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外泌体递药系统及其在肿瘤治疗中的应用

陈晓峰 ,  王开元 ,  梁芳铭 ,  姜睿祺 ,  孙进

化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (4) :773-786

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化学进展 ›› 2022, Vol. 34 ›› Issue (4) :773-786 DOI: 10.7536/PC210901
综述
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外泌体递药系统及其在肿瘤治疗中的应用

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Exosomes Drug Delivery Systems and Their Application in Tumor Treatment

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摘要

癌症是世界上第二大死亡原因,其每年的发病率都很高。尽管现有的治疗方法在过去十年中取得了重大进展。但是由于现有多数抗肿瘤药物具有非特异性细胞毒性、生物相容性差和生物利用度低等缺点,导致化疗等方法的治疗效果较差。外泌体是由多种细胞分泌的囊泡,具有磷脂双层结构和纳米颗粒大小。它具有良好的生物相容性、高稳定性和良好的靶向性。在癌症治疗中,外泌体作为一种潜在有效的药物递送系统已经引起越来越多的关注。本文综述了外泌体作为靶向肿瘤药物载体的设计策略,并试图为基于外泌体的纳米载体在各种肿瘤治疗中的应用提供新的见解。

Abstract

Cancer is the second leading cause of death in the world, and the incidence rate of cancer remains high every year. Although existing treatments have made significant progress in the past decade, due to the non-specific cytotoxicity, poor biocompatibility and low bioavailability of existing anti-tumor drugs, the therapeutic effect of chemotherapy and other methods is poor. Exosomes are membrane vesicles secreted by various kinds of cells with phospholipid bilayer structure and nano particle size (30~100 nm). Exosomes are the media of information exchange and material transportation between cells, carrying proteins, lipids, nucleic acids and other substances of host cells. With the in-depth study of exosomes, their application is more and more widespread. In the process of intercellular communication, exosomes can regulate the biological response of target cells, which may promote or inhibit disease. They have good biocompatibility, high stability and excellent targetability. Exosomes serving as potentially effective drug delivery systems in cancer treatment have attracted increasing attention. In order to enhance the therapeutic effect of exosomes and reduce the toxicity of drugs to normal cells, it is necessary to improve the targetability of exosomes. Researchers try to customize exosomes with different targeting categories and abilities by modifying exosomes in various ways, which endows exosomes with broad prospects in the field of targeted therapy of tumors. This review highlights the design strategy of exosomes as drug carriers to target tumors, and tries to provide new insights of exosomes-based nanocarriers in various tumor treatment. Besides, this review mainly introduces the biogenesis of exosomes, the physiological function of exosomes and their separation methods. Particular attention is paid to the design strategy of engineered exosomes targeting tumors, including using exosomes from different sources, different surface modification methods and different stimuli-responsive exosomes. Finally, we summarize and discuss the progress of exosomes as drug carriers to solid tumors, and the deficiencies of exosomes in clinical application.

Contents

1 Introduction

2 Exosomes and their characteristics

2.1 Composition of exosomes

2.2 Biogenesis of exosomes

2.3 Physiological function of exosomes

2.4 Isolation of exosomes

2.5 Drug loading mechanism of exosomes

3 The design strategy of engineered exosomes targeting tumors

3.1 Exosomes from different cell sources

3.2 Surface modification of exosomes

3.3 Stimuli-responsive exosomes

4 Application of exosomes as drug delivery carriers in tumor therapy

4.1 Lung cancer

4.2 Pancreatic cancer

4.3 Breast cancer

4.4 Colorectal cancer

4.5 Glioblastoma

5 Conclusion and outlook

Graphical abstract

关键词

外泌体 / 药物载体 / 肿瘤治疗 / 递送系统

Key words

exosome / drug carrier / tumor therapy / delivery system

引用本文

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陈晓峰, 王开元, 梁芳铭, 姜睿祺, 孙进. 外泌体递药系统及其在肿瘤治疗中的应用[J]. 化学进展, 2022, 34(4): 773-786 DOI:10.7536/PC210901
Xiaofeng Chen, Kaiyuan Wang, Fangming Liang, Ruiqi Jiang, Jin Sun. Exosomes Drug Delivery Systems and Their Application in Tumor Treatment[J]. Progress in Chemistry, 2022, 34(4): 773-786 DOI:10.7536/PC210901

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1 引言

癌症是一个威胁生命的公共健康问题,2020年全球约有1000万人死于癌症。癌症患者最常用的治疗方案是化疗。虽然化疗药物可以抑制癌症的发展,但它们也有许多严重的副作用。全身输注化疗药物会导致心肌病、呕吐、乏力和脱发,因为它们不能单独针对身体的癌组织进行治疗。因此,迫切需要新的有效的肿瘤靶向治疗方法。

细胞外囊泡(Extracellular vesicles, EVs),包括外泌体(Exosomes)、微囊泡(Microvesicles, MVs)和凋亡小体,EVs是细胞间通信的重要介质,在生理和病理过程中发挥重要作用,包括干细胞维持、组织修复、免疫调节和肿瘤生长等[1⇓~3]。外泌体是细胞外囊泡的主要类型之一,受到人们的广泛关注[4]。外泌体是一种由多种细胞分泌的纳米尺度(30~150 nm)的细胞外囊泡[5]。开始人们认为外泌体是细胞的一种排泄路径[6],进一步的研究发现外泌体也是细胞间信息交换和物质运输的媒介,携带着宿主细胞的蛋白质、脂质和核酸等物质[7⇓~9]。并且外泌体尺寸小、生物相容性好、毒性低、半衰期长。其作为药物递送的载体,可以解决药物溶解性差、半衰期短、药物传递到肿瘤细胞的效率低导致耐药、局部和全身毒性显著等限制传统化疗药物疗效的问题。此外,与游离药物相比,外泌体中包含的抗癌药物的递送具有更好的肿瘤靶向性和更高的体内抗癌活性[10,11]。因此,本文总结了外泌体作为药物递送载体的设计策略及其在肿瘤治疗中的应用,主要介绍外泌体及其分离方法、靶向肿瘤的外泌体药物递送载体的设计策略、外泌体给药到实体肿瘤的研究进展和外泌体应用到临床的不足之处。

2 外泌体及其特性

2.1 外泌体的组成

外泌体包含一系列脂类、蛋白质和核酸[12],并可以被细胞自然吸收,以便将这些内容物传递给受体细胞[13]。外泌体的脂质双分子层富含胆固醇和甘油二酯[14]。外泌体中的鞘磷脂和单唾液四己糖神经节苷脂(GM3)等脂质决定外泌体的刚度。除了这些脂质外,外泌体中还存在一些生物活性脂质,如前列腺素、白三烯和酶(如磷脂运输酶由磷脂酰丝氨酸表达)[8,15]。外泌体中的蛋白质含量主要取决于外泌体的细胞来源,主要有以下几类蛋白:热休克蛋白(Hsp60、Hsp70、Hsp90),主要执行外泌体的细胞内组装和运输;转运蛋白(ATP7A、ATP7B、MRP2、SLC1A4、SLC16A1、CLIC1)和受体蛋白(CD46、CD55),执行其通讯和货物运输功能;四分子交联体家族(CD9、CD81、CD82),介导信号传导、细胞融合和迁移;靶向蛋白和融合蛋白(如四氨蛋白、乳糖黏附蛋白和整合素)[16,17]。核酸是外泌体的重要组成部分。信使RNA(mRNA)是外泌体中遗传信息转移的中介[18];而微RNA(microRNA)则具有细胞靶向和基因沉默功能[19]。外泌体也含有非编码RNA,其主要参与了癌变和癌症进展。循环DNA(cDNA)反映了肿瘤组织中的突变、重排和扩增[20,21]。外泌体中还发现了其他类型的RNA,如病毒RNAs、Y-RNAs、转运RNA(tRNAs)、小核RNA、小核仁RNA和pi-RNA等。

2.2 外泌体的发生

外泌体的发生是一个过程,该过程涉及质膜的双重内陷和包含腔内囊泡的细胞内多泡体的形成(图1)。质膜的第一次内陷形成杯状结构,其中包裹细胞表面蛋白和与细胞外环境相关的可溶性蛋白,这导致早期内涵体(ESEs)的形成,ESEs在高尔基体等膜细胞器和胞内体蛋白分选转运装置(ESCRT)的调控下成熟,形成晚期内涵体(LSEs),LSEs的第二次质膜内陷就生成了内含腔内囊泡(ILVs)的细胞内多泡体(MVBs)。MVBs既可以与溶酶体或自噬体融合而被降解,也可以与质膜融合释放内含的ILVs,即外泌体[3,22,23]。

2.3 外泌体的生理功能

外泌体中含有细胞中的多种核酸、蛋白质和脂质,通过细胞间的物质转移,在细胞间通讯中起着至关重要的作用。在这些过程中,外泌体可以调节靶细胞的生物反应,这可能对机体产生有益或有害的影响。外泌体参与基本生理过程,如神经元通讯[24]、抗原呈递[25]、免疫反应[26]和生殖过程[27]。它们还参与一些病理过程,包括癌症进展[28]、中枢神经系统相关疾病的进展[29]、关节疾病[30]、心血管疾病[31]和炎症[32],甚至有利于病毒感染[33]。

2.4 外泌体的分离

随着外泌体研究的深入,其潜在的应用价值不断被挖掘。外泌体的可重复分离和富集将有助于评估其生物学功能。然而,外泌体的形态与其他细胞外囊泡相似,大小范围重叠,体积极小,使外泌体难以分离。为了实现高回收率、高纯度和高通量分离,研究人员采用了各种方法,每种方法都有其优缺点(表1),其中最常用的是超速离心法、免疫分离法、聚合物沉淀和尺寸排阻色谱法(图2)。

2.4.1 超速离心法

最常用的分离技术是离心。超速离心是基于外泌体和其他细胞外内容物之间的沉降系数差异实现分离。超速离心可以进一步分为差速超速离心和梯度密度超速离心。差速超速离心包括低速、高速的顺序差速离心,然后是超速离心。在低速离心时,细胞碎片被去除,细胞被分离。在高速离心时,大的细胞外囊泡、凋亡小体和微囊泡被分离和去除。最后使用超速离心,沉淀并收集外泌体。然而这种方法分离纯度低,但可以通过梯度超速离心来克服。梯度超速离心使用两种或多种不同密度的凝胶或溶液,根据密度不同对细胞外囊泡进行分离,从而实现高分离率。然而这种方法十分耗时,因为它需要一段时间来达到溶液的平衡[34,35]。

2.4.2 免疫分离法

免疫分离法的原理是基于抗原抗体反应捕获外泌体。与超速离心法相比,免疫分离法可以以更少的样本量得到相似的结果。免疫分离法也可用于外泌体的定性和定量测定。它特异性强、灵敏度高、纯度高、得率高,但是因为它涉及特殊试剂和无细胞样品,所以其成本过高,不适合大规模分离外泌体[36,37]。

2.4.3 聚合物沉淀

聚合物沉淀法通常以聚乙二醇(PEG)为介质,通过降低外泌体的溶解度,在离心条件下收获外泌体。聚合物沉淀法操作简单,分析时间短,适用于大剂量样品的处理。但纯度和回收率较低,特异性低,产生的聚合物难以去除,不利于后续的实验分析[38]。

2.4.4 尺寸排阻色谱法

这项技术主要是根据外泌体与生物样品中其他组分的大小差异进行分离的。尺寸排斥色谱(SEC)的分离原理是:大分子不能进入凝胶孔隙,它们沿着多孔凝胶与流动相之间的空隙被洗脱,而小分子则留在凝胶孔隙中,最后被流动相洗脱。该方法实现成本高,但纯度高,收率高[39]。

2.5 外泌体的载药机制

将药物装载到外泌体中是开发外泌体药物递送系统的关键环节之一。在将药物装载到外泌体上时,需要考虑的主要因素是:如何实现更好的封装或装载效率,如何保持外泌体的结构完整性以及如何保持药物的活性。本文我们简单讨论几种外泌体的载药方式(表2)。

2.5.1 电穿孔法

电穿孔是施加外部电场形成亲水性孔的过程,该过程可以增加细胞膜的渗透性,并允许化学物质、DNA、RNA或药物进入细胞[41]。外泌体是细胞产生的囊泡,继承细胞膜相同的磷脂膜,因此电穿孔被广泛用于外泌体装载药物[42]。在药物通过临时孔装载到外泌体内部后,外泌体膜的完整性很快恢复。

2.5.2 孵育法

孵育法相对常见且简单,当药物和外泌体共同孵育时,药物会沿着浓度梯度融合到外泌体中。装载效率取决于药物分子的疏水性,疏水性药物可以与囊泡膜的脂质层相互作用[43]。孵育法的装载效率相对较低,尤其是对于一些大的miRNAs,因此孵育方法通常与其他方法结合以提高药物装载。

2.5.3 超声法

超声法是将来自供体细胞的外泌体与药物或蛋白质混合,通过探针超声仪进行超声处理,使药物在膜变形过程中扩散到外泌体中。在某些情况下,药物不仅被包裹在外泌体内部,还附着在膜的外层。观察到药物释放具有两个阶段:第一个爆发释放阶段是由于附着在外泌体外层的药物的释放,第二个释放阶段是包封在外泌体囊泡内的药物缓慢释放。超声法可以提高装载效率并且适用于小核糖核酸,但是易导致膜变形。

2.5.4 点击化学法

点击化学法可以通过共价键直接将分子附着在外泌体表面。铜催化的叠氮炔环加成反应,被称为点击化学,是将分子结合到外泌体表面的理想选择[44]。该反应与传统的交联反应(如马来酰亚胺-硫醇偶联)相比,反应快速且有效,并且对结合位点提供了更好的控制。它也适用于生物大分子的修饰,因为它可以在水介质中发生[45]。并且点击化学法比较温和,不影响外泌体的结构或功能。

3 工程化外泌体的肿瘤靶向策略

外泌体具有良好的生物分布、生物相容性和低免疫原性,是一种高效的药物递送系统。外泌体具有很好的渗透性,可以穿过大多数生物膜[3]。与脂质体相比,尽管外泌体载药量方面要略差于脂质体,但因其具有良好的生物相容性、对负载药物保护能力强,并且具有更高的肿瘤归巢能力,所以外泌体在递送癌症治疗药物方面更有效[46]。此外,作为纳米尺寸的颗粒,外泌体被证明能够通过增强的渗透性和保留性(EPR)穿过瘤脉管系统,并且外泌体可以通过劫持转胞吞作用,让大脑细胞吸收它们来穿过血脑屏障[47],从而增加纳米颗粒在脑肿瘤中的积累[48]。为了开发更有效的肿瘤靶向载体,研究者采取各种措施来提高外泌体的肿瘤靶向性,我们在本节将分别讨论。

3.1 不同细胞来源的外泌体

外泌体分为动物源性外泌体和植物源性外泌体。由于外泌体可以由正常和肿瘤细胞分泌,动物来源的外泌体被进一步分为正常细胞外泌体和肿瘤细胞外泌体。

几乎所有类型的正常细胞都能产生外泌体,如人脐静脉内皮细胞、间充质干细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤细胞(NK)[44,49,50]。而不同细胞来源的外泌体表现出不同的特征和功能[51]。

3.1.1 肿瘤来源的外泌体

肿瘤源性外泌体(tumor-derived exosomes, TEXs)通过建立或改变肿瘤微环境,促进肿瘤血管生成和侵袭,抑制宿主抗肿瘤反应,介导免疫逃逸和多药耐药,在肿瘤发生和发展中发挥关键作用[52]。

肿瘤来源的外泌体因其许多优势被用来运送治疗药物和免疫治疗疫苗。从肿瘤细胞中提取的外泌体能够成功地靶向肿瘤细胞,并被亲代细胞有效地吸收。在恶性积液中可以发现大量的肿瘤细胞和肿瘤外泌体,而且已经证明肿瘤外泌体携带与肿瘤相关的特异性抗原以及MHC-I类分子。肿瘤外泌体还可以将抗原传递给树突状细胞,从而诱导T细胞介导的针对肿瘤细胞的免疫反应[53]。此外,来自黑色素瘤患者的外泌体已被证明可以增强骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)的产生,这是肿瘤避免免疫识别的重要机制[54]。最重要的是,肿瘤外泌体可以通过表达凋亡诱导配体,如FasL、TRAIL或PDL-2,抑制效应T细胞[55]。很多研究小组已经研究了使用肿瘤细胞来源的外泌体来运送化疗药物或其他抗癌药物。Yong等[56]开发了一种生物相容的肿瘤细胞外泌体仿生多孔硅纳米颗粒(PSiNPs)作为靶向癌症化疗的药物载体(图3),外泌体包裹的载阿霉素的PSiNPs (DOX@E-PSiNPs)在静脉给药后,表现出增强的肿瘤聚集,可以渗透到肿瘤深部。Qiao等[57]发现在体外来自肿瘤细胞的外泌体优先与它们来源的肿瘤细胞融合。全身注射肿瘤来源的外泌体会靶向到肿瘤组织。此外,与单独使用Doxil相比,载药外泌体在肿瘤组织中表现出更强的保留,并在裸鼠中更有效地消除肿瘤。

3.1.2 巨噬细胞来源的外泌体

巨噬细胞在炎症、免疫调节、伤口愈合和血管生成中发挥作用。其在体内分布广泛,可以极化为M1或M2型巨噬细胞[58]。研究表明,巨噬细胞来源的外泌体具有调节结直肠癌细胞迁移和侵袭、抑制炎症和伤口愈合、抑制血管生成、抑制心脏愈合和调节体内外胰岛素敏感性等功能[59⇓⇓~62]。巨噬细胞来源的外泌体也可以作为药物载体。Wang等[63]通过超速离心从 M1-巨噬细胞中分离出M1-Exos,并通过透射电子、纳米粒子跟踪分析、动态光散射和蛋白质印迹进行表征。然后将 M1-Exos 用作紫杉醇 (PTX) 载体以制备纳米制剂 (PTX-M1-Exos),使用超声法制备药物递送系统(PTX-M1-Exos)。在荷瘤小鼠体内实验发现M1-Exos作为载体可以将PTX递送到肿瘤组织中,并且增强了化疗药物对荷瘤小鼠的抗肿瘤作用。

3.1.3 间充质干细胞来源的外泌体

间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是具有自我更新和多向分化能力的多能干细胞。MSCs不仅能适应肿瘤微环境,还具有强大的旁分泌活性,并分泌大量外泌体[64]。研究表明,MSCs来源的外泌体具有免疫调节、促进骨再生、抗炎、抗衰老和促进伤口愈合等功能[65,66]。MSCs来源的外泌体具有对肿瘤的趋向性,使它们成为潜在的抗肿瘤药物的靶向递送载体。Pascucci等[67]发现,紫杉醇介导的MSCs具有强大的抗肿瘤效果,它们可以摄取药物并随后将其包装在其分泌的EVs中。Katakowski等[68]用mir-146b表达质粒转染MSCs,并收获由MSCs释放的外泌体。然后在原发性脑肿瘤大鼠模型中,肿瘤内注射表达mir-146的MSCs衍生的外泌体,发现其可显著降低胶质瘤的生长。

3.1.4 树突状细胞来源的外泌体

树突状细胞(DCs)作为抗原提呈免疫细胞,在启动抗原特异性免疫和耐受性中发挥核心作用[69]。在癌症中,DCs作为肿瘤发生和宿主免疫系统之间的初始连接,可以通过激活T细胞来消除癌细胞[70]。树突状细胞来源的外泌体(Dex)含有功能性MHC肽复合物,以及其他各种免疫刺激成分,共同促进免疫细胞依赖的肿瘤排斥反应,因此其作为免疫治疗抗癌药物受到了广泛关注[71]。研究表明,Dex作为药物载体在癌症治疗中可以发挥免疫和抗肿瘤治疗的双重作用[72]。此外,Dex可以克服血脑屏障(BBB)等生物屏障,使其在未来的药物输送中更具吸引力[73]。Morse等[74]制备了一种载MAGE肿瘤抗原的Dex, 对9例经预处理的晚期MAGE表达的非小细胞肺癌患者每隔一周注射四剂Dex。结果表明Dex疫苗在晚期非小细胞肺癌患者中耐受性良好,并且Dex作为一种癌症候选疫苗具有良好前景。

3.1.5 细菌来源的外泌体

外膜囊泡(Outer membrane vesicles,OMVs)是由革兰氏阴性菌在体外和体内产生的。OMVs是具有脂质双层膜的纳米大小球形载体,含有多种来源于母菌的成分。因为其具有细菌抗原、病原相关分子模式(PAMPs)、黏附素、各种蛋白质和囊泡结构的存在,OMVs已被开发用于细菌疫苗、佐剂、癌症免疫治疗剂、药物递送载体和抗细菌黏附剂[75]。

OMVs在自然界中的一个重要作用是将生物分子输送到其亲本细菌的特定远位点。基于这一现象,研究人员提出开发OMVs药物递送系统的可能性。OMVs药物递送载体具有多重优势。第一个优势是可以轻松地定向递送药物到靶细胞。由于OMVs来源于细菌并包含许多不同的PAMPs,它们很容易被中性粒细胞和巨噬细胞检测和内化,因此它们可用于向这些细胞特异性递送药物。其次,OMVs的大小允许它们通过EPR效应被动地在肿瘤中积累,这是有助于药物输送到肿瘤的固有优势。OMVs还可以诱导免疫反应,这将有利于肿瘤治疗。

Gujrati等[76]通过电穿孔法将siRNA加载到OMVs中。为了降低脂多糖的内毒性,他们对带有一种去除毒性脂多糖的msbB基因突变的大肠杆菌菌株进行基因工程,以表达用于癌细胞靶向的人表皮生长因子受体2 (HER2)。然后用电穿孔法将siRNA加载到HER2基因表达的OMVs中。给小鼠注射装载了siRNA的HER2基因表达的OMVs后,沉默纺锤体驱动蛋白,导致siRNA的肿瘤积累增加,并显著抑制肿瘤生长,证实了OMVs作为肿瘤靶向给药载体的有效性。因此,OMVs作为一种高效的肿瘤特异性药物输送载体具有潜在的应用价值。

3.1.6 其他来源的外泌体

外泌体也广泛存在于各种生物液体中,如乳汁、唾液、血浆、尿液、羊水、脑脊液、腹水等[77]。乳外泌体是开发各种疾病包括癌症的新治疗方法中十分有前途的候选者。在乳外泌体用于癌症治疗的应用中,研究者广泛关注抗肿瘤药物的递送[78]和治疗性核酸的递送两个方面[79,80]。

食品源性外泌体(FDEs)在治疗疾病以及调节肠道菌群方面的潜在作用已被证明[81,82]。此外,FDEs可能为抗癌药物(如紫杉醇)的递送提供生物相容的载体[83]。生姜颗粒可以预防肝脏相关疾病的发展[84],而葡萄、胡萝卜、葡萄柚和生姜提取的类外泌体纳米粒子(ELN)具有抗炎作用,可以维持肠道内稳态[85,86]。

3.2 外泌体的表面修饰

可以通过对外泌体进行表面修饰来提高其对肿瘤的靶向性。外泌体载体的表面修饰分为化学键合和基因工程。

3.2.1 化学键合修饰

外泌体载体的化学键合修饰分为四类(图4):靶向细胞黏附分子(iRGD, CRGDKGPDC[87];LFA-1,淋巴细胞功能相关抗原-1[88]),靶向细胞受体(AA-PEG,氨基乙基酰胺聚乙二醇[89];GE11,氨基酸序列YHWYGYTPQNVI[90];RVG,狂犬病毒糖蛋白[91]),增强抗原呈递(GALA,一种对pH敏感的融合肽[92])和靶向T细胞(MHC,主要组织相容性复合体[93])。例如,通过链霉亲和素-生物素相互作用开发的GALA肽修饰的外泌体可用于控制肿瘤细胞衍生的外泌体,以促进酸性肿瘤环境中的释放和细胞内转运,从而通过MHC-I类分子增强肿瘤抗原呈递能力[92]。基于CP05肽的表面修饰也为外泌体表面表达靶向或治疗性部分提供了一种简单的方法。此外,脂质体和外泌体之间的疏水相互作用是另一种新的方法,先将脂质体膜与肽、抗体或聚乙二醇(PEG)功能化,然后通过冻融方法融合外泌体和脂质体膜,得到的外泌体-脂质体杂交产物具有有效的靶向肿瘤能力[94]。

3.2.2 基因工程修饰

与操作复杂且难以控制的化学键合修饰相比,外泌体可以通过基因工程修饰来提高递送能力和靶向特异性。并且基于外泌体的药物输送系统在递送核酸时可能比其他系统具有独特的优势,包括低免疫原性、良好的稳定性、良好的生物相容性,而且由于外泌体具有作用于特定靶细胞的倾向,脱靶效应可能更少。但是外泌体成分的复杂性也可能增加其脱靶效应,因为不是外泌体的所有成分都是其正常功能所必需的。可以人工模拟这些囊泡,通过组装只含有天然外泌体关键成分的脂质体,创造出低复杂性、靶向性好、脱靶效应低的药物递送载体。还有一种方法是通过表面修饰和智能给药系统来提高靶向性,降低脱靶效应[96]。Ohno等[90]通过工程供体细胞表达血小板来源的生长因子受体与GE11肽融合的跨膜结构域,实现了靶向癌组织。在RAG2-/-小鼠中,静脉注射的外泌体将let7a miRNA递送到表达EGFR的移植乳腺癌组织中。研究结果表明,通过基因工程修饰获得的GE11-let7a-Exos具有良好的乳腺癌组织靶向性。Leonard等[97]利用基因工程方法将靶向肽与糖基化序列(GNSTM)结合,结果发现糖基化稳定肽增强了外泌体向神经母细胞瘤细胞的靶向递送。

3.3 刺激响应型外泌体

刺激响应型外泌体是一种智能型载体系统,可对外源性的刺激做出响应,来实现荷载药物的缓释效果。外源性刺激主要是磁、光、热和超声等物理信号。

3.3.1 磁响应型外泌体

研究发现,根据磁性纳米粒子对外界磁场的反应机制,外泌体可以靶向到疾病部位。超顺磁胶体纳米颗粒团簇(SMCNCs)具有超顺磁特性,利用中等强度的磁场可以有效地从溶液或血液中分离和纯化SMCNC修饰的药物载体,并且可以提高药物载体的靶向性。Qi等[98]开发了一种基于双功能外泌体的超顺磁纳米颗粒团簇,作为癌症治疗的靶向药物递送载体(图5)。通过体内实验发现载药的外泌体载体递送增强了外磁场下的肿瘤靶向性,实现了外泌体用于肿瘤治疗的靶向给药,抑制了肿瘤的生长。Zhan等[99]通过操纵外泌体膜把高丰度和高安全性的血液外泌体设计成一种多功能组合递送系统,其中阿霉素(DOX)和胆固醇修饰的miRNA21抑制剂(miR-21i)共同嵌入外泌体的脂质双分子层,磁性分子和内溶肽L17E分别通过配体-受体偶联和静电相互作用与外泌体膜结合。研究证明,这种工程策略不但保留了其固有特性,而且易于将肿瘤靶向、高效转染和基因/化疗联合治疗等多种特性整合到血液外泌体中。外泌体的脂质双层结构允许它们以高载荷共载DOX和miR-21i。此外,得益于磁性分子和L17E多肽的整合,工程外泌体表现出更强的肿瘤聚集和更好的核内体逃逸能力,从而特异性和有效地将包裹的药物运送到肿瘤细胞。结果发现,在荷瘤小鼠中观察到显著的抑制肿瘤生长,且没有明显的副作用。

3.3.2 光热响应型外泌体

外泌体因其良好的生物相容性、低免疫原性、长循环和无毒的特性,被用来递送药物。然而外泌体药物的可控释放和肿瘤靶向仍是巨大的挑战。光热疗法作为一种新的癌症疗法,近年来受到了广泛关注,这不仅是因为它可以利用光热剂在近红外(NIR)激光照射下产生的高热来消融肿瘤细胞[100],还因为它可以有效地控制药物的释放[101]。因此,研究者开始着力于设计可以实现光热治疗的功能化外泌体。Wang等[102]基于金纳米棒(AuNRs)和外泌体的肿瘤靶向化疗/光热治疗策略设计了一种功能化外泌体(图6),研究结果表明该功能化外泌体不但保留了天然外泌体的固有功能,而且像合成纳米载体一样获得了高效肿瘤靶向、控释和热疗的多种能力。Wang等[103]使用Raw264.7细胞提取到外泌体,通过电穿孔和点击化学制备了一种载有吲哚青绿(ICG)和紫杉醇(PTX)的靶向细胞外囊泡ICG/PTX@RGE-EV。接着建立裸鼠脑胶质瘤模型,通过化疗联合热疗发现ICG/PTX@RGE-EV在体内具有良好的靶向性和抗肿瘤作用。

3.3.3 超声响应型外泌体

声动力疗法(SDT)是一种基于超声波(US)的方法,其易于实施并且具有US固有的高组织穿透性[104,105]。SDT作用的可能潜在机制包括超声空化、自由基产生和细胞凋亡[106]。声敏剂是SDT的关键因素,传统的声敏剂通常具有水溶性低、化学和生物稳定性低、肿瘤积累差和从血流中快速清除的缺点,为了解决这些问题,人们将目光放在了外泌体上。外泌体的内源性来源提供了良好的生物相容性和避免被网状内皮系统(RES)摄取的能力,从而保护被封装的内容物,直到将其运送到病变部位,是一种潜在的SDT的载体。Liu等[107]设计了一种功能化的智能纳米声敏剂(EXO-DVDMS),将具有潜在治疗和成像应用价值的卟啉增敏剂(DVDMS)负载到肿瘤细胞来源的外泌体上(图7)。结果表明肿瘤细胞来源的外泌体对同型肿瘤表现出高稳定性和特异性,同时可以控制超声响应药物释放,并促进活性氧(ROS)的生成以增强SDT。此外,功能化的外泌体可以促进同时成像和抑制肿瘤转移,分别是游离形式的3倍和10倍。

4 外泌体作为药物递送载体在肿瘤治疗的应用

4.1 肺癌

几十年来,肺癌一直是世界范围内癌症死亡的主要原因[108]。尽管研究人员已经开发了用于预防和抑制肺癌进展的药物,但一直缺乏合适的药物载体。因此,急需能够将药物特异性递送至肿瘤的药物递送系统。外泌体具有良好的生物利用度、低毒性和较好的肿瘤靶向性,是一种潜在的靶向肺癌的药物载体[109]。

浆果类化合物,如苷元和花青素,具有抗氧化、抗增殖、抗凋亡和抗炎症的特性,可用于肺癌治疗。然而,由于其较差的生物利用度和保留率,这些化合物不能有效利用。在最近的一项研究中,Munagala等[110]试图将这些化合物封装在外泌体腔内,并在癌细胞和裸鼠肺癌异种移植模型中显示出较好的治疗效果,表明使用外泌体作为药物递送载体治疗肺癌的优势。雷公藤红素(Celastrol, CEL)是一种植物来源的三萜类化合物,是Hsp90和NF-κB激活途径的抑制剂,被认为对多种癌症具有重要的治疗作用。Aqil等发现与游离CEL相比,负载CEL的外泌体对肺癌的抑制效果更好。此外,研究者也已经尝试使用σ受体配体氨基乙基酰胺(AA)修饰的外泌体来治疗肺癌转移。Kim[89]等用PEG-AA修饰负载紫杉醇(PTX)的外泌体,研究显示,与未修饰的外泌体和紫杉醇相比,全身给药的聚乙二醇-丙烯酸修饰的外泌体具有更好的肺肿瘤靶向性,并且具有更高的体内治疗效果。

4.2 胰腺癌

腺腺癌是第七常见的恶性肿瘤,分别是美国和中国癌症相关死亡的第四和第六大原因[111]。患者的5年生存率仅为5%~10%,并且大多数胰腺癌患者在达到疾病的晚期之前没有出现明显的症状[111,112]。针对胰腺癌的治疗手术切除后往往会出现短期复发,而且由于细胞毒性药物的递送效力有限,大多数的药物靶向治疗未能提供实质性的疗效。而外泌体就具有良好的靶向性,是理想的药物载体。MSCs可通过外泌体包装来递送PTX,可显著抑制胰腺癌细胞株的增殖[67]。同时,外泌体也被用于递送功能性核酸和蛋白质,以避免副作用和提高靶向疗效。KrasG12D是腺腺癌中常见的基因突变,Kamerkar等[34]将KRASG12DsiRNA装载到外泌体中,给药后发现小鼠胰腺癌模型的肿瘤得到了抑制,总体生存得到了极大改善。

4.3 乳腺癌

乳腺癌已被确定为妇女癌症死亡的主要原因之一,目前对乳腺癌仍然没有有效的治疗方法,几乎20%的患者仍然遭受疾病的复发[113]。而靶向性好、无毒和非免疫原性的给药技术——外泌体作为一种潜在的靶向给药载体在治疗乳腺癌方面获得了极大关注。

许多抗肿瘤化疗药物的靶点是细胞内的,因此化疗药物在发挥作用之前需要穿过细胞膜。化疗药物由于水溶性差或过早降解,难以达到预期的效果且副作用严重。外泌体具有低免疫原性的特点,这使得其副作用较小。此外,外泌体的脂质双分子层可以保护外泌体内负载的药物[114]。外泌体还很容易通过膜蛋白与受体细胞的相互作用进入细胞。因此,外泌体是化疗药物最好的天然载体[115]。Tian等[116]发现,载有DOX的外泌体可以显著抑制乳腺肿瘤细胞的生长,并且对小鼠没有毒性。将树突状细胞来源的外泌体与特定的iRGD肽结合,外泌体被赋予比单独使用化疗药物更有效靶向乳腺癌的能力。循环肿瘤细胞(CTCs)在肿瘤转移中起重要作用,化学疗法难以清除CTCs,而肿瘤来源的外泌体膜上有各种特定的表面黏附分子,介导靶向同源肿瘤细胞。Wang等[1]将ROS敏感的单硫醚键连接的紫杉醇-亚油酸前药(PTX-S-LA)和葫芦素B共同封装到PEG-PCL聚合物中制得双载药胶束,并进一步用肿瘤细胞衍生的外泌体膜修饰,制备外泌体样序贯活化仿生前药纳米平台(图8)。该制剂表现出了出色的CTCs靶向能力、增强的前药活化、延长的体内循环时间、更多的肿瘤蓄积和更深的瘤内渗透,在原位和异位MDA-MB-231肿瘤模型中均表现出出色的原发性肿瘤抑制和抗转移活性,为抗乳腺癌转移提供了全新策略。

像siRNA和miRNA这样的核酸药物在癌症治疗中有很高的应用价值,但是缺乏合适的递送系统限制了它们的临床转化。Ohno[90]等使用GE11肽作为在乳腺癌细胞上表达的EGFR的配体。为此,用合成的let7a基因和编码GE11的pDisplay载体转染HEK293细胞,产生GE11-let7a-Exos。将转染荧光素酶的乳腺癌细胞HCC70-luc移植到RAG2-/-小鼠的乳腺脂肪垫中,然后静脉注射GE11-let7a-Exos。结果表明,外泌体可用于靶向表达EGFR的癌组织的核酸药物治疗。

4.4 结肠癌

结直肠癌(CRC)是世界上第三大致命癌症,其侵袭性高、预后不良并且缺乏靶向治疗的方式[117]。基于5-氟尿嘧啶(5-FU)的化疗在结直肠癌的治疗中发挥着重要作用。然而,长期使用5-FU会引起多药耐药性(MDR),从而严重削弱了治疗效果[118]。

miRNA的表达在CRC耐药性方面起了重要作用,如miR-21可通过下调CRC中人类DNA MutS homolog2(hMSH2)诱导对5-FU的耐药性[119]。并且恢复失调的miRNAs可以有效克服耐药性。

在不同细胞的外泌体中都有mRNAs、miRNAs和蛋白质的存在,可以介导细胞间通讯。外泌体可以有效地传递生物药物,且通过分子途径可以靶向识别肿瘤细胞,实现精准药物递送。因此,研究人员考虑利用外泌体进行功能RNAs和化疗药物共递送来实现逆转结肠癌耐药性和消灭肿瘤细胞。Liang等[120]利用工程外泌体同时将抗癌药物5-FU和miR-21抑制剂(miR-21i)递送到表达Her2的癌细胞。结果表明,基于工程外泌体的5-FU和miR-21i共传递系统可以有效促进细胞摄取,并显著下调5-FU耐药HCT-1165FR细胞中miR-21的表达。与单独使用miR-21i或5-FU治疗相比,miR-21i和5-FU用工程外泌体联合传递可有效逆转5-FU治疗结肠癌的耐药性,并显著增强其细胞毒性。

4.5 胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤, 目前GBM患者的治疗标准是最大限度的手术切除,然后使用替莫唑胺(TMZ)进行放疗和化疗。然而,即使采用这种联合治疗,只有不到10%的患者在诊断后存活5年或5年以上[90]。因此,迫切需要更有效的治疗策略。

血脑屏障阻止有毒化合物进入大脑,从而限制大多数治疗脑相关疾病的药物的递送。而外泌体被发现可以运输药物穿越血脑屏障[121]。Yang等[122]发现外泌体递送的抗癌药物穿过血脑屏障并进入大脑。在脑癌模型中,外泌体递送的抗癌药物显著降低了异种移植癌细胞和肿瘤生长标记物的荧光强度。

如果没有特定的细胞来源选择和膜修饰,外泌体缺乏天然的靶向能力[91],因此修饰是必要的。许多研究已经证实,表面修饰后的外泌体具有更强的靶向能力[123]。Jia等[124]将超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPIONs)和姜黄素(Cur)加载到外泌体中,然后将外泌体膜与NRP-1结合,获得具有成像和治疗功能的胶质瘤靶向外泌体(图9)。这些工程化外泌体可以顺利穿过血脑屏障,实现胶质瘤的靶向成像和治疗。此外,SPIONs介导的磁流热疗(MFH)和Cur介导的化疗也显示出了强大的协同抗肿瘤作用。对胶质瘤的诊断和治疗效果明显提高,同时减少了副作用。这一种新型胶质瘤靶向外泌体,可同时携带纳米材料和化学制剂靶向胶质瘤,为提高颅内肿瘤的诊断和治疗效果提供了一种潜在的途径。

5 总结与展望

化疗和靶向治疗在肿瘤治疗过程中,由于各种缺陷,难以达到预期的疗效,患者也可能因大量药物摄入而产生各种副作用。而外泌体作为药物递送载体具有免疫原性低、长期安全[125]、无细胞毒性等巨大优势。近年来,研究者在外泌体作为药物载体靶向治疗肿瘤方面的研究已经取得了很多突出的成果。但要充分发挥其作为药物载体的潜力,仍面临许多挑战:①肿瘤细胞来源的外泌体含有肿瘤支持成分,能促进肿瘤的生长、侵袭和转移,因此肿瘤外泌体作为治疗肿瘤的工具可能是一把双刃剑,存在一定的安全隐患[126]。②如果外泌体要大规模用于药物递送,则必须大规模分离高纯度的外泌体。目前,对于高纯度的外泌体的分离还没有明确且理想的技术。现有的分离技术只能产生少量的外泌体,大规模生产成本高昂。③外泌体药物具有靶向性,但其靶向稳定性尚未深入研究,可能存在脱靶现象。④作为载体的外泌体的制造、装载效率、纯化、储存、使用、稳定持续时间和剂量的标准仍有待研究。⑤不同来源的外泌体具有不同的生物学效应。不同的细胞类型和培养条件也可能改变体内某些外泌体中的关键调节因子。所以急需对外泌体的应用进行标准化。

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