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致癌性卤代醌类消毒副产物造成 DNA 损伤的分子机理研究

朱本占 ,  张静 ,  唐苗 ,  黄春华 ,  邵杰

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (1) :227-236

PDF (1423KB)
化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (1) :227-236 DOI: 10.7536/PC210443
综述
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致癌性卤代醌类消毒副产物造成 DNA 损伤的分子机理研究

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Mechanism Investigation on DNA Damage Induced by Carcinogenic Haloquinoid Disinfection Byproducts

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摘要

卤代醌是一类卤代芳烃类环境污染物的致癌中间体,也是在饮用水中新发现的氯化消毒副产物。我们最近发现卤代醌和 H2O2 或有机氢过氧化物体系可以不依赖过渡金属离子,而产生高活性的羟基/烷氧自由基和醌氧/醌碳自由基。目前尚不清楚这些卤代醌类致癌物和氢过氧化物共存能否诱导 DNA 产生氧化损伤和修饰,以及其潜在的分子机制是什么。我们的研究发现 DNA 在四氯-1,4-苯醌/H2O2体系中可被氧化产生 8-氧脱氧鸟苷、DNA 链断裂和三种甲基氧化产物,这些反应不依赖过渡金属离子,且由于卤代醌与 DNA 的嵌入作用而导致其氧化作用增强。其他卤代醌也观察到了类似的现象,而且通常比经典的 Fenton 体系更有效。我们进一步将研究从纯化的 DNA 扩展到了活细胞的基因组 DNA。同时还发现卤代醌和有机氢过氧化物(如叔丁基过氧化氢或在正常生理条件下产生的 13S-过氧羟基-9Z,11E-十八碳二烯酸(13-HPODE))共存时,可通过独特的醌氧自由基介导机制诱导 DNA 氧化生成致突变性更强的咪唑啉酮类产物 dIz。这些发现为解释普遍存在的卤代醌类致癌中间体和消毒副产物的潜在基因毒性、致突变性和致癌性提供了新思路。

Abstract

Halobenzoquinones (HBQs) are a class of toxic intermediates of the haloaromatic persistent organic pollutants and newly identified chlorination disinfection byproducts in drinking water and swimming pool water. The highly reactive hydroxyl/alkoxyl radicals and quinone enoxy/ketoxy radicals were found to be produced by HBQs with H2O2 or organic hydroperoxides metal-independently. However, it remains unknown whether HBQs and hydroperoxides can induce DNA damage, and if so, what are the underlying molecular mechanisms. We found that 8-oxodeoxyguanosine (8-oxodG), DNA strand breaks and three methyl oxidation products could be generated from DNA oxidation by tetrachloro-1,4-benzoquinone (TCBQ) and H2O2 via an intercalation-enhanced oxidation mechanism. Analogous effects were observed with other HBQs, which are generally more effective than the classic iron-mediated Fenton system. Further investigations were extended from isolated DNA to genomic DNA in living cells. Potent oxidation of DNA to the more mutagenic imidazolone dIz was also found to be induced by HBQs and organic hydroperoxides such as the physiologically-relevant hydroperoxide 13S-hydroperoxy-9Z,11E-octadecadienoic acid (13-HPODE) via a unique quinone-enoxy radical-mediated mechanism. These findings should provide new perspectives to explain the potential genotoxicity, mutagenesis, and carcinogenicity for the ubiquitously-present haloaromatic persistent organic pollutants.

Contents

1 Introduction

2 Potent oxidative DNA damage by HBQs and H2O2via an intercalation-enhanced oxidation mechanism

3 Detection of HQ-induced DNA damage by photoelectrochemical DNA sensor

4 Genotoxicity and mutagenesis induced by TCHQ in mammalian cells

5 Potent methyl oxidation of 5-methyl-2'-deoxycytidine(5mCyt)by HBQs and H2O2

6 Genome-wide DNA methylation alterations induced by HBQs and other redox-active quinones at cellular level

7 Potent oxidation of DNA by HBQs/organic hydroperoxides to the more mutagenic imidazolone dIz via the reactive haloquinone-enoxy radicals

8 Conclusion

Graphical abstract

关键词

卤代醌 / 氢过氧化物 / 自由基 / DNA 损伤 / 基因毒性

Key words

halobenzoquinones / hydroperoxides / free radicals / DNA damage / genotoxicity

引用本文

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朱本占, 张静, 唐苗, 黄春华, 邵杰. 致癌性卤代醌类消毒副产物造成 DNA 损伤的分子机理研究[J]. 化学进展, 2022, 34(1): 227-236 DOI:10.7536/PC210443
Benzhan Zhu, Jing Zhang, Miao Tang, Chunhua Huang, Jie Shao. Mechanism Investigation on DNA Damage Induced by Carcinogenic Haloquinoid Disinfection Byproducts[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(1): 227-236 DOI:10.7536/PC210443

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1 引言

五氯酚(PCP)作为一种主要的工业及农业防腐剂被广泛用于木材保护。2016 年PCP 被列为一级环境致癌物。在美国环保署确定的国家优先监测列表中,超过五分之一的地点都发现含有 PCP[1]。四氯-1,4-苯醌(TCBQ)和四氯氢醌(TCHQ)是 PCP 主要的两种具有遗传毒性和致癌性的醌类代谢产物(图1)。

卤代醌是一类致癌活性中间体,可在体内导致多种毒性包括肝毒性、肾毒性和致癌性等[2,3],也常作为一类活性中间产物在卤代芳烃类持久性有机污染物的各种化学与酶促反应的氧化及降解过程中产生[4⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓~17]。

最近,具有潜在致膀胱癌效应的十几种卤代醌被确定为饮用水中的新型氯化消毒副产物[6,8]。

虽然 PCP 不直接与 DNA 反应,但通过CD-1 小鼠作为鼠皮模型的实验,PCP 和TCHQ 均被证明是促进肿瘤发生发展的潜在致癌物[18,19]。在NIH3T3 细胞中Bcl-2 的过表达抑制了TCHQ 诱导的细胞凋亡被认为是一种诱发癌症的可能机制[20]。TCHQ 也可在脾细胞中诱导产生大量活性氧(ROS)和上调p-ERK 的表达,最终导致凋亡被抑制以及细胞坏死[21] 。

先前对 PCP及其醌类代谢物诱导的DNA损伤均有所研究。在小牛胸腺 DNA(ctDNA)与 TCBQ 反应体系[9]、TCHQ 暴露的人肿瘤细胞HeLa 体系[22]以及PCP 暴露的大鼠体系[23]中均检测到了DNA 加合物。2'-脱氧鸟苷(dG)/TCBQ 加合物被鉴定为二氯苯醌核苷[24]。由于在四种核酸碱基中 dG 的氧化还原电位最低,因此 TCBQ 更容易与dG 反应。在另一DNA 加合物形成机制中,PCP 被辣根过氧化酶-H2O2 体系氧化为其对应的苯氧自由基,进而与核酸碱基反应形成氧原子相连的 C8-dG 核苷加合物[25]。除了共价加合物之外,在 ctDNA、肿瘤细胞和大鼠中也检测到了 DNA 的氧化损伤[9,22,23]。在酶催化PCP 进行生物转化的过程中,产生了ROS 从而造成 DNA 损伤。在 Cu(Ⅱ)和 NADPH 的存在下,低浓度的 TCBQ 诱导生成了 8-羟基脱氧鸟苷(8-OH-dG)和脱碱基位点[9]。

羟基自由基(·OH)是一种活性极强的氧化因子,在化学、生物、医学和环境科学中都非常重要[26⇓~28]。生物方面,·OH 被认为是最具反应活性及危害性的活性氧,可引起生物大分子如 DNA、蛋白及脂质的氧化[26⇓~28]。癌症、关节炎及帕金森氏综合征只是与·OH 相关疾病中的几个典型例子[28]。最被广泛接受的·OH 产生机理是过渡金属离子催化的经典 Fenton 反应[26⇓~28]。

本课题组的研究发现卤代醌能够促进过氧化物分解产生烷氧/羟基自由基的过程可以不依赖过渡金属离子,而是经过一类新型的亲核取代及均裂分解的反应机理(图2)[29⇓⇓⇓⇓⇓~35]。有趣的是,在卤代醌介导的有机氢过氧化物分解过程中,除了常见的烷氧/羟基自由基外,我们还检测到了新的以碳为中心的醌碳自由基和以氧为中心的醌氧自由基[29,36]。

其他几种卤代醌也观察到了类似的效果, 包括 2-氯-1,4-苯醌(2-CBQ)、2,3-二氯-1,4-苯醌( 2,3-DCBQ )、 2,5-二氯-1,4-苯醌 ( 2,5-DCBQ ) 、 2,6-二 氯 -1,4-苯醌( 2,6-DCBQ )、 2,3,5-三氯-1,4-苯醌 (TriCBQ)、四氟-1,4-苯醌(TFBQ)及四溴-1,4-苯醌(TBrBQ)(图3)。

然而卤代醌-H2O2 体系产生的·OH 是否会产生强氧化的 DNA 损伤,如果可以,对单个核苷酸及双链 DNA 的氧化又有什么不同,这些都还不清楚。此外,卤代醌介导的·OH 产生体系与经典铁介导的·OH 产生体系相比又有哪些独特性呢?

2 卤代醌和 H2O2 通过插入 DNA 增强氧化损伤

回答以上问题,关键是要知道卤代醌/H2O2 体系能否以及如何在 DNA 附近生成· OH。由于卤代醌不会像过渡金属离子(特别是 Fe(Ⅱ))那样与 DNA 螯合,我们推测这些疏水性卤代醌可能会插入 DNA,从而增强氧化 DNA 的能力。

为了验证上述假设,我们研究了卤代醌/H2O2体系对dG和dsDNA的氧化作用,卤代醌对DNA的插入作用及其对DNA氧化的影响。8-氧-7,8-二氢-2'-脱氧鸟苷(8-oxodG)是一种公认的DNA氧化损伤的生物标志物。我们使用高灵敏度和特异性的超高效液相色谱-电喷雾串联质谱(UPLC-ESI-MS/MS)对 8-oxodG 进行鉴定和准确定量[37]。

我们发现通过不依赖金属离子方式产生的·OH 可诱导dG 和dsDNA 生成8-oxodG,而且比经典铁介导的 Fenton 体系更加有效。有趣的是,TCBQ/H2O2体系对 dsDNA 氧化损伤效果比 dG 更为显著。这可能是由于 TCBQ 具有较强的疏水性和平面结构,能与 dsDNA 发生高亲和力插入。我们采用经典的 DNA 插层染料 PO-PRO-3 和溴乙啡锭二聚体(EthD-1)对 TCBQ 与DNA 的插入作用进行了研究。插入 dsDNA 的TCBQ 促使 H2O2 均裂分解产生的·OH 更接近 dsDNA 本身,且无需扩散,因此可更有效地导致 dsDNA的氧化损伤(图文提要)。当 TCBQ 被低氯取代的苯醌和其他 HQ代替时,也能观察到类似的效应。

本文所提出的卤代醌/H2O2 对dsDNA 的有效氧化作用可以部分解释普遍存在的PCP 和低卤代酚的潜在遗传毒性作用。尽管在 PCP 或 TCBQ 处理的模型动物和培养的哺乳动物细胞中已经检测到了 DNA 加合物,但 DNA 加合物的浓度不到 DNA 氧化损伤浓度的十分之一[23,38,39]。由于 H2O2 可通过卤代醌及其还原形式的氧化还原循环产生[38],因此通过卤代醌/H2O2 体系产生的·OH可能与卤代醌的遗传毒性密切相关。值得注意的是,即使在生理相关浓度的 TCBQ(低至 1 μmol/L)下,TCBQ/H2O2体系也能氧化 dsDNA。

此外,最近包括 TCBQ 和 TriCBQ在内的多达 12 种卤代醌被鉴定为饮用水和游泳池水中新的氯化消毒副产物[6,8],这表明卤代醌普遍且长期暴露于公众。定量结构-毒性关系分析表明卤代醌具有高毒性,其最小可见损害作用水平(LOAEL)处于低水平(μg/kg body weight per day),比大多数管控的消毒副产物低1000 倍[6]。如本研究所示,TriCBQ/H2O2 体系比经典铁介导的 Fenton 体系可产生 3.7 倍的DNA 氧化损伤。因此,饮用水中氯化消毒副产物的潜在遗传毒性也可能与卤代醌/H2O2 对DNA 的氧化作用相关。

3 光电化学 DNA 传感器检测卤代醌介导的DNA损伤

如上所述,已经有多种方法被用于检测和鉴定 DNA 损伤。除此之外,HPLC 分离结合在线电化学检测的方法也被用于检测经典的 DNA 氧化损伤标志物 8-oxodG。32P-后标记实验,结合凝胶电泳分析也被用于检测 DNA 链断裂以及鉴定和定量 DNA 加合物[40],但是此测试过程非常耗时。人们开发了一种新的光电化学 DNA 传感器,可用于快速检测 DNA 的结构损伤[41⇓~43]。该传感器表面由覆盖在 SnO2 半导体电极表面的双链 DNA 膜构成。DNA 嵌入剂Ru(bpy)2(dppz)2+可与该双链 DNA 膜结合并在光照条件下产生光电流。当暴露于能破坏DNA 的化学物质时,双链 DNA 膜将受损,这种受损后 的 DNA 膜与Ru(bpy)2(dppz)2+结合较弱,因而会进一步降低光电流。据报道,该传感器既可检测到Fe2+/H2O2 体系导致的氧化性 DNA 损伤,也可以检测出苯乙烯氧化物介导生成的 DNA 加合物[42]。

因此,我们选择采用光电化学 DNA 传感器来监测四卤代醌诱导的 DNA 损伤[44]。研究发现,将 DNA 膜暴露于 TFBQ 后,光电流降低了20%,这可能是由于形成了TFBQ/DNA加合物。DNA 嵌入剂Ru(bpy)2(dppz)2+ 能选择性地嵌入到双链DNA 中的堆叠碱基对。某些大分子如 TFBQ 与 DNA 形成加合物可能会对 DNA 碱基配对产生较大的空间位阻,同时也可能改变DNA 的双螺旋结构,这会进一步导致结合的信号报告分子减少。在 TFBQ/H2O2 反应体系中,信号降低了40%,这表明Ru(bpy)2(dppz)2+与膜中结构已经受损的双链 DNA 的结合较少。值得注意的是,暴露于 TCBQ 也能观察到光电流降低,只是光电流降低的程度低于TFBQ 体系。此外,采用香豆素-3-羧酸作为探针的荧光分析结果表明,TFBQ/H2O2 体系产生的·OH 多于TCBQ/H2O2 体系。进一步通过凝胶电泳研究证实,上述两种卤代醌/H2O2 体系均能导致 DNA 链断裂,而单独的卤代醌则不能。

光电化学 DNA 传感器的一个特性是它的发生主要是基于表面的反应,这使得在DNA 传感器表面结合的溶质能轻松分离出来。早先有研究就利用这种表面反应模式来探究DNA 结合Fe(Ⅱ)在DNA 氧化损伤中的作用[45],从中可明确地观察到,Fe(Ⅱ)确实可与传感器膜中的双链 DNA 结合,同时也参与了 Fenton 反应并介导 DNA 损伤。我们也使用了这种传感器方法来研究共价结合的卤代醌的反应活性。在实验中,将常规组装的 DNA 膜电极与 TCBQ(300 μmol/L)孵育,然后用水冲洗并暴露于 H2O2(2 mmol/L),最后将电极暴露在Ru(bpy)2(dppz)2+中开始测量光电流。结果发现,光电流的数值与TCBQ 单独暴露体系(无 H2O2)的数值几乎相当,这表明即使存在 H2O2,TCBQ 和DNA 的共价结合也不会产生额外的氧化损伤。还需进一步在此实验条件下展开深入研究来充分了解其潜在的分子机制。

尽管光电化学传感器无法区分 DNA 损伤是通过生成加合物的形式还是氧化损伤的形式发生,但与传统技术相比,其具有一系列优点:1)检测灵敏度高,采用传感器方法检测到可导致 DNA 损伤的 TFBQ 浓度为 30~100 μmol/L,而采用 32P-后标记的凝胶电泳实验时TFBQ 的浓度为 mmol/L 级别;2)DNA用量少,传感器方法中固定在膜上的 DNA 量为 3.2 ng/mm2,而 32P-后标记实验方法则需要浓度为 μg 级别的 DNA;3)检测简单快速,采用传感器方法只需要在传感器表面上制备 DNA 膜,对 DNA 损伤的检测过程非常简单且快速,而采用 32P-后标记的实验方法检测 DNA 损伤则步骤复杂,且相当费时。

4 在哺乳动物细胞中 TCHQ 引起的基因毒性及基因突变

如上所述,TCBQ 的还原产物 TCHQ也是PCP 的毒性代谢产物。但是,TCHQ 潜在的遗传和变异毒性及其机制目前还不完全清楚。因此,我们利用彗星实验检测了TCHQ 作用后是否会引起 DNA 链断裂和形成 TCHQ-DNA 加合物,以此来评价 TCHQ 的遗传毒性。此外,我们利用转染人肺癌细胞系 A549 的 pSP189 质粒对其变异性进行了进一步确证[46]。

我们发现TCHQ 可以显著诱导DNA 链断裂和加合物的形成。DNA 序列分析表明,TCHQ 可引起三种类型的突变:单碱基取代(85.4%)、单碱基插入(9.8%)、大片段缺失(4.9%)。单碱基取代型突变主要发生在 G:C 碱基对,碱基取代率达到 80%,包括替换和颠换两种类型,如G:C-C:G、G:C-T:A、G:C-A:T。A549 细胞的突变类型也主要是替换(37.1% 的 G:C-A:T;14.3% 的A:T-C:G)和颠换(34.3%的 G:C-C:G;11.4%的 G:C-T:A)。质粒 pSP189 的突变热点位于 supE基因的 129、141 和 155 位核苷酸上;在所有的单碱基取代突变中,这些突变热点占63%。基于以上结果,我们认为 TCHQ 可以诱导序列特异性的 DNA 突变,因此需要对其安全性进行必要的监督。由于 DNA 突变在癌症诱发过程中扮演了关键的角色,本研究所发现的 TCHQ 对哺乳细胞的遗传毒性和突变性将为 PCP 的致癌作用提供新的证据。

5 卤代醌-H2O2 体系对 5-甲基胞嘧啶的强甲基氧化作用

众所周知,除了四种天然的 DNA 核苷酸外,5-甲基胞嘧啶(5mC)常被认为是基因的第五种碱基。DNA 的甲基化可以调控基因表达以及显示细胞特性[47,48]。与此过程相反的 DNA 去甲基化,在胚胎发育期清除基因组白板或者快速激活沉默基因方面都是非常重要的[49]。最近有研究表明,Tet 蛋白不仅可以将体外的 5mC 转化为 5-羟甲基胞嘧啶(5HmC),还可以将其转化为 5-甲酰基胞嘧啶(5fC)和 5-羧基胞嘧啶(5caC)[45,50,51]。此外,已经有证据表明在小鼠的 ES 细胞基因组 DNA 中检测到了5fC 和 5caC [50,52⇓~54]。新的证据表明 5mC 的衍生物参与了正常发育及很多疾病发病过程[55⇓⇓~58]。

有研究表明在 Fenton 反应或紫外光暴露下,5mC 可以被转化成 5HmC 及 5fC[59⇓⇓~62]。然而关于卤代醌/H2O2 体系相互作用能否氧化 5-甲基-2'-脱氧胞苷(5mdC)生成甲基氧化产物,以及其氧化潜在的机理又是什么都尚不清楚[63]。

我们发现 5mdC 经过TCBQ/H2O2 处理后可以产生 3 种氧化产物:5-过氧化氢甲基胞苷(5HpmdC)、5-羟甲基胞苷(5HmdC)和 5-甲酰胞苷(5fdC)。加入典型的·OH清除剂(DMSO、乙醇和甲酸钠)或者厌氧环境下都可以明显地抑制氧化产物的生成。其他卤代醌及典型的 Fenton 体系也可以观察到类似的现象。卤代醌的反应活性依赖于卤素取代的类型、数量及取代位置,其活性由强到弱排列为:2,3-DCBQ > TCBQ, TBrBQ>TriCBQ>TFBQ>2,5-DCBQ >2,6-DCBQ>2-CBQ 。出乎意料的是,2,3-DCBQ 在 9 种检测的 HBQs 中氧化能力最强,其效率几乎是 TCBQ/H2O2 的两倍以上。综合以上结果,我们推测 TCBQ/H2O2 体系将 5mC 转化为 5HpmC、5HmC 和 5fC 的过程可能是一个不依赖金属离子的机理过程(图4)。

据我们所知这是首次关于卤代醌与H2O2 相互作用可以通过不依赖金属离子的过程产生 5mdC 强甲基氧化的报道。这些结果证明 TCBQ 或其他卤代醌与 H2O2 的相互作用可以通过不依赖金属离子的过程,能有效氧化 5mdC 生成甲基氧化产物,而且一些卤代醌的氧化效率甚至可以与经典的铁介导Fenton 反应效率相当。

6 卤代醌及其他氧化还原活性醌类化合物在细胞水平引起全基因组 DNA 甲基化改变

如上所述,哺乳动物细胞中 5HmC 主要是由 3 种 Tet 蛋白酶促氧化 5mC 产生的[50⇓~52,64]。进一步的氧化可以将现有的 5HmC 再转化成可被清除的 5fC 和 5caC,此过程提供了一种DNA 主动去甲基化的机理[50,52]。有趣的是,小分子化合物可以改变表观遗传 DNA的甲基化模式以及生命过程的调节[64],甚至可以引起一些如癌症等疾病[65⇓⇓~68]。然而目前关于小分子化合物对Tet-介导的 DNA 去甲基化方面的影响还知之甚少。

Tet 蛋白催化 5mC 氧化需要一些辅助因子,如 Fe(Ⅱ)和 α-酮戊二酸[50⇓~52]。细胞内的环境尤其是氧化还原状态可以改变 Tet 蛋白的催化活性[69⇓⇓~72]。由于卤代醌普遍存在且具有氧化还原活性,我们推测卤代醌可能会改变 Fe(Ⅱ)和 α-酮戊二酸的平衡状态,因此影响Tet 双加氧酶的催化活性。因为 Tet 双加氧酶介导 5mC 的氧化,引起被动或主动的 DNA 去甲基化,因此我们推测卤代醌可能会通过改变 Tet 的氧化活性而改变 DNA 的去甲基化过程[50,52]。

因此,我们检测了卤代醌及其他具有氧化还原活性的醌类化合物在细胞水平上是否会引起 5mC 到 5HmC 的转变。如果可以的话,我们将会探讨醌类化合物在调控DNA 去甲基化方面的作用以及解释可能的机理[73]。

为了弄清楚具有氧化还原活性的卤代醌能否在细胞水平上影响 5HmC 的产生,我们用 TCBQ(20 μmol/L)暴露的 MRC-5 细胞,采用超高效液相色谱-三重四级杆质谱联用多反应检测法(UHPLC-MRM-QQQ)检测细胞内 5HmC 的含量。TCBQ 处理的细胞中5HmC 的含量约是 DMSO 处理的对照组细胞中含量的 1.9倍;用TCBQ 的还原态TCHQ(20 μmol/L)处理细胞也可以产生 5HmC。细胞在TCBQ 或TCHQ 溶液暴露超过3 d后,5HmC的含量依然增加,表明产生的 5HmC 是稳定的且会在细胞内富集。TCBQ 处理细胞 72 h后,用新鲜培养基孵育细胞,细胞内产生的 5HmC 在 96 h内都没有消失,再次证明了 TCBQ 处理细胞后产生 5HmC 的富集性质及持久性。在其他细胞系(A549 及HepG2 细胞)中也发现了类似的现象。

有文献报道 PCP 在非职业暴露人群的体液(血浆或尿液)中的含量为 0~7.0 μmol·L-1,在职业暴露人群的血液中含量为 22.5~170 μmol·L-1[9]。因为超过 20%的 PCP 可以转化成反应活性代谢产物TCBQ 及TCHQ[74],在非职业暴露人群中它们的整体浓度是 0~1.5 μmol·L-1,在职业暴露人群中是 4.5~34 μmol·L-1。TCHQ 1.0 μmol·L-1(浓度与非职业暴露浓度相当,而低于职业暴露浓度)处理细胞后,5HmC 的含量明显升高。TCBQ 及 TCHQ 的结果表明它们对细胞内 5HmC 的影响是具有生理意义的。其他低氯代、甲基化醌也可以促进细胞内5HmC 的形成,这表明具有氧化还原活性的醌类化合物可以明显促进哺乳动物细胞中5mC 向 5HmC 的转化。

令人意外的是,我们进一步发现醌类化合物处理后,在 mRNA 及蛋白水平上对游离的铁敏感蛋白铁蛋白轻链的表达量都显著增加,这表明了铁调控在Tet-蛋白介导的促进 5mC 氧化中的作用。同时细胞内游离铁的特异性螯合剂(1,10-二氮杂菲)阻断了 5HmC 的增加,并且通过 Tet1/Tet2 敲除和二甲氧基甘氨酸诱导抑制 Tet而减少了 5mC 的增加,而加入游离铁之后 5mC 的含量又增加了。这些结果表明具有氧化还原活性的醌类化合物在铁调控的 Tet 介导的DNA 去甲基化过程中的作用机制。

卤代醌诱导的异常 5HmC 的形成很可能改变了自然的 DNA 甲基化状态,从而进一步改变了基因表达的表观遗传因子。在癌细胞中发现了全基因组低甲基化[75],有报道表明肿瘤发生与 DNA 去甲基化介导的癌基因激活有关[76]。此外,有文献报道低甲基化水平随着基因组不稳定性而升高[77]。有趣的是,在广泛使用的杀菌剂中发现的多卤酚因为在代谢过程中会产生具有氧化还原活性的卤代醌,而被怀疑是致癌物[37]。我们推测DNA 中 5mC 转化为 5HmC 的能力可能是这些杀菌剂潜在致癌性的原因之一。

7 卤代醌通过醌氧自由基将 DNA 氧化成更具致突变性的咪达唑酮类产物dIz

有机氢过氧化物既可以通过自由基与多不饱和脂肪酸的非酶促反应生成,也可以通过脂氧合酶或环加氧酶催化的亚油酸和花生四烯酸的酶促氧化反应生成[78]。如上所述,我们最近发现卤代醌与 H2O2 或有机氢过氧化物反应不需要过渡金属离子参与,不仅产生高活性的羟基/烷氧自由基,还有醌氧/醌碳自由基生成[29,30,32,33,35]。

我们之前的研究表明,当 DNA 经过TCBQ/H2O2 处理后可以产生 8-oxodG,DNA链断裂和三种甲基氧化产物,这些反应不依赖过渡金属离子[37,44,63,73]。然而尚不清楚卤代醌和有机氢过氧化物体系是否会造成 DNA 损伤,从而产生其他的 dG 氧化产物,如dIz:(2-amino-5-[(2-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)amino]-4H-imidazol-4-one) 、 dZ:(2,2-diamino-5-[2-deoxy-β-D-erythro-pentofu ranosyl)amino]-5(2H)-oxazolone) 和 dSp:(spiroiminodihydantoin nucleoside)。如果生成,其可能的反应机制是什么[79]。

我们发现dG用TCBQ与经典氢过氧化物叔丁基过氧化氢(t-BuOOH)处理后,主要的氧化产物是dIz。加入经典的自由基自旋捕获剂可显著抑制dIz的生成。已经证明Fe(Ⅱ)或卤代醌介导的t-BuOOH分解反应不仅可以产生烷氧自由基t-BuO·还可以在卤代醌介导的t-BuOOH分解过程中产生以氧为中心的醌氧自由基和/或以碳为中心的醌碳自由基[29,33,36]。有趣的是,在Fe2+/t-BuOOH 体系中几乎没有检测到dIz的生成,这表明t-BuO·可能不参与dIz的生成。但是在所有卤代醌/t-BuOOH体系中都检测到了dIz,并且卤原子取代越多,产生的dIz越多。

这些结果表明以氧为中心的醌氧自由基和/或以碳为中心的醌碳自由基可能参与了 卤 代 醌 /t-BuOOH 体系中 dIz 的 生 成 。在2,5-DCBQ/t-BuOOH体系中,生成的以O为中心的CBQ-O·能够异构成其对应的更稳定的以C为中心的·CBQ＝O。使用5-叔丁氧基羰基-5-甲基-1-吡咯啉-N-氧化物(BMPO)作为自旋捕获剂,利用ESR和HPLC-MS/MS 方法 均 可 检 测 到BMPO/·CBQ＝O的生成量随着dG的加入量而逐渐减少[36] 。这些结果表明卤代醌/t-BuOOH体系中的醌氧自由基和/或醌碳自由基确实参与了dIz的生成。我们的结果也清楚地表明具有更多卤原子取代的卤代醌诱导产生了更多的dG氧化。相反在相同的实验条件下,p-BQ和2-CBQ造成的dG氧化损伤要少得多。

使用15N 同位素标记的 8-oxodG 还发现dIz 不仅可以直接由 dG 氧化生成,还可以通过生成的 8-oxodG 产生。结合其他先前的研究[79],我们提出了 TCBQ/t-BuOOH 可能通过以下醌氧自由基介导的机制将 dG 氧化成dIz(图5)。

我们进一步发现当 t-BuOOH 被其他氢过氧化物(例如内源性脂质氢过氧化物 13S-氢过氧-9Z,11E-十八碳二烯酸(13-HPODE))取代时也会产生 dIz,表明这些结果可能具有生理意义。值得注意的是即使生理相关浓度的TCBQ(低至 1 μmol/L ),TCBQ/t-BuOOH 也会对双链 DNA 造成氧化损伤。

已证实碱基修饰是最常见的 DNA 损伤。8-oxoG 比 G 更容易发生单电子氧化或1O2 氧化[80]。Iz 是鸟嘌呤发生体外氧化主要且普遍存在的产物[81]。Iz 的水解产物 Oz 在生理条件下非常稳定。Iz 和 Oz 都具有碱不稳定性和致突变性。当在体内复制过程中,它们能强烈抑制 DNA 聚合酶,并且诱导发生突变的几率比 8-oxoG 至少高一个数量级[82,83]。如果这些碱基损伤在细胞中持续存在,它们可能是强大的突变来源[77⇓~79]。

我们证实了卤代醌与有机氢过氧化物体系不依赖过渡金属离子就可以将 dG 氧化成dIz、dZ 和 8-oxodG 等致突变产物。由于亚油酸和花生四烯酸的酶促氧化反应能够产生有机氢过氧化物如 13-HPODE[84],因此卤代醌与有机氢过氧化物体系可能有助于解释卤代醌的遗传毒性。

8 结论

总之,本课题组发现当 DNA 被 TCBQ/H2O2 体系氧化可产生 8-oxodG、DNA 链断裂和三种甲基氧化产物,这些反应不依赖过渡金属离子。在其他卤代醌上也观察到了类似的现象,并且通常比经典的 Fenton 体系更有效。我们将研究从纯化的 DNA 进一步扩展到了活细胞的基因组 DNA。我们还发现卤代醌与有机氢过氧化物体系可以通过独特的醌氧自由基介导机制诱导 DNA 氧化生成更具致突变性的 dIz。这些发现为解释普遍存在的卤代醌类致癌中间体和消毒副产物的潜在遗传毒性、致突变性和致癌性提供了新观点。

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基金资助

中国科学院战略性先导科技专项项目(XDB14030100)

中国科学院基础前沿科学研究计划从“0”到“1”原始创新项目(ZDBS-LY-SLH027)

国家自然科学基金项目(21976200)

国家自然科学基金项目(21207150)

国家自然科学基金项目(21836005)

国家自然科学基金项目(21621064)

国家自然科学基金项目(21321004)

中科院生态环境研究中心青年科学家基金(RCEES-QN-20130052F)

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