔硅基纳米诊疗平台^{[10⇓⇓~13]}。随着介孔硅基智能递送体系应用研究深度发展,介孔硅递送体系在生物医学领域中的应用不再局限于癌症诊疗,已经向其他类型疾病(如细菌感染和糖尿病等)治疗方向拓展,并取得了一些有意义的成效^{[14⇓⇓⇓~18]}。值得注意的是,虽然介孔二氧化硅凭借其比表面积大、形貌结构可调、易于表面修饰、装载能力强等诸多优点在生物医学领域显示出巨大的应用潜力,但随着近年来对介孔二氧化硅研究的不断深化,介孔二氧化硅在生物医学应用中也暴露出一些显著的缺点,如生物降解性能较差,易于在体内长期蓄积,可能引起极其严重的副作用(如血栓等)^[19];存在一定生物安全性问题,据报道介孔二氧化硅材料会引起多器官毒性作用,如神经毒性,肾脏毒性、肺部毒性、脾脏毒性、生殖毒性和免疫毒性等^[20⇓~22]。这些研究结果表明介孔二氧化硅生物安全性有待商榷,应通过大量深入的体内外研究揭示其毒理性能。

基于介孔二氧化硅基智能纳米载体的研究现状,本文首先简述了介孔硅的发展过程、合成工艺及结构特征;其次,从药物装载和门控释放两个方面出发,总结了当前介孔硅基智能递送体系的构建策略,着重介绍了各种刺激响应性介孔硅门控开关(包括聚合物、无机纳米颗粒、超分子组装体及生物大分子等)及其作用机制;然后,具体阐述了介孔硅基控释系统在各种类型疾病(包括癌症、细菌感染、糖尿病和阿尔茨海默病等)治疗中的应用进展;最后,分析了介孔硅基智能递送体系研究中存在的挑战,并展望了其未来发展前景。

2 介孔二氧化硅纳米颗粒的概述

介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)是一类具有规则介孔孔道结构(孔径为2~50 nm)的二氧化硅材料。MSNs凭借其孔道结构有序且可调、比表面积大、形貌尺寸可控、表面富有活性硅羟基、化学/热/机械稳定性高和生物相容性良好等一系列优异特性,已经广泛应用于化学工程、环境、能源、生物医学等诸多领域^{[23⇓⇓~26]}。早在1968年,Stöber等^[27]将正硅酸乙酯(TEOS)投入到水、乙醇的混合溶剂中,并添加氨水作催化剂,引发了水解缩合反应,首次制备出单分散(即粒径尺寸均一)的二氧化硅微球。这种方法后被命名为Stöber法,该法的建立为后续的MSNs制备研究奠定了基础。直到1992年,Mobil公司的Beck等^[28]将烷基季铵盐表面活性剂和硅酸盐分别作为结构导向剂和硅源,采用溶胶-凝胶的方法第一次合成出具有有序二维六方孔道结构的MCM-41型介孔二氧化硅材料。该类介孔硅突破了微孔材料(<2 nm)的孔径限制,规则孔洞的尺寸扩大到2~10 nm。这项里程碑式工作激发了MSNs设计与合成的研究浪潮。1998年,赵东元等^[29]开创性使用两亲性三嵌段共聚物普朗尼克P123(聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷)作为结构导向剂,在酸性介质条件下制备出孔径范围更大的介孔二氧化硅材料(SBA-15)。SBA-15型介孔硅同样具有有序二维六方孔道结构,其孔径增大到5~30 nm,孔壁厚度可达6.4 nm。迄今为止,研究人员已经采用不同类型的表面活性剂(包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂及非离子型表面活性剂)作结构导向剂,通过溶胶-凝胶的方法制备出结构形貌多样的MSNs,包括M41S系列(MCM-41,MCM-48,MCM-50)、SBA系列(SBA-1,SBA-2,SBA-8,SBA-11,SBA-15,SBA-16)、AMS系列(以阴离子表面活性剂为模板)、IBN系列以及KIT系列等(表1)。其中,在药物递送领域应用最为广泛的介孔硅类型为MCM-41和SBA-15。

基于溶胶-凝胶方法的表面活性剂模板法是目前合成单分散介孔硅最常用的手段。该法利用表面活性剂分子(如十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)和十六烷基三甲基溴化铵(CTAB))作为结构导向剂,以四乙氧基硅烷(TEOS)或四甲氧基硅烷(TMOS)作为硅源。首先,阳离子表面活性剂分子在碱性介质中自组装形成圆柱形胶束,这些胶束再排列成有序的密堆积六方结构;随后,加入硅源TEOS/TMOS使其在碱性条件下发生水解和缩合反应,形成负电性二氧化硅亚纳米核,这些核粒子通过≡Si—O—与—N⁺(CH₃)₃之间的静电作用沿着胶束堆积结构进行颗粒生长;最后,通过高温煅烧或化学萃取等方式将颗粒内的模板剂脱除,获得具有高度有序孔道结构的介孔硅纳米颗粒。在介孔硅的合成研究中,研究人员已经发现通过调节反应的各种条件参数(包括模板剂、原料配比、硅源、pH值、反应温度及时间等)可以显著改变所得介孔硅的形貌、尺寸及介孔结构。比如通过改变表面活性剂的种类,可以获得具有不同形貌、微观孔道结构的MSNs;通过改变反应体系中硅源的浓度,可以改变反应中晶核的生成数量,从而实现对MSNs尺寸的调节;通过改变反应体系的pH值,调整反应中硅源的水解速率和成核速率,进而改变MSNs的尺寸;通过改变反应温度,也会改变反应中的成核速率,引起MSNs尺寸的变化^[30⇓~32]。

对于药物递送应用,介孔硅纳米材料具备多个关键本征特性,包括尺寸、形貌及结构可调、比表面积高、易于表面功能化、生物相容性良好等。单分散MSNs的尺寸可在7~300 nm范围内进行调节,这种尺寸可调性有利于药物递送效率的优化。MSNs的孔径同样具有可调性(2~30 nm),使得MSNs可运载不同尺寸的治疗药剂,小孔径MSNs一般用于装载小分子药物,而大孔径MSNs可用于封装生物大分子药物(如基因和蛋白等)。另外,介孔硅具有高比表面积(>700 m²/g)和大孔容(>1 cm³/g),可以实现治疗药剂的高效负载。MSNs表面分布有大量硅羟基,这些活性基团可以共价键合各种形式的有机功能基元和纳米材料,以满足药物递送应用中的多样化需求。例如,MSNs表面可修饰上聚乙二醇(PEG)来提升其水溶性和胶体稳定性以及延长其体内血液循环时间^[33]。此外,介孔硅材料能够呈现出各种各样的形貌和结构形式,包括纳米球、纳米棒、中空纳米球、摇铃型纳米颗粒、Janus纳米颗粒以及核壳结构纳米材料等,这种结构形式的多元化使介孔硅材料的功能得以极大丰富。以典型的核壳纳米材料Fe₃O₄@MSNs为例,该体系能够同时实现磁性靶向药物递送、磁共振成像以及磁高热治疗等功能^[34]。更重要的是,根据诸多文献报道,MSNs的体外毒性试验结果显示MSNs对多种正常细胞和癌细胞无明显毒性效应,并且其体内毒性试验结果显示MSNs未引起明显的组织病理学改变^[35,36]。由此可见,介孔硅纳米颗粒作为载体材料在药物递送领域具有巨大的发展前景。

3 介孔二氧化硅基智能递送体系的构建策略

3.1 药物装载策略

2001年,Vallet-Regi等^[49]首次使用介孔硅纳米颗粒(MCM-41型)运载药物分子(布洛芬)并成功实现药物释放,自此生物医学领域掀起介孔硅基药物递送系统的研究热潮。研究人员陆续提出多种可行的药物装载策略,这些策略可大致总结为三类:(1)孔道载药,即利用静电作用、物理吸附等非共价作用将药物封装于MSNs的孔道内;(2)表面载药,即通过共价键合方式将药物连接在MSNs表面;(3)骨架载药,即在MSNs的合成过程中将药物掺入二氧化硅骨架中(图1)。本小节将简要介绍这三类药物装载策略。

孔道载药是简单易行且应用最广泛的一种装载策略。介孔硅颗粒表面富含硅羟基而显负电性,因此水溶性荷正电药物容易吸附于介孔孔道内,而获得稳定分散的载药颗粒。例如,2018年,方超课题组^[50]将MSNs与阿霉素(DOX)在磷酸盐(PBS)缓冲溶液中物理混合,直接制得高DOX负载(8.2%)的介孔硅载药体系。此外,通过表面修饰羧基、氨基、磷酸基等可离子化基团,可以提升MSNs对不同电性药物的吸附能力。Zhang等^[51]制备了强正电性氨基功能化MSNs,利用静电作用将负电性替拉帕明(TPZ)及5,6 -二甲基黄酮-4-乙酸(DMXAA)高效吸附到介孔孔道内(负载量分别对应为3.81%,9.54%)。Zeta电位、元素分析等一系列测试证明两种药物已成功载入MSNs中。

丰富的硅羟基使得MSNs易于表面修饰,因而端部带有活性基团(如氨基、羧基和巯基等)的药物分子也可通过共价键合方式偶联在MSNs表面,即表面载药。例如,Du等^[52]利用二硫键(—SS—)将DOX共价偶联到介孔硅的孔壁中。带有伯胺端基的DOX与双功能交联剂N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯反应会形成二硫键将DOX与巯基修饰的MSNs相连,得到载药量为4.2%的纳米载体(MSNs-SS-DOX)。此外,Zhao等^[53]同样利用二硫键将小干扰RNA(siRNA)与MSNs偶联。他们在介孔硅表面修饰上巯基,然后利用2,2'-二硫代二吡啶官能化MSNs,再与巯基修饰的siRNA发生交换反应,由此获得二硫键将siRNA与MSNs相连(MSNs-SS-siRNA)。

另一种载药策略为骨架载药,即在MSNs的反应体系中额外添加药物分子,随着纳米颗粒的形成,药物分子最终融入整个二氧化硅骨架。该策略由于操作极为简便而受到研究人员的关注。例如,2019年Shan等^[54]采用共缩合溶胶-凝胶法即在溶胶凝胶法合成MSNs的过程中加入经硅烷化的胆红素分子,然后用氨水在氮气气氛下刻蚀掉氧化硅球,合成出包含胆红素(BR)的中空介孔硅纳米粒子(HMBRN)。此外,Qian等^[55]将带有亲水性聚合物的碳纳米点(CD)通过静电/氢键作用与阳离子表面活性剂CTAB分子结合,由于结合CD的CTAB在碱性条件下自组装形成圆柱形胶束,二氧化硅沿着胶束堆积结构进行颗粒生长,因此CD可融入二氧化硅的有序介孔网状结构中。

3.2 门控释放策略

虽然未修饰MSNs能够通过扩散作用在一定程度上实现所载药物的缓释,但这类体系无法封堵住孔道内的药物分子,药物分子在正常生理条件下容易发生泄漏,对健康组织造成损害。为了克服药物提前外泄引发的不利影响,2008年,Slowing等^[56]总结前人经验并提出了门控开关(gatekeeping)这一新颖概念,即利用链接分子将无机纳米粒子、聚合物、超分子组装体等门控基元锚定到介孔硅表面以封闭孔道,实现正常生理环境下“零释放”特性;而在特定外部刺激作用下(包括内源性刺激如pH、氧化还原、酶和葡萄糖等,以及外源性刺激如光、热、超声和磁场等)基元发生结构转变(如分解、解离和异构化等)或者链接剂发生断裂,从而触发药物的可控释放。门控基元是构建刺激响应型DDSs的关键部件^[57],从组成结构角度,目前报道的门控基元可大致分为聚合物门控、无机纳米颗粒门控、超分子组装体门控与生物大分子门控等。本节将对这些门控基元构建的介孔硅递送体系进行分类阐述。此外,国内研究人员在介孔二氧化硅基递送体系的构建与应用方面的新近工作(2019—2021年)如表2所示。

3.2.1 聚合物门控的介孔硅基智能递送体系

由于聚合物链段结构具有多样性和易修饰性,利用聚合物作门控基元的介孔硅递送体系可以实现对多种内源性或外源性刺激灵敏响应以触发孔道内药物的控制释放,而在正常生理条件下严密封闭孔道来阻止药物的提前泄漏。近些年,研究人员已经报道了各种各样的聚合物门控基元,根据结构形式这些聚合物门控基元可以分为三类,包括聚合物刷、聚合物交联网络及聚合物包覆层。下面将对这三类聚合物门控基元分别展开论述。

(1)聚合物刷门控:聚合物刷的形成一般是通过在介孔硅表面原位引发聚合反应(如原子转移自由基聚合(ATRP)、可逆加成断裂链转移自由基聚合(RAFT)等)或者将制好的聚合物分子链高密度接枝到介孔硅表面。利用外部刺激(如pH和温度等)诱发聚合物分子链的收缩-伸展构象转变,从而控制孔道的开关状态,实现药物的可控释放功能。例如,聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)在碱性和中性条件下表现为疏水性质,由于在酸性环境中PDMAEMA的高分子链被质子化,其构象发生蜷缩-舒展转变而表现为亲水性。利用PDMAEMA的亲疏水转变特性,王国杰课题组^[68]报道了通过ATRP反应在MSNs表面接枝PDMAEMA分子刷而构成的药物控释体系。在中性或碱性条件下PDMAEMA链段收缩几乎不发生药物泄漏;但在微酸性环境中时,由于PDMAEMA链段从收缩向伸展状态转变,造成罗丹明B从孔道内释放。Yu等^[69]通过ATRP反应在MSNs表面制备了聚N-异丙基丙烯酰胺-聚4-(丙烯酸苄酯)苯基硼酸频哪醇酯共聚物(PNIPAM-PBAPAE)。由于温敏性的PNIPAM可随着温度的变化可逆地改变其在水溶液中的收缩-伸展构象转变,因而该体系可在低温下实现药物装载,通过升高温度来封闭孔隙。PBAPAE骨架中包含对活性氧(ROS)敏感的苯基硼酸,在ROS的刺激下苯基硼酸单元被迅速氧化成亲水性丙烯酸,由此PBAPAE构象发生舒展转变,随后释放出被封装的药物(图2)。

(2)聚合物交联网络门控:聚合物交联网络主要是通过共价键合或非共价作用将介孔硅表面的聚合物刷交联而得到的。与单纯的聚合物刷相比,聚合物交联网络具有更密实的结构,可显著降低药物提前释放的风险。当受到特定刺激(如pH、氧化还原等)时引发交联作用的共价键/非共价键发生断裂,导致交联网络的瓦解,从而打开孔道并释放出所载药物。例如,Sun等^[70]利用RAFT反应在MSNs表面制备了丙烯酸聚乙二醇单甲醚甲酯与N,N'-胱胺双甲基丙烯酰胺(含有二硫键的交联剂)共聚物作为聚合物网络门控的药物控释体系。二硫键的断裂和重构可通过还原和氧化反应控制,在还原剂二硫苏糖醇(DTT)存在时,二硫键断裂可将药物装载到纳米孔中;加入氧化剂后又可使二硫键重新构筑来封闭介孔通道,因此可以控制MSNs纳米孔的开/关转换,在还原条件下实现DOX的释放。本课题组在这方面也做了相关工作,Zhou等^[71]通过两个连续的ATRP反应在MSNs表面制备了聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯(PGMA-b-PDMAEMA),并进一步将香豆素分子通过顺乌头酰键与PGMA-b-PDMAEMA侧基共价偶联。紫外光照射下,MSNs表面的香豆素基团发生环加成光二聚交联以封住介孔通道;而在酸性条件下时,由于顺乌头酰基的水解香豆素发生脱落,共聚物网络去交联化,促进了孔道中药物的释放。

(3)聚合物包覆层门控:聚合物包覆层是通过共价或非共价作用将某些生物相容性良好的高分子材料直接包裹在介孔硅表面而形成的。相比聚合物刷和聚合物网络,聚合物包覆层与介孔硅表面的作用位点更加丰富,结合更加紧密,并且修饰方法更简便。在外界刺激(如pH和酶等)作用下包覆层发生降解或者包覆层与介孔硅表面的结合力遭受破坏,两者发生脱离以使孔道暴露,所载药物随之释放。例如,2019年,Peng等^[72]利用酸性敏感的亚胺键将聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酰乙氧基苯甲醛共聚物(PEGMA-PMAEBA)包覆在MSNs表面得到pH响应型药物控释体系。在酸性环境中(pH=5.0),亚胺键发生断裂,共聚物包覆层从MSNs材料表面脱落,随后释放出DOX。此外,Lin等^[73]将树枝状分子聚酰胺(PAMAM)通过点击化学反应修饰在壳聚糖上,然后利用二硫键将这种阳离子聚合物修饰的壳聚糖连接在MSNs表面以封堵孔道中的DOX。在还原条件下,二硫键被切断,壳聚糖衍生物从MSNs表面脱落,DOX得以释放。

3.2.2 无机纳米颗粒门控的介孔硅基智能递送体系

由于具有制备简便、形貌规则、尺寸可调和易于表面修饰等一系列优点,无机纳米颗粒也被广泛用作介孔硅递送体系的门控基元。无机纳米颗粒门控的介孔硅智能递送体系通常是利用环境敏感基团将小尺寸无机纳米颗粒(<10 nm)紧密连接至介孔硅表面而构筑成的,无机纳米颗粒严密封堵孔口,因而这类递送体系能够保证药物在正常生理条件下零释放。同时,由于链接基团的刺激响应性,该类体系可以实现特定刺激作用下的药物控制释放。

量子点(2~10 nm)一般由半导体材料构成,如ZnS、CdS和CdSe等。其作为小尺寸无机纳米材料的典型代表具有较高的比表面积和易于表面修饰的优点,并且表现出良好的荧光特性。以量子点为门控基元构建荧光量子点门控的介孔硅智能递送体系,实现药物可控释放的同时能够实时监测递送过程,因而这类体系在生物医学领域获得了广泛关注。例如,Knezević等^[74]利用CdS量子点为门控基元实现了抗癌药物喜树碱(CPT)在磁性介孔硅(MMSN)中的刺激响应型释放。他们通过共缩合溶胶-凝胶法合成了内嵌磁性纳米颗粒(Fe₃O₄)的磁性介孔硅,然后通过邻硝基苯基氨基甲酸酯键将2-硝基-5-巯基苯甲醇功能化的CdS连接在MMSN表面,封堵孔入口。紫外光照射下,邻硝基苯基氨基甲酸酯键发生光裂解,CdS颗粒从材料表面脱落,从而触发了CPT分子释放。但是,由于这类半导体量子点包含重金属且无法生物降解,因而其应用存在潜在的生物毒性风险。与传统半导体量子点相比,碳基量子点(包括碳量子点和石墨烯量子点)表现出更高的生物相容性和更低的毒副作用,这些优势使其更具临床应用潜力。本课题组^[75]利用缩醛键在MSNs表面偶联石墨烯量子点(GQDs)构建了pH响应型药物递送体系。在中性条件下,GQDs可以封闭纳米孔阻断客体分子从孔口泄漏;当其处于酸性环境中时,由于缩醛键发生水解,GQDs纳米帽脱落,因而释放出被封装的药物。GQDs不仅可以充当控释体系的封堵元件,而且利用其自身的荧光效应还可监测药物递送过程。朱俊杰课题组^[76]采用类似的策略将GQDs盖在MSNs的孔入口处,制备了可实时监测药物递送的荧光介孔硅纳米颗粒(FMSNs)。他们通过酰胺化反应将ATP适配体(FA)接枝在氨基修饰的MSNs表面制得FMSNs-FA。FMSNs-FA通过π-π堆积作用高效吸附GQDs以封闭FMSNs的纳米孔。在低ATP水平时(< 0.4 mmol/L),GQDs堵住孔入口防止药物泄漏;而在高浓度ATP(1~10 mmol/L)环境中,GQDs发生脱落,造成封装药物分子的释放。由于GQDs具有荧光性能,该纳米载体还可用于实时监测药物递送。

以金纳米颗粒(AuNPs)为代表的贵金属纳米颗粒由于其具有高生物相容性、形貌尺寸可调性以及独特的光学性质,已经成为当今生物医学领域应用最广泛的金属材料。此外,贵金属纳米颗粒的高比表面积和易于表面修饰等优异性质使其成为理想的介孔硅递送体系门控基元。与量子点门控的建立方式类似,研究人员一般利用刺激响应型基团将贵金属纳米颗粒连接在介孔硅表面来封堵孔道入口,实现对药物释放行为的有效调控。例如,Liu等^[77]首次利用AuNPs封堵介孔硅的孔口建立了酸敏感药物控释体系。通过酰胺化反应将缩醛修饰的MSNs与羧基修饰的AuNPs偶联,由此将AuNPs接枝在MSNs表面堵塞住孔入口。在酸性条件下,缩醛键发生水解导致金纳米帽脱落,因此封装的药物分子以可控的方式从孔道内逸出(图3)。以银纳米粒子为门控基元的介孔硅基DDSs亦有报道,例如谭蔚泓课题组^[78]制备了一种以AgNPs为纳米帽,金纳米棒为内核与介孔硅为外壳的新型纳米载体AuNR@MSNs@AgNPs。首先将制备好的AuNR@MSNs进行羧基化,然后采用Ag⁺特异性DNA单链(P1)对其进行功能化,再利用NaBH₄还原Ag⁺原位形成AgNPs来封堵二氧化硅孔道。还原环境中,由于银硫键(Ag—S)断裂,AgNPs纳米帽脱落,封装的药物分子也随之释放出来。

除了上述两类典型的无机纳米颗粒,磁性纳米颗粒凭借其特有的磁场响应性也在纳米医学领域广受关注。将磁性纳米颗粒作为构建介孔硅控释体系的门控基元,可以实现定向、定点控制药物的释放,在生物医学领域具有巨大的应用前景。例如,Giri等^[79]将磁性纳米颗粒Fe₃O₄锚定在介孔硅表面,构建了以Fe₃O₄为门控的介孔硅基纳米载体。他们通过酰胺化反应将氨基修饰的Fe₃O₄连接到3-(丙基二硫醚)丙酸功能化的MSNs表面(Fe₃O₄-SS-MSNs)。当该体系处于还原条件下,二硫键被切断,进而释放出被封装的药物。此外,使用外部磁场可引导磁性Fe₃O₄-SS-MSNs的定向转运,提升其被细胞摄取的能力。Gan等^[80]通过可逆的硼酸酯键将硼酸功能化的Fe₃O₄锚定在MSNs表面上,获得了一种酸敏感的磁性介孔硅基药物载体。在中性环境下,Fe₃O₄纳米粒有效封闭MSNs的纳米孔口,阻止药物分子从孔中逃逸。而在酸性条件下(pH值为 2~4),由于硼酸酯键断裂,Fe₃O₄纳米粒从表面脱落,导致药物从MSNs内快速释放。此外,该载体具备磁介导的物理靶向能力,因此可在靶组织处实现药物的特异性释放^[81]。

3.2.3 超分子组装体门控的介孔硅基智能递送体系

近些年,基于大环受体的分子识别和自组装已经成为超分子化学研究的重要组成部分。环糊精、柱芳烃和葫芦脲等均是常见的具有重要应用价值的大环受体分子^[82],这类环状分子能够与一些具有特殊功能的分子承轴化合物通过超分子自组装形成具有独特拓扑结构的分子机器,如轮烷、准轮烷和聚轮烷等。分子机器能够动态感应外部刺激信号,使得分子承轴与大环受体间作用力发生变化,继而引发相应的分子状态变换即发生连锁移动。受此启发,Zink和Stoddart等于2004年首次提出基于超分子组装体的纳米阀门(Nanovalve)概念^[83],即在载体表面上锚定分子承轴并使大环受体借助超分子作用力(如疏水相互作用和范德华力等)与之包络,形成的超分子组装体封堵载体的纳米孔,从而构建出智能响应型药物控释体系。介孔硅是最常用于充当纳米阀门体系中药物载体的材料,众多研究人员已成功在其表面建立形式多样的响应性分子机器。其中,以Zink和Stoddart为代表的科学家在2004—2010年在此领域进行了大量开创性研究,从理论和实验角度充分论证了超分子纳米阀门-介孔硅体系的响应释放功能^{[84⇓⇓~87]}。

环糊精(CD)是环糊精糖基转移酶降解淀粉而获得的一类环状低聚糖,它是由D-吡喃葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键首尾连接而成,根据葡萄糖单元数可将环糊精分为α-(6个)、β-(7个)和γ-环糊精(8个)^[88]。环糊精同时具有疏水空腔和亲水外壁,且空腔可包结尺寸匹配的疏水客体分子,因而其可作为药物辅料和载体应用于药物改性和缓释。最近十年,环糊精作为第二代大环受体分子凭借其优异的分子键合能力,已被广泛用于构建超分子组装体门控的介孔硅基智能递送体系。例如,Liu等^[89]利用主-客体相互作用构筑了一种聚β-环糊精(PCD)门控的介孔硅纳米递送平台。他们首先在MSNs表面修饰上连接二硫键的吡啶基团,然后加入PCD使其通过主-客体相互作用与吡啶络合。在还原条件下二硫键断裂,PCD-吡啶超分子组装体从MSNs表面脱落,触发DOX释放;在酸性条件下吡啶基团的叔氨质子化,PCD与吡啶之间的络合作用减弱,PCD脱离MSNs表面,同样也能促使孔道内DOX释放。本课题组也做了相关工作,我们^[90]利用酸敏感的腙键将肼基亚甲基偶氮苯(HMAB)连接到醛基改性的介孔硅表面,然后用α-环糊精(α-CD)分子包结偶氮苯基团,构成了以α-CD为封端剂的介孔硅纳米载体。在酸性条件下,由于腙键水解导致α-CD与MSNs脱离,触发了DOX释放;而在紫外光辐射下,由于偶氮苯基团由反式构象转变为顺式构象,偶氮苯与α-CD间亲合力减弱,α-CD分子从MSNs表面脱落,DOX得以释放(图4)。

柱芳烃是由1,4-二甲氧基苯环通过亚甲基桥连接而成的一类柱状大环受体。自2008年被报道^[91]以来,作为新一代大环受体的柱芳烃深受许多研究人员的青睐,基于柱芳烃的超分子化学研究得到长足发展。由于具有高刚性的柱状骨架,富电子的疏水内腔以及超强的主客体性质,柱芳烃能够构筑包含不同客体分子的新型组装体,因此柱芳烃在众多领域包括药物递送方向具有重要的研究意义和应用价值。近些年,基于柱芳烃门控的介孔硅控释体系已被广泛研究与报道。例如,2016年本课题组^[92]构建了水溶性羧基化柱芳烃(WP5)门控的介孔硅控释体系。在介孔硅表面锚定一种双稳态准轮烷,该轮烷的分子承轴以1-(6-氨基己基)-吡啶(APy)与1,6-己二胺(HDA)作为 2 个结合位点,与WP5组成超分子阀门封闭介孔硅孔道。该体系根据WP5与APy和HDA键合能力不同设计而成,中性条件下WP5与HDA的结合常数(K=1.29×10⁶ L/mol)显著大于WP5与APy的结合常数(K=1.21×10⁴ L/mol ),因此WP5首先与接近介孔硅表面的HDA位点结合,阀门处于关闭状态,束缚住孔道内的罗丹明B。而在碱性条件下,HDA去质子化导致WP5与HDA的作用力大幅减弱,使WP5迁移到远离介孔硅表面的APy位点处,罗丹明B得以释放;当处于酸性环境中,由于末端羧基质子化WP5水溶性下降,WP5从分子承轴上脱落,从而使罗丹明B释放出来;在富含Zn²⁺的环境中,WP5末端的羧基与Zn²⁺发生螯合作用,使WP5从介孔硅表面脱离,纳米阀门开启。由此该体系可同时响应酸、碱和Zn²⁺等三重刺激,实现药物的可控释放。随后,杜学忠课题组^[93]设计了以水溶性膦酸化柱芳烃(PPA[5])为门控的介孔硅基智能递送体系。PPA[5]通过静电作用与MSNs表面上的季铵盐或吡啶鎓阳离子结合,在酸性pH、Zn²⁺和竞争性结合剂甲基紫精(MV)的驱动下实现药物的响应性释放。2019年,杨英威等^[94]构建了超分子阀门门控的磁性介孔硅递送材料。他们将表面修饰羧基化柱芳烃的磁性纳米颗粒Fe₃O₄(WP[5]A-Fe₃O₄)通过包结作用连接到吡啶功能化的介孔硅表面,在酸/碱、竞争性结合剂1,4-丁二胺(BDA)和超声波的刺激下,WP[5]A-Fe₃O₄与吡啶结合力减弱,因而其从材料表面脱落,释放出被封装的药物。此外,该系统由于其包含超顺磁性Fe₃O₄而具有磁靶向特性。

3.2.4 生物大分子门控的介孔硅基智能递送体系

生物大分子(包括核酸、糖类、多肽和蛋白质等)能够有效克服无机纳米颗粒、聚合物等材料引起的不利影响(如免疫反应、难以降解和长期毒性等),并且生物大分子由于其特殊的结构表现出一些独特的性质,比如外界刺激下构象或状态发生转变、与配体小分子紧密络合等,因此以生物大分子作为新一代门控材料构筑刺激响应性介孔硅控释体系已经成为当前药物递送领域的研究热点之一。

脱氧核糖核酸(DNA)分子由于其高生物相容性、稳定性以及结构可编程性等特点在药物递送领域展现出巨大的应用潜力。通过精准可控的结构设计,DNA分子作为控释体系的门控基元可在pH、酶、温度等外界刺激下发生结构或构象的变化,使得药物从孔道中释放出来,从而实现精准的药物递送同时降低毒副作用。例如,Zhu等^[95]开发了以DNA双链分子为门控的磁性介孔硅纳米载体。他们将Fe₃O₄纳米颗粒嵌入介孔硅框架中形成磁性介孔硅(MMS),再将6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(sulfo-EMCS)与氨基修饰的MMS偶联,然后单链DNA(ssDNA)通过点击化学反应连接到MMS表面,装载DOX后再将具有互补碱基的cDNA通过氢键作用与ssDNA杂合,形成双链DNA(dsDNA)从而封闭介孔通道。交变磁场作用下磁性Fe₃O₄纳米粒子产生高热,导致DNA双链完全解离,负载的DOX得以释放(图5)。此外,Zhang等^[96]报道了一种以DNA杂交体为封堵剂的包埋量子点的介孔硅递送体系(MSQDs)。他们通过酰胺化反应在MSQDs表面修饰上锚点DNA链(anchor-DNA),再将DNA适配体(AS1411)与反义寡核苷酸(anti-miR-21)组装成的DNA杂交体通过氢键作用与锚点DNA结合,从而封闭介孔硅孔道,防止药物过早泄漏。当环境中存在miR-21分子时,miR-21竞争结合锚点DNA链,使得 DNA杂交体从MSQDs表面脱离,进而释放出药物。

多肽和蛋白质是普遍存在于生物体内的重要功能性大分子,几乎参与调控所有的生命活动过程。与人工合成的聚合物、无机纳米颗粒等常规的载体构筑基元相比,多肽和蛋白质作为新兴的载体构筑材料具有低免疫原性、可降解代谢、易于靶向修饰及固有生物活性等一系列优点,因而被广泛应用于药物递送领域,并为开发介孔硅智能递送体系提供了新的设计思路。将多肽和蛋白质作为响应性门控基元,可构建出新一代介孔硅基智能控释体系。例如,张先正课题组^[97]报道了一种基质金属蛋白酶-2(MMP-2)酶响应性荧光肽(MFIP)门控的介孔硅纳米载体。叠氮封端的MFIP由MMP-2底物肽PLGVR、荧光染料5(6)-羧基四甲基罗丹明及猝灭剂4-二甲氨基-4'-甲基偶氮苯构成。他们利用点击化学反应将MFIP连接到炔烃修饰的介孔硅表面,从而封闭介孔孔道。当该载体处于高浓度MMP-2环境中,底物肽PLGVR水解,MFIP从载体表面脱落,药物随之从孔道内释放。另外,卢光明课题组^[98]将天然无毒的正电性细胞色素c(Cyt c)覆盖在介孔硅表面,构建了一种蛋白质门控的pH响应型介孔硅基递送体系。在中性条件下(pH=7.4),正电性 Cyt c 可通过静电作用吸附在负电性的介孔硅表面,封闭介孔孔口。而当该体系处于酸性环境中(pH=5.5),介孔硅表面上羟基质子化,Zeta电位由负变正,使得其与Cyt c发生静电互斥,Cyt c从介孔硅表面脱落,药物DOX得以释放。

3.2.5 其他类型门控的介孔硅基智能递送体系

除了以上介绍的这几类常见门控材料,一些特殊形式的门控元件亦有报道。在介孔硅表面原位包覆一层可降解的无机纳米壳(如碳酸钙、磷酸钙等),可构建出简洁高效的刺激响应性介孔硅基药物递送载体。例如,郭善明课题组^[99]采用油包水(w/o)微乳液法制备了一种以碳酸钙层为门控的介孔硅纳米载体。他们首先在介孔硅表面包覆碳酸钙层,再进一步用癌细胞膜(CM)包裹该纳米载体。当该载体处于酸性条件下,碳酸钙层发生溶解,触发了DOX的释放。此外,鉴于传统门控开关型介孔硅递送体系的制备工艺较为复杂且响应灵敏度欠佳,一些研究人员利用敏感共价键将生物活性药物直接固定在介孔硅表面,使药物本身充当门控开关,建立了刺激响应性药物自门控的纳米递送体系。例如,Zeng等^[100]首次合成了一种药物分子自门控的介孔硅控释体系。他们首先对MSNs进行苯甲醛功能化,然后直接封装抗癌药物DOX,通过DOX的末端氨基与苯甲醛反应而形成pH敏感的苯甲基亚胺键,从而使DOX本身作为门控基元,获得pH敏感的药物自门控给药体系。当该体系处于弱酸性的环境中(pH= 6.8),苯甲基亚胺键水解,纳米阀门开启,孔道内DOX得以释放(图6)。

4 介孔二氧化硅基智能递送体系在疾病治疗中的应用

4.1 介孔硅基智能递送体系的抗癌应用

恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的重大疾病之一,其新增病例数和死亡病例数逐年大幅增加。根据国际癌症研究机构的统计分析,2018年全球新增癌症病例1810万例,新增死亡病例960万例^[101]。目前外科手术、化疗及放疗是临床中最常用的癌症治疗手段,但这些传统治疗手段仍然存在许多缺陷,包括治疗非特异性、易转移复发、多药耐药性及严重毒副作用等。随着纳米药物的发展与兴起,传统癌症治疗技术的弊端有望得以克服。通过实体瘤的增强渗透性和滞留性(EPR)效应或表面偶联靶向配体分子,纳米药物载体能够以被动靶向或主动靶向的方式实现对肿瘤组织的选择性给药,从而提高抗癌药物生物利用率,增强治疗效果并降低毒副作用。此外,肿瘤组织中细胞转化和生长失控,引发肿瘤微环境缺氧和细胞代谢异常,因而肿瘤组织表现出与正常组织明显不同的生理特性,包括:(1)乏氧肿瘤微环境呈弱酸性(pH值为6.5~6.8);(2)肿瘤细胞内还原性物质谷胱甘肽(GSH)浓度高(2~10 mmol/L);(3)肿瘤细胞包含高浓度的ROS,如过氧化氢、羟基自由基和超氧化物等;(4)肿瘤细胞高表达多种酶,如基质金属蛋白酶(MMP)、透明质酸酶及端粒酶等;(5)肿瘤细胞表达特异性抗原或抗体(如CD19、HEK2等)^[102]。基于这些特征性病理信号,近年来科研人员构建了众多肿瘤微环境响应的介孔硅基控释载体,这些载体在pH、GSH、酶等特定内源性刺激下封堵元件发生结构或构象上的变化,从而触发所载药物(包括小分子药物、基因、多肽等活性大分子)的精准可控释放,实现定点、定量的药物递送和较高的治疗效果。例如,蔡开勇课题组^[103]通过酰胺化反应使细胞穿透肽(CCP)和MMP-2底物肽组成的双功能复合肽连接到羧基修饰的介孔硅表面,并将人血清白蛋白-苯硼酸偶联物(HAS-PBA)作为孔道封堵剂与表面复合肽通过酰胺键共价键合,制得了肿瘤特异性的酶敏感型介孔硅靶向药物递送体系。由于PBA对HepG2细胞表面的唾液酸具有高亲合力,介孔硅递送体系可选择性聚集于肝肿瘤部位,随后肿瘤微环境中高浓度MMP-2特异性降解MMP-2底物肽,暴露的CPP促进了癌细胞对递送体系的摄取,并且由于封堵剂的脱除阿霉素得以在胞内大量释放。体内外试验结果表明该递送体系能够高效诱导细胞凋亡及抑制肿瘤生长,并降低对正常组织的毒副作用。另外,Sun等^[104]将正电性聚乙烯亚胺(PEI)附着在负电性介孔硅表面并采用交联剂二硫双(琥珀酰亚胺丙酸酯)使PEI包覆层发生交联,构建了以可逆二硫键交联而成的聚合物网络为门控的介孔硅纳米载体,用于癌细胞内血管内皮生长因子小干扰RNA(VEGF siRNA)递送。负载siRNA的纳米载体被KB细胞内化后,胞内高浓度GSH触发了siRNA的可控释放,下调血管内皮生长因子表达,从而抑制新生血管形成并促进血管正常化,最终减缓肿瘤生长。体内试验结果表明VEGF表达抑制率为46%,肿瘤生长抑制率达到约40%,显示出良好的肿瘤治疗效果。

恶性肿瘤表现出特有的异质性和发病机制复杂性,且随着治疗的进行,肿瘤细胞会产生多药耐药性,这些情况造成单一治疗药剂无法有效治疗癌症。因此,涉及多种抗癌药物的联合疗法成为越来越重要的治疗手段。联合给药体系已然成为当前抗癌研究中的最热门方向之一,具有不同作用机制的抗癌药物产生协同效应,有效抑制肿瘤多药耐药性的形成,实现癌症的高效治疗。例如,Cheng等^[105]报道了一种pH响应型靶向递送小分子药物和基因的介孔硅载体,该体系利用DOX作为酸敏感门控基元封堵孔道内负载的P-糖蛋白小干扰RNA(P-gp siRNA)。肿瘤细胞内酸性环境使DOX与介孔硅表面之间的苯甲基亚胺键断裂,实现了siRNA与DOX的同步释放。蛋白质印迹法(Western blot,WB)结果表明siRNA可高效抑制MCF-7/ADR耐药株的P-gp蛋白表达,阻止药物外排作用,从而逆转多药耐药性。体内外试验结果显示该联合递送体系能够产生协同抗癌效果,抑制耐药肿瘤细胞的增殖(IC₅₀低至5.48 μg/L,肿瘤生长抑制率约78%)。此外,抗癌药物和治疗性多肽或蛋白质的联合递送也是有效抑制肿瘤的潜在治疗策略,Xiao等^[106]使用包含RGD序列的治疗肽((RGDWW)₂KC)通过二硫键连接到介孔硅表面,构建了一种GSH敏感型介孔硅联合递送体系(DOX@TTSTMSN)。由于支化治疗肽包含丰富的色氨酸单元,他们利用π-π堆积和疏水相互作用实现DOX的高效装载。通过整合素介导的内吞作用,该纳米载体被U-87MG细胞大量摄取,进入胞内还原环境后GSH触发DOX和治疗肽联合递送。与DOX功能类似,包含RGD基元的治疗肽亦通过强π-π堆积对胞内核酸发挥作用,从而诱发细胞凋亡。利用肝癌异种移瘤模型进行体内实验,结果表明DOX和治疗肽的联用对肿瘤生长具有显著的协同抑制作用,苏木精-伊红(H&E)染色结果亦显示该体系对癌细胞产生严重的杀伤作用。

随着癌症治疗研究的深度发展,近些年科学家已经开发了除化疗、放疗(RT)和基因治疗以外的多种新型癌症治疗模式,如光热疗法(PTT)、光动力疗法(PDT)、声动力疗法(SDT)和化动力治疗(CDT)等。将介孔硅基智能递送体系介导的化疗/基因治疗与这些先进治疗模式相结合,可进一步提升肿瘤抑制效果甚至实现肿瘤彻底根除,这一创新型模块化设计策略已被众多生物医学研究人员所采纳与运用。例如,Zhu等^[107]通过帕瑟里尼反应将近红外吸收染料BODIPY、醛基封端的聚乙二醇(PEG-CHO)及二硫羧基修饰的介孔硅组装成一种刺激响应型化疗-光热联合治疗纳米平台。癌细胞内高浓度的GSH触发DOX的按需释放,并且在638 nm红光照射下该体系产生显著的光热效应(光热转换效率约36.7%),从而实现肿瘤的光热治疗与化疗的双重协同治疗。体内外试验结果均显示该纳米平台具有明显的化疗光热协同增强疗效。Yang等^[108]通过层层组装策略在氨基修饰的磁性介孔硅表面交替包覆了多层海藻酸和壳聚糖用于装载抗癌药DOX、光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)及P-gp shRNA,构建了一种具有化疗、基因治疗和光动力治疗功能的pH响应性磁靶向介孔硅纳米体系。该体系被癌细胞摄取后,胞内体的弱酸性环境引发致密聚电解质层的膨胀,促使DOX和Ce6从载体中释放,并且负载的shRNA克服了多药耐药性。同时,在660 nm红光照射下,Ce6产生大量的细胞毒性单线态氧。因此该纳米体系实现了化疗、基因治疗与光动力治疗的有机结合。体内外试验结果表明这种三重联合治疗的抑瘤效果明显优于单一治疗。Ho等^[109]使用β-CD络合介孔硅表面修饰的超疏水碳氟化合物以封装孔道内的DOX,从而获得一种化疗-声动力联合治疗纳米体系。该纳米体系在肿瘤病灶处聚集后,在超声辐照下β-CD脱落暴露出超疏水介孔硅表面,引发界面纳米气泡(INBs)空化、ROS生成及快速药物释放等一系列反应。IBNs空化能够破坏肿瘤血管,促进纳米载体在肿瘤组织处的蓄积与渗透,IBNs可在瘤内存在数日之久,因此可反复施加超声辐照,提升化疗和声动力治疗效果。体内外试验结果证实了该纳米体系能够实现抗肿瘤血管、化疗和声动力治疗的多模式联合治疗(图7)。2020年,Zhang等^[110]基于CuS@mSiO₂@MnO₂双层核壳结构开发了一种智能介孔硅纳米平台,其中mSiO₂层由双[-3-(三乙氧基硅基)丙基]二硫化物(BTEPDS)和TEOS通过共缩合方法制得。该体系进入肿瘤微环境(弱酸性,高GSH水平)后,MnO₂壳层溶解成Mn²⁺并且二硫键连的介孔硅骨架发生崩解,释放出封装的DOX分子与CuS纳米粒。由于CuS具有优良的光热转换效率,915 nm近红外光触发效果显著的光热治疗。同时产生的游离Mn²⁺与H₂O₂发生类芬顿反应,生成高细胞毒性的羟基自由基(·OH),充分发挥化动力疗法的抗肿瘤作用。此外,MnO₂壳层通过催化H₂O₂产氧来改善肿瘤部位的乏氧状况,增强肿瘤化疗效果。荷瘤小鼠模型抑瘤试验结果表明利用该体系的化动力治疗、光热治疗与化疗的协同治疗作用,可以实现肿瘤的完全根除且治疗14 d后未见复发。为了增强乏氧肿瘤的放疗疗效,Wang等^[111]制备了Janus型金三角片-介孔硅复合纳米载体用于递送乏氧激活前药替拉扎明(TPZ)。由于金纳米三角片具有卓越的光热性能和放疗增敏特性,该Janus粒子能够实现放疗增敏和光热治疗的协同抗肿瘤作用。此外,负载TPZ的纳米粒子表现出pH响应性药物释放行为,有助于提升对乏氧肝癌细胞的治疗作用。动物实验结果表明该纳米体系将乏氧激活的化疗和光热治疗与X射线触发的放疗有机联合,显著抑制肿瘤生长且不会引起全身毒性。

利用医学影像技术、病理学分析等手段实现对肿瘤的早期检测和诊断,获取肿瘤病灶的位置、尺寸及播散程度等详细病理信息,是实现癌症精准治疗的基础和前提。前期只有精准检测到病灶的状况,才能制定和实施有效的癌症治疗方案;治疗后仍需对病灶部位进行监测,以便评价治疗手段的有效性。而缺乏精准诊断信息的单一治疗无法获得理想的抗癌效果。为此,研究人员提出将诊断和治疗有机结合的肿瘤诊疗一体化概念,结合化学、生物、医学、药学和纳米技术等领域的优势创建了纳米诊疗学这一新兴领域。由于介孔硅具有孔隙率高、结构形式多样化和易于表面修饰等特点,可以设计和构建出多功能介孔硅纳米诊疗平台,集肿瘤的诊断、治疗和监测等功能于一体。近些年,一些研究人员将介孔硅智能递送体系与显像材料结合,赋予递送体系以诊断与治疗双重功能。这类纳米诊疗体系在临床影像技术(如磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描成像(CT)、光声成像(PAI)等)的辅助下精准定位和诊断肿瘤病灶,并且定点、定量地按需释放出所携药物以高效杀伤癌细胞,同时可通过成像技术实时追踪纳米药物的转运过程和治疗效果,为进一步调整治疗方案提供重要指导性信息。例如,Dai等^[112]设计一种用于靶向药物递送和光学成像的pH响应型介孔硅纳米载体。他们首先采用乙醚微乳液法合成了具有多级孔结构的树枝状介孔二氧化硅纳米颗粒(HPSN),随后在其表面修饰上羧基,并将N,N-亚苯基双(亚水杨基亚胺)二羧酸(Salphdc)与In³⁺通过与羧基发生配位作用而形成配位大分子,这些酸性条件下不稳定的大分子沉积在介孔硅表面以封闭介孔孔道,表面进一步偶联上靶向配体叶酸。在该纳米体系中,Salphdc不仅作为刺激响应性门控基元,而且可以充当优秀的荧光探针用于追踪纳米载体的内吞过程和体内生物分布。体内外试验结果显示该纳米诊疗体系能够高效地将DOX递送至肿瘤位点,并显著诱导细胞凋亡和抑制肿瘤生长。此外,Rao等^[113]将造影剂钆特酸葡胺(Gd-DOTA)与Ce6-PEG偶联物分别作为ROS响应性门控和ROS生成剂通过酰胺化反应连接到氨基功能化的介孔硅表面,构建了一种新型介孔硅基智能纳米诊疗剂用于磁共振成像引导的化疗与光动力协同抗肿瘤治疗。由于Gd-DOTA螯合物对ROS敏感,该纳米体系能够以光动力治疗生成的ROS控制DOX的按需释放过程,并且显示出增强的T1-MR成像信号。体内生物分布研究发现NIR荧光成像与T1加权磁共振成像均显示静脉注射6 h后肿瘤部位蓄积大量的纳米载体,因此他们在注射后6 h时实施660 nm激光辐照,相继触发光动力治疗与化疗。体内试验结果表明,通过这种成像指导的化疗与光动力协同疗法,该纳米体系能够显著抑制肿瘤生长,与单模式治疗(化疗或光动力治疗)形成鲜明对比。

4.2 介孔硅基智能递送体系的抗菌应用

自从20世纪中期抗生素问世以来,细菌感染性疾病的致死率得以大幅下降。然而,随着近年来抗生素的大规模滥用,细菌逐渐对传统抗生素产生耐药性,即出现所谓的“超级细菌”。2016年欧洲食品安全局(EFSA)和欧洲疾病预防控制中心(ECDC)开展的一项研究表明,常见的沙门氏菌、弯曲杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌对某些抗生素耐药性增强^[114]。此外,细菌具有一种先天性自卫机制即生物被膜,生物被膜是指细菌嵌入自身分泌的胞外聚合物基质内构成的三维结构群落,被膜中的细菌在形态和生理作用方面与游离菌株显著不同,对抗生素的耐受性可提至10~1000倍^[115]。这两种不利因素的叠加显著提升细菌对抗生素的抗性,削弱常规抗菌治疗的效果,引发顽固的感染性疾病。针对日益严峻的细菌耐药性问题,亟需开发出高效的抗生素递送体系以取代传统抗菌疗法,用于治疗耐药细菌感染性疾病。近年来,由于具有独特的结构特征和物化属性,MSNs已被广泛用于构建药物可控释放体系。介孔硅本身不具备抗菌作用,但利用介孔硅运载抗生素可改善它们的药代动力学和药效动力学特性,增强其耐久性和有效性^[116⇓~118]。此外,通过调整粒子尺寸和表面官能化,可以强化MSNs与细菌之间的作用力以及MSNs对生物被膜的渗透能力,并且MSNs能够干扰细菌之间的通信(即群体感应)以阻碍生物膜的形成^[119,120]。总之,基于介孔二氧化硅的药物递送体系为解决细菌耐药性这一全球性问题提供了一种新的策略。

与正常组织相比,细菌感染部位具有显著不同的微环境,其特征体现为局部pH值下降、特定酶过表达等。微环境呈酸性的原因在于两个方面:(1)细菌的增殖过程消耗氧气,触发了细菌的厌氧代谢,细菌分泌出有机酸(包括乳酸和乙酸);(2)宿主免疫应答引发炎症反应,上调多种炎症因子表达包括细胞因子和C-反应蛋白,它们使得感染部位酸性增强^[121]。同肿瘤细胞类似,细菌在基质中能分泌出多种酶包括脂肪酶和透明质酸酶,这些酶促进了生物被膜的形成和稳定^[122]。因此,利用这些特异性生理刺激,研究人员可以构建“主动防御”的智能药物控释体系,用于高效治疗细菌诱发的感染性疾病。例如,Chen等^[123]利用静电吸引与生物矿化作用组建了一种pH响应性磷酸钙包覆介孔硅抗菌体系。由于磷酸钙具有酸不稳定性,该纳米载体表现出pH敏感的药物释放行为,体外释放实验表明pH= 4.5时48 h的累积释放量可达92%。靶向配体叶酸(FA)的引入有效增强细胞对材料的摄取效率,显著削弱了大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的药物外排作用。体外抗菌实验结果证实负载氨苄青霉素(Amp)的纳米载体可有效克服细菌的多药耐药性,提高药物的生物利用度,同时减少细菌蛋白含量及活性,从而诱导细菌膜破裂及细菌死亡。此外,体内试验结果表明该纳米载体可将Amp高效递送至细菌感染部位,并有效杀伤多药耐药菌株同时促进伤口快速愈合(图8)。Sun等^[124]构建了一种透明质酸酶(Hyal)响应性介孔硅基递送体系用于化疗-光热协同治疗耐药菌株。他们首先将金纳米棒包埋在介孔硅内部并在其表面修饰上氨基,随后通过酰胺化反应将透明质酸(HA)包覆在介孔硅表面。当纳米体系抵达感染部位,细菌分泌出的Hyal特异性降解HA包覆层,触发孔道内肉桂醛(CA)的释放。这种按需释放机制显著改善了药物的生物利用度及治疗选择性。由于金纳米棒具有优越的光热转换能力,在808 nm近红外光照射下该体系产生强烈的光热效应。体外实验表明,该纳米载体可实现化疗-光热协同抗菌作用,减少用药剂量并增强抗菌效力(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)抑制率高达90%)。使用MRSA感染伤口的小鼠模型进行深入全面的体内试验,结果证明该协同抗菌体系表现出强大的杀菌作用和伤口愈合能力,为治愈耐药菌感染提供了一个潜在的治疗策略。

除了内源性刺激响应型控释体系,研究人员也开发出外源性刺激响应型“被动防御”的智能药物递送系统。与内部生理刺激相比,外部物理刺激的特性参数(如频率、强度、辐照部位、施加时间等)可以按需自由调节,因而此类递送体系能够实现抗菌药物在特定感染部位的精准释放,显著提升药物的抗菌效果。例如,Yu等^[125]报道了一种同时装载抗菌肽蜂毒素(MEL)与抗生素氧氟沙星(OFL)的磁性超分子门控介孔硅基纳米复合材料。该体系由β-CD-PEI偶联物修饰的大孔介孔硅(H,MSNLP@PEICD)和连有葫芦脲[6]的金刚烷封端磁性介孔硅(G,MagNP@MSNA-CB[6])通过主客体包结作用组装而成。在病原体和交变磁场(AMF)的刺激下,该超分子阀门可同时释放高分子量的MEL和低分子量的OFL。与游离的MEL和OFL相比,该联合递送体系(H-MEL+G-OFL)表现出更高的生物膜根除能力,彻底移除生物膜生物量并杀灭致病细菌,同时对哺乳动物细胞无明显毒性。此外,体内植入体模型试验表明该纳米载体通过MEL和OFL的联合递送能够高效清除植入物中的致病菌生物膜,并且避免宿主组织遭受损伤或产生炎症反应。

4.3 介孔硅基智能递送体系在糖尿病治疗中的应用

糖尿病是一种以慢性高血糖水平为主要特征的代谢性疾病,已成为继心血管和恶性肿瘤之后第三大致死性疾病。根据发病机制不同,糖尿病主要分为两种类型:Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病主要表现为胰岛β细胞自身免疫损伤引发的胰岛素分泌不足,而Ⅱ型糖尿病主要表现为胰岛素抵抗,即胰岛素对相关组织的生理作用减弱^[126,127]。目前,Ⅰ型糖尿病的主要治疗方法为以注射方式补充外源性胰岛素,而Ⅱ型糖尿病也需要摄入适量胰岛素以维持体内血糖水平稳定。然而,长期注射胰岛素容易产生胰岛素使用过量的风险,引发一系列副作用,比如低血糖,高胰岛素血症和脂肪萎缩等^[128]。智能药物递送体系的兴起发展为解决长期注射给药的弊端带来希望,这类递送体系能够实现胰岛素的按需释放,减少副作用,改善病患舒适度和生活质量。

基于高血糖水平这一病理特征,研究人员设计出葡萄糖响应型介孔硅基智能递送体系,这些体系能模拟胰腺β细胞“分泌”胰岛素的行为,即根据实时血糖水平自发调节胰岛素的释放速率和释放量,避免因给药过量导致的副作用。葡萄糖响应组件是构建此类递送体系的关键基元,常用的葡萄糖响应组件主要有葡萄糖氧化酶(GOx)和苯硼酸(PBA)。GOx能够特异性催化氧化微环境中的葡萄糖,而生成葡萄糖酸和H₂O₂,使得微环境产生局部呈酸性、乏氧以及H₂O₂浓度升高等变化。利用这些性质变化可以开发出基于GOx的葡萄糖响应型智能递送体系。例如,Xu等^[129]将可溶性微针与智能介孔硅纳米载体结合,开发了一种血糖响应性微针透皮给药系统。他们首先将H₂O₂敏感的4-(咪唑基氨基甲酸酯)苯基硼酸频哪醇酯(ICBE)修饰在氨基功能化的介孔硅表面,再利用α-CD与苯硼酸酯的主客体作用将胰岛素和GOx封装在介孔孔道内。然后,采用模板法将制得的H₂O₂敏感介孔硅载药体系与水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合,最终制备出微针透皮给药体系。在刺入皮肤组织后,GOx将血糖转化为葡萄糖酸并生成H₂O₂,苯硼酸酯得以氧化分解,触发胰岛素的释放。以糖尿病大鼠(Spranue Dawley,SD大鼠)作为模型,微针贴片透皮给药试验结果表明该微针给药体系可显著降低血糖水平,且药效持续时间比直接注射胰岛素更长。因此,负载胰岛素的介孔硅智能纳米载体与微针结合的透皮给药体系具有较大的应用潜力。

与GOx的作用机理不同,苯硼酸能够与糖类分子上的顺式二羟基可逆共价结合形成环状硼酸酯。利用糖类分子与PBA结合常数的差异,研究人员可以采用竞争性结合机制建立基于PBA的葡萄糖响应型智能递送体系。例如,Hou等^[130]制备了一种葡萄糖敏感的自调节式智能胰岛素递送系统。他们首先通过酰胺化反应将苯基硼酸修饰在介孔硅表面,在负载胰岛素后再将海藻酸钠(SA)通过硼酸酯键连接到载体表面。在血糖正常情况下,SA的顺式二羟基与苯基硼酸间的共价作用保持稳固,胰岛素无法泄漏出来。而在高浓度的血糖环境中,葡萄糖分子竞争结合表面上的苯基硼酸,从而触发纳米阀门的开启及胰岛素释放。Ⅰ型糖尿病小鼠的体内研究结果表明该体系能够实现胰岛素的定点缓释,并维持小鼠正常血糖水平长达12 h以上,且未见明显副作用。该体系的降血糖作用显著优于常规治疗药剂Novolin 30R和Novolin R。此外,体内实验也表明糖尿病小鼠的脂质代谢紊乱和器官损伤等并发症状在纳米药物治疗后得到有效缓解(图9)。

与注射给药相比,口服胰岛素操作简便,且具有与内源性胰岛素类似的输送机制,因而被认为是最合理的给药方式^[131]。然而,口服胰岛素给药存在一个重要缺陷,即胃液的强酸性以及肠胃道中富含的各种消化酶导致胰岛素容易发生降解,而使其失去药理作用。为了改善口服给药时胰岛素的生物利用度和降血糖作用,研究人员研发出pH响应型口服药物递送载体,用以保护胰岛素免于胃液降解,促进肠道对胰岛素的高效吸收。例如,Sun等^[132]报道了pH和葡萄糖双响应的介孔硅基口服纳米给药系统。他们首先通过自由基聚合反应将pH敏感的葡聚糖-马来酸(Dex-Ma)单元包覆在介孔硅表面,然后偶联葡萄糖敏感的3-氨基苯硼酸(APBA)。这种pH和葡萄糖的双敏感性对于胰岛素的装载与释放十分有利。在碱性条件下(pH=9.0)PBA基团呈负电性,导致葡聚糖壳层膨胀,有助于胰岛素的高效装载;而在中性环境中不带电荷的PBA基团促使壳层收缩,封闭孔道出口。口服该纳米药物后,胃中强酸性介质使得壳层进一步收缩,防止胰岛素在胃液中提前释放。一旦抵达小肠(pH值为7~8),在血糖的作用下PBA基团转变成带电荷的形式,壳层膨胀暴露出介孔孔口,胰岛素得以释放。由于PBA对细胞膜上的糖蛋白具有亲合力,该纳米载体可增强胰岛素在肠上皮的渗透,促进绒毛对胰岛素的吸收。体内研究结果证实该胰岛素口服递送平台能够改善胰岛素的药理作用,显著降低血糖水平。

4.4 介孔硅基智能递送体系在其他疾病治疗中的应用

除了上述疾病,研究人员也构建新型介孔硅基智能纳米载体用于其他类型疾病的治疗,利用疾病微环境或给药途径相关的生理刺激触发治疗药物的可控递送,增强其治疗效果并降低毒副作用。阿尔茨海默病(AD)是一种以认知和记忆功能严重衰退为临床表现的进行性神经变性疾病。AD的发生通常与错误折叠的β-淀粉样蛋白(Amyloid-β, Aβ)在大脑中的聚集和沉积有关,聚集的Aβ蛋白在中枢系统中折叠形成不溶性原纤维,最终沉积成淀粉样蛋白斑块从而导致正常神经元损伤^[133]。AD的一个重要病理特征为金属离子浓度(如Zn²⁺、Cu²⁺等)的异常升高,这种金属离子浓度平衡紊乱被认为是AD发病机制中的重要因素之一。相关研究表明,高浓度金属离子易诱发Aβ蛋白的聚集沉积,并引起氧化应激即ROS水平升高,造成神经细胞受损^[134]。因此大脑中高浓度金属离子被认为是治疗AD的靶点。理论上金属螯合剂可以抑制金属离子引起的Aβ蛋白聚集,并阻断ROS的生成,减轻AD病患的病理特征。然而这类治疗药剂无法有效通过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB),其药效受到极大削弱。纳米药物递送体系可以显著延长药物血液循环时间,循环时间的延长增强了脑毛细管中内皮细胞对递送体系的内吞作用,然后通过外排的胞吞转运作用将递送体系运输至脑组织内,即内吞和胞吞转运机制是纳米药物穿透血脑屏障抵达脑组织的主要方式。因此纳米药物递送体系可以提升金属螯合剂通过BBB的效率,这对AD治疗具有重要意义^[135]。例如,刘杰课题组^[136]构建了一种H₂O₂响应型金纳米粒(AuNPs)包封的介孔硅纳米载体(MSN-CQ-AuNPs)用于治疗AD。他们首先在介孔硅表面修饰上苯基硼酸,然后通过苯基硼酸酯键偶联β-D-葡萄糖功能化AuNPs。在具有高浓度H₂O₂的AD病理环境中,苯硼酸酯键的断裂诱使AuNPs从材料表面脱落,所载金属螯合剂氯碘羟喹(CQ)得以释放。此外,该纳米体系可以有效穿透血脑屏障,并且显著抑制Cu²⁺诱导的Aβ纤维化与聚集。同时,该体系能够减轻Aβ40-Cu²⁺引发的一系列毒副作用,包括细胞膜破裂、血管缺陷以及活性氧引发的细胞凋亡等。

介孔硅基智能递送体系在结肠疾病(如炎症性肠病)治疗中同样具有良好的应用前景。例如,Teruel等^[137]设计了一种酶响应性磁性介孔硅基口服纳米载体用于结肠靶向药物递送。他们在磁性介孔硅(Fe₃O₄@MSNs)表面偶联一种大体积偶氮衍生物,从而封堵介孔孔道以防止氢化可的松外泄。在富含偶氮还原酶的结肠环境中,由于偶氮键发生断裂,氢化可的松得以从孔口释放出来。基于体外消化模型(口→胃→小肠→结肠)的释放研究表明,在未抵达结肠前该体系的药物释放量十分有限,但当体系处于结肠环境中时所载药物得以大量释放。此外,利用外部磁场的引导,可延长该磁性载体在结肠部位的滞留时间,增强治疗效果。对结肠炎感染大鼠进行的体内疗效研究证实,负载氢化可的松的磁性介孔硅纳米体系能够显著减少结肠/人体重量比,并且降低临床活动评分。另外组织学研究显示治疗后炎症得以极大减轻,甚至再生出正常黏膜组织。

此外,慢性心力衰竭是一种严重的临床综合征,其重要的病理特征之一为心肌组织中H₂O₂水平异常升高。因此利用H₂O₂响应型纳米载体递送药物是治疗此疾病的一种可行策略。例如,Tan等^[138]构建了一种新型的多功能介孔硅递送体系用于治疗心力衰减,该体系具有H₂O₂同步检测和靶向药物释放功能。他们首先在介孔硅表面连接上可感应H₂O₂的荧光分子(FL2),然后将α-CD通过主客体作用包覆在材料表面。病灶部位处内源性H₂O₂移除FL2的硼酸酯基团,减弱了FL2与α-CD间的结合力,促使大环分子脱落并触发卡托普利的释放,同时开启FL2的荧光功能。体外传感研究显示该纳米体系的荧光强度与H₂O₂浓度呈现显著的线性关系,证实了该体系的H₂O₂传感功能。他们利用KillerRed诱发的斑马鱼慢性心衰模型评价该纳米体系的抗心衰功效,结果显示该体系可明显改善心力衰竭斑马鱼的心跳率和心输出量,且其治疗效果显著优于游离的卡托普利(图10)。

5 结论与展望

由于介孔二氧化硅具有可调的形貌结构参数(包括形状、粒子尺寸、孔径和孔容等)、较大的比表面积、多种多样的表面功能化和良好的生物相容性等一系列优点,介孔二氧化硅在生物医学领域尤其在药物递送方面受到研究人员的极大关注。基于介孔二氧化硅的智能递送体系凭借外部刺激因素(包括内源性生理信号和外源性物理刺激)触发表面门控开关的结构转变,实现了负载药物在时间和空间维度上的精准可控释放,对于安全、高效的疾病治疗具有非常重要的意义。近年来,新型介孔硅基智能递送体系的设计与开发已经成为研究焦点,丰富多元化的创建方案不断涌现,在各类疾病治疗中均表现出良好的应用前景。本文归纳总结了近些年介孔硅基智能纳米载体的构建策略,涵盖药物装载策略和门控释放策略两块内容。重点介绍了各类门控开关的建立方法并揭示它们的作用机制,这些门控开关赋予了纳米载体刺激响应特性,在特定刺激(如pH、氧化还原、酶、光等)驱动下门控开关由初始关闭状态转变为开启状态,使得客体分子以可控的方式释放出来。随后本文具体阐述了此类智能纳米载体在各种疾病治疗中(不局限于癌症)的应用现状,描述了针对特定疾病的智能纳米载体的设计思路和代表性体系的生物医学作用,凸显了介孔硅基智能递送体系在疾病治疗中的巨大应用潜力。

虽然介孔硅基智能递送体系在疾病治疗中的应用研究已经取得一些重要进展,但仍然存在一些关键问题亟待解决以满足实际临床应用的需求:(1)介孔硅基纳米载体的生物安全性问题。虽然众多文献中的体内外实验证实介孔二氧化硅基本无毒性和免疫原性,但是一些研究提出相反的观点即介孔二氧化硅可能引发溶血、炎症、神经毒性、肝毒性等副作用^[139,140]。相关研究指出介孔硅的毒性效应受到材料形状、尺寸、表面电荷及官能基团等因素的影响。这些情况表明介孔硅的生物安全性评价有待深入探索,介孔硅体系的长期毒性作用(包括免疫系统毒性、心脏毒性、肝毒性、肾毒性和肺毒性等)、生物降解行为和体内消除途径等方面亟需全面和系统的研究。(2)介孔硅基纳米载体生产工艺的可放大性和重现性问题。介孔硅基纳米载体的规模化生产是其临床应用的重要前提条件,需要药物载体的生产过程从低产量的实验室规模向超高产量的工业化规模跨越。在这种转变历程中维持纳米载体材料形貌性能的一致性是一个重大挑战,此外制造成本的显著增加也将阻碍介孔硅基纳米载体的产业化。为了克服这类限制,研究人员需要采取多方面的有效措施包括简化和标准化生产工艺流程以及研发廉价的硅源和偶联剂等。(3)介孔硅基纳米载体的结构复杂性问题。为了满足复杂病理微环境中的治疗应用需求,近些年报道的介孔硅基纳米载体的设计趋向多功能化和诊疗一体化,体系涉及多种类型的功能性模块。这些载体往往存在“过度设计”的问题,其结构较为复杂性。众所周知,药物载体包含的组件数目越多,治疗时不确定性风险越大,临床批准的可能性则越小。因此,设计介孔硅纳米载体时需要注重结构复杂性和功能多样性之间的平衡,在尽可能精简体系设计、剔除赘余组件的同时确保所需功能的完整性即建立简洁且有效的药物递送体系。(4)介孔硅基纳米载体的体内外实验结果一致性问题。大量文献在体外实验层面证实了介孔硅基智能载体在特定刺激作用下的按需释放能力、靶向递送等性能。然而,生物体内存在的多重生理屏障(包括血液屏障、组织屏障及细胞屏障等)及复杂的病理环境会阻碍纳米载体在靶组织处的特异性蓄积和可控释放,容易造成体内实验获得阴性结果。因此,研究人员需要采用生物相容性聚合物包覆(如聚乙二醇)、仿生伪装(如细胞膜包埋)、靶向配体修饰(如RGD肽)等策略,开发出具备“隐身”功能(即能逃避生物体内免疫系统的清除)、靶组织富集渗透能力(即实现病变组织内特异性积聚和高效渗透扩散)的介孔硅基纳米递送体系。此外,由于进行临床试验阶段的介孔硅基体系数量非常有限且这些试验尚未得出明确的结论,目前还无法判定介孔硅在人体内的分布、蓄积、降解和代谢等生物学行为是否与在模型动物体内的相似,这一重大问题需要研究人员的持续关注和探索^{[141⇓⇓⇓~145]}。相信随着纳米技术的不断革新和后续研究的进一步深入,介孔硅基智能递送体系终将克服种种难关进入临床实践中,实现疾病诊断和治疗的有机统一,并推动个性化精准医疗的蓬勃发展,为人类健康保驾护航。

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2021-03-29	2022-03-24	2021-05-26
Online Date
2021-07-29

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