材料表面性质调控细胞黏附

仲宣树; 刘宗建; 耿雪; 叶霖; 冯增国; 席家宁

doi:10.7536/PC210510

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (5) :1153-1165 DOI: 10.7536/PC210510

综述

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材料表面性质调控细胞黏附

仲宣树 ¹ ,
刘宗建 ² ,
耿雪 ¹ ,
叶霖 ¹^,^* ,
冯增国 ¹ ,
席家宁 ²^,^*

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Regulating Cell Adhesion by Material Surface Properties

Xuanshu Zhong ¹ ,
Zongjian Liu ² ,
Xue Geng ¹ ,
Lin Ye ¹^,^* ,
Zengguo Feng ¹ ,
Jianing Xi ²^,^*

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摘要

生物医用材料旨在通过调控材料和细胞之间的相互作用来实现组织的再生和修复。黏附过程直接决定了细胞是否能够充分发挥生物学性能,因此通过对材料表面的物理和化学改性来调控细胞黏附,对于生物材料具有至关重要的意义,也是非常活跃的研究热点。材料表面物理改性通常通过对包括表面粗糙度、形貌、模量和多孔结构等物理性质的调控,为细胞构建适合黏附的材料表面。而化学改性则借助于表面电荷及亲疏水性调控、促黏分子修饰等化学手段来提高材料表面与细胞间的相互作用力,进而促进细胞黏附。近年来,材料表面调控细胞黏附的研究取得了许多新的突破性进展。例如在传统的促黏分子表面修饰之外,人们逐步发现对促黏分子序构的精准调控也可以有效地提高材料表面的促黏性能。而刺激响应性表面则可以根据外界信号的刺激,使得材料表面在促黏和抗黏之间实现智能的转换。本文从物理改性、化学修饰、刺激响应性表面构建等角度出发,全面总结和讨论了材料表面性质对细胞黏附的调控作用,梳理了材料表面的设计思路,多种材料表面的修饰改性方法等最新进展,并展望了未来材料表面对细胞黏附的调控思路。

Abstract

Biomaterials aim to achieve tissue regeneration and repair by regulating the interaction between materials and cells. The adhesion determines whether cells could perform the expected biological functions absolutely. Therefore, it is critical for biomaterials to regulate cell adhesion by surface physical and chemical properties, which have aroused more and more attention recently. The physical modification on materials surface usually includes the regulation of surface roughness, morphology, modulus, and porous properties in order to build a suitable environment for cell adhesion. On the other hand, the chemical modifications such as surface charge and hydrophobicity regulation, covalently grafting and encapsulating adhesion-promoting molecules into the surface have made great effort to improve the interaction between the material surface and the cell, which will be capable of promoting cell adhesion. In recent years, a great number of breakthroughs have been accomplished in the field. In addition to covalently graft various adhesion-promoting molecules on the surface, it is reported that the adhesion performance would be significantly promoted by precise control of the sequence of the adhesion-promoting molecules. The sequence modulation represents a new strategy of surface modification, which can greatly enhance cell adhesion without the introduction of more powerful cell-promoting molecules or increasing their density. Besides, the intelligent change of adhesion-promoting and anti-adhesion surface can be accomplished according to the stimuli of external signals, which has been successfully applied in cell sheet tissue engineering and shows promising potential to be put into clinical application. Consequently, the review comprehensively summarizes the influences of material surface properties on cell adhesion by physical and chemical surface modification as well as the regulation of stimuli-responsive surface, the designs of adhesion-promoting surface, the technologies of adhesion-promoting surface preparation, and discusses their prospects.

Contents

1 Introduction

2 Cell adhesion regulated by surface physical properties

2.1 Surface roughness

2.2 Surface topography

2.3 Surface modulus and viscoelasticity

3 Cell adhesion regulated by surface chemical properties

3.1 Hydrophilicity and surface charge

3.2 Surface chemical modification by adhesion-promoting molecules and their sequence modulation

3.3 Surface encapsulation of adhesion-promoting molecules

4 Cell adhesion regulated by stimuli-responsive surface

4.1 Cell sheet tissue engineering

4.2 Supramolecular hydrogel with dynamic surface modulus

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

细胞黏附 / 生物医用材料 / 表面修饰 / 序构调控 / 刺激响应性表面

Key words

cell adhesion / biomedical materials / surface modification / sequence regulation / stimuli-responsive surface

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仲宣树, 刘宗建, 耿雪, 叶霖, 冯增国, 席家宁. 材料表面性质调控细胞黏附[J]. 化学进展, 2022, 34(5): 1153-1165 DOI:10.7536/PC210510

Xuanshu Zhong, Zongjian Liu, Xue Geng, Lin Ye, Zengguo Feng, Jianing Xi. Regulating Cell Adhesion by Material Surface Properties[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(5): 1153-1165 DOI:10.7536/PC210510

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1 引言

生物医用材料是用于与生命系统接触和发生相互作用的,并能对其细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类特殊功能材料,涵盖有机、无机和金属三大材料领域^[1,2]。材料与细胞间相互作用是决定其功效与应用前景的关键因素。而当材料与细胞接触时,首先发生的是细胞在材料表面的黏附,黏附过程对调控材料与细胞间相互作用具有非常重要的影响。黏附细胞的数量、黏附力、状态和形貌会影响和激发一系列的分子信号通路,促使其他细胞进一步的黏附,进而调控其后续包括增殖分化在内的各种行为,并最终对生物医用材料能否实现治疗与修复功能产生重要影响^[3]。因此,调控细胞黏附过程对生物医用材料具有特别重要的意义^[4]。

由于细胞黏附是在材料表面发生的,因而表面性质会对细胞黏附过程产生非常重要的影响。在生物体内,细胞是通过包括钙黏着蛋白^[5](cadherins)、整联蛋白^[6](integrins)、选择素^[7](selectin)等在内的跨膜黏附分子与其他细胞和细胞间基质连接并黏附在一起的^[8,9]。类似地,细胞要在材料表面实现黏附,也需要借助于细胞黏附分子对材料表面的识别。如图1所示,细胞黏附可分为非特异性和特异性黏附。当组织液、血液或者培养基接触材料表面时,首先会发生水分子的浸润,继而是蛋白的吸附,最后通过细胞黏附分子与吸附在材料表面的蛋白之间的相互作用,细胞在材料表面实现非特异性黏附。包括粗糙度、形貌、模量等在内的表面物理性质对细胞非特异黏附有着重要的影响。而通过化学修饰在材料表面引入细胞可识别的生物活性分子,可以使得表面与细胞间建立特异性相互作用,实现细胞在材料表面的特异性黏附。有一些综述分别报道了通过物理因素和化学因素来调控细胞的黏附行为^[2,10,11]。近年来,有关细胞黏附的工作又出现了许多新的研究方向和进展。例如,研究者们越来越倾向于通过化学因素和物理因素的综合调控来促进细胞黏附。除了在表面修饰具有促细胞黏附性能的各类生物活性分子之外,进一步调控这些分子在材料表面的序构、运动性能等物理性质可以在不增加表面修饰密度的前提下进一步提高细胞黏附性能。另外,具有刺激响应性能的智能材料表面越来越受到人们的关注。其会根据包括光、pH值、场强、温度等信号在内的外界信号的变化而产生智能的响应行为,使得材料表面在促进细胞黏附和阻止细胞黏附之间实现智能的转换。在细胞层组织工程(cell sheet engineering)中,在体外完成细胞层培养后,就需要将材料表面从促黏转变为抗黏,从而有利于细胞层的取出和体内移植。综上,本文在综述材料表面的物理和化学性质对细胞黏附行为的调控之外,重点阐述近年来结合物理和化学性质综合调控细胞黏附行为,以及利用刺激响应性表面调控细胞黏附的最新研究进展。

2 材料表面物理性质对细胞黏附的调控

2.1 表面粗糙度

表面粗糙度对细胞黏附有很大的影响。对于成骨细胞(Osetoblast)和成骨样细胞而言,一般来说具有较高粗糙度的材料表面更能促进细胞黏附。钛合金材料因其良好的力学性能和生物相容性被广泛应用于人工骨和人工关节领域,是最常见的生物医用金属材料之一。通常来说,表面越粗糙的钛合金表面越能促进成骨细胞的增殖和黏附^[12⇓~14]。然而,表面粗糙度是一个非常复杂的概念,有许多参数从不同角度来表征表面粗糙度。虽然轮廓算术平均偏差Ra(在取样长度内轮廓偏距绝对值的算术平均值)是表征表面粗糙度最常用的参数,但有时具有相同Ra值的材料表面会具有不同的细胞黏附行为。这往往是因为,虽然Ra值相同,但这些表面其他的粗糙度参数并不相同^{[15⇓⇓⇓~19]}。

因具有类似细胞间基质(Excelluar Matrix,ECM)的结构,电纺丝技术制备的微纳纤维支架被广泛地应用于组织工程之中^[20]。Stachewicz等首先制备了由光滑的微米聚己内酯(PCL)纤维构成的电纺支架,然后又通过湿度控制制备了由多孔的微米PCL纤维构成的电纺支架,纤维上多孔结构的存在增大了支架表面的粗糙度^[21]。体外细胞培养的结果证实,多孔PCL纤维支架相对光滑PCL纤维支架更能促进人成骨样细胞(MG-63)的黏附。

目前,采用介入手术放置支架来治疗各类血管狭窄和闭塞已成为临床上的主流治疗方式。支架放置对血管壁会产生一定的损伤,造成内皮层的缺失。如果损伤部位不能快速实现再内皮化,就可能发生由平滑肌细胞过度增生所导致的血管再狭窄。最近,有研究发现镁金属支架的表面粗糙度对内皮细胞和平滑肌细胞的黏附具有很好的选择性作用。如图2所示,当表面粗糙度参数Sa(表面算术平均高度,指轮廓表面内的点与中心面距离的算术平均或几何平均值)从纳米级增大到微米级时,支架表面可以明显地促进内皮细胞的黏附增殖并极大抑制平滑肌细胞的黏附,而Sa值在1.0~2.0 μm^[22]时,这一区分效应最为明显。如将此具有内皮细胞选择性的支架放置在体内时,通过表面粗糙度对黏附细胞种类的选择,有望大大加速再内皮化过程,从而有可能极大地降低支架植入后的血管再狭窄^{[2,17,22⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ ~33]}。

2.2 表面形貌

由于表面粗糙度的概念过于复杂,很难用其去指导生物材料的制备与表面形貌控制,因此许多研究者转而在材料表面构建规则的如脊槽结构、微柱阵列、纳米球阵列、纳米线阵列和纳米管阵列等表面形貌(图3),并研究形貌参数对细胞黏附、增殖和分化的影响^[34]。需要指出的是,这些形貌参数只有与细胞尺寸接近,即在亚微米或者1~10 μm的范围内,才能对细胞行为产生影响。通常,亚微米级的形貌更有利于成骨细胞的黏附、增殖和扩散^[35,36]。以成骨细胞在金属钛支架表面的黏附为例,亚微米级表面形貌对黏附的调控机制可大体分为直接机制(细胞-表面应答)和间接机制(蛋白质-表面应答)。直接机制主要从动力学角度考虑,亚微米级形貌参数能够更好地匹配细胞尺寸,诱导成骨细胞伸展丝状伪足、板状伪足,促进丝状肌动蛋白和黏着斑形成,有利于成骨细胞黏附、扩散。间接机制主要从分子识别角度考虑,钛表面亚微米结构可促进成骨细胞表达整联蛋白亚单元(如α5β1、αvβ3)并分泌含RGD序列(Arg-Gly-Asp)的蛋白质。而钛表面因亚微米结构获得的高润湿性可以使得RGD蛋白吸附于其上,并通过与成骨细胞表面整联蛋白亚单元的特异性结合来促进黏着斑的形成,有利于成骨细胞黏附与增殖。目前已有较多文献详细综述了微米级的形貌对细胞分化,特别是干细胞的成骨分化有着非常重要的影响^[24,35,37]。因此,表面形貌控制是生物医用材料设计中需要着重考虑的因素之一。

具有合适尺寸的多孔结构材料表面通常是有利于细胞黏附的。一方面,多孔结构意味着材料表面粗糙度的增加;另一方面,合适的孔径和表层“图案”可以将细胞紧密地嵌入在材料中,有利于细胞黏附和归巢。需要指出的是,当孔径的尺寸与细胞尺寸相当时,多孔结构对细胞黏附的调控行为才比较明显。PEEK(聚醚醚酮)因其易于加工制造,优异的耐磨性能以及与骨相近的力学性能而越来越被应用于骨科和整形外科领域^[38]。Wang等^[39]使用一定比例的硝酸和硫酸腐蚀的方法,在PEEK表面形成多层次多孔结构,发现这一多孔结构有利于提高PEEK的细胞亲和性。

电纺丝支架中纤维的无规交叠会形成大量的多孔结构,通常较细的纤维形成小孔,而较粗的纤维则形成大孔。孔径大小对细胞在材料表面的黏附影响不大,但当支架应用于血管组织工程时,还需要黏附的细胞从表面向支架内部迁移。而小孔支架会阻挡细胞向支架内部的迁移,并使得巨噬细胞处于促炎的M1表型,从而使得支架出现较强的炎症反应。Zhao等^[40]通过调控电纺丝过程中的各项参数,制备了纤维直径粗达5~6 μm、孔径可达30 μm的大孔支架,并证明了大孔支架不但可在体外调控巨噬细胞(RAW264.7)主要表达为促愈合的M2型,而且在体内具有非常好的促血管再生作用。

2.3 材料表面模量/黏弹性

生物体内部,各种组织具有完全不同的模量/黏弹性。例如,脑组织模量很低,甚至在很长的时间尺度上其看起来可以像液体一样流动,而骨组织就很坚硬,具有较高的模量。显然,不同的细胞会有适宜自身黏附的模量范围。因此,这就要求制备生物材料时也应该尽量考虑调控材料模量在适宜细胞黏附的模量范围内^[41⇓~43]。张田^[44]制备了模量分别为(11.15±0.1) kPa、(32.51±1.91) kPa和(80.64±2.11) kPa的聚丙烯酰胺凝胶,分别模拟正常血管(约30 kPa)和病变血管硬度的要求。随后,将培养于不同模量基底上的HUVEC(人脐静脉内皮细胞)与 THP-1(血管内皮细胞黏附人急性单核白血病细胞)共培养,发现在接近生理硬度(约30 kPa)时基底上黏附的 THP-1 细胞最少。由于THP-1细胞与动脉粥样硬化等血管疾病有关,这个结果一方面揭示了血管表面模量对于细胞黏附的调控,另一方面也说明血管表面模量是影响心血管疾病发生与否的重要因素。

实际上,模量不仅仅对细胞黏附具有影响,其通过对细胞的力学刺激会激发相关生物力学信号通路,从而对细胞增殖、分化、凋亡,甚至与细胞相关的疾病进展和细胞对药物反应都具有非常重要的影响。最近,Nature^[45]刊发了相关综述,回顾了组织和细胞外基质的复杂机械行为,讨论了细胞外基质的模量/黏弹性对细胞的影响,并描述了在再生医学中利用材料模量/黏弹性调控包括黏附在内的各种细胞行为的潜力。

3 材料表面化学性质对细胞黏附的调控

3.1 亲疏水性和表面电荷

材料表面亲疏水性对细胞黏附具有调控作用。过强的亲水或疏水表面都不利于细胞黏附。在细胞非特异性黏附过程中,黏附之前首先发生水分子浸润和蛋白吸附两个步骤。表面的亲疏水性会直接决定水分子浸润程度。对于强疏水表面而言,水分子很难浸润,从而使得在水性溶液中的蛋白也很难与材料表面接触并发生吸附,因此不利于细胞黏附。但是,蛋白与材料之间的疏水水合作用是主导黏附的关键,故大部分蛋白更倾向于在疏水表面黏附^[46],因此强亲水性表面同样不利于蛋白黏附的发生。综上,比较有利于细胞黏附的材料表面通常都通过对疏水表面进行适当的亲水改性来得到^[47,48]。通过表面等离子改性、电子溅射、表面腐蚀等方法可以在材料表面引入如氨基、羧基、羟基等亲水性基团,从而提高疏水表面的亲水性能。赵强等^[49]通过对PCL表面肝素化将材料改善为亲水性表面,不但维持了血管平滑肌细胞一定的生长速度,同时呈现出收缩表型。还可以通过点击反应、EDC/NHS键合等方式将亲水性分子通过共价键引入表面。如图4所示,PCL是典型的疏水材料,本课题组采用“先腐蚀再接枝”的策略,通过EDC/NHS键合的方法将亲水的肝素分子接枝在PCL纤维表面。水接触角实验证实了肝素表面修饰提高了PCL电纺支架的亲水性,细胞增殖率的结果进一步证实亲水性的提高能够促进内皮细胞在PCL电纺支架上的黏附^[50]。此外,利用EDC/NHS键合的方法直接将肝素接枝在端羟基PCL的两个端基上,同样可以改善PCL表面的亲水性^[51⇓~53]。

由于细胞膜通常显负电性,显然带正电的材料表面有利于细胞靠近并黏附,而带负电的表面则会因为静电斥力而不利于细胞黏附。因此,通常认为壳聚糖、聚赖氨酸等具有正电性的材料会有利于细胞的黏附。然而,细胞黏附是多因素共同作用的结果,单独用材料表面的一个因素去判断其是否有利于细胞黏附是片面且不准确的。例如,虽然表面负电荷不利于细胞黏附,我们在上一段中提到了将带负电的肝素接枝到PCL电纺支架表面,可以促进细胞黏附。这是因为肝素的引入不但提高了材料表面的亲水性,肝素的多糖结构也有利于细胞的黏附,综合作用之下肝素修饰的带负电材料表面还是表现出促进细胞黏附的效应。更重要的是,带负电的材料表面还可以吸附包括碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)等在内的带正电的生长因子,并进而通过静电作用控制这些生长因子在体内的缓释。吸附生长因子后,材料表面的促细胞黏附的性能会进一步大大提高。肝素修饰的PCL电纺支架表面进一步吸附bFGF以后,材料表面对内皮细胞的促黏附性能高于未吸附bFGF的肝素修饰PCL电纺支架表面,也远远高于PCL电纺支架表面。因此,虽然带负电的材料表面本身不利于细胞黏附,但利用带负电的材料表面吸附生长因子却是有机高分子生物材料中通过表面改性促进细胞黏附的常用策略^[54]。

3.2 促黏分子修饰及其序构调控

无论在特异性还是非特异性黏附中,都需要通过细胞各类跨膜黏附蛋白与材料表面或先期黏附在材料表面上的蛋白形成特异性相互作用来实现。很自然地,人们想到如果找到能够与跨膜黏附蛋白形成特异性相互作用的促黏分子,并将其修饰到材料表面,可以大大增强材料表面的细胞黏附。由于细胞在体内主要与细胞外基质和其他细胞之间紧密连接,人们在细胞外基质中找到了大量包括多肽、生长因子、核酸配体以及粘连蛋白、糖蛋白^[55]、丝胶蛋白等在内的生物活性/促黏分子,并发现将它们修饰到材料上以后可以非常有效地促进细胞在材料表面的黏附^{[10,56⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓ ~64]}。这方面的研究非常热门,近年来有大量文献发表。已有相关综述详尽地报道了各类可供修饰的生物活性分子、它们的细胞专一性以及它们促细胞黏附的生物机制^[65]。

要想进一步增强材料的促黏性能,寻找具有更强促黏性能和细胞专一性的生物活性分子是通常的思路。但随着研究工作的深入,新的生物活性分子会越来越难被发现,其结构也会越来越复杂,利用化学方法合成它们并将其修饰到材料表面也会越来越困难^[66⇓~68]。提高材料表面修饰的生物活性分子密度是另一个常见的思路,然而修饰密度的提高同样受限于现有的化学技术^[69]。以上局限促使人们开始积极寻找新的思路来提高材料表面的促黏能力。非常令人感兴趣地,有研究者指出生物活性分子在材料表面的序构对细胞黏附起着非常关键的作用。以多肽配体为例,其主要通过与跨膜分子整联蛋白(integrin)形成特异性相互作用来募集与捕获细胞。单个整联蛋白与配体的结合并不足以使得细胞在材料表面上黏附。只有多个整联蛋白所形成的整合蛋白簇(integrin cluster)与多个配体的紧密结合形成多重相互作用才能实现细胞在材料表面的黏附。这就要求材料表面的配体形成一定的密度和序构,使得整合蛋白簇可以很容易地和多个配体形成多重相互作用。如图5所示,德国海德堡大学的Spatz等证实了,能够使得成骨细胞黏附的配体间距离应该小于70 nm。同时,由于整合蛋白簇中整联蛋白的无规排布,无规序构的材料表面相对于规则序构的表面更有助于成骨细胞黏附^[70,71]。当材料表面配体固定不动时,需要细胞不断调整整合蛋白簇中整联蛋白的排列来适应配体序构并形成多重相互作用。当配体无序分布时,整联蛋白通过较少的运动便可以使得整合蛋白簇和材料表面建立多重相互作用。最近,香港中文大学的Choi和Bian等将RGD配体通过Au—S键固定在具有不同长宽比的金纳米棒上得到了不同的配体序构。他们发现大长宽比金纳米棒上的RGD配体能够更容易与整合蛋白簇形成多重相互作用,从而更好地促进人骨髓基间充质干细胞的黏附。更重要的是,大长宽比的金纳米棒还能够激活生物力学传导信号,进而促进细胞黏附并更好地伸展和生长^[72]。这些结果清楚地表明调控配体在材料表面序构有助于配体和整合蛋白簇间形成多重相互作用,促进细胞在材料上的黏附。

如图6a所示,在超分子中有一类由包括环糊精、葫芦脲、杯芳烃等的环状分子和线型分子通过力学互锁作用所形成的聚轮烷^[73],其中的环状分子与线型轴链分子之间没有通过化学键连接,因而可以自由地沿着轴链发生滑动、转动等相对分子运动^{[74⇓⇓⇓⇓⇓~80]}。而在环状分子上引入各种功能基元,这些基元也会随着环状分子在主链上的运动而运动。日本北陆先端科学技术大学院大学的由井伸彦(Nobuhiko Yui)与本课题组共同合成了如图6b所示的以聚轮烷链为中间段的三嵌段超分子共聚物^[81]。该三嵌段共聚物中,中间是亲水性的聚轮烷段,两侧为疏水的聚甲基丙烯酸丁酯段。将其涂覆在疏水基材上并与水溶液接触时,两侧的疏水段会“锚定”在基材上,而中间的亲水段则会伸向水相形成“聚轮烷环”(polyrotaxane loop)。采用石英晶体微天平(QCM)技术可以证实三嵌段共聚物在与水溶液接触时会形成具有运动性能的动态聚轮烷环^[81,82]。将RGD配体引入共聚物中CD的侧链上,发现聚轮烷环能够显著增加配体受体间的结合常数^[83,84](图6c)。在这个工作中,受体处于溶液之中,具有很高的运动自由,因此结合常数主要受配体的运动性能所影响。结合常数的提高一方面与亲水表面层的“流动性”给配体带来的运动自由有关,另一方面则归功于聚轮烷环赋予配体的运动性。而进一步利用QCM研究聚轮烷环上配体与内皮细胞之间的相互作用,发现聚轮烷环上配体可以实现内皮细胞更快速的黏附^[84]。显然,这是因为在黏附时聚轮烷环上配体可通过其运动迅速调整其分布,从而更快速地与整联蛋白建立起多重相互作用。这一结果揭示了材料表面配体分子的运动性能也是调控细胞黏附性能的重要因素。

然而,当Yui等^[84]将聚轮烷环涂覆在细胞培养板表面去培养细胞时,发现虽然在第一天可以促进细胞黏附,但继续培养以后,聚轮烷上的细胞数量反而少于对照组材料。他们认为,由于聚轮烷环表面层过于亲水且具有一定的“流动性”,这使得其表面模量极低。如前面所提过的,细胞黏附是多因素作用的综合结果。因此,聚轮烷环在最初通过配体的运动促进细胞黏附以后,过低的模量又阻碍了细胞进一步的持续黏附。虽然聚轮烷环对于细胞黏附的作用不明显,但其对于细胞的增殖和分化却有很明显的调控作用。Yui等^[85]进一步报道了聚轮烷环不但可以促进成纤维细胞(fibroblast)、成骨前细胞(preosteoblast)和脂肪前细胞(preadipocyte)的增殖,而且能够促进成骨前细胞的成骨分化。结合DNA微阵列(DNA microarray)检测的结果,他们认为聚轮烷上环糊精的运动可以对细胞产生一定的力学刺激,激发生物力学信号并促进上述细胞更好地增殖和分化。进而他们利用环糊精上取代基的种类和取代度来调控聚轮烷环的运动性能,发现具有较低运动性能的聚轮烷环可以更好地促进HUVEC的增殖^[86]以及肝脏巨噬细胞(Kupffer cell)表达有利于组织再生的M2构型^[87]。具有中等运动性能的聚轮烷环可以促进心肌细胞(myocyte)分化^[88],而具有高度运动性能的聚轮烷环则可以促进成骨细胞分化^[82]。

促黏分子修饰是目前改性材料表面促进细胞黏附的主流策略,本质上是利用细胞黏附过程中细胞黏附蛋白与材料表面间的特异性相互作用。相比传统的对材料表面进行简单的亲疏水或电荷改性,这一方法涉及了对细胞黏附机制的理解和初步利用。进一步地,无论是调控材料表面配体的序构,还是配体分子的运动性能来使得配体与整合蛋白簇之间更快速地建立多重相互作用并提高细胞黏附性能,都涉及了对细胞黏附机制更深的理解和更高层次的应用。因此,在更深刻地理解和揭示细胞黏附机制的基础上,设计和合成符合细胞黏附要求的新型材料表面,是未来调控材料表面促进细胞黏附非常重要的研究思路和方向。

3.3 促黏分子的表面负载

在材料表面涂覆促细胞黏附的多功能涂层,也是提高表面黏附性能的有效策略。涂层往往可以同时调控材料表面包括亲疏水性、电荷性能等在内的多种性质。更重要的是,涂层可以通过负载促黏生物活性分子来有效提高表面的促黏性能^[89]。自从Lee等^[90]发现多巴胺结构是贻贝黏附蛋白中的有效组分以后,利用多巴胺结构构建功能化促黏涂层(图7)成为材料表面修饰的热点研究^[91⇓~93]。

多巴胺自聚合可以在金属、无机和有机高分子材料表面都成功地构建功能化涂层,表明这一策略对于生物医用材料具有普适性。通过聚多巴胺(PDA)键合将抗菌肽KR-12涂层固定在聚醚醚酮植入物表面很好地促进了成骨细胞的黏附和骨组织整合。将多糖修饰的多巴胺接枝固定在钴铬支架上,血管快速再内皮化效率明显提升。由于细胞外基质中含有大量的多糖结构,因此负载多糖的多巴胺涂层可以调节细胞中整联蛋白和肌球蛋白的生物响应性并促进细胞黏附^[94]。

羟基磷灰石是人体和动物骨骼中矿物质的主要无机成分,其主要特点是机械强度高,能与机体组织在界面上实现化学键性结合,在体内有一定的溶解度,能释放对机体无害的离子,参与体内代谢,对骨质增生有刺激作用,促进缺损组织的修复,因此广泛应用于细胞的成骨分化以及骨组织诱导再生中^{[95⇓⇓⇓~99]}。Ti金属广泛应用于骨组织医学,但裸Ti金属在牙科领域中难以直接接枝在骨组织上,涂覆羟基磷灰石涂层可以提高骨整合效率。如图8所示,Jalali等^[95]通过溶胶-凝胶浸涂法(sol-gel dip-coating method)在Ti基板上先涂敷一层二氧化钛膜(TiO₂),再均匀涂覆含有磷酸、四水硝酸钙和非离子表面活性剂的介孔羟基磷灰石薄膜(MHF)。此种MHF具有表面更平整、层与层厚度均匀、表面孔隙清晰等优点^[100,101],有利于间充质干细胞的黏附和增殖,并诱导其成骨分化,在骨再生医学中具有重要应用。

前面已经提及,电纺丝支架在各类组织工程中得到了越来越广泛的应用,因此通过各种方法修饰电纺丝支架以提高其促细胞黏附性能也是目前的研究热点。由于电纺丝支架是通过微纳纤维的无规交叠而得到的,因此对纤维的修饰是实现电纺丝支架修饰的主要方法^[102,103]。一方面,采用各种化学方法在纤维表面接枝各类生物活性分子可提高支架的促黏性能,例如在3.1节中所提到的利用“先腐蚀再接枝”的方法在聚己内酯纤维表面接枝肝素来提高细胞黏附性能。另一方面,利用同轴电纺丝技术制备如图9所示的核壳结构纤维,可以非常方便地实现纤维对促黏活性分子的负载。在核壳结构中,无论内核和外壳都可以负载促黏分子并促进细胞黏附。例如,本课题组制备了以牛血清蛋白和VAPG(val-gal-pro-gly)为内核、聚己内酯为外壳的核壳结构纤维,其可以实现对牛血清蛋白和VAPG的缓释,从而促进细胞在支架上的黏附^[104]。随后,本课题组同样利用这一技术又制备了以聚己内酯为内核、胶原为外壳的核壳结构纤维。胶原是细胞外基质的主要成分,具有促细胞黏附作用,因此胶原外壳可以很好地促进平滑肌细胞在电纺丝支架上的黏附^[105]。最近,为了增强电纺丝人工血管支架的力学性能,本课题组提出了水凝胶与多孔电纺丝支架复合的新思路即把水凝胶前液注入多孔电纺丝支架的孔中并原位成胶^[106]。由于水凝胶是非常好的药物控释平台,如将相应的促黏分子加入水凝胶中,其会从水凝胶中缓慢释放并促进细胞在血管支架表面的黏附。因此,水凝胶复合电纺丝支架这一体系也可以应用于提高电纺丝人工血管支架的促细胞黏附性能。

4 刺激响应性材料表面对细胞黏附的调控

4.1 细胞片层组织工程技术

近年来逐渐兴起的细胞片层组织工程是一种新型的组织工程技术。细胞、可降解支架和细胞调节因子是传统组织工程的三大要素。但细胞与材料间的相互作用调控,特别是细胞增殖速率和材料降解速率的匹配,还没有得到很好的解决。另外,如何在体外更好地模拟体内环境,调控细胞与支架间的相互作用,使得支架中的细胞能够具有和体内同样的疏密程度与功能也是一个巨大的挑战。为了绕开上述复杂的材料调控要求,针对角膜、心肌等具有二维层状结构的组织,有研究者提出了细胞片层组织工程的概念^[107]。如图10所示,细胞片层组织工程是指在材料表面对细胞进行二维培养形成具有细胞外基质的细胞层以后,将细胞层从材料表面剥离并取出,直接移植到生物体中。相对于传统的组织工程路线,细胞片层组织工程不需要采用可降解的三维支架,而只需要对细胞进行二维培养,操作相对简单也更易于尽快实现临床转化。细胞在材料表面的培养及形成细胞层后的剥离,是细胞片层组织工程的关键技术^[108]。但这一技术对材料表面性质提出了截然相反的要求,在细胞培养阶段需要一个促黏附表面使得细胞能够黏附并进一步生长增殖形成细胞层,随后又需要一个抗黏表面使得细胞层能够完整地从表面被剥离。显然,这需要构建一个“刺激响应性”材料表面,即通过改变某个外界条件实现对材料表面性质从“促黏”到“抗黏”的调控。最典型的和最早被应用的是温敏的“刺激响应性”表面。如图10所示,聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPPAm)是温度依赖性极强的相变材料,32 ℃以下其在水中溶解性良好,但在32 ℃以上就会迅速析出成为固体而不溶于水,利用PNIPPAm温敏性制备的细胞培养孔板可以通过细胞对于亲疏水性的识别来控制细胞层的形成和脱落。在37 ℃的细胞培养温度下,由于PNIPPAm的析出使得材料表面呈现出有利于细胞黏附的亲疏水性质,而当在32 ℃以下时,PNIPPAm转变为水溶性材料,使得材料表面转变为亲水性的抗黏表面,有利于细胞层从材料表面的剥离。PNIPPAm修饰的材料表面可以实现细胞层完整地剥离,而采用传统的酶解等手段会使得细胞层中的细胞与细胞、细胞与细胞外基质间发生解离,从而导致细胞层的完全破坏。随着技术的不断发展和进步,各种各样的刺激响应性表面被陆续开发出来并应用于细胞片层组织工程^[109],如电、光和ROS(活性氧)调控的刺激响应性材料表面。

4.2 基于超分子自组装的动态模量水凝胶

如前所述,材料表面的模量可调控细胞黏附行为。因此,利用刺激响应性的材料表面模量影响细胞黏附行为是另一条可行的思路。在20世纪90年代末,Pelham和Wang^[110]合成了不同弹性模量的聚丙烯酰胺水凝胶,发现模量对细胞黏附、扩散和迁移有非常重要的影响。自从这项研究以来,许多研究小组都使用聚丙烯酰胺凝胶作为材料平台来研究模量对细胞的影响。近年来,Harada等将环糊精和相应的客体分子分别引入聚丙烯酰胺的侧链,然后利用环糊精与客体分子之间的超分子自组装交联聚丙烯酰胺得到了一系列的刺激响应性水凝胶^[111⇓~113]。通过外界条件的刺激可以调控超分子自组装的程度,进而影响包括模量在内的水凝胶宏观性质。例如,他们将β-CD和金刚烷引入聚丙烯酰胺侧链,利用β-CD和金刚烷的超分子自组装制备了具有“可逆”交联点的水凝胶(图11)^[114]。进而向体系中加入游离的β-CD,游离的β-CD会和聚丙烯酰胺侧链上的β-CD产生竞争,而与部分金刚烷自组装,从而导致水凝胶中交联点的减少,降低了水凝胶的模量。反之,用水洗去游离的β-CD则会导致交联点的增加,提高水凝胶的模量。细胞实验的结果发现,当通过控制游离β-CD的加入量调控水凝胶的模量为4~11 kPa时,材料表面呈现出对小鼠成肌细胞(mouse myoblast cell)较好的促黏作用。而过低或过高的模量并不利于该细胞的黏附。水凝胶模量的可控性提供了一个合适的材料平台用以研究细胞在不同模量下的黏附行为。另外,通过在不同时间加入或者洗脱游离的β-CD可以调控水凝胶模量的动态变化,这使得监测和研究细胞在模量动态变化时的黏附行为成为可能^[115]。

5 结论与展望

随着各种先进加工手段的不断应用,人们越来越能够精确地控制金属和无机非金属生物医用材料表面包括粗糙度、表面形貌及多孔结构、表面模量等在内的物理性质,进而调控材料表面的细胞黏附行为。通过不断寻找和合成具有更强促黏性能和细胞专一性的促黏分子并利用化学方法将其修饰到材料表面非常成功地提高了有机高分子生物医用材料的促细胞黏附性能。另外,刺激响应性表面与细胞片层组织工程的结合,则有望应用于角膜、心肌等二维结构组织的临床治疗。

由于具有可被定向诱导分化为多种细胞的能力,包括胚胎干细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞等在内的干细胞被认为是组织工程技术中重要的种子细胞^[116],但其在生物材料表面黏附较为困难。最近有研究者开始关注并解决这一问题^[117],例如通过聚多巴胺涂层增强水凝胶的润湿性和溶胀性,有利于增加细胞增殖率、黏着斑基因表达和细胞骨架蛋白的黏附并调节脂肪干细胞的形态和增殖^[118]。

细胞黏附过程是多因素共同决定的过程。因此,对于未来新一代强促黏材料表面的设计不应该仅仅从一个角度入手,而应该多方面综合考虑,通过多种促黏效应的协同作用来全面提高材料促黏性能。近年来,出现了一些通过多因素综合作用调控细胞黏附的积极趋势。例如,由于聚多巴胺涂层能够成功在金属和无机非金属材料表面沉积,这使得在利用传统方法调控表面物理性质之外,人们也可以很简单地实现对这两类生物材料表面化学性质的调控。而在利用化学方法对有机高分子材料进行功能化修饰之外,促黏分子序构控制又属于表面物理性质调控的范畴。因此,多因素综合考虑是未来设计和制备新的具有更强促黏性能材料表面的一个重要方向。

另外,在生物体内随时都发生着细胞黏附过程,这些细胞黏附过程都成功地调控着各类生理功能。显然,在更清楚地了解细胞黏附机制的基础上,从仿生的角度出发,是未来设计和制备新的具有更强促黏性能表面材料的另一个重要发展方向。

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