基于智能手机的即时检测

颜廷义; 张光耀; 喻琨; 李梦洁; 曲丽君; 张学记

doi:10.7536/PC210407

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (4) :884-897 DOI: 10.7536/PC210407

综述

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基于智能手机的即时检测

颜廷义 ¹ ,
张光耀 ¹^,²^,^* ,
喻琨 ¹ ,
李梦洁 ¹ ,
曲丽君 ¹^,²^,^* ,
张学记 ³^,^*

作者信息 +

Smartphone-Based Point-of-Care Testing

Tingyi Yan ¹ ,
Guangyao Zhang ¹^,²^,^* ,
Kun Yu ¹ ,
Mengjie Li ¹ ,
Lijun Qu ¹^,²^,^* ,
Xueji Zhang ³^,^*

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文章历史 +

摘要

新冠肺炎疫情的爆发使人们对即时检测(POCT)的需求不断增加,而智能手机作为目前人类最离不开的工具,在POCT中具有巨大的应用潜力。基于智能手机的POCT有以下独特的优点:(1)操作简单,不需要专业培训;(2)无需长时间等待,可以及时获得测试结果;(3)制作成本低,有利于在资源有限地区使用。因此,基于智能手机的POCT正迅速成为传统实验室检测的潜在替代方法。在这里,我们以POCT所检测的对象(体液、挥发性有机化合物、生命体征)为分类的基础,并结合目前主流的传感策略,包括比色技术、荧光技术、电化学技术、压电传感、热电传感、超声传感、光电传感等,对近三年基于智能手机的传感器在POCT中的应用进行了全面的回顾。我们评估了这些传感器的性能以及发展潜力,此外,还介绍了POCT中使用的新兴技术,如纳米技术、柔性电子器件、微流体技术、生物可降解技术、自供能技术、多路检测等。最后,总结了目前基于智能手机的POCT面临的问题,并对其未来的发展进行了展望。

Abstract

The outbreak of the COVID-19 has increased the demand for point-of-care testing (POCT), and as the most indispensable tools for human beings at present, smartphones have great application potential in POCT. Smartphone-based POCT has the following unique advantages: (1) easy to operate and without the need for professional training; (2) shorter wait times and quicker test results; (3) low fabrication cost and convenient to use in limited-resource areas. Therefore, smartphone-based POCT is rapidly emerging as a potential alternative to traditional laboratory testing. Herein, we perform a comprehensive review of recent progress and applications of smartphone-based sensors in POCT for the past three years, which uses the tested objects (body fluids, volatile organic compounds, vital signs) by POCT as the basis for classification, and combines with the current mainstream sensing strategies, including colorimetric, fluorescent, electrochemical technology, piezoelectric, pyroelectric, ultrasonic and photoelectric sensor, etc. We evaluate the performance and development potential of these sensors, in addition, the emerging technologies used in POCT are introduced, such as nanotechnology, flexible electronic devices, microfluidic technology, biodegradable technology, self-powered technology, multi-channel detection and so on. Finally, current problems are summarized and the future development of the smartphone-based POCT is discussed.

Contents

1 Introduction

2 Body fluids detection

2.1 Blood

2.2 Sweat

2.3 Saliva

2.4 Tear

2.5 Urine

3 VOCs detection

3.1 Hydrocarbon

3.2 Formaldehyde

3.3 Acetone and ethanol

4 Vital signs detection

4.1 Pulse and blood pressure

4.2 Body temperature

4.3 Heartbeat and respiration

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

智能手机 / 即时检测 / 体液 / 挥发性有机化合物 / 生命体征

Key words

smartphone / point-of-care testing / body fluids / volatile organic compounds / vital signs

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颜廷义, 张光耀, 喻琨, 李梦洁, 曲丽君, 张学记. 基于智能手机的即时检测[J]. 化学进展, 2022, 34(4): 884-897 DOI:10.7536/PC210407

Tingyi Yan, Guangyao Zhang, Kun Yu, Mengjie Li, Lijun Qu, Xueji Zhang. Smartphone-Based Point-of-Care Testing[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(4): 884-897 DOI:10.7536/PC210407

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1 引言

新冠肺炎是一种由新型冠状病毒引起的人类传染病,目前已对全球200多个国家和地区的公共卫生构成巨大威胁。截至2021年3月中旬,全球累计确诊病例超过1.2亿例,导致270多万人死亡。因此,寻求一种迅速且准确的诊断方法对于遏制新冠肺炎十分重要,这有助于及时发现并控制传染源,避免疫情蔓延。传统的检测方法以实验室为基础^[1],通常要配备笨重的分析设备才能发挥作用,而且还需要专业的操作人员,妨碍了新冠肺炎的高效防控,特别是在资源有限的偏远地区,医疗技术落后、交通不发达和卫生安全意识薄弱等问题为疫情的爆发埋下了隐患。基于智能手机的即时检测技术(POCT)是上述问题的有效解决方案,通过将微型传感器与智能手机相结合,实现了比传统方法更经济、更准确、更快速的检测。目前,该方法在医疗保健^[2,3]、精准农业^[4⇓⇓~7]、环境保护^[8⇓⇓~11]、食品安全^[12,13]、军事防护^[14]等领域都有着广泛的应用。

基于智能手机的POCT有以下独特的优点:(1)操作简单,不需要专业培训;(2)无需长时间等待,可以及时获得测试结果;(3)制作成本低,有利于在资源有限地区使用。这些特点有助于人们在非理想条件下进行快速决策,在医学保健领域中体现出了重要价值,代表了这一新兴技术的发展方向。近年来,许多科研人员介绍了基于智能手机的POCT目前的应用并讨论了其发展前景^{[15⇓⇓⇓~19]},其中大部分针对人类各种健康问题提出了解决方案。体液是一类可以直接从人体采集的样本,对于诊断疾病具有重要意义,特别是资源匮乏的地区,因为人体组织液或代谢物直接作为测试样本可以减少制备试剂的花费,也方便用户使用。人类呼吸的气体也具有极高的检测价值,尤其是环境中普遍存在挥发性有机化合物(VOCs),对吸入的VOCs检测可协助人们避免暴露在有毒环境中,而对呼出的VOCs中生物标志物的传感能够让人们更加了解自己的健康状况。此外,POCT还常用于生命体征的检测中,如心率、血压、体温、脉搏等。因此,在本综述中,我们使用POCT所检测的对象(体液、VOCs、生命体征)为分类的基础,并结合目前主流的传感策略,系统地回顾了过去三年基于智能手机的POCT的实际应用。最后,总结并讨论了该领域的发展需求和未来前景。

2 体液检测

由于不需要昂贵的试剂和大型医疗设备,基于体液检测的POCT特别适合在日常生产及生活中使用。目前可用于传感分析的体液主要有血液、汗液、泪液、唾液、尿液等,对这些体液进行有效的提取与处理,就能得到所需的生理特征信息。

2.1 血液

血液中的血清和血浆,在常规临床分析中被广泛用作样本。血液中含有许多与机体的生理状态密切相关的成分,如蛋白质、核酸等,通过基于智能手机的POCT设备进行精准的血液检测是目前一大研究热点^[20,21]。

2.1.1 比色传感

比色法是传感分析中一种常用的生化测定方法^{[22⇓⇓⇓~26]},主要通过评估样品吸光度或反射率的变化来进行检测,而纳米技术为比色分析提供了许多具有优异光学性能的材料^[27,28]。其中,基于金纳米粒子的球形核酸由于具有良好的稳定性且易于观察而被广泛应用于生物传感领域。受这一进展的启发,Liu等^[29]提出了一种基于智能手机的蛋白酶生物标志物比色检测方法,通过蛋白质水解反应转录与球形核酸的模块化组合,对蛋白酶生物标志物进行比色分析(图1A)。由目标蛋白酶引导的蛋白质水解会产生一个活跃的RNA聚合酶,随后通过体外转录产生多个具有可编程序列的RNA。转录的RNA通过碱基配对触发球形核酸的组装,进而导致SPR相关吸收波长上出现显著红移,试纸颜色随之发生明显的变化。该检测方法实现了基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的特异性检测,检测下限为3.3 pM。蛋白质水解反应转录和球形核酸的模块化组合具有很强的信号放大能力,实现了高灵敏度的比色检测。此外,这种比色法具有不错的普适性,通过调整目标反应RNA聚合酶模块,就可以检测凝血酶和丙型肝炎病毒等其他蛋白酶生物标记物。

2.1.2 荧光传感

荧光分析具有灵敏度高、试剂消耗少、特异性强的特点,在生物医学研究中有着广泛的应用^[30⇓~32]。Zhang等^[33]开发了一个基于手机的声流体平台,可用于检测人体血液中的血红蛋白(图1B)。该平台使用声辐射力来富集纳米级分析物和红绿色荧光纳米粒子,将其作为POCT视觉检测的荧光探针,从而使来自探针的颜色信号得到增强,显著提高了比色传感灵敏度。这种将声控纳米粒子平台与基于手机的荧光分析相结合的方法,为POCT引入了一条新的发展途径。

2.1.3 生物发光传感

基于生物发光共振能量转移(BRET)的传感蛋白被认为是用于POCT的理想试剂,因为它们的比率信号容易检测。Tomimuro等^[34]利用BRET传感蛋白开发了一种微流控线基分析装置(μTADs)作为抗体检测的新平台。先将发光抗体传感蛋白及发光基质以干燥的形式预先沉积到两根缠结的棉线上(图1C),在响应特定的抗体后,通过手机摄像头进行快速的生物发光检测(图1D)。该装置所采用的微流控技术是一项涉及化学、流体物理、微电子、生物学等多种学科的新兴技术。由于流体在微观尺度与宏观尺度上的表现具有差异,使用微米级管道操控流体,能够实现一系列常规方法难以完成的加工和处理。μTADs制造成本低,可用来进行小样品量的血液检测,而且棉线天生的织物性质使其在设计上更加灵活。

2.2 汗液

汗液是一种重要的代谢物,含有尿酸、乳酸和各种电解质,汗液检测由于其无创性得到了人们的青睐,但如何方便地收集样本却一直困扰着研究人员。柔性电子的出现让人们看到了希望,利用富有延展性的基板制作电子器件,使其更加灵活,在一定程度上满足设备的形变需求,推动了可穿戴传感器的发展^{[35⇓⇓⇓~39]}。在柔性电子器件的基础上,研究人员开发了许多用于汗液检测的便携式传感器^[40,41],为医疗保健的个性化和智能化做出了突出贡献。

2.2.1 电化学传感

电化学传感器是利用待测物的电化学性质将其化学量转变成电信号进行传感检测的一种传感器。基于电化学传感的POCT设备具有准确、快速、成本低等优点,广泛应用于临床诊断、工业分析和环境评估等领域^[42]。Yoon等^[43]介绍了一种由坚固的生物基超分子聚合物制成的可穿戴汗液传感器(图2A)。通过在碳纤维线电极表面涂覆柠檬酸基超分子聚合物,制备了线形电位测量离子传感器。这些柔性传感器能够同时检测K⁺和Na⁺,并且可以编织成纺织品,从而制造一个可穿戴的多目标物离子传感器。此外,该传感器能够通过氢键自修复,在室温下断裂30 s后显示出高于97%的自愈合效率。配备的无线传输电路可以将数据发送至智能手机用户界面,即使在自愈合期间也能实时地监测人体汗液中的电解质离子。

2.2.2 比色传感

检测多样化是传感器的一大发展方向,由于汗液丰富的成分,如何同时分析多个样本一直是汗液检测领域的热点话题。Xiao等^[44]报道了一种基于微流控芯片的可穿戴比色传感设备,可用于检测汗液中的葡萄糖。该装置有五条从中心发散出来的微流体通道(图2B),能够将汗液从表皮引到检测微室,每个微室都有一个止回阀(图2C),避免化学试剂回流。微室中含有预先嵌入的传感试剂,会与汗液中的葡萄糖进行反应产生颜色变化。该传感器可以同时执行五个并行检测,得到相当于普通的传感器五倍的检测效率。而Bandodkar等^[45]设计了一种可同时进行比色分析和电化学分析的可穿戴式汗液传感设备。该设备将计时微流控平台与嵌入式比色分析相结合(图2D),并由生物燃料电池供能,对出汗率、酸碱度、乳酸盐、葡萄糖和氯化物同时进行监测。与检测单一参数的传感器相比,该设备可以提供一份更全面的人体健康信息。

2.2.3 荧光传感

Sekine等^[46]将荧光传感模式集成到一个柔性微流体装置上,提出了一种用于汗液化学原位定量分析的传感设备(图2E,F)。微流体装置由微通道网络阵列和微储存器构成,其中,微储存器中预先填充有荧光探针,它们可以选择性地与汗液中的目标分析物(氯、钠和锌)进行反应,导致荧光强度发生变化,通过配备光学模块的智能手机进行检测,最终实现定量、快速的分析。人体试验的结果表明,该设备可以精准测定汗水中目标生物标志物的浓度,其准确度与传统实验室技术的标准相当。

2.3 唾液

唾液是一种复杂的混合物,主要由唾液腺分泌,无色无味,偏酸性,唾液的成分包括各种酶、电解质、蛋白质、核酸等,其中蛋白质种类高达一千多种,大部分都具备检测价值。与血液采集相比,唾液采集更安全、更方便,而且由于无创,没有传播疾病的风险。同时,与汗液采集相比,唾液采集具有实时采样的优点。因此,近年来科研人员提出了许多用于唾液检测的POCT方案^[47⇓~49],其中不乏对于新冠疫情的防控具有重要意义的研究。

2.3.1 电化学传感

为了方便收集唾液,Chen等^[50]设计了一种智能牙刷,与智能手机相匹配后可用于实时监测唾液中的葡萄糖。目前市面上可获得的葡萄糖传感器几乎都使用葡萄糖氧化酶或脱氢酶进行检测。但是,酶的活性容易受到温度、酸碱性、离子浓度等外界条件的影响,从而抑制传感的灵敏度,因此,基于非酶法的葡萄糖检测一直被人们所追求。Chen等发现锡青铜是一种适用于唾液葡萄糖传感的非酶法材料,与其他类型的青铜相比,锡青铜具有更坚固、易铸造的优点。将采用裸铜电极作为工作电极的电化学传感器集成到智能牙刷中,用于监测唾液葡萄糖,对于实现糖尿病无创检测具有潜在的应用价值。此外,由于没有额外的试剂参与检测,电极可以在简单机械抛光后妥善储存,以供长期使用。

2.3.2 荧光传感

在疫情肆虐的今天,开发一种可以检测新冠病毒的POCT设备是十分必要的。目前大多数核酸检测需要鼻咽拭子或口咽拭子样本,这些样本必须由防护用具穿戴齐全的专业医疗人员进行收集,并且收集的过程十分痛苦,让人难以忍受。为了改善现状,Ning等^[51]开发了一套基于唾液分析的便携式COVID-19检测设备(图3A),从采样到获得结果仅需要15 min的时间。该方案操作流程十分简单(图3B),首先用预先填充了3 mL裂解缓冲液的试管收集唾液样本,然后在高于37 ℃的温度下加盖加热约5 min。在此之后,向检测芯片上每个含有10 μL的预混RPA和CRISPR溶液的反应室中加入5 μL的裂解样品。最后,该芯片在室温下经过10 min的孵育,插入智能手机读取器,打开激光二极管,并通过智能手机相机捕获检测结果。唾液样本具有方便收集、非侵入性的优势,而且它们可以由患者直接获取,不需要特殊的材料、专业的培训或完善的基础设施,减少了医务人员的参与,消除了暴露的风险。基于这些特点开发的COVID-19检测方案在突破当前测试瓶颈,协助疫情筛查工作方面具有深远的影响。

2.4 泪液

眼泪是由脂质、电解质、蛋白质、肽、葡萄糖和氨基酸组成的复杂液体,里面含有多种生物标志物,如免疫球蛋白、白蛋白、Na⁺、K⁺和Cl^-。此外,泪液中的许多成分与血液中的成分相似。例如,由于泪液血糖与毛细血管血糖的相关性很高,泪液曾作为血液的替代品,广泛用于监测糖尿病患者的血糖水平。因此,基于智能手机的泪液检测由于无创、无预处理、低电位干扰和与血液等生物液体的直接相关性而引起了人们的极大关注。但是与血液、唾液等体液相比,泪液的获取存在一定的难度,设计一种可及时收集、检测、分析泪液的智能设备,对于基于泪液的POCT有着重要的意义。近年来,可穿戴式和植入式的眼压生物传感器备受关注,通过跟踪眼内压(IOP)波动,可以将微小的IOP压力信号转换为易于观察的电感、电阻或光学信号,进而准确地检测糖尿病、肝病和眼科疾病^[52]。

2.4.1 比色传感

智能隐形眼镜由于其直接监测泪液生理信息的能力而获得了广泛的关注^[53],但目前的推广仍然有限,这是因为智能隐形眼镜的成功开发需要克服机械生物相容性、检测灵敏度和极具挑战性的集成等许多问题。此外,它们还要有很高的视野透明度,且佩戴舒适,以最大限度地减少刺激眼球引发炎症的可能。Moreddu等^[54]开发了一款微流控隐形眼镜,可以对泪液中的pH、葡萄糖、蛋白质和亚硝酸盐类离子进行检测。微流体通道由一个有四个分支的中心环组成,通过激光刻蚀技术刻在隐形眼镜上,生物传感器嵌入于分支端的微腔中。为了实现精确的读取结果,结合了智能手机成像技术,并使用基于最邻近方法的MATLAB算法进一步处理。利用人工泪液测试所得结果显示,该传感装置能够在15 s内完成响应。同样基于隐形眼镜的形式,Moreddu等^[55]还结合纸基微流体,开发了一种可用于临床分析的多路检测设备,检测的对象包括pH、蛋白质、葡萄糖、硝酸和抗坏血酸(图4),它们都可以通过隐形眼镜直接从眼泪中采样。隐形眼镜由聚甲基丙烯酸羟乙酯制成,并通过化学键合来密封。利用激光刻蚀技术雕刻的微流体通道能够最大限度地减少泄漏。采用基于智能手机的读出方法来收集和存储信息,使分析物的检测数据能够更直观地呈现。智能隐形眼镜展现了在医疗诊断和疾病筛查中的潜力,未来在监测眼部感染、葡萄膜炎、糖尿病、角化病和评估氧化应激等方面都有用武之地。

2.4.2 图像检测

视觉图像检测是将被检测的目标转换成图像信号,根据像素分布、亮度和颜色等信息进行识别。Lin等^[56]采用隐形眼镜的形式研发了一种具有溶胀和收缩功能的传感器,可以对泪液中的葡萄糖进行检测(图5)。该设备由基于苯硼酸的甲基丙烯酸羟乙酯制成,这种材料吸收葡萄糖时会发生膨胀,利用这一特性制造的隐形眼镜可以根据葡萄糖浓度的不同而改变厚度。在发光二极管设备发出光后,可以使用智能手机检测到眼镜厚度的变化,并通过软件进行分析,从而得到葡萄糖浓度的信息。这项研究成果对于无创测量葡萄糖水平和使用智能手机简单地实现葡萄糖传感有很大的帮助。

2.5 尿液

尿液是人类为了满足新陈代谢的需要,通过泌尿系统排出体外的液体排泄物,其成分包含尿血红蛋白、酶、电解质等。在医疗领域,尿检可以帮助医生诊断出许多疾病,是一种常用的样本。为了进一步发挥尿液分析无创性、易获取的优势,近几年出现了许多用于尿液检测的POCT方案^[57⇓~59]。

2.5.1 比色传感

He等^[60]将基于胶带的传感器与尿布相结合,介绍了一种能够进行多路快速尿检的生物传感器。通过物理冲孔和织物填充工艺,将微型传感阵列排列在柔性防水胶带上,然后黏附到尿布中,形成了一个可穿戴的尿液传感系统。与传统的尿液检测相比,该设备的一大优点是可以通过尿布直接对排泄的尿液进行取样,并诱导尿布上的生物传感器发生显色反应,整个过程无需任何额外操作。采用智能手机进行比色信号采集,实现了快速检测的目标。该设备可检测葡萄糖、亚硝酸盐、蛋白质和苯丙酮酸等尿液标记物,对一些疾病的早期预警具有重要意义,是一种非常适合婴儿和尿失禁患者的POCT方案。

2.5.2 荧光传感

尿液中的尿酸浓度与心脑血管疾病有着密切的联系,开发一种能快速、高效地检测尿酸的方法能在一定程度上预防疾病突发而减轻其对人体的伤害。Lu等^[61]提出了一个适用于高尿酸患者的POCT方法,通过酶促反应后H₂O₂的荧光检测效果对尿酸浓度进行评估(图6)。该方法中的传感器为嵌入了Cd、Zn、Te、S量子点和尿酸盐氧化酶的藻酸盐水凝胶微型球,具有提高量子点荧光稳定性、减少蛋白质干扰、提升响应速度等优点。通过智能手机摄像头及配套的应用软件,可以在10 min内得到尿酸浓度的测试结果。利用人工尿样进行的实验显示,准确率高达100%。此外,该方法具有通用性,在藻酸盐水凝胶微型球中嵌入不同的酶即可用于检测其他疾病,展现出良好的应用前景。

Alves等^[62]首次报道了一种检测尿液中大肠杆菌的荧光免疫分析方法,该方法使用的微流体具有十个孔道,表面积比较大,能够使大量样品通过涂有捕获抗体的微囊,提高了检测限度。在智能手机相机的辅助下,检测和量化人工合成尿液中的大肠杆菌只需要25 min。这种方便且低廉的分析方法有助于防治大肠杆菌引起的感染病,特别是在环境水质较差、卫生防疫困难重重的地区适合大力推广。

3 挥发性有机化合物检测

目前,基于呼吸气体的POCT设备主要应用于对挥发性有机物(VOCs)的检测。根据世界卫生组织的定义,VOCs是熔点低于室温而沸点在50~260℃之间的挥发性有机化合物的总称,包括醛类、酮类、烷类和烃类等,广泛存在于室内外的环境中。事实上,大多数VOCs都和环境评估与疾病诊断有着密切的关系。例如:甲醛是一种常见的影响人体健康的刺激性气体,尤其是在新装修的家居中,甲醛浓度往往超标,吸入过量的甲醛会导致以系统损伤为主的全身性疾病。VOCs的传感方法包括光学、化学电阻和电化学技术等,这些方法在连续监测中面临可靠性、精确性、选择性的难题,而这些问题的产生大部分由于传感器在复杂的环境中难以保持较高的稳定性。于是,为了克服选择性障碍,传感器阵列已经向着多模式传感的方向发展,而可靠性和精确性的提升已经因为纳米技术的进步而得以实现,各种形式的纳米材料的使用不但增强了传感性能,而且在小型化检测中也发挥了重要作用^[63]。

3.1 烃类气体

来自交通和石油化工产品的烃类气体,是室内外环境中最常见的有毒性VOCs。检测这些化合物对空气污染和健康威胁预警具有重要意义,并且有助于查明污染物的来源。

3.1.1 图像检测

烃类气体的标准检测方法是气相色谱与质谱联用,但该方法需要体积庞大、价格昂贵的设备,还要有专业的人员来操作和维护,因此,在很多场合中不方便应用。光电离检测器是目前广泛应用的便携式VOCs检测器,可以提供低选择性的烃类化合物的检测,其成本比气相色谱与质谱联用的方法要低很多,但仍然需要数千美元。而金属氧化物半导体传感器虽然相当便宜和便携,却受到选择性不高和稳定性较差的限制。针对以上问题,Qin等^[64]开发了一种操作简单、低成本的烃类气体传感器(图7),该传感器利用聚合物溶胀纸引起悬臂弯曲的原理,通过智能手机的相机对悬臂自由端位移进行响应和读数,进而检测空气中烃类化合物的浓度。传感器表现出良好的线性响应、广泛的检测范围和较快的响应速度,能够满足石油工业安全或空气质量监测中的烃类化合物检测要求,对于个人健康保护也具有一定的意义。

3.1.2 比色传感

光子晶体传感器是VOCs检测中一种新兴的智能传感器,具有良好的视觉识别效果和反应速度。Kou等^[65]通过聚苯乙烯-丙烯酸和二氧化钛纳米粒子的交替组合,设计了一种光子晶体比色传感器,用于苯、甲苯、二甲苯和1,2,4-三甲苯的检测。其中,聚苯乙烯是一种芳基聚合物,对芳烃具有很高的敏感性,被用作低折射率材料;二氧化钛能提供稳定的光子晶体骨架,与聚苯乙烯形成较大的折射率对比,被选为高折射率材料。两者通过自旋涂布机组装在硅片上,制备了光子晶体传感器。当暴露在甲苯气流中时,传感器在1.5 s内迅速产生500 nm以上的红移。利用智能手机上开发的比色分析程序进行颜色捕捉,可以方便地获得浓度值。该传感器可作为高性能的芳香族VOCs传感器,用于环境质量监测。

3.2 甲醛

甲醛是最危险的空气污染物之一,2017年,世界卫生组织国际癌症研究机构将甲醛列入一类致癌物中。在日常生活中,新装修的房屋里甲醛浓度超标是很常见的问题,严重威胁住户们的健康。因此,开发成本低廉、操作简单的方法精确测定甲醛是非常关键的。

3.2.1 比色传感

Guo等^[66]利用智能手机的拍摄功能设计了一个比色传感器(图8),用于甲醛气体的测定。该传感器以4-氨基-3-肼基-5-巯基-1,2,4-三唑测定甲醛的方法为核心,传感芯片由两个试剂库、一个反应库和一个混合柱组成。同时,为了防止流体在让气体分子进入时流出,在反应库的顶部放置了疏水多孔聚四氟乙烯膜。实验结果显示,该传感器具有较高的灵敏度和选择性。

3.2.2 电化学传感

空气中的甲醛与哮喘发作有着密切的关系,尤其是对于儿童群体,甲醛超标很容易引起儿科哮喘病的恶化。针对这一问题,Li等^[67]研发了一款基于电化学燃料电池和物联网技术的手表,可用于实时监测甲醛浓度,并将数据通过蓝牙上传到手机,帮助用户及时发现潜在的甲醛威胁。该手表中的传感器是一种双电极电化学传感器,空气中的甲醛在电极表面发生反应,将化学能转化为便于检测的电信号。此外,还结合了云技术,用来储存和分析传感器数据。这项研究成果实现了甲醛监测的可视化,能够持续有效地监测哮喘患者的甲醛暴露水平,有助于实现个性化的哮喘治疗。

3.3 丙酮和乙醇

人体呼出的VOCs可以作为非侵入性识别疾病的生物标志物,用于现场诊断,以便及时了解健康和患病代谢状态。研究表明,呼吸中的丙酮浓度与血糖水平之间存在明确的联系。因此,临床医学上经常通过呼出的丙酮非侵入性地检测糖尿病。乙醇俗称酒精,人体中乙醇代谢的主要器官是肝脏,长期摄入乙醇可能会引起乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、肝硬化等疾病。对呼吸气体中乙醇的检测可以有效地提供早期防治预警。

3.3.1 电化学传感

Shrestha等^[68]提出了一种利用丙酮和乙醇等VOCs对血糖水平进行测定的方法,该方法使用了两个基于金属氧化物半导体的化学传感器,能够在百万分之一浓度下检测丙酮和乙醇。在实时测试中,分类低血糖浓度和高血糖浓度的准确率高达97%。这两个传感器集成到一个基于Arduino控制器平台的智能腕带中(图9A),腕带由一个3.7 V、500 mAh可充电锂离子电池驱动。智能手机通过蓝牙获取腕带的数据信息,并利用云技术保存数据。

3.3.2 超声传感

超声传感器是将超声波信号转换成其他能量信号(如电信号)的传感器,具有测量精度高、运行稳定、方向性好等优点,在生物医学、工业、国防等方面应用广泛。Yoon等^[69]研发了一个包含三个电容式超声波传感阵列(CMUT)的便携式传感器(图9C),它使用一个读出系统对多种VOCs(丙酮、乙醇、甲苯等)进行检测。为了实现选择性检测,在三个传感阵列上分别用苯基肽、单壁碳纳米管和苯基肽的胶质物、聚苯乙烯-co-丙烯醇进行涂覆。在检测时,当VOCs被吸收在传感器上时,共振结构质量增加引起共振频率降低,通过测量共振频率的偏移,就能估计出VOCs的浓度(图9B)。利用蓝牙传输数据,可以在第一时间将结果通知给用户。该设备多重检测的优点使其成为一种很有发展潜力的便携式VOCs监测方案。

4 生命体征检测

生命体征是用来衡量患者的病情危急程度的重要信息,包括体温、心率、呼吸、脉搏、血压、血氧、瞳孔等。这些指标的变化关系到患者的生命安全,因此,对生命体征信号的连续、实时的监测十分重要。但是由于医疗资源有限,并非每一个患者都能够得到完善的监护,而基于智能手机的POCT为这一问题提供了有效的解决方案^[70,71]。

4.1 脉搏和血压

在平静状态下,正常人的脉搏频率为每分钟60~100次,当心脏功能不全、休克、高热、贫血、疼痛以及药物中毒时,脉搏跳动发生会显著变化。实时监测脉搏信息对一些疾病的诊断和预防具有重要意义。近年来,便携式可穿戴电子产品的发展为无创性连续监测生理信号提供了便利,对脉冲信号的监测是其中具有代表性的一个,已被广泛用于心血管健康的评估。高血压是诱发心血管疾病的主要因素,在中老年人群中普遍存在。正常的血压是血液循环流动,维持正常新陈代谢的前提,血压低于或高于正常水平都会造成严重的后果,甚至危及生命。因此,对血压进行实时监测是POCT领域中重要的发展方向。

4.1.1 压电传感

压电式传感器是一种基于压电效应的传感器,主要由压电材料制成,压电材料受力后表面产生电荷,实现力电转换,并通过收集的电信号对应变信息进行评估。指尖是人身上最常与外界物体接触的部位之一,而指尖脉冲波形不仅包含了丰富的生理状况信息,还便于直接提取生理参数。使桌子、键盘、鼠标、手机等经常与指尖接触的物体能够感知表皮脉冲信号,对于在不受时间地点限制的情况下准确评估健康状况具有重要意义。Meng等^[72]提出了一种基于互锁纳米半球分层结构的压力传感器(图10A),聚乙烯(PE)和聚二甲基硅氧烷(PDMS)以纳米半球阵列的形式作为摩擦层,金层作为电极(图10B)。这种结构使传感器能够准确地从物体表面的指尖动脉中提取微弱的脉搏波信号。当指尖与传感器接触时,脉搏收缩期产生的脉冲压力促使PE和PDMS纳米半球层开始相对运动。由于这两种材料具有不同的电子亲和力,在静电感应下,产生相反的电荷积累,PE得电子,PDMS失电子,PDMS一侧产生正的摩擦电荷,PE一侧产生负的摩擦电荷,从而使两个电极上产生电位差。当指尖脉搏进入舒张期时,两个摩擦电层分离而出现间隙,这会导致电极之间的电位差下降,最终达到电荷平衡状态。随后,随着指尖脉冲再次进入收缩期,PE和PDMS摩擦层重新接触,并产生逆流。因此,脉冲压力的响应中产生了规则的交流电信号和周期性的摩擦电压。该传感器的灵敏度达到49.8 mV/Pa,响应时间小于6 ms,耐久性超过4个月,优异的性能使其有望成为复杂医疗设备的替代品,立足于心血管无线监测领域。

随着电子设备在传感领域中的应用日益增加,电子废物的数量也水涨船高,其中一些有毒材料更是造成了严重的环境污染。因此,迫切需要开发可降解的POCT设备,使用自然可降解的传感材料和基板,减少对环境的不利影响。Guo等^[73]提出了一种柔性可降解的压力传感器,该传感器通过将多孔MXene浸渍的组织纸夹在交错电极修饰的可生物降解的聚乳酸(PLA)薄片之间制成(图10C)。其中,MXene是一种二维层状结构,具有较大的比表面积和较高的导电性,已经广泛应用于电化学能量器件中。该传感器灵敏度高,检出限低至10.2 Pa,检测范围可达30 kPa,响应时间约11 ms,功耗仅10^-8 W,且耐久性好,关键是可降解,是一款环境友好型产品。这一成果可用于预测患者的潜在健康状况,并作为电子皮肤映射触觉刺激,展现出在个人保健、临床诊断和下一代人工皮肤方面的潜力。

4.1.2 光电传感

光电传感是以光电效应为基本原理的传感技术,可以将被测信号的变化转换成光信号的变化,再借助光电元件进一步转换成电信号。光电容积描记法(PPG)是一种借助光电传感技术对活体组织中血液容积变化进行无创检测的方法,能够利用光信号在经过人体血液和组织吸收后的反射光强度的不同,描记出血液容积在心脏跳动周期内的变化。Chandrasekhar等^[74]利用PPG技术开发一个基于智能手机的无袖口血压监控设备。该设备具有一个通过三维打印技术制作的外壳,可以安装到手机背面,外壳上配有PPG、压力传感器和数据处理模块,以测量血液容积波动和施加的手指压力,并将测量值传输到智能手机。智能手机上的应用程序从传感器提供的数据中计算收缩压和舒张压,将信息可视化后反馈给用户。该装置对血压的测量结果与传统的检测装置相当,并且更方便携带,能够随时随地地进行血压监测,适合中老年人使用。

4.2 体温

体温是物质代谢转化为热能的产物。健康人的体温是相对恒定的,这是下丘脑的体温调节中枢的功劳。保持恒定的体温,是保证生命活动正常进行的必要条件。体温超出正常范围的现象称为发热,是许多疾病的一种临床表现,在新冠肺炎的早期症状中也包括发热。因此,对体温的实时监测可以帮助人们发现疾病隐患,及时就诊。

4.2.1 热电堆传感

热电堆是一种热释红外线传感器,它是由热电偶构成的一种器件,在耳式体温计、放射温度计、电烤炉、食品温度检测等领域中得到广泛的应用。核心体温是诊断和预防严重气候损伤(如低温、高热和中暑)的关键体征之一,特别是疫情期间,是考察人体健康状态的关键指标,对于监测患者病情至关重要。Chaglla等^[75]设计了一种可用于测量核心体温的便携式鼓室温度计(图11A),并通过在红外热电堆传感器的透镜上涂覆石墨烯片,解决了传统的鼓室温度计欠缺准确性的问题。该装置基于对耳道几何形状的研究,利用计算机辅助设计软件和三维打印技术制造,并且具备蓝牙模块,可以将原始数据在智能手机应用程序上进行显示和绘制(图11B)。这款设备在个性化医疗领域具有很大的发展潜力。

4.2.2 热成像检测

热成像是通过将热量转换为电信号,进而生成热图像,并对温度值进行计算的一种检测技术。新冠疫情期间,减少人与人的接触有助于遏制病毒的传播。因此,热像技术由于在不进行物理接触的情况下可以快速测量温度分布而被广泛应用。目前,市场上有许多将热像技术应用到智能手机上的热相机设备,成本低且便携,可以随时随地测量体温,但是检测精度有所欠缺。在体温检测中,尽管绝对温度波动频繁,然而单个热图像中的相对温度是高度可靠的,这是热相机的特性。Yoshikawa等^[76]充分利用了这一特性提出了热手环的概念,这是一种对智能手机捕获热像进行动态偏移校正的方法(图11C)。首先,热手环获取参考点(手腕或手掌)的热像,并测量其绝对温度;随后,通过比较热相机和热手环测量的温度来估计参考点的偏移量;最后,热手环根据偏移量来校正热图像中的温度。实验结果表明,在室温环境下,热相机测量的平均绝对误差和标准偏差分别下降了49.4%和64.9%,皮尔逊相关系数增加了112%,突显了热手环的有效性。热像技术已经广泛应用于各种医疗保健和先进研究领域,该成果解决了低成本热相机误差大的问题,有可能成为新的发展推力。

4.3 心率和呼吸

心率是指每分钟心跳的次数,在安静状态下,正常人的心率一般为每分钟60~100次。心率变化与心脏疾病密切相关,心脏病患者的心率通常不在正常范围之内,对心率进行监测有助于发现心脏病隐患,以便及时治疗。呼吸行为中包含着肺功能的关键参数,目前常用的呼吸行为检测方法是使用肺活量计进行肺活量测定,肺活量计体积较大且价格不菲,一般要在专业的医护人员协助下进行操作,并且不能连续监测。因此,开发基于呼吸监测的POCT设备对于评估呼吸道疾病是很有帮助的。

4.3.1 压电传感

由于心率和呼吸频率可以提供有关健康状况的关键信息,因此用来监测心率和呼吸的智能移动设备是POCT的一大发展热点。目前,各种传统的心率传感器虽然适用性强,但是操作烦琐,可移植性差,而且依赖外部电源,带给用户不好的体验,限制了它们在移动医疗产品中的应用。近年来,无电池的柔性压力传感器在监测呼吸和心跳领域开拓了市场,然而,传统的柔性无电池压力传感器进行微妙的生理信号检测时大多需要紧密地附着在皮肤上,这会带来不舒适的感觉。Chen等^[77]开发了一套非接触式心率和呼吸监测设备(图12A),并首次采用了柔性空心微结构的自供电压力传感器(HM-SPS),使传感性能进一步提升(图12B)。该传感器实际上是一个由压敏材料构成的纳米发电机,具有封装的鞘芯结构,外套由折叠的氟化乙烯丙烯和银片制成,内芯由折叠的带有空心微结构的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和银片制成。该系统制作成本低、检测精度达到了18.98 V·kPa^-1,可在非接触模式下连续稳定地监测心率和呼吸频率,并将信息传输到手机上,方便用户获取。这项研究对移动医疗、专业运动检测、人工智能和可穿戴电子产品有着很大的影响。

4.3.2 超声传感

Chen等^[78]提出了一套能够连续监测呼吸行为的无线可穿戴传感设备,可以将呼吸信息实时传递给智能手机(图12C)。该设备包括三个子系统:超声波发射器、超声波接收器和数据采集器。传感器通过测定发射器和接收器之间距离的变化,将穿戴部位的线性应变转换为肺体积的变化,肺体积变化数据通过数据采集器无线传输到智能手机,运用定制的应用程序计算,实现呼吸行为的连续实时监测。评估结果表明,该传感器与用肺活量计测量的平均偏差低于4.25%。呼吸行为参数的持续测量有助于慢性呼吸道疾病的跟踪,以便患者寻求合适的治疗。

5 结论与展望

在本文中,我们以不同的检测对象作为分类基础,结合相应的传感方法,系统地回顾了过去三年各种基于智能手机的传感器在POCT中的应用,并概述了它们的优缺点(表1)。这些传感设备有效地克服了传统实验室测试的局限性,特别是在资源有限地区,具备极大的潜力。然而,为了更好地发展基于智能手机的POCT,还需要解决一些关键问题:(1)POCT的检测效率应得到保证。POCT是一种快速检测方式,可以帮助患者及时获取结果,检测效率得不到提高会使POCT失去发展的意义。在这方面,多通道检测技术具有很大的开发价值,使传感设备可以一次性处理多个样品,能够在确保精度的同时大幅提升效率。(2)成本是影响推广的一个重要因素。降低材料成本和试剂消耗是实现卫生医疗全民化的关键。三维打印技术的出现起到了一定的作用,降低了材料的消耗,但它仍然是比较昂贵的技术,继续探索降低成本的方法任重而道远。(3)手机端应用程序应更加贴合实际。因为所有基于手机的POCT系统都需要具备专门的应用程序,所以应用程序的受欢迎程度直接影响到一个POCT设备的命运。特别是一些主要针对中老年用户的传感设备,如高血压检测设备,应用程序应该尽量简单易用,方便操作。(4)测试样本需要多样化。仅选择一种目标分析物作为诊断指标在现代医学中是远远不够的,多样化的检测有助于卫生部门快速准确地制定应对传染病暴发的计划。体液检测在目前POCT中仍然占据主流地位,但不管哪一种体液的检测都或多或少地存在缺点。Xu等^[79]提出了一种适用于汗液、血液、泪液、尿液等多种体液的传感贴片,能够检测人体中的钙和氯离子,这种贴片可移植性强,为体液检测的开发提供了新的思路。而近几年基于呼出VOCs及生命体征的POCT技术发展迅速,在体液不方便获取的情况下,或许可以成为合适的替代方案^[80]。(5)研究新的供能方案。POCT设备应具备便携、高集成、一体化的特点,摆脱笨重的电池是一贯的追求。自供能传感器具有成本低、环保、轻便等优点,通过将环境中的各种能量转换为电能,可以在一定程度上取代电池。随着纳米摩擦发电机技术^[81⇓~83]的日趋完善,有许多可穿戴的自供能传感设备被设计出来^[84,85],提高供能效率和穿戴舒适性会给POCT技术带来新的市场。

总之,基于智能手机的POCT所面临的机遇和挑战都是巨大的,回顾其发展历程,纳米^[86]、柔性电子^[87]、自供能、微流体、多路检测^[88]和生物可降解等技术帮助科研人员攻克了许多难题,而结合机器学习^[89⇓~91]、大数据分析^[92]等新兴学科,使整个系统更加智能,是未来的发展趋势。引进更多有前途的技术,早日实现商业化还有待广大研究人员的共同努力。

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基金资助

国家自然科学基金项目(21890742)

国家自然科学基金项目(21727815)

山东省自然科学基金项目(ZR2020QB092)

青岛市博士后应用研究项目(202142)

省部共建生物多糖纤维成形与生态纺织国家重点实验室自主课题项目(ZKT23)

省部共建生物多糖纤维成形与生态纺织国家重点实验室自主课题项目(GZRC202025)

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Received	Published	Revised
2021-04-08	2022-04-24	2021-06-17
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2021-07-29

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